Оценка степени злокачественности эпителиальных новообразований толстой кишки на основе определения эпителиальных новообразований толстой кишки на основе определения иммунофенотипа опухолевых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Корсакова, Нина Анатольевна

• Корсакова, Нина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корсакова, Нина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ /. Морфогенезрека толстой мрш

12 Роль столовых меток в розетт опухолей 3 Морфология эпителиальных новообразований паяемой кишки

1.3Л. 1 'нстологнчсские типы эпителиальных опухолей толстой кишки

3 2. Оценка степени клеточной днфференцнровки карцином толстой кишки

1.3.3. КммпвСКИС стадии колорекгалъного рака

1.3.4. Лимфошишя инфильтрация

1.3.5. Особенности клеточной поцуацш и зоне шшмшюго роста опуколей

1.3 6 Особенности сосудистой и перниевраяьной ни на ши

1.4 Характеристика ¡миунофенотипа яптслиаяъных ¡щухолеи тогстчи кишки 1.4.1. Свойства н функци н цнтокерати нов в клетке

1.4 2 Муиииы 1 и 2 типа в клетках нормальной слизистой толстой кишки н при опухолевой трансформации

1.4.3, Молекулы межклеточной адгезии 1,4,3.1.1:-КУЛХсрн11 и р-какннл 1.4.3.2 С

14 4. Роль протеинов-регуляторм клеточыото цикла в ирцкногаюв

1.4.4.1. Протеин рЗЗ

1.4.4.2. Экспрессия ВАХ и Вс1-Х а клетках нормальной и опухолевой ткали толстой кишки

1.4.4 3. К167 кях нокатлтель активности пролиферации опухолевых клеток

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2 I, Материал исследования 2 2 Методы исследования 12-1. Морфологические методы исследования 2.2.1Л. Гистологический метод 2.2.1.2. Иммумогистохимичеекий метод 2 2 2 Системы оценки экспрессии ИГХ маркеров

3 ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВЫРИАНТЫ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ толстой кишки

31- Аденомы отстой кишш 3 2 A<tenoKo¡HfUU0Mht то ктои кишки

•v иммунофенотип туеуло-ворсиичатых аденом и аденокарцином толстой кишки

4.1 Экспрессия цитоксротимм 19 и 20 типа 4.IJ. Экспрессии СК

4.1,2. Экспрессия СК 20 4 2 Экспрессая муцинол I и 2 типа в клетках эпителиальных опухшей тщетой кишки

4.2.1. Экспрессия муцина ] хит» и клетках эпителиальных опухолей толстой кишки

4.2.2. Экспрессия муцииа 2 топа в клетках этипелиальных опухолей толстой кишки

4.3 Сравнительная характеристика экспрессии тканеспецифических иаркерол - ципюкератинов Í9 и 20 типа и муцинов I и 2 типа

5 экспрессия факторов межклеточной адгезии в клетках ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ТК

5.1, Экспрессия Е-кадлсрына 5 2 Экспрессия /t-катеншш 5.3. Экспрессия CD44H

5 4 Сравнительная оценка экспрессии лншку.т межклеточной aóseiuu £• naóxepma, /J-xtmewme и CD44H

6 факторы, участвующие в регуляции клеточного цикла

6 1. Экспрессия протейное, регуяирующШ апоптоз

6 1.1 Экспрессия регул ятормых протеинов в ах и вс1-х 6 .1.2 Экспрессия протеина р

6.2 Экспрессия Ki

6,3, Сравнительная оценка маркеров меточного цикла 6.3. ]. р53 и Ki 67 6.3.2. ВАХ. Bcl-X и ki

7 обсуждение результатов исследования заключение

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка степени злокачественности эпителиальных новообразований толстой кишки на основе определения эпителиальных новообразований толстой кишки на основе определения иммунофенотипа опухолевых клеток»

Актуальность проблемы

Проблема морфологической диагностики рака толстой кишки а пленнике время имеет особую актуальность, что связано с постоянным ростом заболеваемости раком лом локализации В большинстве экономически развитых стран Европы и Северной Америки частота заболеваемости колоректалъным раком среди злокачественных новообразований »«имеет второе-третье место у лип обскао пола [34] В России холоректильный рак в общей структуре онкозаболсвасмоети и |999г ши 5 место н составил 9,3%. Показатель неблагоприятного прогноза данного заболевания, чгрут заболеваемости те соотношение показателей смертности к заболеваем«:тн. по данным ] 999г. в России достиг 0,72 при раке ободочной и 0,76 при раке прямой kjhumi [i, б)

Высокий уровень смертности во многом связан с поздней диагностикой, 'гго н определяет низкую эффективность лечения Известно. что значительный процент опухолей выявляют в яикурабешон состоянии, поэтому 90% пациентов умирает от рецидива ябомниш. [9] В связи с ЖИМ очень важным являете* изучение факторов прогноза, которые непосредственно влияют на выживаемость больных

Основным критерием степени злокачественности в патоморфологнчсскоА диагностике адсиокарцииом Толстой кишки согласно «Международной Г и столо П1 чес кой Классификации опухолей кишечника» является степен]> диффереицировжн опухолевых клеток [11]. Пол обнос подразделение опухолей по мнению большинства исследователей достаточно субъективно и ие может характеризовав истинный злокачественный котенцкал номобрШПИШ 111( 4S, 49, 50}. Для того, чтобы оценить инвазн аноеть опухоли и судить о ее nponwse недостаточно рутинного ihctoлогического исследования. Потенциал злокачественности, ДОНСЯЩНЙ or степени иквазнвноети опухоли, во многом определяется фенотипоы опухолевых клеток, при этом особое значение имеет изучение экспрессии ряда клеточных маркеров, участвующих и механизмах канцерогене», таких как онкобелхи. протеины, связанные е алоптоэом, межклеточной адге»ией и пролиферацией

С этих позиций исследование нммунофеиогипа клеток эпителиальных опухолей толстой кишки ииеет большое прахпчесхое значение, оно позволяет уточнил. ЛИiUiюз и более объективно сулить о прогнозе заболевании

Предпринятое нами комплексное гистологическое и шымуногнстохнмическос исследование факторов. учасгвутощнл в мехами хмах даíцсроreнем и опухолевой прогрессии с определением иммунофенотипа клеток разных гистологических вариантов опухолей толстой кишкн направлено на совершенствование морфологической диагностики предраковых заболеваний и рака толстой кишкн, а также уточнение прогнои -иболемяня, что будет способствовать разработке оптимальной тактики их лечения,

Цель исследования На основе иммунофенотипнрования клеток опухоли установи п. морфологические критерии дифференциальной диагностики и прогноза эпителиальных опухолей Толстой кишки Задачи исследования

1. Сравнительное изучение ромични* ткяиеспеинфнчсских маркеров, исследование особенностей экспрессии их в клетках эпителиальных опухолей толстой кишки разной степени днфферснцировхн

2. Исследование экспрессии молекул клеточной адгезии в различных гистологических вариантах опухолей толстой кншкн.

