Клинико-морфологические параллели в прогнозе рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Авдалян, Ашот Меружанович

• Авдалян, Ашот Меружанович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Авдалян, Ашот Меружанович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Морфологические проявления патологии митоза в опухолях человека

1.2 Патология митоза в опухолях человека и при раке желудка

1.3 Определение содержания ДНК в тканях

1.3.1 Индекс клопальной пролиферации и его изменения при фоновых и предопухолевых процессах желудка

1.3.2 Индекс клональной пролиферации и ею изменения при раке желудка

1.4 Прогноз при раке желудка

1.5 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Ма1ериалы

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО - AHA

ТОМИЧЕСКИХ И ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ РАКА ЖЕЛУДКА

3.1 Морфологическая харак!еристика клинико -анатомических форм рака желудка

3.2 Морфологическая характеристика гистологических форм рака желудка

ГЛАВА 4 ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ДНК В ЯДРАХ КЛЕТОК СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ОСОБЕННОСТИ МИТОТИЧЕСКОГО РЕЖИМА ОТ ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ НОРМЫ ДО НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ

4.1 Содержание ДНК в норме, при фоновых и предраковых процессах

4.2 Динамика содержания ДНК при различных гистологических типах рака желудка

4.3 Сравнительная характеристика содержания ДНК в ядрах первичной опухоли в желудке и в метастазах в регионарных лимфатических узлах

4.4 Митотическая активность клеток при дисплазиях различной степени тяжести

4.5 Патология митотического режима опухолевых клеток и его диагностическое значение

4.6 Значение митотического режима и при некоторых клинико - морфологических параметрах рака желудка.

ГЛАВА 5 ПРОГНОЗ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА

5.1 Многофакторный прогностический анализ, взаимосвязь, коррелятивные взаимоотношения

5.2 Влияние митотического режима опухолевых клеток на прогноз

5.3 Индекс клональной пролиферации, площадь ядер и прогноз рака желудка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические параллели в прогнозе рака желудка»

Несмотря на некоторое снижение заболеваемости и смертности от рака желудка во многих европейских странах, для России эта патология остается одной из важнейших медицинских и социально - экономических проблем. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями желудочно - кишечного тракта населения России рак желудка устойчиво занимает 1 - е место [Чиссов В.И., Старинский В,В., 2000; Мерабишвили В.М., 2001]. В Алтайском крае заболеваемость раком желудка составила 40,0 для мужчин и 17,5 на 100 тыс. человек для женщин [Лазарев А.Ф., Лубенников В.А., 1996; Лазарев А.Ф. и соавт., 2002].

На всех этапах исследования РЖ возникает большое количество нерешенных вопросов: речь идет прежде всего о пато- и морфогенетических особенностях РЖ [Юшков П.В., 1996; Kern К.А. 1989]. Особое внимание исследователей привлекают: источники роста РЖ, предраковые изменения слизистой оболочки желудка, тканевые и клеточные реакции на опухоль, возможности ранней диагностики и клинического прогнозирования РЖ, а также особенности гистологического строения раковой опухоли [Краев-ский H.A., Роттенберг В.И., 1980; Серов В.В. и соавт., 2000; Yoshimori М., Yoshida S., Nakamura К., Oguro Y., 1998].

Улучшение результатов лечения загшсят как от улучшения ранней диагностики, так и от уточнения критериев прогноза. Продолжается поиск уточняющих критериев, основанных в основном на морфологических параметрах процесса [Казанцева H.A., Потапов Ю.Н., Линнель Ф., Стернби П., 1995; Репетун А.Н., Маркочев А.Б., Шуст В.Ф., 1997].

Многие авторы подчеркивают прогностическую значимость целого ряда морфологических параметров, но не уточняют их клиническое значение [Серов В.В., 1970; Юшков П.В., 1996; Белоус Т.А., 1996; Arak А., Lehtola J., Makela J., Tuomonen H., 1996; Araya Munemitsu, Terashima Masanori et al., 1997]. В связи с этим в последнее время появились попытки создания многофакторных систем прогноза рака желудка, учитывающих ряд факторов, не предусмотренных в классификации по системе TNM и Р [Klein Kranenbarg Е, Hermans J, van Krieken JH, van de Velde CJ., 2001].

Поэтому представляется важным исследовать клинико - морфологические параллели в прогнозе рака желудка.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследовать клинико - морфологические параллели для выработки оптимальных факторов прогноза при раке желудка.

Для достижения поставленной цели нами были определены следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Обосновать клинико - морфологическое значение гистологического строения рака желудка.

2. Определить возможности компьютерной микроспектрофотомерии пло-идности и площади ядра для проведения дифференциальной диагностики патологических процессов.

3. Установить взаимосвязь митотического режима опухолевых клеток и морфологических параметров, характеризующих местное распространение опухоли и прогноз.

