Патоморфологический и молекулярно-биологический анализ немелкоклеточного рака легкого. Диагностика и прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Кобяков, Дмитрий Сергеевич

• Кобяков, Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кобяков, Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Немелкоклеточный рак легкого: клинико-морфологические параметры и прогноз

1.2. Взаимосвязь молекулярно-биологических характеристик с клинико-морфологическими параметрами и прогнозом

жизни больных НМКРЛ

1.2.1. Ag-ЯOP-бeлки

1.2.2. Маркеры пролиферативной активности (Кл-67, топоизомераза На)

1.2.3. Маркеры апоптоза (р53, Ьс1-2 и Ьах)

1.2.4. ПМЦР-Г и ПМЦР-Л

1.2.5. Статус белка и гена Нег2

1.3. Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. Ag-ЯOP-БEЛKИ

3.1. ИП Ag-ЯOP-бeлкoв и клинико-морфологические параллели

3.2. ИП А§-ЯОР-белков и молекулярно-биологические маркеры

3.3. КВ Ag-ЯOP-бeлкoв и клинико-морфологические параллели

3.4. КВ Ag-ЯOP-бeлкoв и молекулярно-биологические маркеры

ГЛАВА 4. Ag-ЯOP-БEЛKИ В М1В-1 ПОЗИТИВНЫХ КЛЕТКАХ

4.1. Ag-ЯOP-бeлки в М1В-1 позитивных клетках и клинико-морфологические параллели

4.2. Ag-ЯOP-бeлки в М1В-1 позитивных клетках и молекулярно-биологические маркеры

4.3. Показатель пролиферации и клинико-морфологические параллели

4.4. Показатель пролиферации и молекулярно-биологические маркеры

ГЛАВА 5. МАРКЕРЫ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ

5.1. Ki-67 и клинико-морфологические параллели

5.2. Ki-67 и молекулярно-биологические маркеры

5.3. Топоизомераза IIa и клинико-морфологические параллели

5.4. Топоизомераза IIa и молекулярно-биологические маркеры

ГЛАВА 6. МАРКЕРЫ АПОПТОЗА

6.1. р53, bcl-2, Ьах и клинико-морфологические параллели

6.2. р53, bcl-2, Ьах и молекулярно-биологические маркеры

ГЛАВА 7. ПМЦР-Г и ПМЦР-Л

7.1. ПМЦР-Г и клинико-морфологические параллели

7.2. ПМЦР-Г и молекулярно-биологические маркеры

7.3. ПМЦР-Л и клинико-морфологические параллели

7.4. ПМЦР-Л и молекулярно-биологические маркеры

ГЛАВА 8. СТАТУС БЕЛКА И ГЕНА HER2

8.1. Статус белка Нег2 и клинико-морфологические параллели

8.2. Статус белка Нег2 и молекулярно-биологические маркеры

8.3. Статус гена Нег2 и клинико-морфологические параллели

8.4. Статус гена Нег2 и молекулярно-биологические маркеры

ГЛАВА 9. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

9.1. Клинические критерии

9.2. Клинико-морфологические параметры

9.3. Молекулярно-биологические маркеры

9.3.1. Ag-ЯОР-белки

9.3.2. Ag-ЯОР-белки в MIB-1 позитивных клетках

9.3.3. Маркеры пролиферативной активности (Ki-67, топоизомераза IIa)

9.3.4. Маркеры апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах)

9.3.5. ПМЦР-Г и ПМЦР-Л

9.3.6. Статус белка и гена Нег2

9.4. Коэкспрессия молекулярно-биологических маркеров

9.4.1. Коэкспрессия Ag-ЯOP-бeлкoв, маркеров пролиферативной активности (Кь67, топоизомераза На) и Ag-ЯOP-бeлкoв

в М1В-1 позитивных клетках

9.4.2. Коэкспрессии маркеров апоптоза (р53, Ьс1-2 и Ьах)

9.4.3. Коэкспрессия и маркеры ангиогенеза ПМЦР-Г и ПМЦР-Л

ГЛАВА 10. МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ

10.1. Корреляционный анализ

10.2. Регрессионный анализ

10.2.1. Однофакторный регрессионный анализ

10.2.2. Многофакторный регрессионный анализ

10.3. Модели прогноза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологический и молекулярно-биологический анализ немелкоклеточного рака легкого. Диагностика и прогноз»

ВВЕДЕНИЕ

Рак легкого - серьезная медицинская и социальная проблема, в развитых странах он является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и наиболее распространенной причиной смерти от онкологической патологии. По данным мировой статистики, ежегодно выявляются более 1 млн. 600 тыс. больных этой нозологией и около 1 млн. 400 тыс. человек умирают [Jemal A. et al., 2011]. Пятилетняя выживаемость составляет 16%, и варьируется от 73% при 1А стадии до 2% при 4 стадии [Goldstraw Р. et al., 2007]. В России и странах СНГ рак легкого так же занимает 1 место среди онкологических заболеваний, показывая тенденции аналогичные мировой статистике [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2012; Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2012; Siegel R, Naishadham D, Jemal А., 2012; Woolhouse I., 2011].

Не менее 80% рака легкого приходится на НМКРЛ. Несмотря на определенные успехи в диагностике и лечении результаты, в целом, остаются малоутешительными. Общепризнанно, что основными факторами прогноза, влияющими на продолжительность жизни оперированных больных НМКРЛ, являются клинико-морфологические параметры опухоли. Международная классификация по системе TNM не лишена недостатков в плане прогнозирования течения заболевания, так как в один и тот же показатель включаются больные НМКРЛ неоднородные по другим факторам, имеющим прогностическое значение. Поэтому в практической онкологии после хирургического лечения больных НМКРЛ, однородных по системе TNM, наблюдается выздоровление у одних, а у других наступает прогрессирование и рецидивиро-вание. Поэтому актуальным является исследование фундаментальных моле-кулярно-биологических параметров, определяющих как прогноз, так и показания для последующей полихимиотерапии и направленной таргетной терапии НМКРЛ [Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н., 2004; Захарычев В.Д., 2010].

На сегодняшний день существуют определенные трудности в достоверной оценке пролиферативного потенциала, так как пролиферация включает в себя не только количество пролиферирующих клеток (пролиферативная активность, фракция роста), но и скорость прохождения (продолжитель-

ность) клеточного цикла. Для оценки пролиферативной активности общепризнанным и доступным является иммуногистохимическое определение уровня антигена Ki-67. Антиген Ki-67 выявляется в клетках в позднюю Gb S, G2, M фазы, однако, функциональное значение этого ядерного белка в процессе пролиферации не совсем ясно. Фермент топоизомераза На (TopoIIa) — белок с ферментативной активностью, участвующий в топологической сборке ДНК во время транскрипции, конденсации и сегрегации хромосом. Выявляется в клетках в S, G2, M фазы клеточного цикла, в связи с чем, является также маркером пролиферативной активности. Кроме того, в схемы химиотерапии HMKPJ1 включены препараты антрациклинового ряда, ингибирующие фермент топоизомеразу На, степенью активности которого и обусловлена чувствительность опухоли к данным препаратам. Ag-ЯОР-белки являются маркером скорости клеточного цикла. До 75% окрашивания Ag-ЯОР-белков составляют два главных аргирофильных белка С23 (нуклеолин) и В23 (нук-леофозмин), играющих важнейшую роль в синтезе рибосомалыюй РНК [Hernandez-Verdun D. et al., 2010]. Количественное содержание Ag-ЯОР-белков имеет обратную зависимость с длительностью клеточного цикла и временем удвоения опухоли [Canet V. et al., 2001, Trere D. et al., 1997, Trerè D., 1998].

Основополагающими догмами биологии опухоли является изменение как процесса пролиферации, так и программируемой гибели клетки - апопто-за. Р53 является транскрипционным фактором, регулирующим функцию большинства генов; bcl-2 является антиапоптотическим, а Ьах - проапоптоти-ческим белком митохондриалыюго пути апоптоза.

Ангиогенез имеет фундаментальное значение для роста и распространения новообразований различных локализаций. В настоящее время, в эпоху развития таргетной терапии, одной из мишеней для такого типа лечения являются сосуды опухоли - кровеносные и лимфатические [Имянитов Е.Н., 2014]. Иммуногистохимическая визуализация антигенов CD 34 и подоплани-на позволяет на микроскопическом светооптическом уровне оценивать разные стороны ангиогенеза в НМКРЛ - гемангиогенеза и лимфангиогенеза.

Семейство онкогенов Her (erbB) часто гиперэкспрессируются при раке легкого [Pelosi G. et al., 2005]. Онкоген Her2 находится на длинном плече хромосомы 17 (ql2-q21), продуктом этого онкогена является мембранный

белок Нег2. В раковых клетках гиперэкспрессия этого онкогена часто происходит за счет амплификации. Повышение содержания белка Нег2 и амплификация гена Нег2 частое событие в инвазивном раке молочной железы, связанное с плохим прогнозом, резистентностью к гормонотерапии и ответом опухоли на терапию Нег2 моноклональными антителами трастузумаб (герцеп-тин). Повышение содержания белка Нег2 и амплификация гена Нег2 найдены также и при злокачественных опухолях желудка, толстой кишки, а также легких [Завалишина Л. Э., Андреева 10. Ю., Франк Г. А., 2012; Reinmuth N. et al., 2000], что открывает возможность таргетной терапии опухолей этих локализаций.

Таким образом, на сегодняшний день актуальным является исследование молекулярно-биологических маркеров (Ag-ЯОР-белков, маркеров про-лиферативной активности, апоптоза, ПМЦР-Г и ПМЦР-Л, статуса белка и гена Нег2) во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами, выживаемостью больных и прогнозом при НМКРЛ.

Цель исследования: Изучить патоморфологические и молекулярно-биологические параметры немелкоклеточного рака легкого во взаимосвязи с их прогностической значимостью.

Задачи исследования: Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи исследования:

1. Определить дифференциально-диагностическую значимость молекулярно-биологических параметров немелкоклеточного рака легкого в сопоставлении с неизмененным легким.

2. Изучить молекулярно-биологические характеристики во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами немелкоклеточного рака легкого: возрастом, полом, стадией заболевания, показателями Т и N, наибольшим размером опухоли, гистогенезом, дифференцировкой.

3. Определить взаимосвязи между молекулярно-биологическими параметрами немелкоклеточного рака легкого.

4. Изучить общую 5-летшою выживаемость больных немелкоклеточ-ным раком легкого в зависимости от клинико-морфологических и молекулярно-биологических параметров, а также коэкспрессии молекулярно-биологических маркеров.

5. Выявить независимые факторы 5-летней выживаемости больных не-мелкоклеточным раком легкого.

6. Разработать комбинированную морфобиомолекулярную модель прогноза для больных немелкоклеточным раком легкого на основании многофакторного анализа клинико-морфологических и молекулярно-биологических факторов.

Научная новизна. Впервые при HMKPJI и его гистогенетических вариантах (Ак и Пк) на большом клиническом материале (243 больных), с использованием метода тканевых матриц комплексно изучены молекулярно-биологические маркеры: Ag-ЯОР-белки, экспрессия маркеров пролифератив-ной активности (Ki-67 и топоизомеразы IIa), Ag-ЯОР-белки в MIB-1 позитивных клетках, показатель пролиферации, экспрессия маркеров апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах), ПМЦР-Г и ПМЦР-JI, экспрессия белка Нег2 и статус гена Нег2 и СЕРП. На операционном материале НМКРЛ применены SISH метод (для выявления амплификация гена Нег2 и состояния СЕР 17), а также метод двойного окрашивания на антиген Ki-67 и Ag-ЯОР-белки (для изучения Ag-ЯОР-белков в пролиферирующих клетках) с последующим компьютерным анализом изображений.

Впервые на большом клиническом материале выявлены и систематизированы данные о молекулярно-биологических параметрах при неизмененном легком и НМКРЛ: ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, маркерах пролиферативной активности (ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa), Ag-ЯОР-белках в MIB-1 позитивных клетках, показателе пролиферации, маркерах апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах), ПМЦР-Г и ПМЦР-Л, экспрессии белка Нег2 и амплификации гена Нег2. Выявлена дифференциально-диагностическая значимость определения данных молекулярно-биологических маркеров в операционном материале для разграничения НМКРЛ и неизмененного легкого.

Впервые при НМКРЛ и его гистогенетических вариантах (Ак и Пк) проведено комплексное, систематическое исследование взаимосвязи между клиническими критериями, клинико-морфологическими параметрами по системе TNM и молекулярно-биологическими маркерами, а также исследование корреляционных взаимосвязей между молекулярно-биологическими маркерами: ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, маркерами пролиферативной активно-

сти (ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa), площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации, маркерами апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах), ПМЦР-Г и ПМЦР-JI, экспрессией белка Нег2 и амплификацией гена Нег2.

Впервые на большом материале при НМКРЛ и его гистогенетических вариантах (Ак и Пк) проанализирована 5-летняя выживаемость в зависимости от молекулярно-биологических маркеров: ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, экспрессии р53, bcl-2 и Ьах, ПМЦР-Г и ПМЦР-Л, экспрессии белка Нег2 и амплификации гена Нег2. Также показана взаимосвязь 5-летней выживаемости и коэкспрессии вышеперечисленных молекулярно-биологических маркеров.

Проведены детальные одно- и многофакторные анализы прогноза жизни при НМКРЛ и его гистогенетических вариантах (Ак и Пк) с включением следующих групп факторов: клинических (возраст, пол, тип операции, полихимиотерапия, лучевая терапия, полихимио- и лучевая терапия), клинико-морфологических (показатель Т, наибольший размер, показатель N, стадия, гистогенез, дифференцировка) и молекулярно-биологических (ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, экспрессии р53, bcl-2 и Ьах, ПМЦР-Г и ПМЦР-Л, экспрессии белка Нег2 и амплификации гена Нег2. На основании многофакторного регрессионного анализа по Коксу разработаны комбинированные, морфобиомолекулярные модели прогноза при НМКРЛ, Ак и Пк.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость работы заключается в том, что на большом клиническом материале при неизмененном легком и при НМКРЛ, а также при гистогенетических вариантах - Ак и Пк, комплексно изучен целый спектр молекулярно-биологических маркеров: Ag-ЯОР-белки, экспрессия маркеров пролифера-тивной активности (Ki-67 и топоизомеразы IIa), Ag-ЯОР-белки в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, экспрессия маркеров апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах), ПМЦР-Г и ПМЦР-Л, экспрессия белка Нег2 и статус гена Нег2 и СЕР 17. Выявлены взаимосвязи между вышеперечисленными молеку-

лярно-биологическими маркерами, с одной стороны, и между молекулярно-биологическими маркерами и клиническими, клинико-морфологическими параметрами HMKPJI, Ак и Пк.

Практическая значимость работы представлена, во-первых, определением дифференциально-диагностической значимости исследованных моле-кулярно-биологических маркеров для разграничения HMKPJI и неизмененного легкого. Во-вторых, скорректирована оценка выживаемости на основании анализа 5-летней общей выживаемости в зависимости от экспрессии молеку-лярно-биологических маркеров при HMKPJI, Ак и Пк. В-третьих, оптимизировано клиническое прогнозирование по разработанным морфобиомолеку-лярным моделям прогноза на основании многофакторного анализа при HMKPJI, Ак и Пк. В анализе использована действующая классификация стадий рака легкого по системе TNM 7 пересмотра, что облегчает применение полученных данных на практике.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Дифференциально-диагностическое значение между неизмененным легким и HMKPJI имеют следующие молекулярно-биологические маркеры: ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель пролиферации, экспрессия р53, bcl-2 и Ьах, ПМЦР-Г и ПМЦР-JI, экспрессия белка Нег2 и амплификация гена Нег2.

2. Клинико-морфологические параметры НМКРЛ (пол, стадия заболевания, показатели Т и N, наибольший размер опухоли, гистогенез, дифферен-цировка) взаимосвязаны с молекулярно-биологическими характеристиками: ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации, экспрессией р53, bcl-2 и Ьах, ПМЦР-Г и ПМЦР-Л, экспрессией белка Нег2 и амплификацией гена Нег2.

3. Разные характеристики пролиферации (ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa) являются взаимосвязанными, отражая единый процесс повышения пролиферативного уровня НМКРЛ. Имеются особенности изменения процесса пролиферации НМКРЛ во взаимосвязи с экспресси-

ей р53, bcl-2, bax, белка Нег2 и амплификацией гена Нег2.

4. Низкий показатель общей 5-летней выживаемости больных HMKPJ1 взаимосвязан с клинико-морфологическими (тип операции пневмонэктомия, показатель Т2-3, показатель N1-3, стадия заболевания II-III, наибольший размер опухоли > Зсм, гистогенез Ак, дифференцировка умеренная-низкая) и молекулярно-биологическими параметрами (большими количественными значениями ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, ПМЦР-Г и ПМЦР-Л, р53 положительной и bcl-2 отрицательной экспрессией, положительной экспрессией белка Нег2, амплификацией гена Нег2 и увеличением СЕР 17). Также выживаемость больных НМКРЛ взаимосвязана с коэкспрес-сией Ag-ЯОР-белков, Ki-67, TopoIIa, Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках; и в незначительной степени с коэкспрессией маркеров апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах), ПМЦР-Г и ПМЦР-Л.

5. Неблагоприятными факторами прогноза являются: при НМКРЛ — большие количественные значения площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, ПМЦР-Г, КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67, а также показатель N1-3, наибольший размер опухоли > 3 см; при Ак - большие количественные значения показателя пролиферации, ПМЦР-Г, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках; при Пк - большие количественные значения ПМЦР-Г, ИМ TopoIIa, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, ПМЦР-Л, КВ Ag-ЯОР-белков, а также тип операции пневмонэктомия.

6. Комбинированная морфобиомолекулярная модель прогноза основана на клинико-морфологических и молекулярно-биологических параметрах НМКРЛ. Данная модель имеет наибольшую значимость фактора прогноза жизни больных НМКРЛ по сравнению с клинико-морфологическими и моле-кулярно-биологическими факторами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на российской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака легкого» (Томск, 2013); 9 конференция по фундаментальной онкологии «Петровские чтения», в рамках VIII Всероссийского съезда онкологов (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской

конференции с международным участием «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» (Санкт-Петербург, 2013); XVIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2014); Всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время» (Санкт-Петербург, 2014); 10 конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2014); VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Казань, 2014); Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (Барнаул, 2009); Всероссийской конференции с международным участием «Новые методы в онкологической практике» (Барнаул, 2013); Всероссийской конференции с международным участием «Таргетная терапия в онкологии» (Барнаул, 2014); Ученом совете Алтайского филиала ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 47 научных работ, из них 16 статей в журналах по списку ВАК и 7 статей в зарубежных рецензируемых журналах.

1. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Авдалян A.M., Бычкова Е.Ю., Климачев В.В. Пролиферативная активность и степень дифференцировки немелкокле-точного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. — 2009. - Приложение № 2. - С. 98-99.

2. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Авдалян A.M., Бычкова ЕЛО., Климачев В.В. Иммунофенотип p53/bcl-2 и пролиферативная активность рака легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение № 2. - С. 116-117.

3. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бычкова E.IO. Особенности пролиферативной активности рака легкого и лимфогенное метастазирование // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2009. - С. 91-92.

4. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бычкова ЕЛО. Размер опухоли и особенности экспрессии р53 и bcl-2 в раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2009. - С. 96.

5. Бобров И.П., Авдалян A.M., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Гервальд

B.Я., Долгатов А.Ю., Самуйленкова О.В., Ковригин М.В., Кобяков Д.С. Модификация гис-тохимического метода выявления ядрышковых организаторов на гистологических срезах // Архив патологии. - 2010. - № 3.-С.35-37.

6. Кобяков Д.С., Бобров И.П., Авдалян A.M., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Аргиро-фильные белки районов ядрышковых организаторов в аденомах с различной степенью дисплазии и аденокарциноме толстой кишки // Архив патологии. - 2010. - № 4. - С. 16-20.

7. Бычкова Е.Ю., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2013. —

C. 46-47.

8. Бычкова ЕЛО., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2013. -С. 47-48.

9. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Клинико-морфологические параллели количества арги-рофильных белков районов ядрышковых организаторов при аденокарциноме легкого // Российский онкологический журнал. - 2013. -№ 1. - С. 28-32.

10. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией плоскоклеточного рака легкого // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, № 7. - С. 93-97.

11. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова ЕЛО., Лазарев А.Ф. Аргирофильные белки районов ядрышковых организаторов и клинико-морфологические параллели при аденокарциноме легкого // Вопросы онкологии. -2013.- Приложение к № 3. - С. 80-81.

12. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Вопросы онкологии. - 2013. - Приложение к № 3. - С. 90-91.

13. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Российский онкологический журнал. — 2013.-№3.-С. 21-27.

14. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при плоскоклеточном раке легкого // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2014. - № 2.

- С. 97-102.

15. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Аргирофильные белки районов ядрышковых организаторов и клинико-форфологические параллели при аденокарциноме легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Приложение № 2. — С. 36-37.

16. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова ЕЛО. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном раке легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Приложение № 2.-С. 46-47.

17. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Сибирский онкологический журнал. — 2013.

- № 5. - С. 5-11.

18. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова ЕЛО., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном

раке легкого // Материалы всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» памяти О.К.Хмельницкого. - Санкт-Петербург. - 2013. - С. 169-171.

19. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с выживаемостью при аденокарциноме легкого // Материалы всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» памяти О.К.Хмельницкого. - Санкт-Петербург. - 2013. - С. 198-199.

20. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова ЕЛО., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь экспрессии белка и амплификации гена HER2/NEU с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого (исследование методами иммуногистохимии и гибридизации in situ) // Материалы всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время». - Санкт-Петербург. - 2014. - С. 115-117.

21. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Исследование уровня экспрессии топоизомеразы Па во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами и пролиферацией (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при аденокарциноме легкого // Материалы всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время». - Санкт-Петербург. - 2014. - С. 128-130.

22. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Лушнико-ва Е.Л., Непомнящих Л.М. Исследование уровня экспрессии топоизомеразы На во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами и пролиферацией (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при аденокарциноме легкого // Вопросы

онкологии. - 2014. - № 2.-С. 63-68.

23. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Исследо-вание активности топоизомеразы IIa во взаимосвязи с клинико-морфологическими пара-метрами и пролиферацией (по выявлению аргиро-фильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при плоскоклеточном раке легкого // Российский онкологический журнал. — 2014. -№ 2. - С. 22-27.

24. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Her-2/neu, топоизомераза IIa, р53 и клинико-морфологические параллели при немелкоклеточном раке легкого.// Материалы конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения». -Санкт-Петербург. - 2014. - С. 47.

25. Кобяков Д.С., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова ЕЛО., Лазарев А.Ф., Лушнико-ва Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь экспрессии белка и амплификации гена HER2/NEU с клинико-морфологическими параметрами немелкоклеточного рака легкого // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 6. - С.761-766.

26. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Авдалян A.M., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов в Ki-67 позитивных клетках с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2014. - № 3. - С. 169-173.

27. Авдалян A.M., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Бобров И.П., Бычкова ЕЛО., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Исследование пролиферации (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при плосколкеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2014. - С. 44.

28. Бычкова Е.Ю., Кобяков Д.С., Авдалян A.M., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Лазарев С.А., Круглова Н.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Морфофункциональная активность клеток (по количеству аргирофильных белков области ядрышковых организаторов) как важный параметр прогноза при немелкоклеточном раке легкого // Материалы российской научно-

практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2014. -С. 53-54.

29. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь экспрессии белка и амплификации гена HER2/NEU с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого (исследование методами иммуногистохимии и гибридизации in situ) // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2014. - С. 72-73.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Кобяков, Дмитрий Сергеевич

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день рак легкого является серьезной медицинской и социальной проблемой и несмотря на определенные успехи в диагностике и лечении результаты, в целом, остаются малоутешительными. Международная классификация по системе TNM не лишена недостатков в плане прогнозирования течения заболевания у больным НМКРЛ, так как в один и тот же показатель включаются больные неоднородные по другим факторам, имеющим прогностическое значение. В связи с чем, после хирургического лечения больных НМКРЛ, однородных по системе TNM, наблюдается выздоровление у одних, а у других наступает прогрессирование и рецидивирование. Таким образом, актуальным является исследование молекулярно-биологических маркеров во взаимосвязи клинико-морфологическими параметрами, выживаемостью и другими факторами прогноза при НМКРЛ и гистогенетических вариантах - Ак и Пк.

В связи с этим в работе были исследованы «традиционные» клинические и клинико-морфологические параметры, а также молекулярно-биологические маркеры: Ag-ЯОР-белки, маркеры пролиферативной активности (Ki-67, топоизомераза На), маркеры апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах), маркеры ангиогенеза (CD34, подопланин), статус белка и гена Нег2.