Изукнне особенностей экспрессии в опухолевых клетках протеинов, участвующих а регуляции процессов аиоггтоза н клеточной пролиферации ( р53, ВАХ. Вс1-Х н Ki 67). 4, Выявление клннико-ыорфолотнческих корреляций при раке толстой кишки с учетом феногипической характеристики опухолевых клеток. Материал и методы исследования: | Материал операционных и лиагносгичсеких биопсий от 69 пациентов и 2 аутопсий .2 Анализ клинических данных больных; 3 результаты гистологических и иымуногнстохимнческнх исследований аленокарцнном н доброкачественных новообразований (олеиомы) толстой кишкн с использованием панели поли- и моноклинальных антител Научная повита исследования

В работе впервые выполнено комплексное гистологическое и нммунотнетохимичесхое исследование клеток доброкачественных н злокачественных глнгелнальмых новообразований толстой кишки с использованием специально разработанной панели молскудирно-биологнчсскнх маркеров - антител. Осуществлен сравнительный анализ фснотипичсских особенностей клеток нормальной слизистой и новообразовании толстой кишки - аденом н алеиокарцннам. Показано, что при изменении клеточной дифферсицировки и кнваэияных свойств адецокарцином менялся нммуиофенотнп клеток опухолей. На основе анализа результатов исследования нммунофенотина опухолевых клеток про ведена оценка биологического потенциала опухолей толстой кишки В работе выявлены существенные различил в интенсивности и локализации экспрессии тюшеспеиифнческнх протеи поп (иктокерлтипов 19,20 типа и муцинов t. 2 типа), а также молекул межклеточной адгезии (Е-калхерниа. ß-отснкна и CD44H} н протеин» ■ регуляторов плеточного цикля (8АХ и Ek1-X. р53. K¡67) в клетках ту бул о- юре и н чатых аденом и аденок арии ном толстой кишки в зависимости от степени днфференцнровкн н клинической стадии заболевания. Показано, что при снижении степени дифференцирован и возрастании ннвазнвного потенциала опухолей ннтенсивпостъ экспрессии антигенов, характерных для нормального эпителия толстой кишки, шггокератпнов 19 и 20. муцина 2 тина в цитоплазме опухолевых клеток снижается, а мушша I типа возрастает, Для шихвшфферешпропшшх аденокарииноы е высоким потенциалом злокачественности было свойственно появление аномальных типов экспрессии молекул межклеточной адгезии Е-кадхернна, ß-катеинна и CD44H. Покатано, что следствием нарушения днфференцнровкн клеток является н изменение локализации. а также и интенсивности экспрессии в клетках злокачественных опухолей протеинов-регуляторов апоптоза В АХ и Вс1-Х. Выявлено, что сверхэкспрсссни белка р53 свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания. Уровень п рол и фе рати ni ю й активности эпителиальных опухолей толстой кишки варьирует в широких пределах и, по нашим данным, индекс пролиферация Ki 67 не может служить безусловным признаком злокачественного потенциала опухолей этого типа. Полученные результаты могут быть использованы дли диашостнкн н прогнозирования новообразований толстой кишки, а также для разработки более эффективны?! схем их терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе покатаны различные молекулярио-клеточные механизмы, лежащие в основе злокачественной трансформации клеток эпителиальных опухолей толстой кишки Установлены нммуногистохимичсскнс маркеры, совокупность которых позволяет проводегп, лкффсрсицимыдоо диагностику этих новообразований. Полученные дш!ные могут быть использованы для более точной оценки инваянвного потенциала и пропит данной группы опухолей,

Результаты работы могут быть использованы дня дифференциальной диагностики л практической деятельности патологоаиитомнчсскнх отделений, в работе отделений кололроктологни. онкологии, а также для научно-исследовательских разработок на кафедрах и в научно-исследовательских институтах

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Корсакова, Нина Анатольевна

выводы

1. Важными параметрами „тли сценки прогноза клинического течении иленокарцнном толстой кишки ввлястсИ еоноку пноегь особенностей ■ ncio.ioi нческого строении оитшк и иммунофенотнпнческой характеристики опухолевых клеток, При исследовании тонмьтспо, что нммунпфснопш клеток ллепокарнином ТОЛСТОЙ кишки различной степени лнфференинровкн н раит.gft клинической стадии заболевания ассоциирован ео степенью днфференшгровки опухолевых клеток,

2. Экспрессия инюкеритниоа 19 и 20 и ее локализации в интонлазмс *яра.ктсризугт степень днфферпшировкн опухолевых клеток. В ншкчцнффсрсннн ронянных опухоли! интенсивность экспрессии нпюкеритннов 19 н 20 в опухолевых клетках уменьшается.

3. Мунниы I и 2 тина являются ткансспсцифнческнмн маркерами клеток железистого »нигелии, Мупнн 1 типа нммуногистохнмнческн не выявляется в лштслин нормальной слизистой н тубуло-ворсничдтых лленомах толстой кишки, тогля как мупнн 2 шил экспресснруета в бокал«пилим* клетках слизистой» всех клетках тубуло-варсиичвтыя «кнкм и части аысака.гмффсрсипнримшггых пленокирпниом- Экспрессии муиипо I выявляется п просвете желез яленокяриниом гипоП кишки, а при увеличении злокачественного потенциала опухолей - и н цитоплазме опухолевых клеток. Интенсивность экспрессии муцина 2 типа ирн уменьшении степени опухолевой лифферснинровкн н увеличении клинической стадии заболевании снижается,

Эпителиальные новообраюханнм толстой кишки отличаю!си по интенсивности и шну экспрессии молекул межклеточном адгезии, В клетках туС>ло-ворсннчатмх аденом отмечалась нормальная экснреесни Г-калхсрнна, р-катенина и С&44Н-Мембранння экспрессия Е-ка,перина и CD44H выннлилнеь в 100% случаев, л катении выявлялся на мембране и в цитоплазме опухолевых клеток, В клетка* аленокврнином толстой кишки снижение степени лнфференинровкн, ввзряетянне и н вяз и иною потенпнала и стадии опуюлн ассоциировалось с уменьшением нормальной мембранной экспрессии, а также появлением аномальны! типов экспрессии Е-калхсрнив» CD44H и р-катеннна.

5, IIpùuiiHij-|»ti y.tuiíppM апоптоза в АХ и вс1-Х «ПЫШПСЬ в кяетш опухолей толстой кишки в пинт мел kin н крупных грянул пли в iulk диффузного окрашивания в различных участках цитоплазмы. В эшпслношн л нормальной елшнетой. туСулмрсЯПИШ аденом и части адемпкарцином отмечалась чслкограну.шрнаа экспрессии пропит» в апикальной чае!и клеток. в метки нптколмфферешшрвваиных пленокарпниоч и на более поздних клинических стадиях шбемевяний цммунореактиниосгь к протеинам В АХ и Вс1-Х был* диффузной пли крупиогрзиулнрной h выивлилась перину клеарна.

6, Экспрессия белки р53 в шнтелноинтя! нормальной слизистой, тубуло-ворсинчатых пленом и части высоко,шфференцнровамшаденокярцшгом отсутствовала. Среди ннзкоднфференцирйяанных яденокарцнном толстой кишки и при увеличении стадии опухолевого роста частота р53-пазнтнвны1 опухолей увеличивалась.