4. Выявить прогностические факторы благоприятного и неблагоприятного исхода при раке желудка.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Дана характеристика гистологических вариантов рака желудка сложного гистологического строения, изучено прогностическое значение раз-нонаправленности дифференцировки рака в первичном опухолевом узле. Выявлены особенности рака желудка сложного гистологического строения, позволяющие выделить его в самостоятельный тип.

Впервые с использованием комплекса современных методов (гистологический, гистохимический, морфометрический, микроспектрофотометрический с применением компьютерных систем автоматического анализа изображения) в сравнительном аспекте изучен митотический режим, площадь и содержание ДНК в ядрах эпителия слизистой оболочки желудка от нормы до рака различного гистологического строения. Показано, что содержание ДИК в единицах нлоидности коррелирует с площадью ядер и митотическон активностью. Выявлены достоверные различия между гистологическими тинами рака и дисплазиями различной степени тяжести в содержании ДНК в единицах плоидности и площади ядра раковых клеток, что может позволить проводить морфологический дифференциальный анализ. Прослежена связь данных показателей с опухолевой прогрессией.

Произведен микроспектрофотометрический анализ содержания ДНК в клетках первичного ракового узла в желудке и в его метастазах. Выявлено, что в метастазах отмечено экспоненциальное увеличение плоидности ядер раковых клеток. Полученные данные являются важными при выборе лечения и решения вопросов прогноза.

Впервые определена значимость митотического режима как независимого фактора прогноза при раке желудка.

Впервые проведен многофакторный анализ прогностически значимых параметров при раке желудка по методике Кокса и Каплан-Мейера.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате исследований оценена прогностическая значимость некоторых морфологических параметров но общепринятой методике оценки выживаемости по Каплан-Мейеру, отведено место раку сложного гистологического строения в структуре гистологических форм, прослежена динамика содержания ДНК в ядрах слизистой оболочки желудка при фоновых, предраковых процессах и различных гистологических типах рака. Проведение сравнительного анализа между микроснектрофотометрическими данными, позволило выработать новые подходы к дифференциальной диагностике и клиническому прогнозированию рака желудка.

РЕАЛИЗАЦИЯ ПРАКТИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Результаты исследований используются на кафедре патологической анатомии АГМУ и прозектуре № 2 г. Барнаула и в Алтайском онкологическом центре при исследовании гастробиоптатов и операционного материала, а также при чтении лекций студентам и врачам и проведении практических занятий по патологической анатомии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Опухоли сложного гистологического строения, включающие компоненты аденокарциномы, перстневидноклеточного и недифференцированного рака характеризуются достоверно большим местным распространением: глубокой инвазией в стенку органа, высокой частотой метастазов в регионарных лимфатических узлах и худшим прогнозом.

2. Возможность проведения дифференциальной диагностики между дис-плазиями разной степени выраженности и высокодифференцированной аденокарциномой, суждения о пролиферативной активности по компьютерной микроспектрофотометрической оценке изменений плоидности и площади ядер и митотическому режиму. Митотическая активность является одним из основных критериев дооперационного суждения о распространении опухолевого процесса, развитии метастазов в регионарных лимфатических узлах и прогнозе.

3. К основным благоприятным морфологическим прогностическим признакам могут быть отнесены: экзофитные клинико-морфологические формы роста; площадь опухолевого узла не более 10 см2; инвазия не глубже подслизистого слоя; отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах; гистологическое строение, соответствующее мономорфной аденокарциноме; а также низкая митотическая активность и небольшое количество патологических митозов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Авдалян, Ашот Меружанович

1. Опухоли сложного гистологического строения отмечены в 34,0% слу чаев. Они состоят из нескольких компонентов, включающих аденокар циному, перстневидноклеточный и недифференцированный рак в раз личных сочетаниях и комбинациях. Для них характерна достоверно бо лее глубокая инвазия стенки органа, высокая частота метастазов в ре гионарных лимфатических узлах и худший показатель 3-х летней выжи ваемости по сравнению с мономорфной аденокарциномой.2. Компьютерные микроспектрофотометрические изменения плоидности и площади ядра, являясь маркером пролиферативной активности эпите лия желудка, позволяют проводить дифференциальную диагностику между дисплазиями, а также между тяжелой дисплазией и высокодиф ференцированной неинвазивной аденокарциномой. Метастазы в регио нарных лимфатических узлах имеют большую плоидность клеток по сравнению с первичной опухолью.3. Комплекс морфологических критериев: площадь опухоли со стороны слизистой оболочки, определяемая на дооперационном этапе, глубина инвазии, метастазы в регионарных лимфатических узлах, гистологиче ская структура, плоидность и площадь, митотический режим являются важнейшими связанными между собой клинико-морфологическими признаками, определяющими местное распространение опухолевого процесса и 3-х летнюю выживаемость. Повышение митотической ак тивности до 25,2%о с наличием патологических митозов до 54,5%, ха рактеризуется увеличением степени анеуплоидии более тетраплоидного набора, что сопровождается увеличением глубины опухолевой инвазии и площади опухолевого узла.4. Морфологические признаки благоприятного прогноза (3-х летней без рецидивной выживаемости) при распространенном раке желудка вклю чают: экзофитные клинико-морфологические формы; наибольшую пло щадь опухоли со стороны слизистой оболочки до 5см2; инвазию не глубже подслизистого слоя; отсутствие метастазов; гистологическую структуру первичной опухоли, имеющую строение мономорфной аде нокарцнномы; выраженную инфильтрацию стромы опухоли плазмоци тами; митотическую активность не более 20,4%о±1,4, а количество пато логических митозов до 41,2%±2,6.5. Неблагоприятными факторами прогноза (3-х летней безрецидивной