Ag-ЯОР-белки. В ядрах клеток неизмененного эпителия альвеол ИП Ag-ЯОР-белков составил 1,31±0,20, КВ Ag-ЯОР-белков 28,3±3,1%. В эпителии бронхов ИП Ag-ЯОР-белков составил 1,85±0,24, КВ Ag-ЯОР-белков 29,3±3,3%. В НМКРЛ ИП Ag-ЯОР-белков составил 6,52±1,66, КВ Ag-ЯОР-белков - 30,5±4,6%. В клетках НМКРЛ наблюдалось статистически значимое увеличение ИП и КВ Ag-ЯОР-белков по сравнению с неизмененным эпителием альвеол и бронхов (р<0,001). По литературным данным в неизмененном эпителии бронха и альвеолы количественные показатели Ag-ЯОР-белков минимальны и достигают максимальных значений при раке легкого [Болгова Л.С., Туганова Т.Н., Алексеенко О.И., 2012; Болгова Л.С., Туганова Т.Н., Ярощук Т.М., 2011; Gulati A. et al., 2002; Zaczek М. et al., 1995; Fisseler-Eckhoff A. et al., 1994; Nonomura A. et al., 1993; Abe S. et al., 1992; Boldy DA. et al., 1991]. Дифференциально-диагностическая значимость отличия в Ag-

ЯОР-белков между неизмененной тканью и злокачественным новообразованием показаны нами при опухолях желудка [Бобров И.П., 2005; Климачев В.В., 2003], толстой кишки [Лазарев А.Ф. и соавт., 2010; Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Кобяков Д.С., 2006; Кобяков Д.С., 2006] и гладкомышечных опухолях матки [Авдалян А.М., 2013; Авдалян А.М. и соавт., 2009, 2010; Лазарев А.Ф. и соавт., 2008; Бобров И.П. и соавт., 2008]. Увеличение площади А§-ЯОР-белков в клетках опухоли по сравнению с неизмененной тканью имеет практическое дифференциально-диагностическое значение и подтверждает факт участия ядрышкового аппарата клетки в процессе канцерогенеза.

Возраст больных НМКРЛ, Ак и Пк не взаимосвязан с ИП и КВ А§-ЯОР-белков. Найдено статистически значимое увеличение ИП А§-ЯОР-белков в НМКРЛ у лиц мужского пола по сравнению с женским - 6,71±1,63 и 5,69±1,65 соответственно (р=0,002). Также найдено статистически значимое увеличение КВ Ag-ЯOP-бeлкoв в НМКРЛ у лиц мужского пола по сравнению с женским - 31,03±4,59% и 28,25±3,86% соответственно (р<0,001). Аналогичная тенденция достоверно прослеживается и при Ак; однако, при Пк различия статистически не достоверны. Вероятно, данные различия отражают взаимосвязь пола больных с гистогенезом НМКРЛ. К сожалению, в мировой литературе нет данных о взаимосвязи возрастно-половых характеристик больных НМКРЛ, Ак и Пк с ИП и КВ Ag-ЯOP-бeлкoв.

ИП Ag-ЯOP-бeлкoв имел умеренную корреляцию с показателем Т (г=0,34, р<0,001) и размером первичной опухоли (г=0;45, р<0,001). С увеличением размера опухолевого узла наблюдалось увеличение количественных показателей Ag-ЯOP-бeлкoв в клетках опухоли, что указывало на повышение уровня пролиферации в процессе роста опухоли. ИП Ag-ЯOP-бeлкoв в НМКРЛ достоверно больше в группе Т2-3 по сравнению с Т1 - соответственно 6,81±1,68 и 5,89±1,49 (р<0,001). Также при размере первичной опухоли более 3 см ИП Ag-ЯOP-бeлкoв был больше, чем в опухоли менее 3 см — соответственно 7,05±1,58 и 5,84±1,54 (р<0,001). С увеличением размера опухолевого узла наблюдалось увеличение гетерогенности ядрышковых организаторов в клетках опухоли, что указывало на неоднородность пролиферативной активности в больших по размеру опухолях. КВ Ag-ЯOP-бeлкoв в НМКРЛ достоверно больше в группе Т2-3 по сравнению с Т1- соответственно

31,1 ±4,6% и 29,5±4,5% (р<0,01). Также при размере первичной опухоли более 3 см КВ Ag-ЯОР-белков был больше, чем в опухоли менее 3 см - соответственно 31,5±4,8% и 29,3±4,0% (р<0,001). КВ Ag-ЯОР-белков имел умеренную корреляцию с показателем Т (г=0,29, р=0,006) и размером первичной опухоли (г=0,34, р<0,001).

Метастатический потенциал HMKPJI был взаимосвязан с высокими количественными показателями ядрышковых организаторов опухолевых клеток. Найдено статистически значимое увеличение ИП Ag-ЯОР-белков в НМКРЛ с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах по сравнению с опухолью без метастазов - соответственно 7,06±1,70 и 6,27±1,59 (р<0,001). Показатель N при НМКРЛ имел умеренную корреляцию с ИП Ag-ЯОР-белков (г=0,34, р<0,001).

На ранних этапах опухолевого роста количественные показатели Ag-ЯОР-белков минимальны по сравнению с последующими стадиями процесса. ИП Ag-ЯОР-белков в НМКРЛ достоверно больше при II и III стадии по сравнению с I стадией - соответственно 6,99±1,64 и 6,23±1,62 (р<0,001). Стадия процесса при НМКРЛ имела умеренную корреляцию с ИП Ag-ЯОР-белков (г=0,34, р<0,001). Не найдено статистически значимого увеличения КВ Ag-ЯОР-белков в НМКРЛ с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах по сравнению с опухолью без метастазов, а также во взаимосвязи с стадией заболевания. Таким образом, метастатический потенциал и стадия НМКРЛ не связаны с гетерогенностью ядрышковых организаторов опухолевых клеток.

Гистогенез НМКРЛ имел умеренную корреляцию с ИП Ag-ЯОР-белков (г=0,36, р<0,001). Таким образом, имелась зависимость количественных показателей Ag-ЯОР-белков от тканевого происхождения опухоли. ИП Ag-ЯОР-белков достоверно больше при Пк по сравнению с Ак - - соответственно 6,99±1,64 и 6,23±1,62 (р<0,001). Также имелась зависимость гетерогенности Ag-ЯОР-белков от тканевого происхождения опухоли. КВ Ag-ЯОР-белков в НМКРЛ достоверно больше в Пк по сравнению с Ак - соответственно 31,2±4,4% и 29,8±4,7% (р=0,02). Гистогенез НМКРЛ имел умеренную корреляцию с КВ Ag-ЯОР-белков (г=0,29, р=0,01).

Количественные показатели ядрышковых организаторов возрастали в

зависимости от степени дедифференцировки HMKPJT. В клетках HMKPJI ИП Ag-ЯОР-белков больше при умеренной и низкой дифференцировке по сравнению с высокодифференцированной карциномой - соответственно 6,76±1,66 и 5,90±1,54 (р<0,001). Степень дифференцировки HMKPJI имела умеренную корреляцию с ИП Ag-ЯОР-белков (г=0,33, р<0,001). В клетках HMKPJI КВ Ag-ЯОР-белков больше при умеренной и низкой дифференцировке по сравнению с высокодифференцированной карциномой - соответственно 31,0±4,8% и 29,4±3,7% (р=0,02). Степень дифференцировки HMKPJI имела умеренную корреляцию с КВ Ag-ЯОР-белков (г=0,27, р=0,02). Гетерогенность ядрышковых организаторов возрастала в зависимости от степени дедифференцировки HMKPJI.

В гистогенетических типах (Ак и Пк) и при HMKPJI прослеживалась, аналогичная динамика количественного содержания ИП и КВ Ag-ЯОР-белков в зависимости от клшшко-морфологических параметров. Результаты нашего исследования подтверждаются данными мировой литературы. В большинстве исследований найдена взаимосвязь между количественным содержанием Ag-ЯОР-белков и клинико-морфологическими параметрами HMKPJI: показателем Т и N [Kaneko S. et al., 1991], показателем М [Matheus R.S. et al., 2004], стадией заболевания [Minamoto H. et al., 2003; Antonangelo L. et al., 1997; Bernardi F.D. et al., 1997; Rodrigues O. R. et al., 1997; Oyama T. et al., 1993; Kaneko S. et al., 1991], гистогенезом [Oyama T. et al., 1993; Nonomura A. et al., 1993; Kaneko S. et al., 1991] и дифференцировкой [Cemerikic-Martinovic V. et al., 1998; Rodrigues O. R. et al., 1997; Antonangelo L. et al., 1997; Bernardi F.D. et al., 1997; Lee YC. et al., 1997]. Однако, некоторые авторы не находят взаимосвязи между Ag-ЯОР-белками и клинико-морфологическими параметрами HMKPJI [Mourad W.A. et al., 1997; Abe S. et al., 1992].

ИП Ag-ЯОР-белков при HMKPJI имел корреляцию с КВ Ag-ЯОР-белков (r=0,43, р<0,001), Ag-ЯОР-белками (MIB-1) (r=0,71, p<0,001), ПП (r=0,43, p<0,001), ИМ Ki-67 (r=0,34, p<0,001), ИМ TopoIIa (r=0,32, p<0,001), p53 положительной экспрессией (r=0,24, p<0,01), bcl-2 отрицательной экспрессией (r=-0,22, p<0,01) и амплификацией гена Her2 (r=0,14, р<0,05). КВ Ag-ЯОР-белков при HMKPJI был взаимосвязан с большинством молекуляр-

но-биологических маркеров: Ag-ЯОР-белками (MIB-1) (г=0,39, р<0,001), ПП (г=0,36, р<0,001), ИМ Ki-67 (r=0,35, р<0,001), ИМ TopoIIa (г=0,26, р<0,001). Корреляционные взаимосвязи ИП и КВ Ag-ЯОР-белков с молекулярно-биологическими маркерами также были тождественны и при гистогенетиче-ских типах HMKPJI - Ак и Пк. К сожалению, в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют данных о взаимосвязи ИП и КВ Ag-ЯОР-белков при HMKPJI, Ак и Пк с маркерами пролиферативной активности (Ki-67, топо-изомераза IIa), апоптоза (р53, bcl-2) и статусом гена Нег2.

При однофакторном регрессионном анализе при HMKPJI, Ак и Пк имели влияние на выживаемость больных ИП Ag-ЯОР-белков (х2=19,4-36,8; р<0,001) и КВ Ag-ЯОР-белков (%2=9,1-29,6; р<0,001). 5-летняя выживаемость больных HMKPJI имела статистически значимое отличие (р<0,001) в зависимости от ИП Ag-ЯОР-белков: 49,8±5,2% - при небольшом ИП<6,52 и 28,6±4,7% - при большом ИП >6,52. Также 5-летняя выживаемость больных HMKPJI имела статистически значимое отличие (р<0,001) в зависимости от КВ Ag-ЯОР-белков: 50,2±4,9% - при небольшом КВ <30,5% и 25,8±4,9% -при большом КВ >30,5%. Отмечена аналогичная динамика показателя 5-летней выживаемости при гистогенетических типах HMKPJI - Ак и Пк.

Выявлена зависимость показателя 5-летней выживаемости при HMKPJI от взаимной коэкспрессии молекулярно-биологических маркеров - ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, с одной стороны, и ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, с другой стороны, а также между ИП и КВ Ag-ЯОР-белков. Так, наблюдалось последовательное уменьшение выживаемости в ряду: тип -ИП Ag-ЯОР-белковЛКВ Ag-ЯОР-белков, тип -ИП Ag-ЯOP-бeлкoв/+KB Ag-ЯОР-белков, тип +ИП Ag-ЯОР-белков/-КВ Ag-ЯОР-белков, тип +ИП Ag-ЯOP-бeлкoв/+KB Ag-ЯОР-белков - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 53,2±6,0%, 38,5±10,0%, 38,7±9,1% и 20,7±5,2%. При исследовании ИП Ag-ЯОР-белков и ИМ Ki-67 наблюдалось последовательное уменьшение выживаемости в ряду: тип -ИП Ag-ЯОР-белковЛИМ Ki-67, тип -ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67, тип +ИП Ag-ЯОР-белковЛИМ Ki-67, тип +ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67 - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 56,8±7,4%, 43,9±8,1%, 33,8±8,7% и 23,8±5,6%. При исследовании ИП Ag-ЯОР-белков и ИМ TopoIIa наблюдалось последовательное уменьшение

выживаемости в ряду: тип -ИП Ag-ЯOP-бeлкoв/-ИM ТороНа, тип -ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороНа, тип +ИП Ag-ЯOP-бeлкoв/-ИM ТороПа, тип +ИП Ag-ЯOP-бeлкoв/+ИM ТороНа - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 56,7±7,2%, 47,5±9,3%, 37,5±9,1% и 21,0±5,9%. При исследовании КВ Ag-ЯOP-бeлкoв и ИМ К1-67 наблюдалось последовательное уменьшение выживаемости в ряду: тип -КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/-ИM Кь67, тип -КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/+ИM Кь67, тип +КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/-ИM Кь67, тип +КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/+ИM Ю-67 - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 57,3±7,1%, 40,5±7,0%, 38,9±9,9% и 18,3±5,5%. При исследовании КВ Ag-ЯOP-бeлкoв и ИМ ТороПа наблюдалось последовательное уменьшение выживаемости в ряду: тип -КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/-ИM ТороНа, тип -КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/+ИM ТороНа, тип +КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/-ИM ТороНа , тип +КВ Ag-ЯOP-бeлкoв/+ИM ТороНа - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 58,4±7,2%, 45,7±7,9%, 39,1±9,0% и 15,7±6,3%. Таким образом, продолжительность 5-летней послеоперационной выживаемости больных НМКРЛ был взаимосвязан с коэкспрессией молеку-лярно-биологических маркеров - ИП и КВ Ag-ЯOP-бeлкoв, ИМ ¥л-67, ИМ ТороНа. Сходные актуариальные кривые выживаемости, на основе взаимного содержания Ag-ЯOP-бeлкoв и ИМ Кь67, получены Ьогеп2а1о М. с соавторами (2000) при исследовании рака молочной железы. Райхлин Н.Т. с соавторами (2008) в исследовании 20 «малых» раков легкого (размером до 3 см) показали, что для больных с продолжительностью жизни 3-5 лет характерен тип -Ag-ЯOP/+Ki-67, а с продолжительностью жизни до 2 лет характерен тип +Ag-ЯOP/-Ki-67. В нашем исследовании не получено статистически значимое отличие в выживаемости больных аденокарциномой легкого типов -Ag-ЯОР/+Кь67 и +Ag-ЯOP/-Ki-67. Поэтому, эти два типа были объединены в один (с противоположными значениями содержания Ag-ЯOP-бeлкoв и ИМ КЬ67), в котором выживаемость достоверно отличалась от -Ag-ЯOP/-Ki-67 типа и +Ag-ЯOP/+Ki-67 типа и имела промежуточное значение.

Литературные данные подтверждают результаты нашего исследования относительно взаимосвязи между высоким количественным содержанием Ag-ЯOP-бeлкoв и короткой продолжительностью послеоперационного периода жизни больных НМКРЛ и значимости Ag-ЯOP-бeлкoв как независимого

фактора прогноза [Райхлин Н.Т. с соавт., 2008, Carvalho Р. Е. et al., 2000, Rodrigues О. R. et al., 1997, Antonangelo L. et al., 1997, Bernardi F.D. et al., 1997, Lee Y.C. et al., 1996, Tateishi M. et al., 1995, Ishida T. et al., 1993, Oyama T. et al., 2000, 1993, Kaneko S. et al., 1991, Ogura S. et al., 1992, Abe S. et al., 1992]. В противоположность нашим результатам, некоторые авторы не находят такой взаимосвязи [Boldy D.A. et al., 1997]. Также следует отметить, что только в единичных исследованиях, посвященных изучению Ag-ЯОР-белков при HMKPJI, определялась площадь Ag-ЯОР-белков с использованием компьютерного анализа изображений, как объективного стандартизованного метода анализа [Matheus R. S. et al., 2004, Carvalho Р. E. et al., 2000, Rodrigues O. R. et al., 1997, Antonangelo L. et al., 1997, Bernardi F.D. et al., 1997]. Кроме того, наряду со стандартизацией исследования Ag-ЯОР-белков (компьютерный анализ изображений и определение ИП и КВ), в нашем исследовании применен стандартизованный метод окрашивания Ag-ЯОР-белков после высокотемпературной обработки и с использованием методики тканевых матриц, что безусловно объективизирует и максимально стандартизирует результаты нашего исследования.

Ag-ЯОР-белкн в MIB-1 позитивных клетках и показатель пролиферации. В неизмененном эпителии бронха Ag-ЯОР-белки (MIB-1) составила 2,19±0,27 мкм2, ПП 8,8±1,1. В неизмененном эпителии альвеолы MIB-1 позитивные клетки отсутствовали. В HMKPJI Ag-ЯОР-белки (MIB-1) составила 10,47 (8,57-12,69)'мкм2; ПП - 304,2 (172,9-476,5). В клетках НМКРЛ наблюдалось статистически значимое увеличение Ag-ЯОР-белков (MIB-1) и ПП по сравнению с неизмененным эпителием бронхов (р<0,001). Увеличение Ag-ЯОР-белков (MIB-1) и ПП при НМКРЛ по сравнению с неизмененной тканью имеет практическое дифференциально-диагностическое значение и подтверждает факт участия ядрышкового аппарата пролиферирующих клеток в процессе канцерогенеза.

Отсутствовала статистически значимая взаимосвязь пола и возраста больных НМКРЛ, Ак и Пк с Ag-ЯОР-белками (MIB-1). Возраст больных НМКРЛ, Ак и Пк не взаимосвязан с ПП. Найдено статистически значимое увеличение ПП при НМКРЛ у лиц мужского пола по сравнению с женским — соответственно 323,9 (192,2-531,5) и 137,2 (33,9-333,6) (р<0,001). Аналогич-

пая тенденция достоверно прослеживается и при Ак; однако, при Пк различия статистически не достоверны. Вероятно, данные различия отражают взаимосвязь пола больных с гистогенезом HMKPJI.

В HMKPJI Ag-ЯОР-белков (MIB-1) коррелировала с показателем Т (г=0,36, р<0,001), наибольшим размером опухоли (г=0,44, р<0,001), показателем N (г=0,39, р<0,001), стадией заболевания (г=0,35, р<0,001) и дифферен-цировкой (г=0,33, р<0,001). Отмечалось увеличение Ag-ЯОР-белков (MIB-1) в группе Т2-3 по сравнению с Т1 - соответственно 11,08 (8,92-13,16) мкм2 и 8,95 (7,60-10,91) мкм2 (р<0,001). При размере первичной опухоли менее 3 см Ag-ЯОР-белки (MIB-1) была меньше, чем в опухоли более 3 см - соответственно 8,93 (7,60-10,92) мкм2 и 11,60 (9,37-13,42) мкм2 (р<0,001). Найдено увеличение Ag-ЯОР-белков (MIB-1) при HMKPJI с наличием метастазов в лимфатические узлы по сравнению с опухолью без метастазов - соответственно 11,89 (10,37-14,23) мкм2 и 9,43 (8,04-11,88) мкм2 (р<0,001). Ag-ЯОР-белки (MIB-1) меньше в I стадию заболевания по сравнению с II-III стадиями - соответственно 9,35 (7,89-11,87) мкм2 и 11,41 (9,21-13,75) мкм2 (р<0,001). Отсутствовало отличие Ag-ЯОР-белков (MIB-1) между Ак и Пк. Ag-ЯОР-белки (MIB-1) больше при умеренной и низкой дифференцировке по сравнению с высокодифференцированной карциномой - соответственно 11,01 (8,9713,04) мкм2 и 8,79 (7,73-10,95) мкм2 (р<0,001).

В HMKPJI ПП имел корреляцию с показателем Т (г=0,29, р=0,006), наибольшим размером опухоли (г=0,39, р<0,001), показателем N (г=0,30, р=0,003), стадией заболевания (г=0,33, р<0,001), гистогенезом (г=0,37, р<0,001) и дифференцировкой (г=0,37, р<0,001). Отмечалось увеличение ПП в группе Т2-3 по сравнению с Т1 - соответственно 330,1 (192,2-531,5) и 222,0 (96,8-409,7) (р=0,006). При размере первичной опухоли менее 3 см ПП был меньше, чем в опухоли более 3 см - соответственно 203,5 (110,6-405,9) и 345,2 (215,0-558,4) (р<0,001). Найдено увеличение ПП при HMKPJI с наличием метастазов в лимфатические узлы по сравнению с опухолью без метастазов - соответственно 384,7 (214,1-618,0) и 273,4 (145,3-409,7) (р=0,003). ПП был меньше в I стадию заболевания по сравнению с II-III стадиями (соответственно 248,5 (137,5-404,7) и 357,7 (214,1-575,0), р<0,001), а также при Ак по сравнению с Пк (соответственно 218,4 (80,3-454,1) и 343,3 (222,0-558,4),

р<0,001). ПП был больше при умеренной и низкой дифференцировке по сравнению с высокодифференцированной карциномой - соответственно 343,8 (195,4-532,5) и 192,5 (96,8-330,1) (р<0,001).

В гистогенетических типах (Ак и Пк), как и при НМКРЛ прослеживалась аналогичная динамика Ад-ЯОР-белков (М1В-1) и ПП в зависимости от клинико-морфологических параметров. В других исследованиях также показана взаимосвязь отдельных клинико-морфологических параметров новообразования с А§-ЯОР-белками (М1В-1). Клс1о£а\уа Н. с соавторами (2005) при раке молочной железы нашли увеличение количества А§-ЯОР-белков в М1В-1 позитивных клетках в опухоли с наибольшим размером более 2 см по сравнению с опухолью менее 2 см. ТошоЬе М. с соавторами (1999) при раке мочевого пузыря нашли последовательное увеличение количества А§-ЯОР-белков в М1В-1 позитивных клетках в группах Т1, Т2, ТЗ. №катига Б. (1998) нашел взаимосвязь типа роста и глубины инвазии в стенку при раке толстой кишки. Уата§исЫ Б. (1994) при НМКРЛ нашел увеличение количества Ag-ЯОР-белков в М1В-1 позитивных клетках при Т4 по сравнению с Т1-3 и при N 2, 3 по сравнению с N 0, 1. Однако, результаты в этих работах получены при субъективном анализе (визуальном подсчете количества Ag-ЯOP-бeлкoв) в отличие от наших результатов, полученных при объективном анализе (компьютерном анализе изображений).

При НМКРЛ Ag-ЯOP-бeлкoв (М1В-1) имела корреляцию со следующими молекулярно-биологическими маркерами: ИП Ag-ЯOP-бeлкoв (г=0,71, р<0,001), КВ Ag-ЯOP-бeлкoв (г=0,39, р<0,001), ПП (г=0,49, р<0,001), ИМ Кь 67 (г=0,27, р<0,001), ИМ ТороНа (г=0,26, р<0,001), р53 положительной экспрессией (г=0,20, р<0,05), Ьс1-2 отрицательной экспрессией (г=-0,22, р<0,01) и ИГХ Нег2 статусом (г=0,17, р<0,05). Корреляционные взаимосвязи Ag-ЯOP-белков (М1В-1) с молекулярно-биологическими маркерами были тождественны при НМКРЛ и Ак (за исключением экспрессии р53, Ьс1-2 и ИГХ Нег2 статуса - взаимосвязь с которыми отсутствовала при Ак) и Пк (за исключением ИМ К1-67, ИМ ТороНа и экспрессии р53 - взаимосвязь с которыми отсутствовала при Пк).

ПП при НМКРЛ имел корреляцию со следующими молекулярно-биологическими маркерами: ИП Ag-ЯOP-бeлкoв (г=0,43, р<0,001), КВ Ag-

ЯОР-белков (r=0,36, р<0,001), Ag-ЯОР-белками (MIB-1) (r=0,49, p<0,001), ИМ Ki-67 (r=0,74, p<0,001), ИМ TopoIIa (r=0,52, p<0,001), p53 положительной экспрессией (r=0,25, p<0,001), Ьах положительной экспрессией экспрессией (r=0,20, p<0,01) и амплификацией гена Her2 (г=0,21, р<0,01). Корреляционные взаимосвязи ПП с молекулярно-биологическими маркерами были тождественны при HMKPJI и Ак (за исключением экспрессии Ьах - взаимосвязь с которой отсутствовала при Ак) и Пк (за исключением экспрессии bcl-2 - взаимосвязь с которой присутствовала при Пк).

При однофакторном регрессионном анализе имели влияние на выживаемость больных HMKPJI, Ак и Пк Ag-ЯОР-белки (MIB-1) .(/2=25,5-59,3; р<0,001) и ПП (/2=5,4-11,4; р<0,05). 5-летняя выживаемость больных HMKPJI имела статистически значимое отличие (р<0,001) в зависимости от Ag-ЯОР-белков (MIB-1): 61,2±5,4% - при небольшой площади <10,47 мкм2 и 16,2±4,2% - при большой >10,47 мкм2. Также 5-летняя выживаемость больных HMKPJI имела статистически значимое отличие (р<0,001) в зависимости от ПП: 50,2±4,9% - при небольшом ПП<304,2 и 25,8±4,9% - при большом >304,2. Нами отмечена аналогичная динамика показателя 5-летней выживаемости при гистогенетических типах НМКРЛ - Ак и Пк.