7, В клетках АК ТК были выявлена зависимость меасду экспрессией тквиеснеиифическнх маркеров и »ig;icKi,i межклеточной адгезии. Сгавкенне жспрессва пптокерятннов 19 Н 20 сопровождалось изменением тина и интенсивное tu нормальной экспрессии Е-кад перина, CÍW-JH м jt-катемнна и опухолевых клетка*. В клетках ннзкодифференцнроваины* аденокврпнном толстой кишки ç ядерной локализацией Kin гмина отмечалась i ыиср женрессня MUCI.

заключение

Изучение молекулярных механизмов развития опухолей и использование молскулярно-бнологическнх методов исследования открывает новые возможности диагностики и профилактики рока толстой кишки, помогает в определении инвазнвных свойств и биологического потенциала опухолей этой локализации

В связи с этим, в последнее время возрастает интерес к изукнию закономерностей гистогенеза рака толстой кишки, фенотипнчмких и ультраструктурных особенностей лиффереипнровкн опухолевых клеток. (9]

Экспрессия СК 20 в большей степени, и СК 19, а меньшей стелет, характеризует особенности лифференцировки эпителия ТК. а также является ткансспеинфнчесхим маркером клеток эпителиальных опухолей ТК - аденом и ааснокариином Однако, помимо дифферсттальио-лиапгостнчгекой значимости» выявление этих протеинов может был, использовано в качестве фактора прогноза клинического течения опухолей, являясь своего рода показателем степени днфференцнровки опухолевых клеток. В результате проведенного исследования было установлено, что в АК ТК при уменьшении степени клеточной дифферснинровкн интенсивность экспрессии цнтокератннов в них прогрессивно снижалась. Экспрессия цитокератннов 19 и 20, характерная для дифференцированных эитсроинтов неизмененной слизистой, отмечалась в клетках 43% И 11% случаев ВД АК» 35% и 10% -УД АК и 14% н 0% - НД АК. Однако зависимости между клинической стадией опухолей и особенностями экспрессии СК 19-20 выявить iw удалось.

Другими тканесиецнфическнмн маркерами эпителиальных опухолей ТК являются муцины (MUC) - г л нкоиротсины, которые синтезируются в клетках опухолей ТК, В норме в клетках слизистой 'ГК выявляются молекулы MUC2, тогда как экспрессия MUC1 является одним из признаков злокачественной трансформации клеток, Уменьшение степени лифференцировки клеток сопровождалось уменьшением зкспресснн MUC2 и накоплением MUCI в просвете жслезисгоподобиых егрукур и в штииазме клеток опухолей. Та же картина отмечалась и по мере увеличения клинической стадии АК ТК, Очевидно, что при увеличении инвазнвных свойств опухолей продукция MUC2 клетками уменьшается и в опухолевой ткани происходит накопление MUC1

Роль молекул межклеточной адгезии в канцерогенезе недостаточно хорошо изучена В результате проведенного исследования нами были описаны характерные особенности локализации молекул межклеточной адгезии в норме и в опухолях. В нормальной неизмененной слизистой Е-кадхерина выявлялся на поверхности клеточной мембраны в 100% хлеток» р*кдтеннн - на поверхности клеточной мембраны и в шгтолдвме клеток, о СР44Н НА мембране клеток преимущественно бишшв отделов крипт. Появление аномальных типов экспрессии Е-калхерииа (щгтоплазматичеекого, мембранно-редуцированиою), А также уменьшение интенсивности экспрессии этого протеина отмечалось на более поздних, клинических стадиях заболевания. Ядерная аккумуляция р-квтенкна и шггоплаэматическнй тип экспрессии CD44H, а также полное отсутствие иммунореактиаиости к Е'Кштхернну и CD44H в клетках характеризуют наиболее злокачественные опухоли н укатывают на плохой ri рот ох

В эпителиальных опухолях ТК функции генов, регулирующих клеточный цикл, изучались достаточно широко, однако результаты достаточно противоречивы

По результатам настоящего исследования в ткани АК по сравнению е нормальной слизистой и ТВ А отмечалось увеличение инмунореоктивноеги к протеинам ВАХ и Bcl-X При этом были выявлен ряд характерных особенностей их экспрессии. В нормальных энтсроиктах экспрессия как ВАХ. так и Bcl-X отмечалась в виде мелкой зернистости, преимущественно в апикальных участках клеток, тогда как в клетках части АК ТК протеины распределялись равномерно по всей цитоплазме или в виде крупных гранул в перинуклеарных зонах. По мнению ряда исследователей уменьшение экспрессии индуктора апоптоза ВАХ и накопление ингибитора апоптоза Bcl-X в клетках АК ТК является критерием плохого прогноза, Однако, по данным настоящего исследования» а процессе роста опухоли» сопровождающегося уменьшением диффереипировки клеток и увеличением их инвазнвиого потенциала, наблюдалась тенденция к снижению экспрессии Bet-X относительно ВАХ

Во многих исследованиях было показано, что клетки злока^кственных эпителиальных опухолей ТК экспрессируют протеин р53, что связано с ухудшением прогноза опухоли и повышением резистентности клеток к противоопухолевой терапии В настоящем исследовании экспрессия р53 отмечена в 68% (36 из 53) случаев АК. и количество р53-познтинных опухолей увеличивалось По мерс снижения клеточной днфферснипрелкн н увеличением клинической стадии опухоли,

Имеются данные» что активная клеточная пролиферация свидетельствует о неблагоприятном пропюэе, однако в нашем исследовании было выявлено, что в клетках ТВ А средний индекс пролиферации Ki 67 часто значительно выше, чем в клетках некоторых АК. тс продифератнаная активность опухолевых клеток зависит от многих факторов.

При сравнительной оценке экспрессии различных групп маркеров в клетках АК ТК выявлена связь между экспрессией молекул межклеточной адгезии и рядом ткансспецнфнчсских маркеров Снижение нммунореактивности клеток к СК 19 к 20 типов сопровождалось уменьшением интенсивности экспрессии нормального гиги и появлением аномальных тало» экспрессии Е-кал. CD44H и ß-кат а клетках ЛК ТК В клетках АК ТК с ядерной докалитзцней р-игг отмечались птерэкспрессия MUCI и р53

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корсакова, Нина Анатольевна, 2007 год

1. И Б Зборовская I Молекулярио-бнологичеекне маркеры при раке толстой кишки / Новое в терапии колорсктадьного рака М„ 2001 -С. 17-28б К'ныш В.И./ Общие сведения о колоректольном роке-1' Рак ободочной и прямой кншхн-M.I997

2. Б.П.Копнии / Молекулярно-геиешческнс измшення в злокачественны* клетках / Канцерогенез, под ред ДГЗарюое М, 2000 - с.79-90

3. H Е.КушиннскнА. В-А Исаков/ Молскуллрио-гснетнчсские и биохимические методы исследования при колоректольном роке/ Новое в терапии кодорсктального рака, под ред. НИ Перевод" си ковой 200. -с 29-42

4. КХИ.Плтютко, ИВСойгодак / Современные подходы к лечению при метастатическом поражении иечени у больных колоректальным раком / Новое в тсрапин кодорсктального ракд / иод ред. H И Переводчиковой M, 2001 - с,49-57