Выявлена зависимость показателя 5-летней выживаемости при НМКРЛ от взаимной коэкспрессии молекулярно-биологических маркеров - Ag-ЯОР-белков (MIB-1), с одной стороны, и ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, с другой стороны. Так, при исследовании Ag-ЯОР-белков (MIB-1) и ИМ Ki-67 наблюдалось последовательное уменьшение выживаемости в ряду: тип -Ag-ЯОР-белки (М1В-1)/-ИМ Ki-67, тип -Ag-ЯОР-белки (М1В-1)/+ИМ Ki-67, тип +Ag-flOP-белки (М1В-1)/-ИМ Ki-67, тип +А§-ЯОР-белки (MIB-1 )/+ИМ Ki-67 - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 65,2±8,1%, 53,6±8,0%, 28,7±7,7% и 9,9±4,2%. При исследовании Ag-ЯОР-белков (MIB-1) и ИМ TopoIIa наблюдалось последовательное уменьшение выживаемости в ряду: тип -Ag-ЯОР-белки (М1В-1)/+ИМ TopoIIa, тип -Ag-ЯОР-белки (М1В-1)/-ИМ TopoIIa, тип ч^-ЯОР-белки (М1В-1)/-ИМ TopoIIa, тип -HAg-ЯОР-белки (MIB-1)/+ИМ TopoIIa - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 61,5±7,2%, 64,7±9,6%, 23,9±8,3% и 8,2±4,7%. Таким образом, продолжительность 5-летней послеоперационной выживаемости при НМКРЛ была

взаимосвязана с коэкспрессией молекулярно-биологических маркеров - Ag-ЯОР-белков (MIB-1), ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa. К сожалению, данный раздел научных знаний не освещен ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.

В мировой литературе работы посвященные исследованию пролифера-тивного потенциала опухоли с использованием двойного окрашивания на антиген Ki-67 и Ag-ЯОР-белки крайне немногочисленны. Тем не менее, показана взаимосвязь количественного содержания Ag-ЯОР-белков в пролифери-рующих клетках с выживаемостью при раке молочной железы [Abboud P. et al., 2008; Kidogawa Н. et al., 2005; Biesterfeld S. et al., 2001; Lorenzato M. et al., 2000], мочевого пузыря [Tomobe M. et al., 1999] и НМКРЛ [Bigras G. et al., 1996]. В двух исследованиях показана взаимосвязь ПП с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью больных раком молочной железы [Abboud P. et al., 2008; Lorenzato М. et al., 2000]. При НМКРЛ, Ак и Пк отсутствуют литературные данные о взаимосвязи Ag-ЯОР-белков (MIB-1) и ПП, с одной стороны, с возрастном, полом, клинико-морфологическими параметрами и экспрессией молекулярно-биологических маркеров, с другой стороны.

Маркеры пролиферативной активности (Ki-67, топоизомераза Па).

В ядрах клеток неизмененного эпителия альвеол ИМ Ki-67 и TopoIIa составил менее 1% (единичные положительные клетки). В неизмененном эпителии бронхов ИМ Ki-67 составил 4 (1-8)%, ИМ TopoIIa - менее 1% (единичные положительные клетки). Ki-67 и TopoIIa позитивные клетки определялись в базалыюм слое и нижней трети эпителия бронха. В НМКРЛ ИМ Ki-67 составил 25 (18-42)%, ИМ TopoIIa - 19 (12-27)%. В клетках НМКРЛ наблюдалось повышение ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa по сравнению с неизмененным эпителием альвеол и бронхов (р<0,001). Таким образом, неизмененный эпителий бронха и альвеолы имеют относительно низкий пролиферативный уровень. Результаты нашего исследования согласуются с литературными данными [Khojasteh М. et al., 2012; Kim E.S. et al., 2010; Miller Y.E. et al., 2007; Cohen L. et al., 2007; Meert A.P. et al., 2006; Fjellbirkeland L. et al., 2003; Giaccone G. et al., 1995]. Отличия ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa при НМКРЛ по сравнению с неизмененным легким имеет практическое дифференциально-диагностическое значение.

Возраст больных HMKPJT, Ак и Пк не взаимосвязан с ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa. Найдено статистически значимое увеличение ИМ Ki-67 в HMKPJI у лиц мужского пола по сравнению с женским - соответственно 30 (19-45)% и 14 (5-22)% (р<0,001). Также найдено статистически значимое увеличение ИМ TopoIIa в HMKPJI у лиц мужского пола по сравнению с женским — соответственно 20 (13-28)% и 7 (3-17)% (р<0,001). Аналогичная тенденция достоверно прослеживается и при Ак; однако, при Пк различия статистически не достоверны. Вероятно, данные различия отражают взаимосвязь пола больных с гистогенезом HMKPJI.

ИМ Ki-67 при HMKPJI имел слабую корреляцию с наибольшим размером опухоли (г=0,21, р<0,01), дифференцировкой (г=0,22, р<0,01) и умеренную корреляцию с гистогенезом (г=0,31, р<0,001). Отмечалось увеличение ИМ Ki-67. в группах Т2-3 по сравнению с Т1 (показатель Т), N1-3 по сравнению с N0 (показатель N), II-III по сравнению с I (стадия заболевания); однако, статистически значимого отличия не было получено. Статистически значимые отличия ИМ Ki-67 получены в следующих группах: наибольший размер опухоли до 3 см и более 3 см - соответственно 22 (13-38)% и 30 (21-45)% - .:

i

(р<0,01), гистогенетический тип Ак и Пк - соответственно 20 (11-38)% и 30 (23-45)% (р<0,001), высокодифференцированная и умерено, низкодифферен-цированная опухоль - соответственно 19 (13-32)% и 30 (20-45)% (р<0,001). Таким образом, пролиферативная активность увеличивается в процессе увеличения размера HMKPJI и при Пк по сравнению с Ак. В опухолях без соли-дизации (высокодифференцированные) по сравнению с опухолями с разной степенью солидизации (умерено и низкодифференцированные) минимально содержание антигена Ki-67.

Отмечалось увеличение ИМ TopoIIa в группах Т2-3 по сравнению с Т1 (показатель Т), N1-3 по сравнению с N0 (показатель N), II-III по сравнению с I (стадия заболевания), однако, статистически значимого отличия не было получено. Статистически значимые отличия ИМ TopoIIa получены в следующих группах: наибольший размер опухоли до 3 см и более 3 см - соответственно 17 (9-22)% и 22 (13-29)% (р<0,001), гистогенетический тип Ак и Пк -соответственно 14 (6-21)% и 22 (16-28)% (р<0,001), высокодифференцированная и умерено, низкодифференцированная опухоль - соответственно 16

(9-23)% и 20 (12-28)% (р<0,001). Таким образом, ИМ TopoIIa увеличивается в процессе увеличения размера HMKPJI и при Пк по сравнению с Ак. В опухолях без солидизации (высокодифференцированные) по сравнению с опухолями с разной степенью солидизации (умерено и низкодифференцированные) минимально содержание TopoIIa. Вероятно, при Ак, в процессе роста и снижении дифференцировки опухоли происходит увеличение активности TopoIIa, связанное как с увеличением пролиферативной активности опухоли, так и с изменением функциональных процессов мутированной ДНК.

По данным мировой литературы, прослеживается взаимосвязь ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa с клинико-морфологическими параметрами HMKPJI: с гистогенезом [Warth A. et al., 2014; Ahn Н.К. et al., 2014; Niemiec J. et al., 2005; Haga Y. et al., 2003; Nguyen V.N. et al., 2000], дифференцировкой [Werynska B. et al., 2011; Ludovini V. et al., 2008; Niemiec J. et al., 2005; Li C. et al., 2005] -что подтверждает результаты нашего исследования. Однако, в некоторых исследованиях не найдена взаимосвязь экспрессии антигена Ki-67 и TopoIIa с клинико-морфологическими параметрами HMKPJI [Erguden Н.С. et al., 2012; Yan S. et al., 2010; Yoo J. et al., 2007; Fujita Y. et al., 2003] - что не согласуется с результатами нашего исследования.

При HMKPJI ИМ Ki-67 имел корреляцию со следующими молекуляр-но-биологическими маркерами: ИП Ag-ЯОР-белков (r=0,34, р<0,001), KB Ag-ЯОР-белков (г=0,35, р<0,001), Ag-ЯОР-белками (MIB-1) (г=0,27, р<0,001), ПП (г=0,74, р<0,001), ИМ TopoIIa (г=0,68, р<0,001), р53 положительной экспрессией (г=0,22, р<0,01), Ьах положительной экспрессией (г=0,23, р<0,01) и амплификацией гена Нег2 (г=0,16, р<0,05). Корреляционные взаимосвязи ИМ Ki-67 с молекулярно-биологическими маркерами были тождественны при HMKPJI и Ак (за исключением экспрессии Ьах - взаимосвязь с которой отсутствовала при Ак) и Пк (за исключением Ag-ЯОР-белков (MIB-1), экспрессии р53, Ьах и амплификации гена Нег2 - взаимосвязь с которыми отсутствовала при Пк).

При HMKPJI ИМ TopoIIa имел корреляцию со следующими молекулярно-биологическими маркерами: ИП Ag-ЯОР-белков (r=0,32, р<0,001), KB Ag-ЯОР-белков (г=0,26, р<0,001), Ag-ЯОР-белками (MIB-1) (г=0,26, р<0,001), ПП (г=0,52, р<0,001), ИМ Ki-67 (г=0,68, р<0,001), р53 положительной экс-

прессией (г=0,21, р<0,05), Ьах положительной экспрессией (г=0,19, р<0,05) и амплификацией гена Нег2 (г=0,16, р<0,05). Корреляционные взаимосвязи ИМ ТороНа с молекулярно-биологическими маркерами были тождественны при НМКРЛ и Ак (за исключением ИП А§-ЯОР-белков и экспрессии Ьах - взаимосвязь с которыми отсутствовала при Ак; однако, при Ак по сравнению с НМКРЛ отмечается корреляция ИМ ТороПа с экспрессией Ьс1-2) и Пк (за исключением Ag-ЯOP-бeлкoв (М1В-1), экспрессии р53, Ьах и амплификации гена Нег2 - взаимосвязь с которыми отсутствовала при Пк). К сожалению, в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют комплексные исследования ИМ К1-67 и ИМ ТороНа при НМКРЛ, Ак и Пк во взаимосвязи с моле-кулярно-биологическими маркерами (А§-ЯОР-белками, маркерами апоптоза (р53, Ьс1-2 и Ьах) и статусом гена Нег2).

При однофакторном регрессионном анализе при НМКРЛ, Ак и Пк имели влияние на выживаемость больных ИМ Ю-67 (%2=5,1-12,2; р<0,05) и ИМ ТороНа (%2=9,6-28,3; р<0,01). 5-летняя выживаемость больных НМКРЛ имела статистически значимое отличие (р<0,01) в зависимости от ИМ К1-67: 50,3±5,5% - при небольшом ИМ К1-67<25% и 31,6±4,7% - при большом ИМ Кь67>25%. Также 5-летняя выживаемость больных НМКРЛ имела статистически значимое отличие (р<0,01) в зависимости от ИМ ТороНа: 53,0±5,5% -при небольшом ИМ Торо11а<19% и 31,7±5,1% - при большом ИМ ТороНа^ 19%. Нами отмечена аналогичная динамика показателя 5-летней выживаемости при гистогенетических типах НМКРЛ - Ак и Пк.

В нашем исследовании показана зависимость показателя 5-летней выживаемости при НМКРЛ от взаимной коэкспрессии молекулярно-биологических маркеров - ИМ К1-67 и ИМ ТороНа. При исследовании коэкспрессии маркеров пролиферативной активности наблюдалось последовательное уменьшение выживаемости в ряду: тип -ИМ К1-67/-ИМ ТороНа, тип +ИМ К1-67/-ИМ ТороНа, тип -ИМ К1-67/+ИМ ТороПа, тип +ИМ КЛ-67/+ИМ ТороПа - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 56,4±7,2%, 40,8±15,1%, 41,9±9,4% и 25,0±5,6%. Таким образом, продолжительность 5-летней послеоперационной выживаемости при НМКРЛ зависит от взаимной коэкспрессии ИМ Кь67 и ИМ ТороПа. К сожалению, данный раздел научных знаний не освещен ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.

Результаты нашего исследования совпадают с той частью литературных источников, в которых найдена взаимосвязь между низким показателем выживаемости больных и неблагоприятным прогнозом при НМКРЛ с высокими значениями ИМ Ki-67 [Warth A. et al., 2014; Tabata К. et al., 2014; Tsoukalas N. et al., 2014; Zhong X. et al., 2014; Ahn H.K. et al., 2014; Berghoff

A.S. et al., 2014; Lei B. et al., 2013] и ИМ TopoIIa [Dingemans A.C. et al., 2001]. Однако, в мировой литературе имеются исследования, результаты которых противоположны нашим - авторы не нашли взаимосвязь между неблагоприятным прогнозом при НМКРЛ и высокими значениями ИМ Ki-67 [Werynska

B. et al., 2011; Yan S. et al., 2010; Yoo J. et al., 2007; Maounis N.F. et al., 2006; Szelachowska J. et al., 2006] и ИМ TopoIIa [Zhu W.Y. et al., 2012; Erguden H.C. et al., 2012; Woenckhaus M. et al., 2008; Langendijk H. et al., 2000].

Маркеры апоптоза (p53, bcI-2 и bax). В неизмененном эпителии альвеол отсутствовала экспрессия р53, bcl-2 и bax. В неизмененном эпителии бронхов отсутствовали р53-положительные клетки, bcl-2-положительные клетки определялись только в базальном слое (ИМ bcl-2 составил менее 10%), bax-положительные клетки определялись во всех слоях (ИМ bax составил более 90%). В нашем исследовании положительная экспрессия р53 определялась в 44% НМКРЛ, положительная экспрессия bcl-2 определялась в 18% НМКРЛ, положительная экспрессия bax определялась в 55% НМКРЛ. Таким образом, в клетках НМКРЛ наблюдалось повышение экспрессии р53, bcl-2 и bax по сравнению с неизмененным эпителием альвеол (р<0,001), а также повышение экспрессии р53, bcl-2 и снижение экспрессии bax по сравнению с неизмененным эпителием бронхов (р<0,001). Экспрессия р53, bcl-2 и bax при НМКРЛ по сравнению с неизмененным легким имеет дифференциально-диагностическое значение в практической онкоморфологии. Литературные данные подтверждают полученные нами результаты [Porebska I. et al., 2006; Brambilla E. et al., 1998; Walker C. et al., 1994].

Возраст больных НМКРЛ, Ак и Пк не взаимосвязан с экспрессией р53, bcl-2 и bax. Пол больных НМКРЛ и Ак имел слабую корреляцию с положительной экспрессией bax (соответственно г=0,18 и г=0,20, р<0,05). Найдено статистически значимое увеличение положительной экспрессии bax при НМКРЛ у лиц женского пола по сравнению с мужским — соответственно 26

случаев (76%) и 104 случая (51%) (р=0,006). Аналогичная тенденция достоверно прослеживается и при Ак; однако, при Пк различия статистически не достоверны. Вероятно, данные различия отражают взаимосвязь пола больных с гистогенезом HMKPJI.

Гистогенетический тип HMKPJI был взаимосвязан с экспрессией р53 (r=0,15, р<0,05), bcl-2 (г=0,15, р<0,05) и bax (r=0,16, р<0,05), а также показатель N и стадия заболевания с экспрессией bcl-2 (г=0,15, р<0,05 и г=0,18, р<0,01 соответственно). При Пк по сравнению с Ак найдено статистически значимое увеличение количества случаев с положительной экспрессией р53 (соответственно 65 случаев (51%) и 39 случаев (36%), р<0,05) и положительной экспрессией bcl-2 (соответственно 30 случаев (23%) и 13 случаев (12%), р<0,05). Количество случаев с положительной экспрессией bax достоверно больше в Ак по сравнению с Пк (соответственно 69 случаев (63%) и 61 случай (48%), р<0,05). Отмечается достоверное увеличение количества случаев с положительной экспрессией bcl-2 в группе опухолей без метастазов в лимфатические узлы по сравнению с опухолями с наличием метастазов (р<0,05; соответственно 34 случая (23%) и 9 случаев (10%)), при I стадии заболевания по сравнению со II-III стадиями (р<0,01; соответственно 30 случаев (25%) и 13 случаев (11%)). Данные мировой литературы также указывают на то, что имеется взаимосвязь гистогенетического типа HMKPJI с экспрессией р53 [Jeong S.H. et al., 2008; Grossi F. et al., 2003; Laudanski J. et al., 2001], bcl-2 [Shibata Y. et al., 2004; Kren L. et al., 2004; Grossi F. et al., 2003], bax [Jeong S.H. et al., 2008; Porebska I. et al., 2006; Mori S. et al., 2004]; a также показателя N с экспрессией bcl-2 [Groeger A.M. et al., 2004; Ohmura Y. et al., 2000]. В то же время, в противоположность нашим данным, некоторые исследователи не находят взаимосвязи клинико-морфологических параметров HMKPJI с экспрессией р53, bcl-2 и bax [Porebska I. et al., 2006; Milas I. et al., 2003; Iia-naoka T. et al., 2002]. Таким образом, гистогенез HMKPJI взаимосвязан с экспрессией р53 (выше при Пк), bcl-2 (выше при Пк) и bax (выше при Ак), что вероятно, отражает взаимосвязь особенностей генетических нарушений и гистогенеза опухоли. При возникновении метастатического потенциала и в более поздних стадиях заболевания экспрессия белка bcl-2 снижается, что указывает и на снижение антиапоптотического влияния этого белка.

При НМКРЛ экспрессия р53 имела корреляцию со следующими моле-кулярно-биологическими маркерами: ИП А§-ЯОР-белков (г=0,24, р<0,001), Ag-ЯOP-бeлкaми (М1В-1) (г=0,20, р<0,05), ПП (г=0,25, р<0,001), ИМ Кь67 (г=0,22, р<0,01), ИМ ТороНа (г=0,21, р<0,05). В НМКРЛ при положительной экспрессии р53 по сравнению с отрицательной экспрессией отмечались более высокие количественные показатели ИП А§-ЯОР-белков, А§-ЯОР-белков (М1В-1), ПП, ИМ Кь67 и ИМ ТороПа. Корреляционные взаимосвязи экспрессии р53 с молекулярно-биологическими маркерами были тождественны при НМКРЛ и Ак (за исключением А§-ЯОР-белков (М1В-1) - взаимосвязь с которой отсутствовала при Ак) и Пк (за исключением ИМ Кь67 и ИМ ТороНа - взаимосвязь с которыми отсутствовала при Пк). Так как не менее чем в 70% р53 положительного НМКРЛ определяются точечные мутации гена р53, то возникновение мутации в гене р53 приводит как к снижению апопто-за, так и увеличению пролиферации, что проявляется в неблагоприятном прогнозе НМКРЛ.

При НМКРЛ экспрессия Ьс1-2 имела корреляцию с ИП А§-ЯОР-белков (г=0,22, р<0,01) и А§-ЯОР-белками (М1В-1) (г=0,24, р<0,01). В НМКРЛ при отрицательной экспрессии Ьс1-2 по сравнению с положительной экспрессией отмечались более высокие количественные показатели ИП Ag-ЯOP-бeлкoв и Ag-ЯOP-бeлкoв (М1В-1). При Ак корреляционные взаимосвязи экспрессии Ьс1-2 с молекулярно-биологическими маркерами имели отличия от НМКРЛ -при Ак по сравнению с НМКРЛ отсутствовала взаимосвязь с Ag-ЯOP-белками (М1В-1) и была взаимосвязь с ИМ ТороИа (р=0,04). Корреляционные взаимосвязи экспрессии Ьс1-2 с молекулярно-биологическими маркерами были тождественны при Пк и НМКРЛ; однако, при Пк по сравнению с НМКРЛ отмечается взаимосвязь с ПП (р=0,006). Для Ьс1-2 положительного НМКРЛ характерны небольшие количественные показатели ИП Ag-ЯOP-белков и Ag-ЯOP-бeлкoв (М1В-1). Полученные данные согласуются с благоприятным прогнозом Ьс1-2 положительного НМКРЛ. Данный факт, а также высокая экспрессия Ьс1-2 при N0 и I стадии являются труднообъяснимыми, поскольку Ьс1-2 - это антиапоптотический белок. Поэтому наши данные в какой-то степени объясняют данный феномен.

При НМКРЛ экспрессия Ьах имела корреляцию с ПП (г=0,20, р<0,01),

ИМ Кл-67 (г=0,23, р<0,001), ИМ ТороПа (г=0,19, р<0,05). В НМКРЛ при положительной экспрессии Ьах по сравнению с отрицательной экспрессией отмечались более высокие значения ПИ, ИМ Кл-67 и ИМ ТороНа. Корреляционные взаимосвязи экспрессии Ьах с молекулярно-биологическими маркерами имели отличия при гистогенетических вариантах НМКРЛ - при Ак и Пк отсутствовала взаимосвязь с ПП, ИМ Кл-67 и ИМ ТороПа по сравнению с НМКРЛ. Для Ьах положительного НМКРЛ характерны большие значения ПП и пролиферативной активности (по изучению ИМ Кл-67 и ИМ ТороНа), что проявляется в повышении пролиферации и неблагоприятном прогнозе НМКРЛ.

При однофакторном регрессионном анализе при НМКРЛ и Пк имели влияние на выживаемость больных экспрессия р53(х2=4,6-4,7; р<0,05) и Ьс1-2 (%2=4,1-8,5; р<0,05). Экспрессия р53 и Ьс1-2 не была взаимосвязана с выживаемостью больных Ак при однофакторном регрессионном анализе. Также при однофакторном регрессионном анализе не обнаружена зависимость выживаемости больных НМКРЛ, Ак и Пк с экспрессией Ьах. 5-летняя выживаемость больных НМКРЛ имела статистически значимое отличие в зависимости от экспрессии р53 (р=0,03): 46,2±4,7% - при отрицательной экспрессии и 32,4±5,1% - при положительной экспрессии. Также 5-летняя выживаемость больных НМКРЛ имела статистически значимое отличие в зависимости от экспрессии Ьс1-2 (р=0,004): 35,6±3,8% - при отрицательной экспрессии и 58,4±8,8% - при положительной экспрессии. Выживаемость больных НМКРЛ при положительной экспрессии Ьах была ниже по сравнению с отрицательной экспрессией (36,8±4,7% и 44,8±5,2% соответственно), однако, отличие не достоверно (р=0,7). Нами отмечена аналогичная динамика показателя 5-летней выживаемости при Пк; однако, при Ак отсутствовала взаимосвязь показателя 5-летней выживаемости с экспрессией р53 и Ьс1-2.

В нашем исследовании показана зависимость показателя 5-летней выживаемости при НМКРЛ от взаимной коэкспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза р53, Ьс1-2 и Ьах. Выживаемость больных НМКРЛ уменьшалась в ряду иммунофенотипов опухоли: 1) тип -р53/+Ьс1-2, тип -р53/-Ьс1-2, тип +р53/+Ьс1-2 и тип +р53/-Ьс1-2 - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 70,1±12,5%, 38,9±5,1%, 32,6±12,7% и

30,3±5,6%; 2) тип -p53/-bax, тип -p53/+bax, тип +p53/-bax и тип +р53/+Ьах -показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 47,4±7,3%, 43,5±6,4%, 38,8±7,5% и 25,3±6,8%; 3) тип +bcl-2/-bax, тип +bcl-2/+bax, тип -bcl-2/-bax и тип -bcl-2/+bax - показатель 5-летней выживаемости составил соответственно 58,9±13,3%, 56,2±10,8%, 39,5±5,7% и 32,4±5,1%. Таким образом, имелась взаимосвязь выживаемости больных HMKPJI с коэкспрессией маркеров апоптоза (р53, bcl-2 и Ьах). Выживаемость больных HMKPJI благоприятнее в +bcl-2 опухолях, хуже в +р53 опухолях и имеет тенденцию к укорочению в +Ьах опухолях.

Наши результаты изучения экспрессии р53, bcl-2 и Ьах при HMKPJI, Ак и Пк совпадают с литературными данными. По литературным данным неблагоприятными прогностическими факторами при HMKPJI являются положительная экспрессия р53 [Ahn H.K. et al., 2014; Tsubochi H. et al., 2006; Maddau С. et al., 2006; Grossi F. et al., 2003; Han H. et al, 2002], отрицательная экспрессия bcl-2 [Biesaga B. et al., 2014; Yoo J. et al., 2007; Ludovini V. et al., 2004; Kren L. et al., 2004; Tomita M. et al., 2003] и положительная экспрессия Ьах [Jeong S.H. et al., 2008; Gessner С. et al., 2002]. Однако, имеются сообщения и противоположного характера — об отсутствии взаимосвязи выживаемости больных HMKPJI с экспрессией р53 [Mohamed S. et al., 2007; Ulukus E.C. et al., 2007; Shibata Y.et al., 2004], bcl-2 [Ulukus E.C. et al., 2007; Yaren A. et al., 2006; Gregore V. et al., 2003] и Ьах [Ulukus E.C. et al., 2007; Groeger A.M. et al., 2004].

ПМЦР-Г и ПМЦР-Л. В неизмененных альвеолах ПМЦР-Г составила 86 (73-102). Лимфатические сосуды в стенке альвеол отсутствовали и определялись в межальвеолярной соединительной ткани, около кровеносных сосудов, вне состава микроциркуляторного русла. В альвеолах найдена высокая плотность кровеносных и отсутствие лимфатических сосудов, что связано с наличием газотранспортной функции и отсутствием лимфатической дренажной функции. В неизмененных бронхах ПМЦР-Г составила 22 (17-31), ПМЦР-Л - 4 (2-7). В бронхах плотность кровеносных сосудов меньше по сравнению с альвеолами и присутствуют лимфатические сосуды, обеспечивая трофическую и дренажную функцию. При НМКРЛ ПМЦР-Г составила 43 (34-60), ПМЦР-Л - 4 (2-9). В НМКРЛ наблюдалось снижение ПМЦР-Г по

сравнению с альвеолами и повышение по сравнению с бронхами (р<0,001), а также повышение ПМЦР-JI по сравнению с альвеолами (р<0,001) и отсутствие отличия по сравнению с бронхами. Данные мировой литературы согласуются с результатами нашего исследования [Meert АР. et al., 2007; Hiroshima К. et al., 2002; Keith RL. et al., 2002; Fontanini G. et al., 1999, 1996]. Динамика изменений ПМЦР-Г и ПМЦР-Л от неизмененного легкого до НМКРЛ имеет практическое дифференциально-диагностическое значение.

Отсутствовала статистически значимая взаимосвязь пола и возраста больных НМКРЛ, Ак и Пк с ПМЦР-Г и ПМЦР-Л. К сожалению, в мировой литературе нет данных о взаимосвязи возрастно-половых характеристик больных НМКРЛ, Ак и Пк с ПМЦР-Г и ПМЦР-Л.

Не найдено статистически значимого отличия и корреляции ПМЦР-Г и ПМЦР-Л в зависимости от клинико-морфологических параметров НМКРЛ — показателя Т, наибольшего размера опухоли, показателя N, стадии заболевания и дифференцировки. Отмечается статистически значимое увеличение ПМЦР-Г при Ак по сравнению с Пк (р=0,01); однако, ПМЦР-Л не имела отличий. Результаты нашего исследования по изучению ПМЦР-Г подтверждаются данными полученными Ozbudak I.H. с соавторами (2009) и Mineo Т.С. с соавторами (2004).

При НМКРЛ, Ак и Пк отсутствовали статистически значимые связи ПМЦР-Л и экспрессии молекулярно-биологических маркеров. Также при НМКРЛ и Пк отсутствовали статистически значимые связи ПМЦР-Г и экспрессии молекулярно-биологических маркеров. В Ак при большой ПМЦР-Г по сравнению с небольшой отмечались более высокие количественные показатели ИП Ag-ЯОР-белков и Ag-ЯОР-белков (MIB-1). При Ак ПМЦР-Г имела корреляцию с ИП Ag-ЯОР-белков (г=0,21, р<0,05) и Ag-ЯОР-белками (MIB-1) (г=0,23, р<0,05). К сожалению, в мировой литературе нет данных о взаимосвязи ПМЦР-Г и ПМЦР-Л с экспрессией молекулярно-биологических маркеров.

5-летняя выживаемость больных НМКРЛ имела статистически значимое отличие в зависимости от ПМЦР-Г: 49,8±5,2% - при небольшой ПМЦР-Г<43 и 29,8±4,8% - при большой ПМЦР-Г>43. Нами отмечена аналогичная динамика показателя 5-летней выживаемости при Ак и Пк в зависимости от

ПМЦР-Г, Также 5-летняя выживаемость больных НМКРЛ имела статистически значимое отличие в зависимости от ПМЦР-Л: 48,3±5,5% - при небольшой ПМЦР-Л<4 и 34,0±4,6% - при большой ПМЦР-Л>4 (р=0,03). Нами отмечена аналогичная динамика показателя 5-летней выживаемости при Пк; однако, при Ак отсутствовала взаимосвязь показателя 5-летней выживаемости с ПМЦР-Л. При однофакторном регрессионном анализе ПМЦР-Г имела влияние на выживаемость больных НМКРЛ, Ак и Пк (/2=7,3-10,0; р<0,01). В тоже время, при однофакторном регрессионном анализе не обнаружена взаимосвязь ПМЦР-Л с выживаемостью больных НМКРЛ, Ак и Пк.

Наши результаты подтверждаются данными литературы о взаимосвязи высокой ПМЦР-Г с неблагоприятным прогнозом и низким показателем выживаемости больных НМКРЛ [Колесник А.П. и соавт., 2013; Lu M. et al., 2014; Tang H. et al., 2014; Lu M. et al., 2014; Kuang ВН. et al., 2013; Wu S. et al., 2012; Li SH. et al., 2011; Yoo J. et al., 2007]. Однако, имеются исследования, сообщающие о противоположных результатах - отсутствии прогностической значимости ПМЦР-Г при НМКРЛ [Sardari Nia P. et al., 2010; Kim S.J. et al., 2010; Donnem T. et al., 2007; Wang Y. et al., 2006; Chen F. et al., 2004]. Также наши данные подтверждают предположение о том, что интратумо-ральные лимфатические капилляры являются преимущественно не функциональными и не взаимосвязаны с клинико-морфологическими параметрами [Li M. et al., 2010; Faoro L. et al., 2008], a также выживаемостью больных и прогнозом при НМКРЛ [Faoro L. et al., 2008].

В нашем исследовании показана зависимость показателя 5-летней выживаемости при НМКРЛ в зависимости от соотношения ПМЦР-Г и ПМЦР-Л. Выживаемость больных НМКРЛ уменьшалась в ряду иммунофенотипов опухоли: -ПМЦР-Г/-ПМЦР-Л, -ПМЦР-Г/+ПМЦР-Л, +ПМЦР-Г/-ПМЦР-Л и +ПМЦР-Г/+ПМЦР-Л - соответственно 59,7±7,5%, 38,9±7,7%, 35,8±7,3% и 25,7±6,0%. Однако, статистически значимые отличия выживаемости больных получены только для иммунофенотипа -ПМЦР-Г /-ПМЦР-Л (р<0,05). К сожалению, в мировой литературе нет данных о взаимосвязи выживаемости больных НМКРЛ в зависимости от соотношения ПМЦР-Г и ПМЦР-Л.

Статус белка и гена Нег2. В неизмененном эпителии альвеол и бронхов отсутствовала положительная экспрессия белка Нег2. В неизмененном

эпителии бронхов определялось фрагментарное мембранное ИГХ окрашивание на Нег2 в единичных клетках (до 10%). При HMKPJI положительная экспрессия белка Нег2 определена в 106 случаях (49%). При HMKPJI наблюдалось повышение экспрессии белка Нег2 по сравнению с неизмененным эпителием альвеол и бронхов (р<0,001). В ядрах клеток неизмененного эпителия альвеол и бронхов определялись от 1 до 2 гранул черного цвета (ген Нег2) -чаще одна, от 1 до 2 гранул красного цвета (СЕР 17) - чаще одна; соотношение Нег2/СЕР17 не превышало значения 1,8.

Хромогенная гибридизация in situ показала, что амплификация гена Нег2 была в 19 (9%) случаях, увеличение СЕР 17 в 26 (12%) случаях HMKPJI. В 4 случаях (2%) Ак амплификация гена Нег2 (без увеличения СЕР 17) определялась в виде кластеров (12 и более копий) и соответствовала высокому уровню амплификации. В остальных 15 случаях (7%) амплификация гена Нег2 определялась в виде отдельных множественных копий (от 4 до 8) и соответствовала низкому уровню амплификации, из которых, в 7 (3%) случаях - низкий уровень амплификации гена Нег2 совместно с увеличением СЕР 17 и в 8 (4%) случаях - низкий уровень амплификации гена Нег2 и отсутствие увеличения СЕР 17. В одном из четырех случаев Ак с высоким уровнем амплификации гена Нег2 найдена неоднородность амплификации гена Нег2: в участках опухоли с железистоподобным строением отмечался низкий уровень амплификации гена Нег2, а в участках солидизации - высокий уровень амплификации гена Нег2. Таким образом, в клетках HMKPJI наблюдалось повышение амплификации гена Нег2 и увеличения СЕР 17 по сравнению с неизмененным эпителием альвеол и бронхов (р<0,001).

Marchio С. с соавторами (2009) показали, что из 18 случаев рака молочной железы с увеличением количества метки СЕР 17 по данным FISH анализа только в одном случае была полисомия 17 хромосомы. При HMKPJI в 26 (12%) случаях нами было найдено увеличение СЕР17, во всех случаях - незначительной степени. Nakamura Н. с соавторами (2003) указывают на более высокие значения увеличения СЕР 17 при HMKPJI - 44%. Вероятно, при HMKPJI, как и в раке молочной железы, увеличение СЕР 17 связано с изменениями в центромерном участке 17 хромосомы, а не с полисомией 17 хромосомы. Во всех случаях увеличения СЕР 17 была положительная экспрессия

белка Нег2, что может указывать на не транскрипционную регуляцию белка Нег2 в клетках. Наши результаты совпадают с данными мировой литературы [Xu YJ. et al., 2011; Radovic S. et al., 2007; Tan D. et al., 2003; Meert A.P. et al., 2005; Piyathilake C.J. et al., 2002; Scheurle D. et al., 2000; al Moustafa A.E. et al., 1999].

Отсутствовала взаимосвязь пола и возраста больных HMKPJT, Ак и Пк с положительной экспрессией белка Нег2. Найдено статистически значимое увеличение количества случаев с амплификацией гена Нег2 при HMKPJI у лиц женского пола по сравнению с мужским - соответственно 6 случаев (18%) и 13 случаев (7%), р=0,04. Однако, при Ак и Пк различия статистически не достоверны. Вероятно, данные различия отражают взаимосвязь пола больных с гистогенезом НМКРЛ. Возраст больных НМКРЛ, Ак и Пк не взаимосвязан со статусом гена Нег2, СЕР 17.

При НМКРЛ положительная экспрессия белка Нег2 была взаимосвязана с показателем N (г=0,14, р=0,04) и гистогенезом (г=0,24, р<0,001). Отмечалось статистически значимое увеличение количества случаев с положительной экспрессией Нег2 в группе опухолей с наличием метастазов в лимфатические узлы по сравнению с опухолями без метастазов - соответственно 44 (58%) и 62 (44%) случаев (р=0,048), а также при Ак по сравнению с Пк - соответственно 61 (62%) и 45 (38%) случаев (р<0,001). Таким образом, содержание белка Нег2 в НМКРЛ взаимосвязано с гистогенезом и метастатическим потенциалом опухоли. Некоторые отличия имелись в экспрессии белка Нег2 при гистогенетических вариантах НМКРЛ: при Ак положительная экспрессия белка Нег2 коррелировала с наибольшим размером опухоли (г=0,21, р=0,03), при Пк - с показателем N (г=0,31, р=0,006) и стадией заболевания (г=0,21, р=0,03).

Состояние гена Нег2 коррелировало с гистогенезом опухоли (г=0,24, р<0,001), а состояние СЕР 17 - с показателем N (г=0,15, р=0,03). Количество случаев с амплификацией гена Нег2 достоверно больше при Ак по сравнению с Пк - соответственно 16 (16%) и 3 (3%) случая (р<0,001). Отмечалось статистически значимое увеличение количества случаев с увеличением СЕР 17 в группе опухолей с наличием метастазов в лимфатические узлы по сравнению с опухолями без метастазов - соответственно 14 (18%) и 12 (8%) случаев

(р=0,047). Таким образом, при HMKPJI состояние гена Нег2 взаимосвязано с гистогенезом, а состояние СЕР 17 - с метастатическим потенциалом опухоли.

В доступных литературных источниках, имеются сообщения о взаимосвязи экспрессии белка Нег2 с гистогенезом [Xia Q. et al., 2012; Toh C.K. et al., 2010; Radovic S. et al., 2007; Mukohara T. et al., 2004] и показателем N [Panagiotou I. et al., 2012; Gomez A.M. et al., 2014; Ludovini V. et al., 2008], что согласуется с результатами нашего исследовавния. При HMKPJI амплификация гена Нег2 определялась чаще в Ак по сравнению с Пк, что соответствует одним литературным данным [Grob T.J. et al., 2012] и противоречит другим [Hirsch F.R. et al., 2002]. Увеличение СЕР 17 чаще определялось в опухолях с наличием метастазов в лимфатические узлы по сравнению с опухолями без метастазов. Аналогичную взаимосвязь показали Ma J. с соавторами (2006), которые нашли корреляцию изменения хромосомного локуса 17q 12-22 с метастатическим потенциалом Пк.

При HMKPJI и Пк экспрессия белка Нег2 коррелировала с Ag-ЯОР-белками (MIB-1) - соответственно г=0,17, р<0,05 и г=0,21, р<0,01. В HMKPJI и Пк при положительной экспрессии белка Нег2 отмечались достоверно большие значения Ag-ЯОР-белков (MIB-1); в Ак данные отличия были не достоверны. При HMKPJI амплификации гена Нег2 имела корреляцию с ИП Ag-ЯОР-белков (г=0,14, р<0,05), ПП (г=0,21, р<0,01), ИМ Ki-67 (г=0,16, р<0,05), ИМ TopoIIa (г=0,16, р<0,05). При Ак амплификации гена Нег2 имела корреляцию с ИП Ag-ЯОР-белков (г=0,24, р<0,05), ПП (г=0,26, р<0,05), ИМ Ki-67 (г=0,21, р<0,05), ИМ TopoIIa (г=0,22, р<0,05). В НМКРЛ и Ак при амплификации гена Нег2 отмечались достоверно большие значения ИП Ag-ЯОР-белков, ПП, ИМ Ki-67 и ИМ TopoIIa. При Пк данные отличия были не достоверны. При НМКРЛ, Пк и Ак отмечалась умеренная корреляция между положительной экспрессией белка Нег2 и амплификацией гена Нег2 - соответственно г=0,32, р<0,001, г=0,48, р<0,001 и г=0,23; р<0,05. В НМКРЛ, Пк и Ак только при положительной экспрессии белка Нег2отмечалась амплификация гена Нег2, при отрицательной экспрессии белка Нег2отсутствовала амплификация гена Нег2. В других исследованиях также отмечается корреляция между экспрессией белка и амплификацией гена Нег2 при HMKPЛ[A1-Sааd S. et al., 2010; Kuyama S. et al., 2008; Hirsch FR. et al., 2007; Soh J. et al., 2007;

Pelosi G. et al.,2005; Meert AP. et al.,2005]. К сожалению, в мировой литературе отсутствуют данные о взаимосвязи молекулярно-биологических параметров с экспрессией белка Нег2, амплификацией гена Нег2 и увеличением СЕР 17 при HMKPJI.

5-летняя выживаемость больных HMKPJI имела статистически значимое отличие в зависимости от экспрессии белка Нег2 (р=0,02): 46,8±5,2% — при отрицательной и 30,9±5,0% - при положительной экспрессии. Аналогичная взаимосвязь показателя 5-летней выживаемости прослеживается только при Пк, при Ак - отсутствует. 5-летняя выживаемость больных HMKPJI при наличии амплификации гена Нег2 была ниже по сравнению с опухолями, в которых отсутствовала амплификация гена Нег2 (31,0±11,5% и 39,9±3,8% соответственно), однако, отличие не достоверно (р=0,5).

Выживаемость больных HMKPJI при наличии увеличения СЕР 17 была ниже по сравнению с опухолями, в которых отсутствовало увеличение СЕР 17 (25,6±8,9% и 42,3±3,8% соответственно), однако, имеется только тенденция к статистической достоверности (р=0,07).

При анализе выживаемости больных НМКРЛ с четырьмя типами опухоли выявлено отсутствие отличий между типами N и АР (р=0,3; выживаемость соответственно 44,6±4,0% и 55,1± 19,6%) и между типами А и Р (р=0,7; выживаемость соответственно 9,2±8,8% и 9,5±7,0%). Наблюдалось статистически значимое снижение выживаемости больных с типами А и Р, с одной стороны, по сравнению с типами N и АР, с другой стороны.

При гистогенетических типах НМКРЛ - Ак и Пк - прослежена сходная взаимосвязь показателя 5-летней выживаемости с амплификацией гена Нег2 и увеличением СЕР 17. При однофакторном регрессионном анализе положительная экспрессия белка Нег2 имела влияние на выживаемость больных НМКРЛ и Пк (соответственно /2=5,8 и /2=4,2; р<0,05); при Ак статистически значимая взаимосвязь отсутствовала. При однофакторном регрессионном анализе амплификация гена Нег2 имела влияние на выживаемость больных Пк (/2=2,6; р<0,05); при НМКРЛ и Ак статистически значимая взаимосвязь отсутствовала. При однофакторном регрессионном анализе увеличение СЕР 17 имело влияние на выживаемость больных Пк (/2=6,2; р<0,01); при НМКРЛ и Ак статистически значимая взаимосвязь отсутствовала.

Наши результаты совпадают с литературными данными, в которых сообщается о взаимосвязи положительной экспрессии белка Нег2 с неблагоприятным прогнозом и низким показателем выживаемости больных HMKPJI [Xia Q. et al., 2012; Takenaka M. et al., 2011; Toh C.K. et al., 2010; Hirsch F.R. et al., 2009; Calikusu Z. et al., 2009; Kashihara M. et al., 2009]. В тоже время, в отличие от наших результатов, имеются исследования в которых не найдено такой взаимосвязи [Aleric I. et al., 2012; Xu Y.J. et al., 2011; Feng X.L.et al., 2011; Grossi F.et al., 2010; Tiseo M. et al., 2010; Al-Saad S. et al., 2010]. В настоящее время, по литературным источникам, прогностическая значимость амплификации гена Нег2 при НМКРЛ четко не определена. Наши результаты совпадают с исследованиями, в которых обнаружено, что амплификация гена Нег2 является неблагоприятным фактором, связанным с низким показателем выживаемости больных НМКРЛ [Al-Saad S. et al., 2010; Meert A.P. et al., 2005; Tan D. et al., 2003].

Многофакторныи анализ и модели прогноза. Существующие в настоящее время модели прогнозирования течения онкологических заболеваний сочетают в себе клинические, клинико-морфологические и молекуляр-но-биологические факторы, которые оценивались отдельно друг от друга или разрабатывались комбинированные модели. Общим мнением, совпадающим с нашим, является мнение о большей значимости именно комбинированной модели проноза [Юрин А.Г., 2009; Frank I et al., 2002, 2010].

Проведенный многофакторный регрессионный анализ по Коксу с включением широкого спектра клинических критериев, клинико-морфологи-ческих и молекулярно-биологическим параметров показал нижеследующие совокупности факторов прогноза.

При НМКРЛ неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости являются: Ag-ЯОР-белки (MIB-1) 10,47 мкм2 и более (р=1,01, стандартная ошибка=0,28, р<0,001), ПМЦР-Г 43 и более (0=0,56, стандартная ошибка^,20, р=0,006), KB Ag-ЯОР-белков 30,5 и более (р=0,57, стандартная ошибка=0,21, р=0,007), ИМ Ki-67 25% и более (Р=0,71, стандартная ошиб-ка=0,28, р=0,009), показатель N1-3 (р=0,86, стандартная ошибка=0,38, р=0,02), наибольший размер опухоли 3 см и более (р=0,52, стандартная ошибка=0,26, р=0,04).

При Ак неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости являются: ПП 218,4 и более (0=1,68, стандартная ошибка=0,68, р=0,01), ПМЦР-Г 47 и более (р=0,71, стандартная ошибка=0,31, р=0,02), ИМ Кл-67 20% и более (Р=1,55, стандартная ошибка=0,69, р=0,02), ИМ ТороПа 14% и более (р=1,09, стандартная ошибка=0,50, р=0,03), А§-ЯОР-белки (М1В-1) 10,56 мкм2 и более (р=1,29, стандартная ошибка=0,65, р=0,046).

При Пк неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости являются: ПМЦР-Г 40 и более (Р=1,60, стандартная ошибка=0,40, р<0,001), ИМ ТороПа 22% и более (р=1,31, стандартная ошибка=0,50, р=0,008), Ag-ЯOP-белки (М1В-1) 10,67 мкм2 и более (Р=1,15, стандартная ошибка=0,45, р=0,009), ПМЦР-Л 4 и более (Р=0,85, стандартная ошибка=0,33, р=0,009), тип операции пневмонэктомия (Р=0,80, стандартная ошибка=0,32, р=0,01), КВ А§-ЯОР-белков 31,2 и более (Р=0,87, стандартная ошибка=0,36, р=0,01).

Нами были разработаны три модели прогноза для НМКРЛ, Ак и Пк, с использованием метода многофакторного регрессионного анализа по Коксу с пошаговым включением в многофакторный регрессионный анализ независимых факторов прогноза, из всего множества данных, относящихся к клиническим критериям, клинико-морфологическим и молекулярно-биологическим параметрам, полученных на предыдущем этапе - начиная от наиболее значимых и заканчивая менее значимыми. В разработанных моделях прогноза, по совокупности факторов определялось количественное значение морфобио-молекулярного показателя для НМКРЛ, Ак и Пк.

При однофакторном регрессионном анализе морфобиомолекулярный показатель имел влияние на выживаемость больных НМКРЛ (/2=80,1, р=0,46, стандартная ошибка 0,05, р<0,001), Ак (/2=36,2, р=0,65, стандартная ошибка 0,11, р<0,001) и Пк (/2=57,1, р=0,76, стандартная ошибка 0,01, р<0,001), превосходя по значимости клинические, клинико-морфологические и молекулярно-биологические факторы. При оценке морфобиомолекулярно-го показателя 5-летняя выживаемость больных составила: при НМКРЛ 70,6±8,6% - с благоприятным прогнозом, 50,3±8,4% - с относительно благоприятным прогнозом, 29,8±7,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом; при Ак 61,6±18,1% - с благоприятным прогнозом, 37,5±12,5% - с относительно благоприятным прогнозом,

13,5±8,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом; при Пк 84,0±10,3% - с благоприятным прогнозом, 53,0±11,5% - с относительно благоприятным прогнозом, 30,2±12,8% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом.

Таким образом, молекулярно-биологические параметры имеют высокую прогностическую значимость, что в совокупности с «классическими» клинико-морфологическими параметрами позволяет более точно характеризовать закономерности опухолевого процесса при НМКРЛ, Ак и Пк, объективизировать и стандартизировать определение выживаемости и прогноза больных.

)

272 ВЫВОДЫ

1. Между неизмененным легким и HMKPJI были отличия в экспрессии молекулярно-биологических маркеров (р<0,001): ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателе пролиферации, экспрессии р53, bcl-2 и Ьах, ПМЦР-Г, ПМЦР-J1, экспрессии белка Нег2 и амплификации гена Нег2.

2. При HMKPJI отмечались тендерные отличия в экспрессии молекуляр-но-биологических маркеров. При мужском поле по сравнению с женским отмечались большие значения ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, показателя пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, а также меньшая частота положительной экспрессии Ьах и амплификации гена Нег2.

3. Показатель Т HMKPJI достоверно коррелировал с ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации (г=0,29-0,46; р<0,001). При показателе Т2-3 по сравнению с Т1 статистически значимо возрастали ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках и показатель пролиферации.

4. Показатель N HMKPJI был взаимосвязан с ИП Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации, экспрессией bcl-2, экспрессией белка Нег2 и состоянием СЕР 17 (г=0,14-0,39; р<0,05). При показателе N1-3 по сравнению с показателем N0 отмечались большие количественные значения ИП Ag-ЯОР-белков, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, а также большая частота отрицательной экспрессии bcl-2, положительной экспрессии белка Нег2 и увеличение СЕР 17.

5. Стадия HMKPJI была взаимосвязана с ИП Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации и экспрессией bcl-2 (г=0,18-0,35; р<0,01). При стадии 1-Й по сравнению со стадией I отмечались большие количественные значения ИП Ag-ЯОР-белков, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, а также большая частота отрицательной экспрессии bcl-2.

6. Гистогенетический тип HMKPJI был взаимосвязан с ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, показателем пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, экспресси-

ей р53, bcl-2, bax, ПМЦР-Г, экспрессией белка Нег2 и амплификация гена Нег2 (г=0,15-0,38; р<0,05). При Пк по сравнению с Ак отмечались большие количественные значения ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, показателя пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, а также большая частота положительной экспрессии р53, bcl-2 и меньшая частота положительной экспрессии bax, положительной экспрессии белка Нег2 и амплификации гена Нег2.

7. Наибольший размер и степень гистологической дифференцировки HMKPJI были взаимосвязаны с ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa (г=0,21-0,45; р<0,01). При наибольшем размере опухоли более 3 см по сравнению с опухолью менее 3 см, а также при умеренной и низкой дифференцировке по сравнению с высокодифференцированной опухолью отмечались большие количественные значения ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa.

8. При HMKPJI разнонаправленные характеристики пролиферации - ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa - являются взаимосвязанными, отражая единый процесс повышения пролиферативного уровня. Также имелись взаимосвязи отдельных характеристик пролиферации с экспрессией р53, bcl-2, Ьах, белка Нег2 и состоянием гена Нег2.

9. Общая 5-летняя выживаемость больных HMKPJI составила 41,3±3,5%. Показатель 5-летней выживаемости при НМКРЛ, Ак и Пк был статистически значимо взаимосвязан с рядом клинико-морфологических и молекулярно-биологических параметров опухоли: типом операции (р<0,01), показателем Т (р<0,05), наибольшим размером (р<0,001), показателем N (р<0,001), стадией заболевания (р<0,05), гистогенезом (р<0,05), дифференцировкой (р<0,001), ИП Ag-ЯОР-белков (р<0,001), КВ Ag-ЯОР-белков (р<0,001), площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (р<0,001), показателем пролиферации (р<0,001), ИМ Ki-67 (р<0,01), ИМ TopoIIa (р<0,01), экспрессией р53 (р<0,05), bcl-2 (р<0,05), ПМЦР-Г (р<0,05), ПМЦР-Л (р<0,05), экспрессией белка Нег2 (р<0,05), амплификацией гена Нег2 (р<0,05), увеличением СЕР 17 (р<0,05).

10. Показатель 5-летней выживаемости больных НМКРЛ был взаимосвязан с коэкспрессией молекулярно-биологических маркеров - Ag-ЯOP-бeлкoв, маркеров пролиферативной активности (К1-67, топоизомераза Па) и Ад-ЯОР-белков в М1В-1 позитивных клетках; в меньшей степени с коэкспрессией маркеров апоптоза (р53, Ьс1-2 и Ьах) и анпюгенеза (ПМЦР-Г, ПМЦР-Л).

11. Неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости по данным многофакторного регрессионного анализа являются: при НМКРЛ - площадь Ag-ЯOP-бeлкoв в М1В-1 позитивных клетках 10,47 мкм2 и более (р=1,01, р<0,001), ПМЦР-Г 43 и более (Р=0,56, р=0,006), КВ Ag-ЯOP-бeлкoв 30,5 и более (Р=0,57, р=0,007), ИМ К1-67 25% и более (р=0,71, р=0,009), показатель N1-3 (Р=0,86, р=0,02), наибольший размер опухоли 3 см и более (р=0,52, р=0,04); при Ак - показатель пролиферации 218,4 и более (Р=1,68, р=0,01), ПМЦР-Г 47 и более (Р=0,71, р=0,02), ИМ Ю-67 20% и более 0=1,55, р=0,02), ИМ ТороИа 14% и более (Р=1,09, р=0,03), площадь Ag-ЯOP-бeлкoв в М1В-1 позитивных клетках 10,56 мкм2 и более (р=1,29, р=0,046); при Пк - ПМЦР-Г 40 и более (Р=1,60, р<0,001), ИМ ТороПа 22% и более (Р=1,31, р=0,008), площадь Ag-ЯОР-белков в М1В-1 позитивных клетках 10,67 мкм2 и более (Р=1,15, р=0,009), ПМЦР-Л 4 и более (Р=0,85, р=0,009), тип операции пневмонэктомия (Р=0,80, р=0,01), КВ Ag-ЯOP-бeлкoв 31,2 и более (Р=0,87, р=0,01).

12. При однофакторном регрессионном анализе морфобиомолекулярный показатель был прямо взаимосвязан с выживаемостью больных НМКРЛ (х2=80,1, р=0,46, стандартная ошибка 0,05, р<0,001), Ак (%2=36,2, р=0,65, стандартная ошибка 0,11, р<0,001) и Пк (х2=57,1, Р=0,76, стандартная ошибка 0,01, р<0,001). На основании оценки морфобиомолекулярного показателя 5-летняя выживаемость больных составила: при НМКРЛ 70,6±8,6% - с благоприятным прогнозом, 50,3±8,4% - с относительно благоприятным прогнозом, 29,8±7,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом; при Ак 61,6±18,1% - с благоприятным прогнозом, 37,5±12,5% - с относительно благоприятным прогнозом, 13,5±8,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом; при Пк 84,0±10,3% - с благоприятным прогнозом, 53,0±11,5% - с относительно благоприятным прогнозом, 30,2±12,8% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.При исследовании операционно-биопсийного материала с дифференциально-диагностической целью между неизмененным легким и HMKPJ1 необходимо исследовать следующие молекулярно-биологические маркеры: ИП Ag-ЯОР-белков, КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67, ИМ TopoIIa, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель пролиферации, экспрессию р53, bcl-2, Ьах, ПМЦР-Г, ПМЦР-JT, экспрессию белка Нег2, амплификацию гена Нег2.

2. Для оптимизации индивидуального послеоперационного прогноза и при динамическом наблюдении за больными НМКРЛ, Ак и Пк, помимо традиционных клинических данных и клинико-морфологических параметров, в группу интенсивного диспансерного наблюдения необходимо включать больных с неблагоприятными молекулярно-биологическими факторами прогноза: ИП Ag-ЯОР-белков (при НМКРЛ >6,52, при Ак >6,05, при Пк >6,96), КВ Ag-ЯОР-белков (при НМКРЛ >30,5%, при Ак >29,8%, при Пк >31,2%), площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (при НМКРЛ >10,47 мкм2, при Ак >10,56 мкм2, при Пк >10,67 мкм2), показатель пролиферации (при НМКРЛ >304,2, при Ак >218,4, при Пк >343,3), ИМ Ki-67 (при НМКРЛ >25%, при Ак >20%, при Пк >30%), ИМ TopoIIa (при НМКРЛ >19%, при Ак >14%, при Пк >22%), положительной экспрессией р53, отрицательной экспрессией bcl-2, ПМЦР-Г (при НМКРЛ >43, при Ак >47, при Пк >40), ПМЦР-Л (при НМКРЛ и Пк >4), положительной экспрессией белка Нег2, амплификацией гена Нег2, увеличением СЕР 17.

3. Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных НМКРЛ необходимо учитывать следующие факторы: показатель N, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, наибольший размер опухоли, ПМЦР-Г, ИМ Ki-67, КВ Ag-ЯОР-белков. Расчет следует производить по следующей формуле:

Уцмкрл = 1,19*Х! + 0,91*Х2 + 0,57*Х3 + 0,56*Х4 + 0,45 *Х5+ 0,43 *Х6,

где Уцмкрл - морфобиомолекулярный показатель при НМКРЛ, X - значение фактора (в баллах): Xi - показатель N (0 баллов — показатель N0 и 2 балла - показатель N1-3), Х2- площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных

»

клетках (0 баллов - <10,47 мкм2 и 2 балла - >10,47 мкм2), Х3 - наибольший размер (0 баллов - <3см и 1 балл - >3см), Х4 - ПМЦР-Г (0 баллов - <43 и 1 балл - >43), Х5 - ИМ Ki-67 (0 баллов - <25% и 1 балл - >25%), Х6 - КВ Ag-ЯОР-белков (0 баллов - <30,5% и 1 балл - >30,5%).

4. Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных Ак необходимо учитывать следующие факторы: показатель N, ИМ Ki-67, наибольший размер опухоли, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, ПМЦР-Г, показатель пролиферации. Расчет следует производить по следующей формуле:

YAk = 0,96*Xi + 0,89*Х2 + 0,85 *Х3 + 0,73 *Х4 + 0,73 *Х5 + 0,70*Х6, где Yak — морфобиомолекулярный показатель при Ак, X - значение фактора (в баллах): Xi - показатель N (0 баллов - показатель N0 и 1 балл - показатель N1-3), Х2 - ИМ Ki-67 (0 баллов - <20% и 1 балл - >20%), Х3 -наибольший размер (0 баллов - <3см и 1 балл - >3см), Х4- площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (0 баллов - <10,56 мкм2 и 1 балл ->10,56 мкм2), Х5 - ПМЦР-Г (0 баллов - <47 и 1 балл - >47), Х6 - показатель пролиферации (0 баллов - <218,4 и 1 балл - >218,4).

5. Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных Пк необходимо учитывать следующие факторы: ИМ TopoIIa, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель N, ПМЦР-Г, КВ Ag-ЯОР-белков, ПМЦР-Jl. Расчет следует производить по следующей формуле:

YnK= l,29*Xj + 1,20*Х2 + 1,05*Х3 + 1,02*Х4 + 0,94*Х5 + 0,80*Х6, где YnK - морфобиомолекулярный показатель при Пк, X - значение фактора (в баллах): Xi - ИМ TopoIIa (0 баллов - <22% и 1 балл - >22%), Х2 -площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (0 баллов - <10,67 мкм2 и 1 балл — >10,67 мкм2), Х3 - показатель N (0 баллов - показатель N0 и 1 балл - показатель N1-3), Х4 - ПМЦР-Г (0 баллов - <40 и 1 балл - >40), Х6 -КВ Ag-ЯОР-белков (0 баллов - <31,2% и 1 балл - >31,2%), Х6 - ПМЦР-Л (0 баллов - <4 и 1 балл - >4).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кобяков, Дмитрий Сергеевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдалян, A.M. Патоморфологический и иммуногистохимический ана-лиз лейомиомы и лейомиосаркомы тела матки: дифференциальная диагностика и прогноз.: автореф. дис. ... д-ра мед. наук.: 14.03.02 / Авдалян Ашот Меружанович - Новосибирск, 2013. -35 с.

2. Авдалян, A.M. Активность Topoisomerase IIa и уровень пролиферативной активности по степени бромдезоксиуридиновой (Brdu) метки в лейомиосаркоме тела матки. / A.M. Авдалян, И.П. Бобров, В.В. Климачев, А.Ф. Лазарев // Арх. патол. -2011.-N 1.-С. 24-29.

3. Авдалян, A.M. Экспрессия рецепторов половых гормонов и активность ар-гирофильных белков области ядрышковых организаторов в клетках неизмененного миометрия и лейомиоме тела матки. / A.M. Авдалян, И.П. Бобров, В.В. Климачев, А.Ф. Лазарев // Морфология. - 2010. - N 2. - С. 23-29.

4. Авдалян, A.M. Прогностическое значение исследования плотности сосудов микроциркуляторного русла в опухоли и перитуморозной зоне по данным выявления белка CD31 и количества аргирофильных белков области ядрышкового организатора (AgNOR) в эндотелии при лейомиосаркоме тела матки. / A.M. Авдалян, И.П. Бобров, В.В. Климачев и др. // Фундам. исслед. - 2010. - N 5. - С. 12-20.

5. Авдалян, A.M. Связь экспрессии рецепторов к прогестерону и эстрогену а и активность аргирофильных белков области ядрышковых организаторов в гладко-мышечных опухолях тела матки / A.M. Авдалян, И.П. Бобров, В.В. Климачев и др. // Арх. патол. - 2009. - N 4. - С. 50-54.

6. Авдалян, A.M. Коадаптация ферментных систем и уровня кровоснабжения в гладкомышечных опухолях тела матки. / A.M. Авдалян, И.П. Бобров, В.В. Климачев, А.Ф. Лазарев // Вопр. онкол. - 2008. - N 5. - С. 606-610.

7. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологоанатомической анатомии. / Г.Г. Автандилов. - М.: Медицина, 2002. - 238 с.

8. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики. / Г.Г. Автандилов. - М.: РМАПО, 1994.-512 с.

9. Агеев, A.A. Особенности распространения рака легкого в Алтайском крае с учетом экзогенных факторов и риска полинеоплазий.: автореф. дисс. ... канд. мед. наук.: 14.00.27 / Агеев Александр Григорьевич - Барнаул, 2005 -25 с.

10. Адамян, J1.B. Подавление ангиогенеза и продукции факторов роста в сочетании с индукцией активности металлопротеиназ в лейомиомах матки после курса

терапии улипристалом. / JI.B. Адамян, О.В. Зайратьянц, И.Б. Манухин и др. // Пробл. репродукции. - 2014. - N 4. - С.28-33.

11. Акопов, A.JI. Опухолевая инвазия сосудов при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы у больных местнораспространенным немелко-клеточным раком легкого. / A.JI. Акопов, И.В. Двораковская, // Вопр. онкол. - 2004. -N4.-С. 417-420.

12. Аничков, Н.М Морфологические маркеры прогноза базально-клеточного рака кожи. / Н.М Аничков, И.Н. Чупров, // Мед. академ. журн. - 2011- N 1. - С. 311.

13. Бабиченко, И.И. Иммуногистохимические особенности уротелиальных опухолей мочевого пузыря. / И.И. Бабиченко, М.В. Самойлов, JI.B. Кудрявцева // Арх. патол. - 2012.- N 3.- С. 7-10.

14. Бабиченко, И.И. Экспрессия промежуточных филаментов и регуляторов клеточного цикла в уротелиальных опухолях мочевого пузыря. / И.И. Бабиченко, М.В. Самойлов, С.А. Осипов, И.А. Шалавин // Вестник Росс, универ. дружбы народов. - 2008.- N 3.- С. 87-91.

15. Банин, В.В. Роль внеклеточного матрикса в регуляции ангиогенеза. / В.В. Банин,//Регион, кровообр. и микроцирк. - 2006. - N 1.-С. 13-19.

16. Барчук, A.C. Клинико-хМорфологические параллели при бронхоальвеоляр-ном раке легкого. / A.C. Барчук, А.И. Арсентьев, K.M. Пожарисский // Вопр. онкол. - 2003. - Т. 49, N 3. - С. 316-332.

17. Барышников, АЛО. Экспрессия маркеров апоптоза (р53, bei—2, вах) и их прогностическое значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий. / A.IO. Барышников, В.В. Кузнецов, Е.В. Степанова и др. // Росс, биотер. журн. - 2011. - N 2. - С. 45-49.

18. Бобров, И.П. Модификация гистохимического метода выявления ядрыш-ковых организаторов на гистологических срезах. / И.П. Бобров, А.М. Авдалян, В.В. Климачев и др. //Арх. патол. -2010-N 3 - С. 35-37.

19. Бобров, И.П. Морфофункциональная характеристика белков областей яд-рышковых организаторов при гладкомышечных опухолях матки. / И.П. Бобров, А.М. Авдалян, А.Ф. Лазарев и др. // Арх. патол. - 2008. - N 3. - С. 18-23.

20. Бобров, И.П. Морфофункциональная характеристика ядрышкового аппарата клеток при фоновых, предраковых и злокачественных заболеваниях желудка.: автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.00.14 / Бобров Игорь Петрович - Томск, 2005. -25 с.

/ •

(

ь

280

21. Болгова, J1.C. Исследование ядрышковых организаторов хромосом в эпителии паренхимы легкого для уточнения гистогенеза железистого рака. / J1.C. Болгова, Т.Н. Туганова, Т.М. Ярощук // Онкология, 2011. -N 1. - С. 17-21.

22. Болгова, JI.C. Исследование ядрышкообразующих регионов хромосом в оценке неоадыовантной лучевой и сочетанной терапии железистого рака молочной железы. / J1.C. Болгова, Т.Н. Туганова, О.И. Алексеенко, М.Г. Махортова // Клин, лаб. диагн.-2010-N 11-С. 35-40.

23. Болгова, JI.C. Цитологическая диагностика дисплазии и плоскоклеточного рака шейки матки при исследовании ядрышкообразующих регионов хромосом. / JI.C. Болгова, Т.Н. Туганова, О.И. Алексеенко // Клин. лаб. диагн. - 2012.- N 11-С. 36^11.

24. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере (с CD-ROM), 2 издание. / В.П. Боровиков. - Питер, 2003. - 688 с.

25. Боровиков, В.П. Популярное введение в программу Statistica. / В.П. Боровиков. - КомпьютерПресс, 2000. - 288 с.

26. Боровиков, В.П. Прогнозирование в системе Statistica в среде Windows. / В.П. Боровиков, Г.И. Ивченко. - Финансы и статистика, 2000. - 368 с.

27. Боровиков, В.П. STATISTICA - Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. / В.П. Боровиков. - М.:Филинъ, 1998. - 608 с. •

28. Букаева, И.А. Значение аргирофильных белков области ядрышковых организаторов в разграничении доброкачественного и злокачественного роста эпителиальных опухолей щитовидной железы. / И.А. Букаева, Е.А. Смирнова, А.И. Павловская и др. // Арх. патол. - 2001.- N 3,- С. 15-18.

29. Булычева, И.В. Экспрессия молекулярных маркеров в опухоли и прогноз выживаемости при остеосаркоме. / И.В. Булычева, Ю.Н. Соловьев, Н.Е. Кушлин-ский, А.Н. Махсон // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2010.-N 8 - С. 202-207.

30. Валиус, Л. Влияние прогностических показателей и лучевой терапии на продолжительность жизни больных раком легких. / Л. Валиус, А. Инчюра, Р. Сака-лаускас, Э. Юозайтите // Тер. архив. - 2004- N 10. - С. 17-23.

31. Владимирова, JI.IO. Роль гистологического и молекулярного анализа в выборе метода лечения немелкоклеточного рака легкого поздних стадий. / Л.Ю. Владимирова, О.И. Кит, Е.А. Шолохова // Фарматека. - 2012, - N 8. - С.9-22.

32. Волченко, H.H. Значение аргентофильных белков областей ядрышковых организаторов в цитологической диагностике рака почки. / H.H. Волченко, E.H. Славнова, И.Н. Спиридонов и др. // Росс, онкол. журн. -2007. - N 5. - С. 37-39.

33. Воропаева, О.Ф. Математическое моделирование регуляции биологической системы белков p53-Mdm2. / О.Ф. Воропаева, Ю.И. Шокин, JI.M. Непомнящих, С.Р. Сенчукова // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2014 - N 4- С. 539-542.

34. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа.Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов "Statistica" и "Excel"". / Э.А. Вуколов. - М.: Форум, 2004 - 464 с.

35. Гагуа, P.O. 20-летний опыт хирургического лечения рака легкого. / P.O. Гагуа, В.О. Кучава, Д.М. Гиоргадзе и др. // Онкология. - 2000. - С. 493.

36. Глухов, А.И. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в опухолях щитовидной железы. / А.И. Глухов, Л.И. Ипполитов, О.В. Зимник и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. - 2009 - N 3. - С.27-31.

37. Головин, Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. / Д.И. Головин. - Л.: Медицина, 1982.- 304 с.

38. Горбунова, В. Немелкоклеточный рак легкого (современные подходы к лечению). /В. Горбунова, А. Маренич, М. Давыдов, К. Локтионов//Врач. -2007-N 1.-С. 24-27.

39. Давыдов, М.И. Рак легкого./ М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий. - Москва, 2004. - 207 с.

40. Давыдов, М.И. Систематическая медиастинальная лимфатическая диссек-ция - стандарт в хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого I, II и IIIA стадии. / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий, А.К. Аллахвердиев // Пульмонология. - 2007. - N 3. - С. 72-76.

41. Давыдов, М.И. Современная стратегия торакоабдоминальной хирургии. / М.И. Давыдов, // Казанский мед. журнал. - 2000. - N 4. - С. 254-258.

42. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. -2011. - т. 22, N 3 (прил. 1) - С. 172.

43. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2014-226 с.

44. Дарьялова, СЛ. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей / СЛ. Дарьялова, A.B. Бойко, A.B. Черниченко // Росс, онкол. жури. - 2000. - N 1. - С. 48-55.

45. Делекторская, В.В. Плоскоклеточный рак пищевода: определение статуса рецепторов эпидермального фактора роста (egfr и her-2) методами иммуногисто-

химии и in situ гибридизации. / B.B. Дслекторская, ГЛО. ЧехМерис, Л.Э. Завалишина и др. //Бюлл. эксп. биол. и мед. -2010-N 5-С. 549-554.

46. Демидова, И.А. Исследование молекулярно-генетических нарушений у больных аденокарциномой легких. / И.А. Демидова, A.A. Баринов, H.A. Савелов и др. // Онкология, 2012. - N 2. - С. 28-34.

47. Жуков, Н.В. Современное состояние антиангиогенной терапии. Целевая терапия без мишени? / Н.В. Жуков, // Практ. онкология. - 2007. - Т.8, N 3. - С. 164— 172.

48. Заботила, Т.Н. Роль тканевых маркёров апоптоза и пролиферации в дополнительной дифференциальной диагностике папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы. / Т.Н. Заботина, С.П. Казаков, Н.Б. Кушлинский // Воен-но-мед. журнал. -2010,-N 7. -С.48-50.

49. Завалишина, Л.Э. Особенности амплификации генов на длинном плече 17-й хромосомы в различных молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы. / Л.Э. Завалишина, Н.В. Данилова, А.Э. Мационис, И.А. Павленко // Арх. патол. - 2014 - N 2.- С. 8-12.

50. Завалишина, Л.Э. НЕ112-тестирование методами иммуногистохимии, флуоресцентной (FISH) и хромогенной (SISH) in situ гибридизации при раке желудка и пищеводно-желудочного перехода. / Л.Э. Завалишина, A.A. Рязанцева, IO.IO. Андреева, Г.А. Франк // Совр. онкол. -2012. -N 1. - С. 27-31.

51. Завалишина, Л.Э. Определение возможности таргетной терапии рака желудка. / Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева, ГА. Франк // Арх. патол. - 2012 - N 4 — С. 21-26.

52. Завалишина, Л.Э. Исследование HER2- статуса рака молочной железы. Методические аспекты. / Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева, A.A. Рязанцева, Г.А. Франк // Арх. патол. - 2011.- N 1.- С. 51-54.

53. Завалишина, Л.Э. Методические рекомендации по проведению HER2 тестирования рака молочной железы. / Л.Э. Завалишина, A.A. Рязанцева, Ю.Ю. Андреева, Г.А. Франк // Арх. патол. - 2011- N 2 (Приложение). - С. 38.

54. Завалишина, Л.Э. Сравнительное иммуногистохимическое исследование her-2 статуса рака молочной железы с помощью стандартного набора "HERCEPT-EST" и антител к с-егЬВ-2. / Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева, М.В. Батева, Г.А. Франк // Арх. патол. - 2008 - N 2.- С. 25-27.

55. Завалишина, Л.Э. Сравнительное исследование определения Нег-2-статуса при раке молочной железы методами флюоресцентной и хромогенной in

situ гибридизации. / Л.Э. Завалишина, A.A. Рязанцева, М.В. Батева и др. // Арх. па-тол.-2008.-N 3.-С. 9-11.

56. Захарычев, В.Д. Целенаправленная терапия молекулярного действия при немелкоклеточном раке легкого. / В.Д. Захарычев, // Онкология, 2010. - N 1. - С. 22-25.

57. Зенит-Журавлева, Е.Г. Ингибирование роста меланомы b 16/f 10 дикарба-мином, обусловленное его способностью регулировать содержание маркеров пролиферации ki—67, в23/нуклеофоэмина и с23/нуклеолина. / Е.Г. Зенит-Журавлева, Л.А. Седакова, Н.Т. Райхлин и др. // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. -2013.-N3.-С. 17-22.

58. Иванцов, А.О. Особенности экспрессии молекулярно-биологических маркеров пролиферации и апоптоза у больных раком легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста. / А.О. Иванцов, E.H. Имянитов, В.М. Моисеенко, Д.Е. Мацко // Арх. патол. - 2009.- N 6.- С. 9-12.

59. Имянитов, E.H. Ангиогенез как мишень для противоопухолевой терапии. / E.H. Имянитов, // Совр. онкол. - 2014. - N 2. - С. 28-33.

60. Имянитов, E.H. Спорные аспекты НЕ112-диагностики. / E.H. Имянитов, // Совр. онкол. -2010.-N3.-С. 15-19.

61. Имянитов, E.H. Онкоген erbb2/her2: от молекулярной к клинической онкологии. / E.H. Имянитов, К.П. Хансон, // Вопр. онкол. - 2002. - N 2. - С. 137-145.

62. Казаков, С.П. Исследование основных тканевых маркёров апоптоза и пролиферации, их диагностической эффективности при заболеваниях щитовидной железы. / С.П. Казаков, // Военно-мед. журнал. -2010 - N 9. - С.73-77.

63. Казачков, Е.Л. Характеристика активности ядрышковых организаторов и генома клеток рака легкого, развившегося у работников плутониевого производства. / Е.Л. Казачков, М.В. Белосохов, // Уральский мед. журн. - 2013. - N 3. - С. 510.

64. Каирин, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. - 250 с.

65. Климачев В.В. Рак желудка: клиническая морфология, патоморфоз и факторы прогноза. Автореф. дис. д-ра. мед. наук. - Барнаул, 2003. - 44 с.

66. Кобяков, Д.С. Сравнительный анализ пролиферативной активности эпителиальных клеток аденомы и рака толстой кишки.: автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.00.14 / Кобяков Дмитрий Сергеевич - Томск, 2006.-25 с.

67. Коваленко, В.Л Оценка прогностического значения маркеров пролиферации, межклеточной адгезии и плотности микрососудов при железистом раке легкого. / В.Л Коваленко, С.И. Швец, В.Л. Тазалов, Ю.В. Соболева // Дальневост. мед. журн. - 2006,- N 1,- С. 69-73.

68. Коваленко, В.Л Прогностическое значение иммуногистохимического маркера пролиферирующих клеток Ki- 67 при плоскоклеточном раке легкого (проспективное исследование). / В.Л Коваленко, В.А. Тазалов, С.И. Швец, Ю.В. Соболева // Здравоохр. Дальнего Востока. - 2002-N 1.- С. 27-28.

69. Коган, Е.А. Оценка степени злокачественности плоскоклеточного рака легкого на основе клинико-морфологического, иммуногистохимического и прогностического исследования онкомаркеров. / Е.А. Коган, В.Л. Коваленко, С.И. Швец, Ю.В. Соболева // Вопр. онкол. - 2009. - N 6. - С. 746-750.

70. Коган, Е.А. Соотношение процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и метастазирования в различных гистогенетических типах рака легкого (иммуноги-стохимическое исследование). / Е.А. Коган, С.И. Швец, В.Л Коваленко, Ю.В. Соболева // Арх. патол. - 2004- N 6 - С. 33-38.

71. Кожемяко, О.В О биологических различиях центрального и периферического плоскоклеточного рака легкого. / О.В Кожемяко, Ю.В. Соболева, // Врач. -2008.-N 11.-С. 58-60.

72. Козаченко, В.П. Морфологическая характеристика рака эндометрия II стадии. / В.П. Козаченко, М.А. Шабанов, Л.И. Бокина и др. // Росс, биотер.. журн. -2006,-N2.-С. 58-65.

73. Колбанов, К.И. Современные возможности хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого I—III стадии. / К.И. Колбанов, А.Х. Трах-тенберг, Г.А. Франк и др. // Онкология, 2012. -N 2. - С. 4-11.

74. Колбанов, К.И. Факторы прогноза при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого (обзор литературы). / К.И. Колбанов, // Росс, онкол. журн. - 2011. - N 4. - С. 50-55.

75. Колбанов, К.И. Факторы прогноза, результаты хирургического и комбинированного лечения больных с различными морфологическими типами немелко-клеточного рака легкого. / К.И. Колбанов, А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк и др. // Онкология, 2013.-N3.-С. 11-16.