5. Н И Переводчиком/ Новые подходы к терапии кчлорял-ального рога } Новое в терапии колоректальцого рака; под ред. Н И Переводчнковой М ,2001 - с 5

6. В.Л.Черкес t Обшне принципы лечения колорекгального рака ! Новое в терапии колорект&пыюго рака, под ред. Н И ПереволчнковоЙ М ,2001 - с 43-48

7. Abbasi .AM. Chester К A, Talbot 1С/ CD44 is associated with proliferation in norma! and neoplastic human colorectal epithelial celts/ Eur J cancer 29:1995-2002; 1993

8. Alho AM,Underbill CB i The hyaturonate reccplor и preferentially expresied on proliferating epithelial cells П cell biology I OS; IJ57-I565,19S9

9. H. Andersen, J.Mejlvang. S.Mahmood ct аШ Immediate and delayed effects of E-cadhenn inhibition on gene regulation and cell motility in human epidermoid carcinoma cells I Molecular and cellular biology / Vol 25. No. 20. pp. 9138-9150; 2005

10. H D.Appclman I What is dysplasia ш the gastrointestinal tract? / Archives of paihology and laboratory medicine / Vol 129, No.2, pp. 170-173; 2СЮ4

11. S-P-Sach, A.G.Renehan, C-S.Potien / Stem cell*; the intestinal stem cell as a paradigm / Carcinogenesis t VoJ21,No.3, pp.469-476; 2000

12. H.H J Backus, С J. Van (Hoeningen, W.Vos et all / Differential expression of cell cycle and apoptosis related proteins in colorectal mucosa, pnmery colon tumours, and liver metastases/ Journal ofelinineal pathology / 55, pp.206-2l 1,2002

13. SE Bald us. S P Mönig. S.Huxel et all / MUC1 and nuclear ß-calemn are coexpressed at the invasion front of colorectal coicinomas and both correlated with tumor prognosis / Clinical cancer research / Vol, 10, pp.2790-2796; 2004

14. Carolyn Barte! MBBS4J, Nicholas J Hawkins PhD6, Jennifer/ Histopathological and Clinical Evaluation of Serrated Adenomas of the Colon and Rectum / Mod Pathol (2003), 16(5) ¡417-423

15. Banks-Shlegel SP,Keratin alteiaiionsdunngembryonic epidermal differentiation: a prcsagco Г adult epidermal maturation^ Cell Вка'(982/93:531-559

16. О С Behrendt, M L Hansmann / Carcinoma« of the anal canal and margin differ m their expression of cadhenn, cytokeratins and p53 ! Virchows archive / 2001

17. W Buchmeir, J Hülsten. J. Behrens / Adherens junction proteins in tumor profession t Cancer Swv / 24, pp, 129-140,1995

18. A Biroccio, B.Benassi, LD'Agnano / c-Myb and Bel-X overexpression predicts poor prognosis in colorectal cancer / American journal of pathology/158. pp. 1289-1299; 2001

19. TBocker, J.Schlegel, F.Kallmann el al / Genomic instability in coló гее lal carcinomas comparison of difTerenl evaluation methods and their biological significance / journal of pathology.1 Vol. 179. ppl5-I9, 1996

20. W.M Bocdefeld. K.I,Bland, M,J Hestin ! Recent insights into angiogenesis. opoptosis, invasion, and metastasis in colorectal carcinoma >' Annals of suigieal oncology ' Vol. 10, No В pp. 839-851; 2003

21. Bou/ourenc H. Gervaz P.Ccrotti JP/ p53 and Ki-ras as prognostic factors for Dukes stage В colorectal cancer, Eur J Cancer. 36,8.1005-1015; 2000

22. T.Brabktz, A Jung, S.Rcu et al / Variable ß-csteflln expression on colorectal cancers indícales tumor progression driven by the tumor environment t Proc. Natl.Acad,Sei USA ! Vol 98, No 18, pp 10356-10361; 2001

23. Brabletz T, Jung A, Kirchner 17 Expression of nuclear ß-catcnin and c-myc is correlated with tumor size but not with proliferative activity of colorectal adenomas1'Am journal PalhotöOOO 156:865-70

24. P Buckhaults, С Rago, В St,Croix et al / Secreted and cell surface genes expressed in benign and malignani colorectal tumors / Cancer research / 61, pp.6996 7001; 2001

25. Buckholm IK, Neafand JM / Protein expression of p53,2I(WAFUCIPI), bct-2, В AX, cyclin J>1 and pRh in human colon carcinomas/Vtrcbows Arch 436:224-228/2000

26. M PBuisine, L.Dcvisme, T C Savtdge et all / Mucin gene expression in human embryonic and fetal intestine / Gut ! 43, pp.519-524; pp.1998

27. M.DBurdick, A Hams, CJ.Reid et all t Oligosaccharides expressed on MUC1 produced by pancreatic and colon tumor eel I lines / The journal of biological chemistry / Vol. 272.No 39, pp.24198-24202; 1997

28. NJCarr, Th S Emory, l.H.Sobin / Epithelial neoplasms of the appendix and coloreetum., on analysis of cell proliferation, apoptosis. and expression of p53, CD44 and bcl-21 Archives of pathology and laboratory medicine! Vol 126, No 7. pp, 837-84 J; 2Q02

29. Carrato C, Balaguc C, Bolos CD J Differential apomucin expression in normal and neoplasia human gastrointestinal tissucsGiisiroenicrotogy 10? 160-172. 1994

30. Casey G, Lopez ME. Ramos JCI DNA sequence analysis of exons 2 through 11 and immunohistochemical stainig are required to detect all known p53 alterations in human malignancitt'Oncogen 13:1971498 t/'1996

31. S.Oiappuis-Flament. E.Wong, L D. Hicks et alt I Multiple Cadherin extracellular repeats mediate homophilic binding and adhesion j' The journal of cell biology. Vol. 154,pp.231 -243, 200t

32. Ixi Cheng, Mao-de Lai t Aberrant crypt foci as microscopic precursors of coloredal cancer / World journal of gastroenterology / Vol.9. No 12r pp.2642-2649; 2003

33. N A.Chitoev, S.M.Troyanovsky ' Adhesive but not lateral E-cadhcnn complexes require calcium and catenins for their formation/ J.cell biol, / VoU42,pp,837-846;l998

34. Chung GG, Provost E, Kielhom E.PJ Tissue niKroarray analysis of bcta-catenin in colorectal cancer shows nucklear phosphor-beta-catenin is assotiated with a belter prognostv'C Im Cancer Res 2001, 7:4013-20

35. PJ.Coates. S A Hales, P, A,Hall / The association between cell proliferation and apoptosis: studies using the cell cycle-associated proteins Ki 67 and DNA polymerase alphaJournal of pathology I Vol. 178. pp.71 -77. 1996

36. Compton C.C. Fcnogho-Prciser C.M., Pettigrew N„ Fielding L P/ American Joint Committee on Cancer Prognostic Factors consensus conference: ColorectaJ Working Group. Cancer; 88: 1739-57.2000