76. Колесник, А.П. Влияние Е-кадхерина на прогноз немелкоклеточного рака легкого. / А.П. Колесник, А.И. Шевченко, В.А. Туманский, A.B. Евсеев // Арх. патол. - 2013.- N 5.- С. 30-33.

77. Колесник, А.П. Влияние плотности микрососудов в опухоли на прогноз у больных с I—II стадией немелкоклеточного рака лёгкого после проведенного хирургического лечения. / А.П. Колесник, А.И. Шевченко, В.А. Туманский и др. // Вопр. онкол. - 2013. - N 6. - С. 735-739.

78. Колесник, А.П. Оценка n-статуса у больных раком легкого: проблемы и пути решения (обзор литературы). / А.П. Колесник, В.А. Кузьменко, // Клин, онкол. -2013.-N2.-С. 20-23.

79. Колотов, К.А. Иммуногистохимические особенности глиальных опухолей головного мозга. / К.А. Колотов, О.В. Машковцев, Б.Н. Бейн // Мед. альманах. -2012.-N4.-С. 66-69.

80. Коненков, В.И. Молекулярные маркеры лимфатических и кровеносных сосудов при развитии опухоли и мишени блокирования метастазов. / В.И. Коненков, Ю.И. Бородин, Н.П. Бгатова // Вопр. онкол. -2011. - N 3. - С. 295-301.

81. Краевский, H.A. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Рук-во в 2 томах. Т. 1 // H.A. Краевский, A.B. Смольяшшков, Д.С. Саркисов. - М.: Медицина, 1993. - С. 458-505.

82. Кушлинский, Н.Е. Молекулярно-биологические характеристики злокачественных новообразований. / Н.Е. Кушлинский, М.В. Немцова, // Вестник РАМН. -2014-N 1.-С. 5-15.

83. Кушлинский, Н.Е. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в остеосаркомах костей. / Н.Е. Кушлинский, A.II. Махсон, Ю.Н. Соловьев, и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. -2011.-N 2. - С.55-61.

84. Лазарев, А.Ф. Индивидуальный прогноз при лейомиосаркоме тела матки I и II стадии (по критериям FIGO): комбинированная биомолекулярная и клинико-морфологическая модель 10-летней выживаемости. / А.Ф. Лазарев, A.M. Авдалян, // Сиб. онкол. журн. - 2011. - N 5. - С. 29-34.

85. Лазарев, А.Ф. Аргирофильные белки районов ядрышковых организаторов в аденомах с различной степенью дисплазии и аденокарциноме толстой кишки. /

A.Ф. Лазарев, Д.С. Кобяков, В.В. Климачев и др. // Арх. патол. - 2010 - N 4 - С. 16-20.

86. Лазарев, А.Ф. Модифицированный метод выявления аргирофильных белков области ядрышкового организатора на парафиновых срезах. / А.Ф. Лазарев,

B.М. Брюханов, В.В. Климачев и др. // Морфология. - 2010 - N 5 - С. 65-67.

87. Лазарев, А.Ф. Особенности маркеров ki-67, репа, р53 и активности неоан-гиогенеза в прогнозе рака желудка. / А.Ф. Лазарев, И.П. Бобров, В.В. Климачев и

др. //Росс, биотер. журн. - 2010. - N 4. - С. 117-122.

88. Лазарев, А.Ф. Активность НАД(Ф)-зависимых дсгидрогеназ, рибосомаль-ных белков и развитие микроциркулярного русла в гладкомышечных опухолях матки: клинико-морфологические параллели и дифференциальная диагностика. / А.Ф. Лазарев, A.M. Авдалян, И.П. Бобров и др. // Сиб. онкол. журн. - 2008. - N 5. -С. 41-45.

89. Лазарев, А.Ф. Количественный анализ аргирофильных белков районов яд-рышковых организаторов в аденомах толстой кишки и ¿морфологические критерии риска малигнизации. / А.Ф. Лазарев, В.В. Климачев, Д.С. Кобяков // Росс. журн. га-строэнт., гепатол., колопрокт. - 2006. - N 5. - С. 31-37.

90. Лапина, Т.В. Малый рак легкого: современные тенденции выбора оперативного метода лечения. / Т.В. Лапина, A.A. Вишневский, // Анналы хирургии. -2008-N 3-С.5-9.

91. Лапшина, A.M. Гистологические и иммуногистохимические характеристики АКТГ-секретирующих опухолей. / A.M. Лапшина, И.А. Воронкова, Е.И. Ма-рова // Арх. патол. - 2013 - N 3.- С. 8-13.

92. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия: Пер. с англ. / Р. Лилли. - М.: Мир, 1969. - 845 с.

93. Лисачев, П.Д. Мс1т2-зависимая регуляция экспрессии р53 при долговременной потенциации. / П.Д. Лисачев, В.О. Пустыльняк, М.Б. Штарк // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2014,- N 9.- С. 317-319.

94. Лоскутова, К.С. Иммуногистохимическое исследование маркера апоптоза р53 как прогностического фактора при раке молочной железы. / К.С. Лоскутова, М.П. Кириллина, ЕЛ. Лушникова, Л.М. Непомнящих // Бюлл. эксп. биол. и мед. -2014-N7 -С. 94-97.

95. Лысенко, О.В. Фактор роста эндотелия сосудов при гиперпластических процессах, полипах, раке эндометрия в различные возрастные периоды. / О.В. Лысенко, // Пробл. репродукции. -2014. - N 4. - С. 15-20.

96. Мационис, А.Э. Исследование численных нарушений генов при раке молочной железы методом мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов. / А.Э. Мационис, A.B. Петров, М.З. Горелик, Л.Э. Завалишина// Арх. патол.-2014-N4.-С. 15-17.

97. Мационис, А.Э. Тестирование Ьег2-статуса при раке молочной железы иммуноцитохимическим методом. / А.Э. Мационис, И.А. Павленко, A.B. Петров, П.Е. Повилайтите // Арх. патол. - 2012 - N 2 - С. 42-45.

98. Мерабишвили, В.М. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). / В.М. Мерабишвили, О.Т. Дятченко, // Практ. онкология. -2000.-N3.-С. 3-7.

99. Меркулов, Г.А. Курс натологогистологической техники. / Г.А. Меркулов. - JL: Медицина, 1969.-424 с.

100. Миннебаев, М.М. Современные представления о функционировании лимфатической системы в норме и патологии. / М.М. Миннебаев, Ф.И. Мухутди-нова, Д.А. Мухутдинов, Д.Р. Тагирова // Казанский мед. журн. - 2006.-N 1- С. 4347.

101. Наврузов, С.Н. Значение маркерных белков р53, bcl-2, ki—67 в прогнозировании эффективности терапии при остеогенной саркоме трубчатых костей. / С.Н. Наврузов, Д.Ш. Полатова, М.А. Гафур-Ахунов, Х.Г. Абдикаримов // Вопр. онкол. -2012.-N 5.-С. 691-693.

102. Наврузов, С.Н. Прогнозирование результатов лечения больных колорек-тальным раком с множественными метастазами в печени. / С.Н. Наврузов, М.С. Гильдиева, С.Б. Абдужаббаров, Х.Д. Исламов // Росс, онкол. журн. - 2010. - N 5. -С. 37-39.

103. Новик, A.A. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. / A.A. Новик, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган. Под общей ред. акад. РАМН Шевченко ЮЛ. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 224 с.

104. Опаленов, К.В. Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и her-2 клетками рака молочной железы. / К.В. Опаленов, C.B. Колобов, И.Г. Акопян и др. // Арх. патол. - 2004- N 5 - С. 9-12.

105. Пак, Л.Б. Апоптоз и патология почек. / Л.Б. Пак, А.И. Дубиков, Т.А. Ка-банцева и др. // Нефрология. -2013.- N 4 - С. 36-43.

106. Панкратов, В.А. Экспрессия антигена ki—67 и белка р53 как показателей агрессивности течения плоскоклеточного рака гортани. / В.А. Панкратов, В.П. Тен, H.A. Горбань // Вопр. онкол. - 2007. - N 6. - С. 668-673.

107. Переводчикова, Н.И. Новое в терапии рака легкого (терапия рака легкого начала XXI века). / Н.И. Переводчикова. - Москва, 2003. - 230 с.

108. Петров, С.Б. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника. / С.Б. Петров, И.И. Антонеева, // Онкология, 2008. - N 2. - С. 234-237.

109. Петров, С.В Количественное иммуногистохимическое исследование маркеров клеточного цикла — возможная альтернатива чип-диагностике рака молоч-

ной железы. / C.B Петров, Р.Ш. Хасанов, Р.В. Орлова, Г.А. Раскин // Вопр. онкол. — 2007.-N5.-С. 526-530.

110. Петров, C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань, 2004. - 541 с.

111. Пикин, О.В. Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого с резектабельными отдаленными метастазами. / О.В. Пикин, А.Х. Трахтен-берг, В.А. Глушко и др. // Онкология, 2014. - N 4. - С. 11-18.

112. Пирс, Э. Гистохимия: Пер. с англ. / Э. Пирс. - М.: Издательство иностранной литературы, 1962.- 964 с.

113. Плосконос, М. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, у больных раком предстательной железы. / М. Плосконос, A.A. Николаев, // Пробл. репродукции. -2013. -N 6. - С. 14-17.

114. Поддубная, И.В. Изучение биологических особенностей карциносаркомы матки. / И.В. Поддубная, K.M. Пожарисский, J1.E. Ротобельская и др. // Вопр. онкол. - 2009. - N 6. - С. 751-756.

115. Попов, A.B. Лимфодиссекция в хирургическом лечении немелкоклеточ-ного рака легкого. / A.B. Попов, Е.В. Левченко, A.A. Тришин, В.А. Шутов // Росс, онкол. журн.-2005.-N 1.-С. 18-23.

116. Пржияловская, Е.Г. Прогностическое значение экспрессии Ki-67, CD31 и • i VEGF в соматотропиномах. / Е.Г. Пржияловская, АЛО, Абросимов, A.IO. Григорьев и др. //Арх. патол. -2010. -N 1.-е. 35-38.

117. Райхлин, Н.Т. Пролиферативная активность, степень злокачественности и прогноз при карциноидных опухолях легких. / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Е.А. Смирнова и др. // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2012. - N 4.- С. 17-23.

118. Райхлин, Н.Т, Значение оценки пролиферативного потенциала (соотношение количества пролиферирующих клеток и длительности митотического цикла) в определении степени злокачественности и прогноза при адренокортикальном раке. / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, A.B. Филимошок и др. // Арх. патол. - 2011- N 5.-С. 43-47.

119. Райхлин, Н.Т. Прогностическое значение исследования степени экспрессии аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов на примере папиллярного рака щитовидной железы. / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Е.А. Смирнова и др. // Арх. патол. - 2010.- N 4.- С. 49-52.

120. Райхлин, Н.Т. Значение экспрессии ядрышковых аргирофильных белков и антигена Ki-67 в определении пролиферативной активности клеток и прогноза

"малого" (Т1) рака легкого. / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Е.А. Смирнова и др. // Арх. патол. - 2008.- N 3.- С. 15-18.

121. Раихлин, Н.Т. Аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов - маркеры скорости клеточной пролиферации. / Н.Т. Раихлин, И.А. Букаева, H.A. Пробатова, Е.А. Смирнова // Арх. патол. - 2006 - N 3 - С. 47-51.

122. Раихлин, Н.Т. Экспрессия аргирофильных белков областей ядрышкового организатора как показатель степени зрелости доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечника. / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, A.A. Баронин и др. // Арх. патол. - 2002 - N 3 - С. 26-30.

123. Райхлин, Н.Т. Значение аргирофильных белков области ядрышковых организаторов в формировании опухолевого фенотипа неходжкинских злокачественных лимфом, их дифференциальной диагностике и в определении прогноза. / Н.Т. Райхлин, II. Пробатова, И.А. Букаева // Гемат. и трансфуз. - 2000 - N 3 - С. 52-55.

124. Реброва, O.IO. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. / O.IO. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002.-437 с.

125. Рябчикова, Е.И. Особенности экспрессии онкоассоциированных белков при раке легкого. / Е.И. Рябчикова, II.B. Чердынцева, Е.М. Малкова и др. // Пульмонология. - 2003. - N 3. - С. 59-61.

126. Сапожников, А.Г. Гистологическая и микроскопическая техника. Руководство. / А.Г. Сапожников, А.Е. Доросевич. - Смоленск: «САУ», 2000.- 476 с.

127. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника. Руководство. / Д.С. Саркисов, ЮЛ. Перов. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

128. Смирнова, Е.А. Значение аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов как маркеров степени злокачественности анапластической крупноклеточной лимфомы и лимфомы ходжкина. / Е.А. Смирнова, Н.Т. Райхлин, H.H. Тупицшг и др. // Арх. патол. - 2004- N 5 - С. 30-34.

129. Соболева, Ю.В. Некоторые биологические различия центральной и периферической форм плоскоклеточного рака легкого. / Ю.В. Соболева, О.В. Кожемя-ко, // Дальневост. мед. жури. - 2008 - N 3 - С. 47-48.

130. Соболева, Ю.В. Сравнительный анализ взаимодействия процессов пролиферации, апоптоза и межклеточной адгезии при центральном и периферическом плоскоклеточном раке легкого. / Ю.В. Соболева, // Тихоок. мед. журнал. - 2009. -N 1.-С. 61-62.

131. Сокуренко, В.П. Скрытая прогностическая неоднородность онкологиче-

ских больных. / В.П. Сокуренко, Л.П. Екимова, А.Н. Шутко и др. // Вопр. онкол. -2008. - N 4. - С. 48(М82.

132. Стариков, В.И. Роль молекулярных маркеров в диагностике распространенности рака легкого и прогностическое значение опухолевых клеток в костном мозге. / В.И. Стариков, A.C. Ходак, В.И. Белый // Онкология, 2010. - N 2. - С. 133136.

133. Тарасова, М.В. Пролиферативные свойства и регуляторы фаз митотиче-ского цикла клеток аденокарциномы предстательной железы. / М.В. Тарасова, K.M. Пожарисский, В.П. Тен и др. // Арх. патол. - 2009- N 6 - С. 20-23.

134. Трахтенберг, А.Х. Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, О.В. Пикин // Туберкулез и болезни легких.-2010.-N 12.-С. 12-20.

135. Уханова, Е.М. Экспрессия маркеров пролиферации ki—67, с23 нуклеолина и в23/нуклеофозмина в ксенографтах рака легкого человека с разной скоростью роста и чувствительностью к химиотерапии у иммунодефицитных мышей. / Е.М. Уханова, С.Ш. Каршиева, Е.Г. Зенит-Журавлева и др. // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. -2013. - N 3,- С. 23-28.

136. Франк, Г.А. Морфологическое исследование Ьег2-статуса рака молочной железы и желудка. Методические рекомендации и атлас. / Г.А. Франк, Л.Э. Завали-шина, Н.В. Данилова, IO.IO. Андреева // Арх. патол. - 2013 - N2 (выпуск 2). - С. 63.

137. Франк, Г.А. 10 лет тестирования НЕ112-статуса рака молочной железы в России. / Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, ИЛО. Виноградов и др. // Арх. патол. -2012.-N5,-С. 3-6.

138. Хабаров, Ю.А. Использование математического моделирования для раннего прогнозирования исходов у больных, оперированных по поводу немелкокле-точного рака легкого. / Ю.А. Хабаров, // Военно-мед. журнал. - 2010 - N 3. - С.69-70.

139. Франк, Г.А. Сравнительное исследование определения НЕЯ2-статуса рака молочной железы методами иммуногистохимии и in situ гибридизации. / Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, Л.Э. Завалишина и др. // Совр. онкол. - 2009. — N 2. — С. 69.

140. Франк, Г.А. Сравнительное исследование определения НЕЯ2-статуса рака молочной железы методами иммуногистохимии и in situ гибридизации. / Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, Л.Э. Завалишина и др. // Совр. онкол. - 2007. - N 2. - С. 32-36.

141. Халафян, А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. 3-е изд. / А.А. Халафян. - М.: ООО «Бином-Пресс», 2007 г. — 512 с.

142. Харченко, Е.П. Некоторые иммунологические аспекты канцерогенеза. / Е.П. Харченко, // Онкология, 2013. - N 5. - С. 70-74.

143. Хлебникова, А.Н. Особенности ангиогенеза в очагах базально-клеточного рака кожи. / А.Н. Хлебникова, Н.В. Новоселова, // Вестник дерматол.и венерол. -2014.-N 3.- С. 60-64.

144. Шацева, Т.А Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функция. / Т.А Шацева, М.С. Мухина, // Вопр. онкол. - 2004. - Т. 50, N 2.-С. 157-164.

145. Шикеева, А.А. Аллельные нарушения у пациентов немелкоклеточным раком легкого. / А.А. Шикеева, Т.В. Кекеева, Л.Э. Завалишина и др. // Арх. патол. -2013.-N2.-С. 3-8.

146. Шикеева, А.А. Аллельные нарушения у пациентов нехмелкоклеточным раком легкого. / А.А. Шикеева, Т.В. Кекеева, Л.Э. Завалишина и др. // Арх. патол. -2013.-N2.-С. 3-8.

147. Шикеева, А.А. Молекулярно-генетические аспекты нехмелкоклеточного рака легкого. / А.А. Шикеева, Т.В. Кекеева, Л.Э. Завалишина и др. // Онкология, 2013.-N5.-С. 56-61.

148. Шикеева, А.А. Эпигенетические изменения при немелкоклеточнохм раке легкого. / А.А. Шикеева, Т.В. Кекеева, Л.Э. Завалишина и др. // Онкология, 2013. -N5.-С. 19-25.

149. Шляхтунов, Е.А. Молекулярно-генетическая диагностика некоторых злокачественных солидных опухолей. / Е.А. Шляхтунов, В.М. СехМенов, // Новости хирургии. - 2014,- N 4. - С. 481-487.

150. Юрин, А.Г. Анализ выживаемости больных и модели прогноза при неметастатическом светлоклеточнохм раке почек. / А.Г. Юрин, Б.Г. Ковальский, // Арх. патол. - 2009. - N 6. - с. 15-20.

151. Юрин, А.Г. Матехматическое моделирование для определения прогноза при раке почек. / А.Г. Юрин, // Арх. патол. - 2009. - N 6. - с. 49-55.

152. Юрин, А.Г. НехМетастатический светлоклеточный рак почек: прогностическая значимость морфометрических и биохмолекулярных факторов. / А.Г. Юрин, // Вопр. онкол. - 2009. - N 2. - С. 177-182.

153. Abboud, P. Prognostic value of a proliferation index including MIB1 and argy-rophilic nucleolar organizer regions proteins in node-negative breast cancer. / P. Abboud,

M. Lorenzato, D. Joly et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 5, N 10. - P. 15361543.

154. Abe, S. Nucleolar organiser regions as a marker of growth rate in squamous cell carcinoma of the lung. / S. Abe, N. Sukoh, S. Ogura et al. // Thorax. - 2011. - Vol. 458, N3.-P. 331-340.

155. Acehan, D. Three-dimensional structure of the apoptosome: implications for assembly, procaspase-9 binding, and activation. / D. Acehan, X. Jiang, D.G. Morgan et al. //Mol Cell. - 1997.-Vol. 111,N l.-P. 110-114.

156. Ahn, H.K. Clinical significance of Ki-67 and p53 expression in curatively resected non-small cell lung cancer. / H.K. Ahn, M. Jung, S.Y. Ha et al. // Tumour Biol. -1997. - Vol. 15, N 6. - P. 2456-2466.

157. Ahrendt, S.A. p53mutations and survival in stage I non-small cell lung cancer: results of a prospective study. / S.A. Ahrendt, Y. Hu, M. Buta et al. // J Natl Cancer Inst. - 2003. - Vol. 97, N 2. - P. 457-464.

158. Akcerman, S. Surgical pathology. / S. Akcerman. - Mosby On Line, 1995. -1200 p.

159. Akita, K. pl85(HER-2/neu) and p21(CIPl/WAFl) expression in primary tumors and lymph node metastases in non-small cell lung cancer. / K. Akita, H. Inagaki, S. Sato et al. // Jpn J Cancer Res. - 2004. - Vol. 204, N 1. - P. 101-109.

160. al Moustafa, A.E. Expression of P185erbB-2, P160erbB-3, P180erbB-4, and heregulin alpha in human normal bronchial epithelial and lung cancer cell lines. / A.E. al Moustafa, M. Alaoui-Jamali, J. Paterson, M. O'Connor-McCourt // Anticancer Res. -2004. - Vol. 49. - P. 256-261.

161. Aleric, I. HER-2/neu oncogene and estrogen receptor expression in non small cell lung cancer patients. / I. Aleric, J.J. Razumovic, B. Koprivica // Med Pregl. - 2010. -Vol. 67, N 3. - P. 355-360.

162. Alitalo, A. Interaction of tumor cells and lymphatic vessels in cancer progression. / A. Alitalo, M. Detmar // Oncogene. - 2010. - Vol. 5, N 1. - P. 17-22.

163. Allen, J.W. Quality of surgical resection for nonsmall cell lung cancer in a US metropolitan area. / J.W. Allen, A. Farooq, T.F. O'Brien, R.U. Osarogiagbon // Cancer. -2014.-Vol. 14.-P. 23.

164. Al-Saad, S. Clinical significance of epidermal growth factor receptors in non-small cell lung cancer and a prognostic role for HER2 gene copy number in female patients. / S. Al-Saad, K. Al-Shibli, T. Donnem et al. // J Thorac Oncol. - 1994. - Vol. 16, N 3.-P. 211-218.

165. Anagnostou, V.K. Multiplexed analysis of angiogenesis and lymphangiogene-sis factors predicts outcome for non-small cell lung cancer patients. / V.K. Anagnostou, D.G. Tiniakos, M. Fotinou et al. // Virchows Arch. - 1994. - Vol. 140, N 1. - P. 107-108.

166. Antonangelo, L. Morphometric evaluation of argyrophilic nucleolar organizer region is useful in predicting long-term survival in squamous cell carcinoma of the lung. / L. Antonangelo, Fdel.C.. Bernardi, V.L. Capelozzi et al. // Chest. - 2012. - 594512 [Epub],

167. Apolinario, R.M. Prognostic value of the expression of p53, bcl-2, and bax oncoproteins, and neovascularization in patients with radically resected non-small-cell lung cancer. / R.M. Apolinario, P. van der Valk, J.S. de Jong et al. // J Clin Oncol. - 2002. -Vol. 50, N 1.-P. 55-58.

168. Arinaga, M. Clinical significance of vascular endothelial growth factor C and vascular endothelial growth factor receptor 3 in patients with nonsmall cell lung carcinoma. / M. Arinaga, T. Noguchi, S. Takeno et al. // Cancer. - 1999. - Vol. 195, N 4. - P. 219-229.

169. Au, N.H. Evaluation of immunohistochemical markers in non-small cell lung cancer by unsuper-vised hierarchical clustering analysis: a tissue microarray study of 284 cases and 18 markers. / N.H. Au, M. Cheang, D.G. Huntsman et al. // J Pathol. - 2000. -Vol. 7, N 3. - P. 14.

170. Aubele, M. Guidelines of AgNOR quantitation. / M. Aubele, S. Bieterferd, M. Derenzini et al. //Zentralbl Pathol. - 2005. - Vol. 49, N 3. - P. 371-376.

171. Aubele, M. Prognostic value of quantitatively measured AgNORs in ductal mammary carcinoma. / M. Aubele, G. Auer, U. Jutting et al. // Anal Quant Cytol Histol. -1997. - Vol. 19, N 2. - P. 139-144.

172. Avdalyan, A. Prognostic Value of Microvessel Density in Tumor and Peritu-moral Area as Evaluated by CD31 Protein Expression and Argyrophilic Nucleolar Organizer Region Count in Endothelial Cells in Uterine Leiomyosarcoma. / A. Avdalyan, A. Lazarev, I. Bobrov, V. Klimatchev // Sarcoma. - 2012. - Vol. 47, N 3. - P. 237-242.

173. Bakir, K. Prognostic factors and c-erbB-2 expression in non-small-cell lung carcinoma (c-erbB-2 in non-small cell lung carcinoma). / K. Bakir, R. U?ak, B. Tunfozgur, L. Elbeyli // Thorac Cardiovasc Surg. - 2012. - Vol. 31, N 42. - P. 44994508.

174. Bankfalvi, A. Standardized in situ AgNOR analysis in breast pathology: diagnostic and cell kinetic implications. / A. Bankfalvi, D. Ofner, K.W. Schmid et al. // Pathol Res Pract. - 2006. - Vol. 8, N 6. - P. 216.

175. Beecken, W.D. Tumorangiogenese und Antiangiogenese therapie maligncr Tumore. / W.D. Beecken, Y. Shing // Urol und Urogyn. - 2003. - Vol. 29, N 8. - P. 654657.

176. Bellotti, M. Morphometric determination of AgNORs in breast carcinoma. Correlation with flow cytometry and proliferating cell nuclear antigen. / M. Bellotti, B. Eisner, A. Kahn et al. // Anal Quant Cytol Histol. - 2014. - Vol. 190, N 7. - P. 676-685.

177. Berardi, R. Perioperative anemia and blood transfusions as prognostic factors in patients undergoing resection for non-small cell lung cancer. / R. Berardi, A. Brunelli, T. Tamburrano et al. // Lung Cancer. - 2013. - Vol. 52, N 6. - P. 1189-1194.

178. Beresford, M.J. Measuring proliferation in breast cancer: practicalities and applications. / M.J. Beresford, G.D. Wilson, A. Makris // Breast Canccr Res. - 1999. - Vol. 162, N 1. - P. 63-68.

179. Berghoff, A.S. Prognostic significance of Ki67 proliferation index, HIF1 alpha index and microvascular density in patients with non-small cell lung cancer brain metastases. / A.S. Berghoff, A. Ilhan-Mutlu, A. Wohrer et al. // Strahlenther Onkol. - 1997. -Vol. 10,N 10.-P. 992-1000.

180. Bergman, P. Validation of the 7th TNM classification for non-small cell lung cancer: a retrospective analysis on prognostic implications for operated node-negative cases. / P. Bergman, D. Brodin, R. Lewensohn, L. de Petris // Acta Oncol. - 1999. - Vol. 19, N 1.-P. 481-486.

181. Bernardi, F.D. A prognostic model of survival in surgically resected squamous cell carcinoma of the lung using clinical, pathologic, and biologic markers. / F.D. Bernardi, L. Antonangelo, R. Beyruti et al. // Mod Pathol. - 2001. - Vol. 438, N 5. - P. 478484.

182. Biesterfeld, S. Improvement of breast cancer prognostication using cell kinetic-based silvcr-stainable nucleolar organizer region quantification of the MIB-1 positive tumor cell compartment. / S. Biesterfeld, F. Farokhzad, D. Kluppel et al. // Virchows Arch. - 1996.-Vol. 11, N 3. - P. 183-198.

183. Bigras, G. Interest of targeting AgNORs measurement in cycling cells: in vivo cell kinctic evaluation of non-small cell lung cancer. / G. Bigras, R. Marcelpoil, E. Brambilla, G. Brugal // Anal Cell Pathol. - 2014. - Vol. 35, N 6. - P. 5735-5740.

184. Boldy, D.A. Interphase nucleolar organiser regions and survival in squamous cell carcinoma of the bronchus: a 10 year follow up study of 138 cases. / D.A. Boldy, J.G. Ayrcs, J. Crocker et al. //Thorax. - 1991. - Vol. 46, N 12. - P. 871-877.

185. Brambilla, E. p53 mutant immunophenotype and deregulation of p53 transcrip-

tion pathway (Bcl2, Bax, and Wafl) in precursor bronchial lesions of lung cancer. / E. Brambilla, S. Gazzeri, S. Lantuejoul et al. // Clin Cancer Res. - 1998. - Vol. 4, N 7. - P. 1609-1618.

186. Breiteneder-Geleff, S. Angiosarcomas ex-press mixed endothelial phenotypes of blood and lymphatic capillaries: podoplanin as a specific marker for lymphatic endothelium. / S. Breiteneder-Geleff, A. Soleiman, H. Kowalski et al. // Am J Pathol. - 1999. -Vol. 154, N2.-P. 385-394.

187. Breuer, R.H. Suprabasal p53 immunostaining in premalignant endobronchial lesions in combination with histology is associated with bronchial cancer. / R.H. Breuer, P.J. Snijders, T.G. Sutedja et al. // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 40, N 2. - P. 165-172.

188. Brown, D.C. Ki67 protein: the immaculate deception?. / D.C. Brown, K.C. Gatter // Histopathology. - 2002. - Vol. 43, N 4. - P. 539-544 .

189. Bubb, R.S. Association of Ki-67, p53, and Bcl-2 expression of the primary non-small cell lung cancer lesion with brain metastatic lesion. / R.S. Bubb, R. Komaki, T. Hachiya et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2002. - Vol. 40, N 1. - P. 2-11.

190. Bubendorf, L. Tissue microarray (TMA) technology: miniaturized pathology archives for high-throughput in situ studies. / L. Bubendorf, A. Nocito, H. Moch et al. // J Pathol. - 2002. - Vol. 53, N 5. - P. 1216-1224.

191. Bullwinkel, J. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells. / J. Bullwinkel, B. Baron-Luhr, A. Ludemann et al. // J Cell Physiol. - 2001. - Vol. 195, N 1. - P. 72-79.

192. Buttitta, F. Mutational analysis of the HER2 gene in lung tumors from Caucasian patients: mutations are mainly present in adenocarcinomas with bronchioloalveolar features. / F. Buttitta, F. Barassi, G. Fresu et al. // Int J Cancer. - 2006. - Vol. 206, N 3. -P. 624-635.

193. Caie, P.D. Quantification of tumour budding, lymphatic vessel density and invasion through image analysis in colorectal cancer. / P.D. Caie, A.K. Turnbull, S.M. Far-rington et al. // J Transl Med. - 2006. - Vol. 119, N 11. - P. 2586-2591.

194. Caldarella, A. Gender differences in non-small cell lung cancer: a population study. / A. Caldarella, E. Crocetti, C.E. Comin et al. // Eur J Surg Oncol. - 2014. - Vol. 12.-P. 156.

195. Calikusu, Z. Prognostic significance of the C-erbB-2 expression in turkish non-small cell lung cancer patients. / Z. Calikusu, Y. Yildirim, Z. Akcali et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2007. - Vol. 33, N 6. - P. 763-768.

196. Canet, V. Correlation between silver-stained nucleolar organizer region area

and cell cycle time. / V. Canet, M. Montmasson, Y. Usson et al. // Cytometry. - 2009. -Vol. 10, N3.-P. 479-482.

197. Cappuzzo, F. Increased HER2 gene copy number is associated with response to gefitinib therapy in epidermal growth factor receptor-positive non-small-cell lung cancer patients. / F. Cappuzzo, M. Varella-Garcia, H. Shigematsu et al. // J Clin Oncol. -2001.-Vol. 43, N2.-P. 110-116.

198. Cappuzzo, F. p95HER2 truncated form in resected non-small cell lung cancer. / F. Cappuzzo, Y.G. Cho, A. Sacconi et al. // J Thorac Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 22. - P. 5007-5018.

199. Carbognani, P. Biological markers in non-small cell lung cancer. Retrospective study of 10 year follow-up after surgery. / P. Carbognani, G. Tincani, P. Crafa et al. // J Cardiovasc Surg (Torino). - 2012. - Vol. 7, N 3. - P. 520-527.

200. Carvalho, P.E. Useful prognostic panel markers to express the biological tumor status in resected lung adenocarcinomas. / P.E. Carvalho, L. Antonangelo, F.D. Bernardi et al. // Jpn J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 43, N 4. - P. 545-548.

201. Cemerikic-Martinovic, V. Correlations between mitotic and apoptotic indices, number of interphase NORs, and histological grading in squamous cell lung canccr. / V. Cemerikic-Martinovic, D. Trpinac, M. Ercegovac // Microsc Res Tech. - 2006. - Vol. 14, N3.-P. 314-323.

202. Ceppi, P. Excision repair cross complementing-1 and topoisomerase Ilalpha gene expression in small-cell lung cancer patients treated with platinum and etoposide: a. retrospective study. / P. Ceppi, M. Longo, M. Volante ct al. // J Thorac Oncol. - 2000. -Vol. 30, N 11.-P. 478-486.

203. Chang, C. RNAi analysis reveals an unexpected role for topoisomerase II in chromosome arm congrcssion to a metaphase plate. / C. Chang, S. Goulding, W. Ern-shawn, M. Carmena// J Cell Scien. - 2003. - Vol. 95, N 13. - P. 961-970.

204. Chansky, K. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. / K. Chansky, J.P. Sculier, J.J. Crowley et al. // J Thorac Oncol. -1998. - Vol. 40, N 5. - P. 408-417.

205. Chen, B. The prognostic implications of microvascular density and lymphatic vessel density in esophageal squamous cell carcinoma: Comparative analysis between the traditional whole sections and the tissue microarray. / B. Chen, W.K. Fang, Z.Y. Wu et al. // Acta Histochem. - 2008. - Vol. 3, N 6. - P. 583-589.

206. Chen, F. Flt-4-positive endothelial cell density and its clinical significance in

non-small cell lung cancer. / F. Chen, K. Takenaka, E. Ogavva et al. // Clin Cancer Res. -2003. - Vol. 116, N 23. - P. 4715—4726.

207. Chen, X. Increased IL-17-producing cells correlate with poor survival and lymphangiogenesis in NSCLC patients. / X. Chen, J. Wan, J. Liu et al. // Lung Cancer. -2009. - Vol. 4, N 7. - P. 792-801.

208. Chen, Y.Y. Lymphovascular space invasion and tumor differentiation are predictors for postoperative recurrence in patients with pathological stage I nonsmall cell lung cancer. / Y.Y. Chen, T.W. Huang, W.C. Tsai et al. // J Chin Med Assoc. - 2014. -Vol. 116,N4.-P. 646-653.

209. Cheng, L. Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine. / L. Cheng, R.E. Alexander, G.T. Maclennan et al. // Mod Pathol. - 2004. - Vol. 10, N 24. -P. 8548-8553.

210. Chipuk, J.E. Direct activation of Bax by p53 mediates mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis. / J.E. Chipuk, T. Kuwana, L. Bouchier-Hayes et al. // Science. - 2010. - Vol. 69, N 3. - P. 348-354.

211. Choi, P.J. Prognosis of recurrence after complete resection in early-stage non-small cell lung cancer. / P.J. Choi, S.S. Jeong, S.S. Yoon // Korean J Thorac Cardiovasc Surg. - 2000. - Vol. 31, N 2. - P. 127-131.

212. Christiansen, A. Lymphangiogenesis and cancer. / A. Christiansen, M. Detmar // Genes Cancer. - 1998. - Vol. 2, N 4. - P. 261-270.

213. Cohen, L. Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma. / L. Cohen, X. E, J. Tarsi et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2014. - Vol. 77, N8. -P.416-421.

214. Coleman, M.P. Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden, and the UK, 1995-2007 (the International Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer registry data. / M.P. Coleman, D. Forman, H. Bryant et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 25, N 3. - P. 347-369.

215. Cooper, W.A. Molecular biology of lung cancer. / W.A. Cooper, D.C.L. Lam, S.A. O'Toole, J.D. Minna//J Thorac Dis. - 2009. - Vol. 28. - P. 21.

216. Cox, G. A biological staging model for operable non-small cell lung cancer. / G. Cox, J.L. Jones, A. Andi et al. // Thorax. - 2004. - Vol. 303, N 5660. - P. 1010-1014.

217. Dai, C.H. Molecular diagnosis and prognostic significance of lymph node mi-crometastasis in patients with histologically node-negative non-small cell lung cancer. / C.H. Dai, J. Li, L.C. Yu et al. // Tumour Biol. - 2013. - Vol. 46, N 6. - P. 449-456.

218. Darling, G.E. Number of lymph nodes harvested from a mediastinal lymphad-

enectomy: results of the randomized, prospective American College of Surgeons Oncology Group Z0030 trial. / G.E. Darling, M.S. Allen, P.A. Decker et al. // Chest. - 2011. -Vol. 2, N 12. - P. 1146-1158.

219. David, E. Visceral pleural invasion is not predictive of survival in patients with lung cancer and smaller tumor size. / E. David, P.F. Thall, N. Kalhor et al. // Ann Thorac Surg. - 2007. - Vol. 176, N 2. - P. 138-145.

220. David, O. Phospho-Akt overexpression in non-small cell lung cancer confers significant stage-independent survival disadvantage. / O. David, J. Jett, H. LeBeau et al. // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 377, N 9760. - P. 127-138.

221. Davidson, M.R. The pivotal role of pathology in the management of lung cancer. / M.R. Davidson, A.F. Gazdar, B.E. Clarke // J Thorac Dis. - 2007. - Vol. 8. - P. 488499.

222. de Graeff, P. Modest effect of p53, EGFR and HER-2/neu on prognosis in epithelial ovarian cancer: a meta-analysis. / P. de Graeff, A.P. Crijns, S. de Jong et al. // Br J Cancer. - 2013. - Vol. 5, N S5. - P. 479-490.

223. Demarchi, L.M. Prognostic values of stromal proportion and PCNA, Ki-67, and p53 proteins in patients with resected adenocarcinoma of the lung. / L.M. Demarchi, M.M. Reis, S.A. Palomino et al. //Mod Pathol. - 2001. - Vol. 56, N 7. - P. 561-566.

224. Derenzini, M. The AgNORs. / M. Derenzini // Micron. - 2014. - Vol. 28, N 3. -P. 375-381.

225. Derenzini, M. Interphase Nucleolar Organiser Regions in Tumour Pathology In: Molecular Biology in Cellular Pathology. / M. Derenzini, D. Trere, M. O'Donohue, D. Ploton. Ed. by J. Crocker and P.G. Murray. - J. Wiley&Sons Ltd, 2003. - 137-152 pp.

226. Dingemans, A.C. Topoisomerase Ilalpha and other drug resistance markers in advanced non-small cell lung cancer. / A.C. Dingemans, J. van Ark-Otte, S. Span et al. // Lung Cancer. - 2013. - Vol. 34, N 2. - P. 1245-1253.

227. Donizy, P. Intratumoral but not peritumoral lymphatic vessel density measured by D2-40 expression predicts poor outcome in gastric cancer-ROC curve analysis to find cut-off point. / P. Donizy, J. Rudno-Rudzinska, A. Halon et al. // Anticancer Res. - 2011. -Vol. 139, N5.-P. 1124-1129.

228. Donnem, T. Co-expression of PDGF-B and VEGFR-3 strongly correlates with lymph node metastasis and poor survival in non-small-cell lung cancer. / T. Donnem, S. Al-Saad, K. Al-Shibli et al. //Ann Oncol. - 2013. - Vol. 95, N 6. - P. 1872-1877.

229. Donnem, T. Inverse prognostic impact of angiogenic marker expression in tumor cells versus stromal cells in non small cell lung cancer. / T. Donnem, S. Al-Saad, K.

Al-Shibli et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, N 20. - P. 6865-6871.

230. Dowsett, M. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. / M. Dowsett, T.O. Nielsen, R. A'Hern et al. // J Natl Cancer Inst. - 2013. - Vol. 5, N 5. - P. 463-478.

231. Du, Y. The role of topoisomerase Ila in predicting sensitivity to anthracyclines in breast cancer patients: a meta-analysis of published literatures. / Y. Du, Q. Zhou, W. Yin et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Vol. 101, N 1. - P. 149 -159.

232. Duong, T. Tumor lymphangiogenesis as a potential therapeutic target. / T. Duong, P. Koopman, M. Francois // J Oncol. - 2006. - Vol. 82, N 4. - P. 1198-1204.

233. Endl, E. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unknown function. / E. Endl, J. Gerdcs // Exp Cell Res. - 2013. - Vol. 146, N 3. - P. 580-585.

234. Enholm, B. Adenoviral expression of vascular endothelial growth factor-C induces lymphangiogenesis in the skin. / B. Enholm, T. Karpanen, M. Jeltsch et al. // Circ Res. - 2000. - Vol. 13, N 5. - P. 511-520.

235. Erguden, H.C. The association of topoisomerase 2a expression with prognosis in surgically resected non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. / H.C. Erguden, D. Koksal, F. Demirag et al. // J Thorac Dis. - 2000. - Vol. 31, N 2. - P. 117-120.

236. Evangelou, E. Comparison of the diagnostic accuracy of lymphatic endothelium markers: Bayesian approach. / E. Evangelou, P.A. Kyzas, T.A. Trikalinos // Mod Pathol. - 2007. - Vol. 55, N 2. - P. 195-203.

237. Faoro, L. Lymphatic vessel density is not associated with lymph node metastasis in non-small cell lung carcinoma. / L. Faoro, J.Y. Ilutto, R. Salgia et al. // Arch Pathol Lab Med. - 2001. - Vol. 32, N 2. - P. 117-128.

238. Feng, X.L. Overexpression of c-erbB-2 and loss of pl6 have molecular diagnostic relevance but no prognostic value in lung cancer. / X.L. Feng, L. Li, Y.N. Gao et al. // Med Oncol. - 2014. - Vol. 34, N 6. - P. 3113-3118.

239. Feng, Y. Expression of VEGF-C and VEGF-D as significant markers for assessment of lymphangiogenesis and lymph node metastasis in non-small cell lung cancer. / Y. Feng, W. Wang, J. Hu et al. // Anat Rec (Hoboken). - 2010. - Vol. 21, N 2. - P. 223231.

240. Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. / J. Ferlay, H.R. Shin, F. Bray et al. // Int J Cancer . - 2007. - Vol. 13, N 22. - P. 6649-6657.

241. Fibla, J.J. Re-evaluation of the prognostic value of visceral pleura invasion in Stage IB non-small cell lung cancer using the prospective multiccnter ACOSOG Z0030

trial data set. / J.J. Fibla, S.D. Cassivi, A. Bruneiii et al. I I Lung Cancer. - 2011. - Vol. 103,N22.-P. 1656-1664.

242. Fisseler-Eckhoff, A. AgNOR counts in preneoplastic lesions of the bronchus. / A. Fisseler-Eckhoff, T. Becker, H. Sudhoff, K.M. Müller // Pathol Res Pract. - 2006. -Vol. 131, N5.-P. 1014-1020.

243. Fjellbirkeland, L. Integrin alphavbeta8-mediated activation of transforming growth factor-beta inhibits human airway epithelial proliferation in intact bronchial tissue. / L. Fjellbirkeland, S. Cambier, V.C. Broaddus et al. // Am J Pathol. - 2011. - Vol. 129, N3.-P. 839-848.

244. Folkman, J. Angiogenesis and breast cancer. / J. Folkman // J Clin Oncol. -2007.-Vol. 15, N1.-P. 31-37.

245. Fontanini, G. Modulation of neoangiogenesis in bronchial preneoplastic lesions. / G. Fontanini, A. Calcinai, L. Boldrini et al. // Oncol Rep. - 2012. - 204946 [Epub].

246. Fontanini, G. Neoangiogenesis: a putative marker of malignancy in non-small-cell lung cancer (NSCLC) development. / G. Fontanini, S. Vignati, D. Bigini et al. // Int J Cancer. - 2000. - Vol. 257, N 2. - P. 231-237.

247. Fujita, Y. The diagnostic and prognostic relevance of human telomerase reverse transcriptase mRNA expression detected in situ in patients with nonsmall cell lung carcinoma. / Y. Fujita, T. Fujikane, S. Fujiuchi et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 88, N 6. - P. 623-629.

248. Fukumoto, K. The preoperative plasma D-dimer level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non-small cell lung cancer. / K. Fukumoto, T. Taniguchi, N. Usami et al. // Surg Today. - 2012. - Vol. 4, N 4. - P. 4352-4357.

249. Fukumura, D. Tumor microvasculature and microenvironment: novel insights through intravital imaging in pre-clinical models. / D. Fukumura, D.G. Duda, L.L. Munn, R.K. Jain // Microcirculation. - 2013. - Vol. 146, N 4. - P. 788-795.

250. Funaki, S. Significance of tumour vessel invasion in deter-mining the morphology of isolated tumour cells in the pulmonary vein in non-small-cell lung cancer. / S. Funaki, N. Sawabata, A. Abulaiti et al. // Eur J Cardiothorac Surg. - 2005. - Vol. 18, N 11.-P. 1490-1497.

251. Gasinska, A. Clinical significance of biological differences between cavitated and solid form of squamous cell lung cancer. / A. Gasinska, L. Kolodziejski, J. Niemiec et al. //Lung Cancer. - 2008. - Vol. 132, N 12. - P. 1882-1888.

252. Gessner, C. BAX and pl6INK4A are independent positive prognostic markers

for advanced tumour stage of nonsmall cell lung cancer. / C. Gessner, U. Liebers, H. Kuhn et al. // Eur Respir J. - 2011. - Vol. 28, N 1. - P. 336-341.

253. Giaccone, G. Differential expression of DNA topoisomerases in non-small cell lung cancer and normal lung. / G. Giaccone, J. van Ark-Otte, G. Scagliotti et al. // Bio-chim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 293, N 5. - P. 802-812.

254. Giuffre, G. Standardized AgNOR analysis as a prognostic parameter in endometrial carcinoma, endometrioid type. / G. Giuffre, E. Fulcheri, M. Gualco et al. // Anal Quant Cytol Histol. - 2010. - Vol. 15, N 127. - P. 2893-2917.

255. Goldstraw, P. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. / P. Goldstraw, J. Crowley, K. Chansky et al. // J Thorac Oncol. - 2012. - Vol. 78, N 3. - P. 259-262.

256. Gomez, A.M. Relationship of immunohistochemical biomarker expression and lymph node involvement in patients undergoing surgical treatment of NSCLC with long-term follow-up. / A.M. Gomez, J.R. Jarabo Sarceda, J.A. Garcia-Asenjo et al. // Tumour Biol. - 1994. - Vol. 190, N 4. - P. 389-393.

257. Goodpasture, C. Visualization of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining. / C. Goodpasture, S.E. Bloom // Chromosoma. -2001. - Vol. 34, N 2. - P. 233-241.

258. Gregorc, V. Relevance of p53, bcl-2 and Rb expression on resistance to cispla-tin-based chemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer. / V. Gregorc, V. Lu-dovini, L. Pistola et al. // Lung Cancer . - 1994. - Vol. 12, N 3. - P. 454^166.

259. Gregorc, V. The clinical relevance of Bcl-2, Rb and p53 expression in advanced non-small cell lung canccr. / V. Gregorc, S. Darwish, V. Ludovini et al. // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 163, N 2. - P. 533-542.

260. Grob, T.J. Heterogeneity of ERBB2 amplification in adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and large cell undifferentiated carcinoma of the lung. / T.J. Grob, I. Kannengiesser, M.C. Tsourlakis et al. // Mod Pathol. - 1999. - Vol. 6, N 4. - P. 813-817.

261. Groeger, A.M. Prognostic value of immunohistochemical expression of p53, bax, Bcl-2 and Bcl-x in resectcd non-small cell lung cancers. / A.M. Groeger, V. Esposi-to, A. De Luca et al. // Histopathology . - 1996. - Vol. 67, N 5. - P. 615-619.

262. Grossi, F. Prognostic significance of Kras, p53, bcl-2, PCNA, CD34 in radically resected non-small cell lung cancers. / F. Grossi, M. Loprevite, M. Chiaramondia et al. // Eur J Cancer. - 2003. - Vol. 98, N 5. - P. 1008-1013.

263. Grossi, F. Prognostic stratification of stage IIIA pN2 non-small cell lung can-

cer by hierarchical clustering analysis of tissue microarray immunostaining data: an Alpe Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary Group study (ATOM 014). / F. Grossi, R. Spizzo, D. Bordo et al. // J Thorac Oncol. - 2014. - [Epub ahead of print],

264. Gulati, A. Evaluation of AgNORs in pulmonary lesions: a cyto-histopathological correlation. / A. Gulati, J. Sharma, B.B. Sharma et al. // Indian J Pathol Microbiol. - 2010. - Vol. 17, N 3. - P. 206-225.

265. Guo, X. Prognostic significance of VEGF-C expression in correlation with COX-2, lymphatic microvessel density, and clinicopathologic characteristics in human non-small cell lung cancer. / X. Guo, Y. Chen, Z. Xu et al. // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2013. - Vol. 43, N 6. - P. 1126-1130.

266. Gupta, M.K. Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis. / M.K. Gupta, R.Y. Qin // World J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 44, N 2. - P. 97-108.

267. Haga, Y. Ki-67 expression and prognosis for smokers with resected stage I non-small cell lung cancer. / Y. Haga, K. Hiroshima, A. Iyoda et al. // Ann Thorac Surg. -2005. - Vol. 49, N 2. - P. 171-179.

268. Ilajra, K.M. Apoptosome dysfunction in human cancer. / K.M. Hajra, J.R. Liu // Apoptosis. - 2006. - Vol. 95, N 12. - P. 1611-1625.

269. Han, H. Prognostic value of immunohistochemical expressions of p53, HER-2/neu, and bcl-2 in stage I non-small-cell lung cancer. / H. Han, R.J. Landreneau, T.S. Santucci et al. // Hum Pathol. - 2002. - Vol. 19, N 1. - P. 134-140.

270. Hanaoka, T. Immunohistochemical demonstration of apoptosis-regulated proteins, Bcl-2 and Bax, in resected non-small-cell lung cancers. / T. Hanaoka, J. Nakayama, M. Haniuda, T.A. Sato // Int J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 15, N 2. - P. 437^142.

271. Hansen, T.F. Microvessel density and the association with single nucleotide polymorphisms of the vascular endothelial growth factor receptor 2 in patients with colorectal cancer. / T.F. Hansen, F.B.. Sorensen, K.G.. Spindler et al. // Virch Arch. - 1995. -Vol. 1264, N3.-P. 337-346.

272. Hernandez-Verdun, D. The nucleolus: structure/function relationship in RNA metabolism. / D. Hernandez-Verdun, P. Roussel, M. Thiry et al. // Wiley Interdiscip Rev RNA. - 2001. - Vol. 23, N 1. - P. 31-39.

273. Hiroshima, K. Evidence of neoangiogenesis and an increase in the number of proliferating cells within the bronchial epithelium of smokers. / K. Hiroshima, A. Iyoda, K. Shibuya et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 2, N 8. - P. 706-714.

274. Hirsch, F.R. Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib. /

F.R. Hirsch, M. Varella-Garcia, F. Cappuzzo et al. // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 35, N 5. -P. 4551-4559.

275. Hirsch, F.R. Evaluation of HER-2/neu gene amplification and protein expression in non-small cell lung carcinomas. / F.R. Hirsch, M. Varella-Garcia, W.A. Franklin et al. // Br J Cancer. - 1975. - Vol. 53, N 1. - P. 37-50.