37. Compton C C, Fielding L P, Burgart 1- J et at J Prognostic factors in colorectal Cancer College of American Pathologists Consensus Statement 1999/ Arch Pathol Lab Med; 124 979-85; 2000

38. Carolyn C. C'ompton M.D/ Colorectal Carcinoma: Diagnostic. Prognostic, and Molecular Features'' Mod Pathol. 16(4):376-3S8; 2003

39. C.C.Compton f Key issues in repotting common cancer specimens: problems in pathologic staging of colon cancer / Archives of pathology and laboratory medicine / Vol.130, No 3. pp318-324; 2005

40. A.P.Corfietd. N Myerscough. R Longman ct al / Mucins and mucosal protection in the gastrointestinal tract new prospects for mucins in the pathology of gastrointestinal disease1 Guf 47. pp. 589-594; 2000

41. Curran B. Lenchan K, MulcahyH / Replication error phenothyp'' Clmicopathological variables, and patient outcome tn Dukes B stage II (T3N0M0) colorectal cancer/Gut/,46.2, 200-204; 2000

42. A. Davenport. R J.Hale, CJLHunt et al / Expression of Ki-67 and cytokerattn 20 in hypeiplastic polyps of the colorectum / Journal of clinical palhology / 56, pp 200-204; 2003

43. M.Du, N.Singh, AHussetun et al / Positive correlation between apoplotic and proliferative indices in gastrointestinal lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue (Malt) / Journal of pathology / Vol, 178. pp, 379-384; 19%

44. M.FMcEntcc, Chun-hung Chiu< J.Whelm t Relationship of p-catcmn and BcI-2 expression to suLindac-tnduced regression of inlestinal tumors in Min mice / Carcinogenesis / Vol 20, No4, pp.635-640.1999

45. C.C.Flohil, P.A Janssen, F T Bosnian / Expression of BCL-2 protein in hyperplastic polyps, adenomas, and carcinomas of the colon / Journal of pathology I Vol. 178, pp 393-397; 19%

46. T.Frank / Hereditary cancer syndromes ' Archives of pathology and laboratory medici ne / Vol. 125, No I»pp.85-90; 2000

47. E Fuchs. K Weber •' Intermediate filaments: structure, dynamics, function and disease Ann- Rev. Genet. 63,345-382; 1994

48. E Fochs, D W Cleveland / A structural scaffolding of intermediate filaments in health and disease.' Science 279, 514-519,1998

49. K-FtnuLa. M.Zahurnk,X-L. Yang I Relationship between CD44 expression and cell proliferation in epithelium and stroma of colorectal neoplasms' Amcncan journal of pathology.1 VoU49;No4: 1147-1153/1996

50. H Gotham. T.Sugino, A.C. Woodman el al / Cellular distribution of CD 44 gene transcripts in colorectal carcinomas and normal colonic mucosa / J Clin Pathol / 49, pp.482-488; 1996

51. A Gradiotone. P.gazzaniga, D.Ribuffo et all / Survivin, Bcl-2, bax, and bel-x gene expression in sentinel lymph nodes from melanoma patients / Journal of clinical oncology) Vol, 21, Issue 2, pp. 306-312; 2003

52. S K.Green, G.Francia, C Isidore / Antiadhesive anlibodies targeting E-cadhenn sensiti/e multicellular tumor spheroids to chemotherapy rn vitro / Molecular cancer therapeutics / Vol.3, No.2, pp. 149-159; 2004

53. Grcm JL, Dancnbcrg ECD, Bchan ECThynvidine kinase, thymidylate synthase, and dihydropinmidine dehydrogenase profiles of cell lines of the National Cancer Institutes Anticancer drug Screera'Clin Cancer Res 7: 999-1009/2001

54. F.Guadagm. PGrajiiano. M.RoaelH el al f Differential expression of a new tumor-associated antigen, TLP, during human colored*! cancer tumongenests t American journal of pathology / 154, pp 993-999; 1999

55. К Gunther. T.Brabletz. C.Kraus .'Prediclivc value of nuclear bcia-catenin expression for the occurrencc of dislanl metastases in rectal cancer'Dis colon rectum/1998;41: 1256-6.

56. S R-Hamilton f Coloncancer testing and screening / Archives ofpathology and laboratory medicine / Vol. 123, No 11, pp. 1027-1029; 1999

57. A Hartmaiui. J.CChcville. W.Dtetmaier et al / Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome in a patient with urothelial carcinoma of the upper urothelial tract I Archives of pathology and laboratory medicine / Vol 12 7,No.2, pp.60-63, 2002

58. D.S.Hawkins, G W Dcmers, D A Galloway / Inaetivation of p53 enhances sensitivity to multiple chemotherapetttic agcnt&'Caneer Res/I 996/56/892-8

59. P.Herrlich, SPals. HPonta/ CD44 in colon cancer / European journal of cancer/ Vol.31 A. pp.1110-1112; 1995

60. H Herrmann, U.Aebi /, Intennediate filaments and their associates: multi-talented structural elemenls specifying cytoarthiteeture and cyiodynamks.' Curr. Opin Cell Biol. /2, 79-90,2000

61. H НаттаппД! Hc«c,M.ReH;lien;icHcr et al J Functional complexity of intermediate

62. J!lament cytoskefctons from structure to assembly to gene ablation./ Int. Rev. CytoL 223. 83175; 2003

63. P.J.Higgins,F-Corca, C.Culleo /Fetal antigens in the precursor stages of gastric cancer/Oncology/1984/41:73-76

64. S, Hitohashi / Inactivation of the E-cadherm-mediated cell adhesion system in human cancers/ American journal of pathology i 153,333-339; I99B

65. Huang. NKohno, H.lnufusa'Overexpresston ofbax associated with mutations in the loop-sheet-helix motif of p53/Amertcan journal ofpathology/155:955-965; 1999

66. R.W.Y.Hung, A.W.Chow t Dissecting the 2end game: clinical relevance, molecular mechanism* and laboratory assessment of apoptosis t Clin Invest Med ! Vol 27, No 6; 2004

67. SI. M.ttyas, 1 P.M Tomlmson. A.Rowan et al / fV-catenm mulations in cell lines established from human colorectal cancer / American journal of pathology / Vol.94, No 19, pp.10330 -J 0340. 199?