276. Hirsch, F.R. Predictive value of EGFR and HER2 overexpression in advanced non-small cell lung cancer. / F.R. Hirsch, M. Varella-Garcia, F. Cappuzzo // Oncogene. -2009. - Vol. 4, N 3. - P. 318-325.

277. Hommura, F. Prognostic significance of p27KIPl protein and Ki-67 growth fraction in nonsmall cell lung cancers. / F. Hommura, H. Dosaka-Akita, T. Mishina et al. // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 42, N 3. - P. 275-281.

278. Howell, W.M. Controlled silver staining of nucleolus organiser regions with a protective colloidal developer: a one step method. / W.M. Howell, D.A. Black // Experi-entia. - 2009. - Vol. 115, N 4. - P. 851-858.

279. Hu, Z. Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphatic vessel invasion in non-small cell lung cancer. / Z. Hu, W. Wang, J. Zhang et al. // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2003. - Vol. 39, N 1. - P. 41^18.

280. Huang, C. Clinical application of biological markers for treatments of resec-. table non-small cell lung cancers. / C. Huang, D. Liu, D. Masuya et al. // Br J Cancer. -2012. - Vol. 25, N 12. - P. 1566-1573.

281. Huang, C. Mutations in exon 7 and 8 of p53as poor prognostic factors in patients with non-small cell lung cancer. / C. Huang, T. Taki, M. Adachi et al. // Oncogene. - 2004. - Vol. 44, N 1. - P. 54-63.

282. Huang, L. MET expression plays differing roles in non-small cell lung cancer patients with or without EGFR mutation. / L. Huang, S.J. An, Z.H. Chen et al. // J Thorac Oncol. - 2003. - Vol. 39, N 9. - P. 1242-1250.

283. Hudis, C.A. Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. / C.A. Hudis // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 256, N 1. - P. 58-66.

284. Hwang, J.H. Apoptosis and bcl-2 expression as predictors of survival in radiation-treated non-small cell lung cancer. / J.H. Hwang, S.C. Lim, Y.C. Kim et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2010. - Vol. 5, N 9. - P. 1354-1360.

285. Imai, H. 1-type amino acid transporter 1 expression is a prognostic marker in patients with surgically resected stage I non-small cell lung cancer. / H. Imai, K. Kaira, N. Oriuchi et al. // Histopathology. - 2002. - Vol. 45, N 3. - P. 289-292.

286. Inoue, M. Clinicopathologic factors influencing postoperative prognosis in pa-

tients with small-sized adenocarcinoma of the lung. / M. Inoue, T. Takakuwa, M. Minami et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2009. - Vol. 41, N 3. - P. 217-222.

287. Inoue, M. Clinicopathological characteristics and surgical results of lung cancer patients aged up to 50 years: the Japanese Lung Cancer Registry Study 2004. / M. Inoue, M. Okumura, N. Sawabata et al. // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 9, N 3. - P. 11441155.

288. Ishida, T. Proliferating cell nuclear antigen expression and argyrophilic nucleolar organizer regions as factors influencing prognosis of surgically treated lung cancer patients. / T. Ishida, S. Kaneko, K. Akazawa et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 75, N 6.-P. 1727-1732.

289. Iwakiri, S. D2-40-positive lymphatic vessel density is a poor prognostic factor in squamous cell carcinoma of the lung. / S. Iwakiri, S. Nagai, H. Katakura et al. // Ann Surg Oncol. - 2004. - Vol. 9, N 6. - P. 691-704.

290. Izar, B. The impact of EGFR mutation status on outcomes in patients with resected stage I non-small cell lung cancers. / B. Izar, L. Sequist, M. Lee et al. // Ann Thorac Surg. - 2002. - Vol. 33, N 1. - P. 105-110.

291. Jakobsen, J.N. Clinical impact of Ki-67 labeling index in non-small cell lung cancer. / J.N. Jakobsen, J.B. Sorensen // Lung Cancer. - 1995. - Vol. 72, N 1. - P. 164— 169.

292. Jakobsen, J.N. Intratumour variation of biomarker expression by immuno-histochemistry in resectable non-small cell lung cancer. / J.N. Jakobsen, E. Santoni-Rugiu, J. Ravn, J.B. Sorensen // Eur J Cancer. - 2006. - Vol. 106, N 3. - P. 648-653.

293. Jarvinen, T.A. Simultaneous amplification of HER-2 (ERBB2) and topoiso-merase Ilalpha (TOP2A) genes-molecular basis for combination chemotherapy in cancer. / T.A. Jarvinen, E.T. Liu // Curr Cancer Drug Targets. - 1994. - Vol. 70, N 2. - P. 297303.

294. Javid, J. CC genotype of anti-apoptotic gene BCL-2 (-938 C/A) is an independent prognostic marker of unfavorable clinical outcome in patients with non-small-cell lung cancer. / J. Javid, R. Mir, M. Mirza et al. // Clin Transl Oncol. - 2002. - Vol. 7, N3.-P. 152-158.

295. Jemal, A. Global cancer statistics. / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center et al. // CA Cancer J Clin. - 2010. - Vol. 456, N 3. - P. 251-256.

296. Jeong, S.H. Low expression of Bax predicts poor prognosis in resected non-small cell lung cancer patients with non-squamous histology. / S.H. Jeong, H.W. Lee, J.H. Han et al. //Jpn J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 1, N 3. - P. 415-431.

297. Jiang, L. Reduced expression of liver kinase B1 and Beclinl is associated with the poor survival of patients with non-small cell lung cancer. / L. Jiang, X. Liang, M. Liu et al. // Oncol Rep. - 2002. - Vol. 95, N 7. - P. 1539-1545.

298. Jin, S. Clinicopathological significance of lymphatic vessel density marked by D2-40 and E-cadherin expression in non-small-cell lung cancer. / S. Jin, W. Zhu, Q. Shi et al. // Med Oncol. - 2007. - Vol. 18, N 4. - P. 752-760.

299. Jonnalagadda, S. The number of lymph node metastases as a prognostic factor in patients with N1 non-small cell lung cancer. / S. Jonnalagadda, C. Smith, G. Mhango, J.P. Wisnivesky // Chest. - 2014. - [Epub ahead of print].

300. Jorissen, R.N. Epidermal growth factor receptor: mechanisms of activation and signalling. / R.N. Jorissen, F. Walker, N. Pouliot et al. // Exp Cell Res. - 2009. - Vol. 28, Suppl 1. - P. 32-37.

301. Jubelirer, S.J. Does sex make a difference in survival of patients undergoing resection for early stage non-small cell lung cancer (NSCLC)?. / S.J. Jubelirer, N.L. Varela, С.Л. Welch, M.K. Emmett // W V Med J. - 2011. - Vol. 117, N 1. - P. 134-142.

302. Kadota, K. The clinical significance of lymphangiogenesis and angiogenesis in non-small cell lung cancer patients. / K. Kadota, C.L. Huang, D. Liu et al. // Eur J Cancer. - 2000. - Vol. 6, N 10. - P. 4073-4081.

303. Kadota, K. The clinical significance of the tumor cell D2-40 immunoreactivity in non-small cell lung cancer. / K. Kadota, C.L. Huang, D. Liu et al. // Lung Cancer. -2002. - Vol. 86, N 9. - P. 1449-1456.

304. Kaira, K. Prognostic and predictive factors in resected non-small cell lung cancer. / K. Kaira, N. Yamamoto // Expert Opin Med Diagn. - 2012. - Vol. 39, N 5. - P. 5331-5338.

305. Kaira, K. Prognostic significance of L-type amino acid transporter 1 expression in resectable stage I-III nonsmall cell lung cancer. / K. Kaira, N. Oriuchi, H. Imai et al. // Br J Cancer. - 1980. - Vol. 36. - P. 1014-1015.

306. Kaneko, S. Nucleolar organizer regions as a prognostic indicator for stage I non-small cell lung cancer. / S. Kaneko, T. Ishida, K. Sugio et al. // Cancer Res. - 2012. -Vol. 15, N 11.-P. 656-662.

307. Kanou, T. Prognosis associated with surgery for non-small cell lung cancer and synchronous brain metastasis. / T. Kanou, J. Okami, T. Tokunaga et al. // Surg Today. - 2005. - Vol. 92, N 7. - P. 1231-1239.

308. Karunagaran, D. ErbB-2 is a common auxiliary subunit of NDF and EGF receptors: Implications for breast cancer. / D. Karunagaran, E. Tzahar, R.R. Beerli et al. //

EMBO J. - 1998. - Vol. 16, N 19. - P. 2469-2477.

309. Kashihara, M. Nuclear Y-box binding protein-1, a predictive marker of prognosis, is correlated with expression of HER2/ErbB2 and HER3/ErbB3 in non-small cell lung cancer. / M. Kashihara, K. Azuma, A. Kawahara et al. // J Thorac Oncol. - 2014. -Vol. 9, N 5. - P. 725-728.

310. Kawai, H. Smoking history before surgery and prognosis in patients with Stage IA non-small cell lung cancer—a multicenter study. / H. Kawai, A. Tada, M. Kawahara et al. // Lung Cancer. - 2007. - Vol. 357, N 1. - P. 39 -51.

311. Kawase, A. Visceral pleural invasion classification in non-small-cell lung cancer in the 7th edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer: validation analysis based on a large-scale nationwide database. / A. Kawase, J. Yoshida, E. Miyaoka et al.//J Thorac Oncol. - 2001. - Vol. 50, N l.-P. 13-18.

312. Kaye, P.V.. Expression of p53, Bcl-2, Ki-67 (MIB-1) and p21 wafl/cipl in gastric carcinoma: lack of inter-relationship, or correlation with prognosis. / P.V.. Kaye, K. Radebold, D.M.. Dent//Cancer. - 2013. - Vol. 8, N 11. - P. e78070.

313. Keith, R.L. Angiogenic squamous dysplasia in bronchi of individuals at high risk for lung cancer. / R.L. Keith, Y.E. Miller, R.M. Gemmill et al. // Clin Cancer Res. -2009. - Vol. 54, N 7. - P. 804-813.

314. Khan, A.J. Characterization of the HER-2/neu oncogene by immunohisto-chemical and fluorescence in situ hybridization analysis in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. / A.J. Khan, B.L. King, B.D. Smith et al. // Clin Cancer Res. -2008. - Vol. 135, N 4. - P. 830-836.

315. Khojasteh, M. A frame-work for quantitative assessment of Ki67 distribution in preneoplastic bronchial epithelial lesions. / M. Khojasteh, T.P. Buys, J. LeRiche et al. //Anal Quant Cytol Histol. - 2014. - Vol. 83, N 2. - P. 246-251.

316. Kidogawa, H. Clinical significance of double staining of MIB-1 and AgNORs in primary breast carcinoma. / II. Kidogawa, A. Nanashima, H. Yano et al. // Anticancer Res. - 1993. - Vol. 53, N 20. - P. 5000-5003.

317. Kim, E.S. Biological activity of celecoxib in the bronchial epithelium of current and former smokers. / E.S. Kim, W.K. Hong, J.J. Lee et al. // Cancer Prev Res (Phi-la). - 2009. - Vol. 16, N 6. - P. 1678-1685.

318. Kim, M.K. Expression of microRNA miR-126 and miR-200c is associated with prognosis in patients with non-small cell lung cancer. / M.K. Kim, S.B. Jung, J.S. Kim et al. // Virchows Arch. - 2013. - Vol. 96, N 3. - P. 962-968.

319. Kim, S.J. Carbonic anhydrase IX in early-stage non-small cell lung cancer. /

S.J. Kim, Z.N. Rabbani, R.T. Vollmer et al. // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 79, N 1. -P. 1-7.

320. Kim, S.J. Phosphorylated epidermal growth factor receptor and cyclooxygen-ase-2 expression in localized non-small cell lung cancer. / S.J. Kim, Z.N. Rabbani, F. Dong et al. //Med Oncol. - 2013. - Vol. 49, N 11. - P. 2494-2503.

321. Klikovits, T. Effects of reclassification from the TNM-6 into the TNM-7 staging system in bronchoplastic resection for non-small cell lung cancer. / T. Klikovits, A. End, G. Riedl et al. // Interact Cardiovasc Thorac Surg. - 2006. - Vol. 6, N 7. - P. 579602.

322. Klimstra, D.S. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. / D.S. Klimstra, I.R. Modlin, D. Coppola et al. // Pancreas. - 2014. - [Epub ahead of print].

323. Kobayashi, N. Risk factors for recurrence and unfavorable prognosis in patients with stage I non-small cell lung cancer and a tumor diameter of 20 mm or less. / N. Kobayashi, S. Toyooka, J. Soh et al. // J Thorac Oncol. - 2011. - Vol. 61, N 2. - P. 69-90.

324. Kojima, H. Clinical significance of vascular endothelial growth factor-C and vascular endothelial growth factor receptor 3 in patients with T1 lung adenocarcinoma. / H. Kojima, N. Shijubo, G. Yamada et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 38, N 10. - P. 661-669.

325. Kononen, J. Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. / J. Kononen, L. Bubendorf, A. Kallioniemi et al. // Nat Med. - 2014. -Vol. 32, N5.-P. 1931-1938.

326. Kratz, J.R. A practical molecular assay to predict survival in resected non-squamous, non-small cell lung cancer: development and international validation studies. / J.R. Kratz, J. He, S.K. Van Den Eeden et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 29, N 5. - P. 3157-3161.

327. Kren, L. Prognostic significance of antiapoptosis proteins survivin and bcl-2 in non-small ccll lung carcinomas: a clinicopathologic study of 102 cases. / L. Kren, J. Brazdil, M. Hermanova et al. // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2011. - Vol. 140, N2.-P. 433-440.

328. Kreuter, M. Prognostic relevance of angiogenesis in stage III NSCLC receiving multimodality treatment. / M. Kreuter, M. Kropff, A. Fischaleck et al. // Eur Respir J. - 2003.-Vol. 284, N 1.-P. 31-53.

329. Krug, L. Bcl-2 and bax expression in advanced non-small cell lung cancer: lack of correlation with chemotherapy response and survival in patients treated with docctaxel plus vinorelbine. / L. Krug, V.A. Miller, D.A. Filippa et al. // Lung Cancer. -2009. - Vol. 105, N4. - P. 18-22.

330. Kuang, B.H. The prognostic value of platelet endothelial cell adhesion molecule-1 in non-small cell lung cancer patients. / B.H. Kuang, X.Z. Wen, Y. Ding et al. // Med Oncol. - 2010. - Vol. 70, N 1. - P. 88-93.

331. Kuo, S.W. Prognostic significance of histologic differentiation, carcinoembry-onic antigen value, and lymphovascular invasion in stage I non-small cell lung cancer. / S.W. Kuo, J.S. Chen, P.M. Huang et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2008. - Vol. 44, N 7.-P. 1057-1067.

332. Kuyama, S. Impact of HER2 gene and protein status on the treatment outcome of cisplatin-based chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. / S. Kuyama, K. Hotta, M. Tabata et al. // J Thorac Oncol. - 2008. - Vol. 98, N 4. - P. 742748.

333. Lai, R.S. Prognostic evaluation of the expression of p53 and bcl-2 oncoproteins in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. / R.S. Lai, J.S. Wang, H.K. Hsu et al. //Jpn J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 4, N 5. - P. 373-381.

334. Lakha, S. Prognostic Significance of Visceral Pleural Involvement in Early Stage Lung Cancer. / S. Lakha, J.E. Gomez, R.M. Flores, J.P. Wisnivesky // Chest. -2013. - Vol. 185, N 1. - P. 250-254.

335. Landi, L. IIER2 and lung cancer. / L. Landi, F. Cappuzzo // Expert Rev Anticancer Ther. - 2002. - Vol. 15, N 2. - P. 137-145.

336. Langendijk, H. Cell proliferation and apoptosis in stage III inoperable non-small cell lung carcinoma treated by radiotherapy. / II. Langendijk, E. Thunnissen, J.W. Arends et al. // Radiother Oncol. -1991.- Vol. 51, N 15. - P. 4008-4011.

337. Lara, M.S. Predictors of survival for younger patients less than 50 years of age with non-small cell lung cancer (NSCLC): a California Cancer Registry analysis. / M.S. Lara, A. Brunson, T. Wun et al. // Lung Cancer. - 2014. - Vol. 44, N 7. - P. 1321-1327.

338. Latif, Z. HER2/neu overexpression in the development of muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder. / Z. Latif, A.D. Watters, I. Dunn et al. // Br J Cancer. - 1996. - Vol. 15, N 2. - P. 254-264.

339. Laudanski, J. Prognostic significance of p53 and bcl-2 abnormalities in operable nonsmall cell lung cancer. / J. Laudanski, W. Niklinska, T. Burzykowski et al. // Eur Respir J. - 2009. - Vol. 4, N 9. - P. 1066 -1074.

340. Lee, C.H. Differential expression of hypoxia inducible factor-1 alpha and tumor cell proliferation between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas among operable non-small cell lung carcinomas. / C.H. Lee, M.K. Lee, C.D. Kang et al. // J Korean Med Sci. - 2005. - Vol. 49, N 1. - P. 63-70.

341. Lee, J.A. D2-40, Podoplanin, and CD31 as a Prognostic Predictor in Invasive Ductal Carcinomas of the Breast. / J.A. Lee, JW. Bae, S.U. Woo et al. // J Breast Cancer. -2013.-Vol. 8, N5.-P. 606-611.

342. Lee, J.J. Long-term impact of smoking on lung epithelial proliferation in current and former smokers. / J.J. Lee, D. Liu, J.S. Lee et al. // J Natl Cancer Inst. - 2005. -Vol. 12.-P. 2581-2587.

343. Lee, Y.C. AgNORs in lung cancer: correlation with DNA ploidy and degree of differentiation. / Y.C. Lee, J.H. Chern, W.Y. Li et al. // Anal Quant Cytol Histol. - 2002. -Vol. 8, N2.-P. 540-548.

344. Lee, Y.C. Nucleolar organizer regions as a prognostic factor in surgically treated lung cancer patients. / Y.C. Lee, D.B. Chang, J.M. Lee et al. // Thorac Cardiovasc Surg. - 2000. - Vol. 6, N 5. - P. 1616-1625.

345. Lei, B. PBK/TOPK expression in non-small-cell lung cancer: its correlation and prognostic significance with Ki67 and p53 expression. / B. Lei, S. Liu, W. Qi et al. // Histopathology. - 2012. - Vol. 34, N 3. - P. 120-138.

346. Lei, Y. The prognostic value of micrometastasis in non-small cell lung cancer. ,/ Y. Lei, Y. Wu // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2006. - Vol. 29, N 11. - P. 758-761.

347. Li, C. Expression of multiple drug resistance-associated proteins in non-small cell lung cancer tissues and its clinical significance. / C. Li, M. Hou, Y. Zhao, Q. Zhou // Zhongguo Fei AiZa Zhi. -2013. -Vol. 88, N l.-P. 123-133.

348. Li, L. Vascular endothelial growth factor D and intratumoral lymphatics as independent prognostic factors in epithelial ovarian carcinoma. / L. Li, B. Liu, X. Li et al. // Anat Rec (Hoboken). - 2005. - Vol. 25, N 6. - P. 3957-3962.

349. Li, M. Caveolin-1 and VEGF-C promote lymph node metastasis in the absence of intratumoral lymphangiogenesis in non-small cell lung cancer. / M. Li, Ii. Chen, L. Diao et al. // Tumori. - 2010. - Vol. 3, N 2. - P. 148-159.

350. Li, S.H. Gene diagnosis and prognostic signifi-cance of lymph node micrometastasis after complete resection of histologically node-negative non-small cell lung cancer. / S.H. Li, Z. Wang, X.Y. Liu, F.Y. Liu // World J Surg. - 2011. - Vol. 135, N 4. - P. 611-618.

351. Li, S.H. Overexpression of metastasis-associated protein 1 is significantly correlated with tumor angiogenesis and poor survival in patients with early-stage non-small cell lung cancer. / S.H. Li, H. Tian, W.M. Yue et al. // Ann Surg Oncol. - 2014. - Vol. 465,N4.-P. 463-471.

352. Li, Z. Analysis of the T descriptors and other prognosis factors in pathologic

stage I non-small cell lung cancer in China. / Z. Li, Y. Yu, J. Lu et al. // J Thorac Oncol. -2010.-Vol. 27, N 1.-P. 91-97.

353. Li, Z.M. Prognostic significance of the extent of lymph node involvement in stage II-N1 non-small cell lung cancer. / Z.M. Li, Z.P. Ding, Q.Q. Luo et al. // Chest. -2004. - Vol. 10, N 23. - P. 7925-7933.

354. Lindboe, C.F. Comparison of Ki-67 equivalent antibodies. / C.F. Lindboe, S.H. Torp // J Clin path. - 2004. - Vol. 26, N 6. - P. 369-372.

355. Liu, C.Y. Prognostic factors in resected pathological Nl-stage II nonsmall cell lung cancer. / C.Y. Liu, J J. Hung, B.Y. Wang et al. // Eur Respir J. - 2011. - Vol. 13, N l.-P. 29-34.

356. Liu, L. The role of human epidermal growth factor receptor 2 as a prognostic factor in lung cancer: a meta-analysis of published data. / L. Liu, X. Shao, W. Gao et al. // J Thorac Oncol. - 2010. - Vol. 39, N 6. - P. 707-712.

357. Lopez Guerra, J.L. Risk factors for local and regional recurrence in patients with resected N0-N1 non-small cell lung cancer, with implications for patient selection for adjuvant radiation therapy. / J.L. Lopez Guerra, D.R. Gomez, S.H. Lin et al. // Ann Oncol. - 2007. - Vol. 2, N 9. - P. 808-812.

358. Lopez-Encuentra, A. Composite anatomical-clinical-molecular prognostic model in non-small cell lung cancer. / A. Lopez-Encuentra, F. Lopez-Rios, E. Conde et al. // Eur Respir J. - 2005. - Vol. 104, N 8. - P. 1668-1677.

359. Lorenzato, M. Proliferation assessment in breast cancer: a double-staining technique for AgNOR quantification in MIB-1 positive cells especially adapted for image cytometry. / M. Lorenzato, P. Abboud, C. Lechki et al. // Micron. - 1998. - Vol. 4, N 7. -P. 844-847.

360. Lu, M. GOLPH3, a good prognostic indicator in early-stage NSCLC related to tumor angiogenesis. / M. Lu, Y. Tian, W.M. Yue et al. // Asian Pac J Cancer Prev. -2004,- Vol. 12, N l.-P. 44-49.

361. Lu, M. TFIIB-related factor 2 over expression is a prognosis marker for early-stage non-small cell lung cancer correlated with tumor angiogenesis. / M. Lu, H. Tian, W. Yue et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 379, N 9818. - P. 823-832.

362. Ludovini, V. Biological markers and DNA flow cytometric analysis in radically resected patients with non-small cell lung cancer. A study of the Perugia Multidisci-plinary Team for Thoracic Tumors. / V. Ludovini, L. Pistola, V. Gregorc et al. // Tumori. - 2003. - Vol. 39, N 2. - P. 139-143.

363. Ludovini, V. Vascular endothelial growth factor, p53, Rb, Bcl-2 expression

and response to chemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer. / V. Ludovini, V. Gregorc, L. Pistola et al. // Lung Cancer. - 2009. - Vol. 33, N 6. - P. 1383-1388.

364. Ludwig, M.S. Postoperative survival and the number of lymph nodes sampled during resection of node-negative non-small cell lung cancer. / M.S. Ludwig, M. Goodman, D.L. Miller, P.A. Johnstone // Chest. - 2014. - Vol. 14, N 3. - P. 159-172.

365. Lyons, G. Analysis of survival in 400 surgically resected non-small cell lung carcinomas: towards a redefinition of the T factor. / G. Lyons, S. Quadrelli, C. Silva et al. //J Thorac Oncol. - 2013. - Vol. 30, N 2. - P. 536.

366. Lyu, J. Prognosis of R1-resection at the bronchial stump in patients with non-small cell lung cancer. / J. Lyu, X. Hao, Z. Hui et al. // Chin Med J (Engl). - 2014. - Vol. 148, N4.-P. 1200-1207.

367. Ma, J. Gain of lq25-32, 12q23-243, and 17ql2-22 facilitates tumorigenesis and progression of human squamous cell lung cancer. / J. Ma, M. Gao, Y. Lu et al. // J Pathol. - 2008. - Vol. 3, N 5. - P. 477-482.

368. Maddau, C. Prognostic significance of p53 and Ki-67 antigen expression in surgically treated non-small cell lung cancer: immunocytochemical detection with imprint cytology. / C. Maddau, M. Confortini, S. Bisanzi et al. // Am J Clin Pathol. - 2002. -Vol. 32, N 10. - P. 393-397.

369. Maeda, R. Long-term survival and risk factors for recurrence in stage I non-small cell lung cancer patients with tumors up to 3 cm in maximum dimension. / R. Maeda, J. Yoshida, G. Ishii et al. // Chest. - 2014. - [Epub ahead of print].

370. Maounis, N.F. Prognostic impact of Deoxyribonucleic acid (DNA) image analysis cytometry and immunohistochemical expression of Ki67 in surgically rcsected non-small cell lung cancers. / N.F. Maounis, M. Chorti, E. Apostolakis et al. // Cancer Detect Prev. - 2013. - Vol. 13, N 10. - P. 1219-1228.

371. Marchevsky, A.M. Problems in pathologic staging of lung cancer. / A.M. Marchevsky // Arch Pathol Lab Med. - 2014. - Vol. 111, N 6. - P. 1222-1229.