68. H Inuzuka, S.Miyatam, M Takeichi / R-cadherm a novel Ca(2^)-dcpcnden cell-cell adhesion molecule expressed in the retina / Neuron. 1991 Jul;7(|):69-79,

69. S3, E Joachim, A Goussia, NJAgnantka' Glycoprotein CD44 expression in colorectal neoplasnw'Virchows Arch (1999) 434:45-50

70. Y loflov, H Yamamoto / Mutational inaetivation oftheproapoptotic gene BAX confers selective advantage during tumor clonal cvolutkiii/ Proc.Natl.Acad.Sci.USA/voL97/2Q00

71. T Inmura, K Denda, S.lida el al / Diverse glycosylation ofMUCl and MLÎC2: potential significans m tumor immunity / Journal biochemical / Vol. 126, No 6, pp.975-85; 1999

72. HD kmc Is, L G Israels t The cell cycle ! Stem cells 119, pp,88-91 ; 2001

73. Mlwamoto. D J.Ahnen,W.A-Franklin/ Expression of p-catemn and full-length APC prolctn in normal and neoplastic colonic tissues/Carcinogencsi&'Vot 21, No 11:1935-1940; 2000

74. P A.Jackson, M.AGreen, A.Pouh / Relation between stage, grade, proliferation,and expression of p53 and CD44 in adenomas and carcinomas of the colorectumi'J elm pathol 48: 098-1101, 1995

75. J.A Jankowski, R Billion, N Shepherd ct al / Cadherin and catenin biology represent a global mechanism for epithelial cancer progression t Mol patol / Vol 50, Nofi. pp. 289-90, 1997

76. A.John, G.Tuszinski 'The role of matrix metalloproleinaBcs in tumor angiogencsis and tumor metastasis/ /Pathology oncology researcbVol 7/No I /2001

77. B.A.Jones, GJ.Gores / Physiology and pathophysiology of apoptosis in epithelial cells of like liver, pancreas, and intestine / The American journal of pathology / Vol .273, Issue 6, pp.1174 1188; 1997

78. Cheng-long Huang, N. Kohno. H, Inufusa / Overexpression ofbax associated with mutations in the loop-sbeet-helix rootifofp53 / The American journal of pathology /155. pp. 955-965; 1999

79. L KaWainanis, A Savage, N.Mottenscn, ct all / Early expression of bcl-2 protein in the adenoma carcinoma sequence of colorectal neoplasia / Journal of pathology / Vol 179, pp. 10-14; 1996

80. Sanjay Kakar. Saime Aksoy, Lawrence J Burgart and Thomas C Smyrk / Mucinous carcinoma of the colon: correlation of loss of mismatch repair enzymes with dinicopathotogic features and survival/ Modern Pathology/17.696-700,2004

81. Sanjay Kakar and Thomas C Smyrk/ Signet ring cell carcinoma of the colorectum: correlations between microsalellile instability, climcopalhokigic features and survival/ Modem Pathology /18.244-249,2005

82. L Kanczuga-Koda, S Sulkowski, MKoda ct all / Connexin 26 correlates with Bel-xl and BAX proteins expression in colorectal cancer i World journal of gastroenterology / Vol 11. No 10, pp. 1544-1548,2005

83. M B Kastan, O.Onyckwero, D.Sidranski / Participation ofp53 protein in the cellular rcspoese to DN A damage/Cancer Res'l 99151 6304-11

84. M Kaufmonn, K.H.Hcider, H .P.Sinn /CD44 vanonl exon epitopes in pnmcry breast cancer and lenghth ofsumvali'Lancet'' 345: 615-619", 1995

85. H Kawasaki, D C Altten.Cat-De I.u ct all / Inhibition ofapoptosis by surviving predicts shorter survival rates in colorectal cancer t Cancer research /58. pp. 5071-5074; 199S

86. Y.S.Kim, J. Jr Gum, I. Broc khausen / Mucin glycoproteins in neoplasia ! Glycoconj JI Vol.13. No 5. pp 693-707; 1996

87. D.G.Kirsch, M B Kastan / Tumor -supressor p53: implications for tumor development and prognosis t Journal of clinicul oncology/ Vol. 16,No9, pp.3158-3168; 1998

88. B.J-W Van Klinken, J-W G Van der Wal, A W C Eincrliand et all / Sulphation and secretion of the predominant secretory human colonic mucin MUC2 in ulcerative colitis / Gut / 44, pp 387-393; 1999

89. K G Kohlgraf, AJ.Gawron, M Higashi et ally Contribution of the MUCI tandem repeat and cytoplasmic tail to invasive and metastatic properties of a pancreatic cancer cell line/ Cancer research / 63, pp. 5011-5020; 2003

90. A.Kondo, H.Lfsuki. S Mori et ol / Cellular localization of CD44 correlates with cell proliferation and liver metastasis in colon cancer / Int J Clin Oncol / 4, pp.78-S3; 1999

91. M.Krajcwjka, S. Krajewski, Jl Epstein et all / Immunohistochenucal analysis ofbcl-2, bax. bcl-X, and mcl-l expression in prostate cancers / American journal of pathology / Vol 148, pp 1567-1576; 1996

92. M.Krajewska, S F Moss, SKrajewsfci ./Elevated expression of Bcl-X und reduced Bak in prunery colorectal adenocsranomas/Cancer Res''1996/56:2422-2427

93. S.Kraus. P.D.Abel, C.Nachtmannn et al /MUCI and trefoil factor 1 protein expression in renal cell carcinoma: correlation with prognosis / Human pathology / Vol 33, No 1, pp,60-66; 2002

94. D.Knsll. GJ. Winston, M.M Mellow et al/ Patterns of proliferative changes in crypts bordering colonic tumor?: zonal histology and cell cycle marker expression /Palhology.oncology, research / VoL5, No.4, pp297-303; 1999

95. N Ku .O.Zhou, X.Toivola el alJ The cyloskeleton of digestive epithelia in health and disease/ Am. J Physiol/ 277\ pp.1108*1137; 1999

96. T Kuchar/ik, N Lflgenng, K W Schmid el al / Human intestinal M cells exhibit cntcTocyte-like intermediate filaments / Gut /42,54-62, 1998

97. H.Kuniyasu, W.Yastti, HShinohaja ct ai / Induction of angionesis by hyperplastic colonic mucosa adjacent to colon cancer / American journal of pathology / Vol. 157, No. 5, pp.1523- 1535

98. S.J.KuibitU, B.S PIunkett. W.V.Walsh /Wild -type p53 is a cell sycle checkpoint determinant folowmg irradiationTroc nail Acad Sei USA /89:7491-5. 1992

99. K.KuiOäimi. T.Nishida, K Nakao el al / Expression of CD44 variant 6 lymphatic invasion: importance to lymph node metastasis in gasinc cancer / World journal of surgery. / 22. pp.853-858; 1998

100. Ruay-Sheng Lai. Jyh-Seng Wang, Hoon-Ki H et ai/ Prognostic evaluation of the expression of p53 and bel-2 oncoproteins in patients with surgically resected non-small cell lung cancer / Japanese journal of clinical oncology / 32, pp. 393-397; 2002

101. S.D.Lane / p53 from pathway to therapy / Carcinogenesis / Vol 25. No 7, pp. 1077-1081; 2004

102. M.Leblanc, C.Poncclet, D.Soriano,' Alteration of CD44 and Cadherins expression possible association with augmented aggressiveness and invasiveness of endometrial carcinoma' Vfechows Areh^OOl 438:78-45

103. Kyu Eun Lee, Hyuk-Joon Lcc, Yoon Ho Kjm ct al / Prognostic significance ofp53, nm23, PCNA and c-erB-2 in gastne cancer / Japanese journal of clinical oncology / 33, pp.l 73-179; 2003

104. Lev R/Adcnomalous polyps of the colonSpringer-Verlag/ 34; 1990126» E.Levt, D-S.Klimstra, N V.Adsay et al / MUC1 and MUC2 in pancreatic neoplasia / Journal clinical pathology /57, pp. 456-462, 2004

105. A.Li, M.Goto, MHorimouchi et al t Expression of MUC1 and MUC2 mucins and relationship with cell proliferative activity in human colorectal neoplasia i Pathol lot / Voi.5I.No 11,2001

106. S.W.Lowe, AW LinApoptosis m cancer / Carcinogenesis'Vol. 21, No3, pp. 485-495; 200013L M Mahyar-Roeroer, H. Kohler, K Roemcr / Role of BAX in resveratfol-mdueed apoptosis of colorectal earemoma cdls / BMC cancer / 2, pp 27-37; 2002

107. U Manne, H.L.Weiss, W.E,Grizzle / Racial differences in prognostic usefulness of mUCl and MUC2 in colorectal adenocarcinomas / Clinical cancer research / Vol,6, pp, 40174025; 2000

108. K.Masur. K.Lang, B.Niggcmarui ct all) High PKC A jutk! low E-cadberm expression contribute to high migratory activity of colon carcinoma cells t Mol biol cell! Vol.12. No 7, pp. 1973-1982; 2001

109. Y.Mamimara, D.Tann /Signifieanceof CD44 gene products for cancer diagnosis and desease evahatioiVLancet/ 340;1053-I058;t992

110. V. Matsushita, N Yamamoto, H.Shirahama ct a|! Expression of snlfomueins m normal mucosae, colorectal adenocarcinomas, and metastases / Jpn j cancer res / Vol. S6, No 11. pp.1060*7; 1995

111. C.A.Maurer» H.Fness, S.S Bublcr ct aL''Apoptosis ingibilwg factor Bcl-XL might he like crucial member of the Bcl-2 gene family in colorectal cancer¡Dig Dis Sci/ 43:264I-264&I998

112. T.Mcigs, T A Fields, D D.McKec ct all) Interaction of Gdl2and Gdl3 with the cytoplasmic domain of cadherin provides a mechanism for p-catcnin release I

113. Proc nall acad-sci USA / Vol.9S. No2,pp.5l9.524;200l

114. R.Moll, W.W.Franke, D.L.Schiller et at / The catalog of human eytokeratms: patterns of expression in normal epiUtdia, tumors and cultured cell*/ Cell /J/,pp,l 1-24; 1982

115. R .Moll, A-Lowe, J.Laufcr et al I Cylokcrattn 20 in human carcinomas. A new histodiagnosiic marker detected by monoclonal antibodies1' Am. J- Pathol j' 140, pp 427-447, 1992

116. E Montgomery I Is the a way for pathologists to decrease intcrobscrver variabt lity in the diagnosis of dysplasia? 1 Archives of pathology and laboratory medicine 1 Vol.129, No 2, pp 174-176; 2004

117. M Mofi, R Shimono, Y.Adachi et all / Transitional mucosa in human colorectal lesions t Dis colon recium / Vol.33, No.6.pp.49S-5Q 1,1990

118. P I Moiifl, A.B.Sparfcs, V.Korinekct oJ i Activation of P-catcnm-Tcf signaling in colon cancer by mutations in p-catenm or APC / Scince 1275 (5307), pp. . 787 1790; 1997

119. HAB MulLhaujX, J.N Fessler, М J Wartiol1' Loss of hjgh-molecuLar-weight с ytokeratin antigenicity in prostate tissue obtained by transurethral resections' Archives of pathology and laboratory mcdicinc / Vol. 124, No 12, pp. 1764-1767; 2000

120. Kc-Jun Nan, Hai-Xia Qin, Guang Yang / Prognostic factors in 165 elderly colorectal cancer patients / World journal of gastroenterology V Vol.9. No 10, pp 2207-22t0; 2003

121. Nbu Ngo, C.V'illamil, S.R Colc /Adenosquamous carcinoma of the small intestine.'Archives of pathology and laboratory medicine, vol.123. No 8,2004

122. S.Offner, W Schmaus. К Witter el all i p53 gene mutations are not required for early dissemination of cancer cells / Proc Natl Acad. Set, USA / Vol.96, pp,6942-6946; 1999

123. Ogura E. Scraaki H.Yamamoto D.JPropwetic significance ofBcl-2, Bcl-XL/S. BAX and Bali cxpressiotisin colorectal carcmomas/Oncol Rep 6: 365-369/1999

124. K.Ofcano, T.Shimoda, Y.Matsumura / Climcopathologic and immunohtstochcmical study of early colorectal cancer with liver metastases / Journal of gastroenterology / Vol. 34, Issue 3 .pp. 334-340; 1999

125. M- Bishr Omary, M.D., Pierre A. Coulombcet al / Intermediate Filament Proteins and Their Associated Disease&Thc new england journal mcdicinc1' Volume 351:2087-2100; 2004

126. J P Pala/ло, TB.Edmonston, LMChaille-Arootd etal / Invasive papillary adenocarcinoma of the colon / Human pathology/ Vol.33, No.3, pp.372-375; 2002

127. Y-J. Part, E.G. Youk, H .S.Choi et al / Experience of 1446 rectal cancer patients in Korea and analysts of prognostic factors / Int J Colore« Dis /14, pp. 101-106; 1999

128. M.Parton, M.Dow sell, (Smith / Studies of apoptosis in breast cancer I BMJ / 322, pp. 1528-1532; 2001

129. M Parton. S.Krajewska,I.Smith c( all / Coordinate expression of apoptosis-assieiatcd proteins in human breast cancer before and during chemotherapy / Clinical cancer research I Vol.8, pp.2100-2108.2Q02

130. B.Pasche, M Muteahy. A.B.Benson / Molecular markers in prognosis of colorectal cancer and prediction of response to treatment t Best practice and research / Vol. 16, No.2. pp 331-345; 2002

131. Dun Fa Peng. Hong Ming Lin / Expression of p53 oncoprotein in benign and malignant lesions of largcbowel / World journal of gastroenterology / V ol 2. No 4, pp,236-237; 1996

132. H.Pcretra, S.Silva, RJuliio et alt f Prognostic markers for colorectal cancer, expression ofp53 and BCL2 / World journal of surgery /21, pp 210*213/1997

133. J Pcrez-Vilar. R.L Hill / Tlie structure and assembly of secreted mucins / Journal biological chemistry'1 Vol 274, Issue 45, pp. 31751-31754; 1999

134. G De Prtris, RLev, DM.Quirk et al / Lymphoepithelioma like carcinoma of the colon in a patient with hereditary nonpolyposis colorectal cancer / Archives of pathology and laboratory medicine / Vol.123, No,8» pp.720-724, 1999

135. E Pttlter. CBergwitz, G. Brabant / The cadherin-catcmn system: Implications for growth and differentiation of endoenne tissues / Endocrine Reviews / Vol.20.No 2,pp.207-239.l999

136. P.Ramalingam, W R.Hart, J.R.Goldblum ' Cytokeratin subset immunoslaimng in rectal adenocarcinoma and normal anal glands / Archives of pathology and laboratory medicine / Vol/125, No 8, pp. 1074-1077; 2001

137. J Reed / Dysregulation of apoptosis in cancer / Journal of clinical oncology / Vol. 17, Issue 9. pp 2941 -2951,1999

138. J. A Recder, D.C Gotley, M-D. Walsh et ill f Expression of antiscnse CD44 variant 6 inhibits colorectal tumor metastasis and tumor growth in a wound environment / Cancer research/ 58, pp. 3719-3726; 1998

139. A G Renehan, S T.O'Dw ycr, N J.Haboubi et al /Early cellular events in colorectal carcinogenesis / Colorectal disease / Vol.4, Issue 2, pp. 76-Sfi; 2000

140. N.Rioux-Leclercq, J. .Epstein, J-YBansard el a| I Clinical significance of cell proliferation nucrovessel density, and Cd44 adhesion molecule expression in renal cell caiciiwma I Human pathology / Vol.32, No.l 1,2001

141. R J Schlemper, R H Riddel 1, Y Kalo/The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia.1' Gut 2000;47:25l

142. L.A Shevdc, D.R. Welch I Metastasis suppressor pathways an evolving paradigm / Cancer letters /198, pp, 1-20; 2003

143. S-R Shi. R J.Cote, C,R,Taylor/ Antigen retrieve! inununohistochemistry; past, present and future1 J.Hisiochem,, cyioehem,.'Vol.45, pp,327-343; 1997

144. Ic-Ming Shih, Tran-Li wang, GTraverso el al/Top-down morphogenesis of colorectal tumors / Proc. Nat! Acad. Sei. USA / Vol.98. No,5, pp,2640-2645¡200!

145. H.Shiozaki, H Oka. M lnoue et al / E-cadherin mediated adhesion system in cancer cells / Cancer/ Vol.77, No 8. pp. 1605-13; 1996

146. R.Stlye, A J Karaymnakis,'E-cadchcnn'calcmn complex in benign and malignant melanocyte lesions' Journal of pathology/186; 1998

147. J.Sjistrtm, J.Bcrgh / How apoptosis is regulated' And what goes wrong in cancer / BMJ / 322. pp 1538-1539; 2001

148. R J S Sneath, DCMangham / The normal structure and function of CD44 and its role in neoplasia / Journal clinical pathology / 51, pp 191 -200; 1998

149. O. M R.Stone. A.O'Neill, D.Catino et al / Specific interaction of the actin-binding domain of dystrophin with intermediate filaments containing keratin 19/ MBC / Vol.16, issue 9, pp.4280-4293;2005

150. L Sturm, C-H.K6hne, G.Wolff/ Analysis of the p53/BAX pathway in colorectal cancer low BAX is a negative prognostic factor in patienta with resected liver metastases / Journal of clinical oncology / Vol. 17, Issue 5. pp. 1364 1380; 1999

151. Suigino T. Gorham H. Yoshida KJ Progressive toss of CD44 gene expression in invasive bladder cancer/Am J Path'1149:873-882;1996

152. K.M.Tyigat. H A Bui 1er / Biosynthesis of human colonic mucin: Muc2 is the prominent secretary mucin/ Gastrocnterology/107/1994

153. H .Ueno, A.M Jones, / Histological categonzation of fibrotic cancer stroma in advanced rectal cancer/ Gut / 53 /2004

154. A.Velctch, L Palumbo, L Scllcn et all / Organization and regulatory aspects of the human intestinal mucin gene (MUC2) locus / J.Biol.Chem/ Vol,272, No 12, pp.7968-7976; 1997

155. C.Verrill. NJ.earr, E. Wilkinson-Smith et il/ Htstopathologjeal assessment of lymph nodes in colorectal carcinoma: does triple leveling detect significantly more metastases? i Journal clinical pathology / 57, pp. 1165-1167, 2004

156. К Víeminckx, L Jr Vakaet, M Marcel et al i Genetic manipulation of E-cadhenn expfressien by epithelial tumor cells reveals on invasion suppressor role / Cell ' Vol 66, No I, pp 107-19; 1991

157. Л F Wahl. K L Donaldson, Fairchild /Loss of normal p53 function confers sensitization toTaxol by increasing G2/M arrest and apoptosis/ Nature Med /2:72-9; 1996

158. R-Q Wang, D-C Fang / Alterations of MUC I and MUC 3 expression m gastric carcinoma: relevance to patient chmcopathologicaJ features/ J. Clin pathol / 56,pp.378-384; 2003

159. T Watanabc, T-T.Wu, PJ,Catalane et al / Molecular predictors of survival aller adjuvant chemotherapy for colon cancer / N Engl J Med / 344; pp, 1196-1206 ; 2001

160. DA. Weise. S.Saha, i.Badin et al / Pathologic evaluation of sentinel lymph nodes i n colorectal carcinoma / Archives of palhology and laboratory mctlicme / Vol.124, No 12. pp. 1759-1763; 2000

161. Y Wen, TC.Caffrey, M J. Wheelock t Nuclear association of the cytoplasmic tad of MUC I and beta-cateniiv'J Biol Chem/2003;l 57:t 113-21

162. B P.Wijnhovcn. W.N. Dinjens. M Pignatelh / E-cadhenn-catcnin cell-cell adhesion complex and human cancer / Br J Surg / VolS7. NoB. pp.992-1005

163. S.Wildi, J.Kleef, H .Maruyama ct all / Characterization of cytokeratin 20 expression in pancreatic and coloreclal cancer / Vol,5, pp,2840-2847; 1999

164. W K, Wilson, J.Temya-Feldsletn, T Fest /Relationship of p53,bc1-2 and tumor prolifimiion of clinical drug resistance in non-Hodgkms liniphoma^'Blood'' 89601 -9; 1997

165. R.Windoffer, R.E.LeubeV De novo formation of cytokeratin filament networks originates from the celt cortex m A-431 cells /Celt Motil. Cytoskel /, 50, 33-44.2001

166. R.Wtndoffer, S.WöU. P.Stmad et ill / Identification on novel principles of keratin filament network turnover in living cclls' MBC / Vol. 15, Issue 5, pp. 2436-2448, 2004

167. R Wmdoffer, S.WöU, PSloijkJ et al /Identification of Novel Pnnciplcs of Keratin Filament Network Turnover in Living Cells / Mollecular biology of the cell /Vol, 15, Issue 5, 2436-2448, May 2004

168. A. A.M. van der WurfF. J ten Kate, P T.Marx el al / Expression of a marker for colonic crypt base cells is correlated with poor prognosis in human colorectal cancer / Gut i 42, pp. 63-70;1998

169. LYaylor-Papadimilnou, J.Burchetl, D.W. Miles ct al / MUCI and cancer I Biochim Biophvs Acta 11455 (2-3), pp 301-13; 1999

170. K H Yoon, M.Yoon, R.DMoiret al / Insights in1o (he dynamic properties of keratin intermediate filaments in living epithelial cells'' J. Cell Biol,/ 153, 503-516; 2001

171. Qin Zhou. DianaM- Toivola. Ningguo Feng / Keratin 20 Helps Maintain Intermediate Filament Organization in Intestinal Epilhelia / Molecular Biology cell/Vol, 14, Issue 7,29592971

172. B.Zhang. A.Ougolkov A, K. Yamashila / Bcta-calemn and ras oncogenes detect most human colorectal eanccr'Clin Cancer Res/9, pp.3073-9; 2003