выживаемости) при распространенном раке желудка являются: эндо фитная клшшко-морфологическая форма роста; наибольшая площадь опухоли со стороны слизистой оболочки более 50см2; инвазия, начиная с мышечной оболочки и глубже; метастазы в регионарных лимфатиче ских узлах; гистологическая структура, соответствующая опухоли сложного гистологического строения и недифференцированному раку; слабая степень плазмоцитарной воспалительной инфильтрации опухоли; высокая митотическая активность до 36,7%о±3,9, и большим количест вом патологических митозов до 73,4%±1,6, выраженную анеуплоидию опухолевых клеток.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При исследовании операционного материала - удаленных опухолей желудка целесообразно выделение рака сложного гистологического строения с выделением 4 его разновидностей: а) сочетание адено карциномы и перстневидноклеточного рака, б) сочетание аденокар циномы и недфференцированного рака, в) сочетание недифференци рованного и перстневидноклеточного рака, г) сочетание всех трех типов. Это позволит объективнее оценивать местную распростра ненность и прогноз рака желудка.2. Для определения дооперационной распространенности местного опухолевого процесса и возможности планирования органосохра няющего и функционально-щадящего лечения целесообразно изме рение площади карциномы со стороны слизистой оболочки.3. Для проведения дифференциальной диагностики между дисплазия ми различной степени выраженности, а также между тяжелой степе нью дисплазии и высокодифференцированной аденокарциномы, оценки пролиферативной активности и степени злокачественности первичной опухоли следует проводить компьютерное микроспек трофотометрическое исследование плоидности и площади ядер сравниваемых клеток, определение митотического режима раковых клеток с выделением разновидностей патологических митозов.4. Для уточнения прогноза заболевания патоморфологическое исследо вание операционного материала, кроме традиционных факторов про гноза рака желудка - наличие или отсутствие роста опухоли по краю линии резекции; площадь карциномы в желудке; гистологическое строение карциномы; выраженность плазмацитарной инфильтрации стромы опухоли; количество пораженных регионарных лимфатиче ских узлов; должно предусматривать определение таких особенно стей опухолевого процесса, как площадь и индекс клональной про лиферации (соответственно плоидности) ядер опухолевых клеток; митотическую активность опухолевых клеток и количество патоло гических митозов

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Авдалян, Ашот Меружанович, 2004 год

1. Головин Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. - Л.: Медицина, 1982.- 304 с.

2. Гольберт З.В., Франк Г.А. Ранние формы рака (понятия, морфогенез, морфология, классификация). // Итоги науки и техники, Онкология.- 1980.- т. 2.-С. 4-56.

3. Гольберт З.В., Лавникова Г.А., Франк Г.А. Морфогенез рака (предрак, прединвазивный и ранний инвазивный рак). // В кн: Ранняя онкологическая патология.-М.: Медицина., 1985.- 56-74.

4. Голышенков СП. Фибринолитические свойства аденокарциномы желудка человека. - Саранск.: Мордов. гос. пед. ин- т.- 1990. 7с, деп. в ВИНИТИ

5. Гублер Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов.-Л.: Медицина, 1970-319 с.

6. Давыдов М.И., Германов А.Б., Лагошный А.Т., Стилиди И.С., Тер- Ованесов М.Д. Основные пути улучшения результатов хирургического лечения рака желудка. // Вопросы онкологии. - 1998.- т. 44.- № 5.-С. 498- 503.

7. Давыдов М.И., Германов А.Б., Лагошный А.Т., Стилиди И.С., Тер- Ованесов М.Д. Основные пути улучшения результатов хирургического лечения рака желудка // Вопросы онкологии. - 1998. - т. 44. - № 5. - 498- 503.

8. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные аспекты стадиро- вания // Практическая онкология. - 2001. - 7. - № 3. - 9-17.

9. Дейнека СВ. Клинико - морфолоические особенности рака желудка, возникшего из хронической язвы. // Врачеб. дело. - 1986. №1. - С 67 - 70.

10. Золотаревский В.Б., Склянская О.Л. Сравнительная оценка дисплазии и раннего рака желудка по данным определения содержания ДНК. // Арх. патол-1984. -№11.- 58-66.

11. Золотаревский В.Б., Склянская О.Л. Морфология предрака и раннего рака желудка, «Морфология предрака и рака». - ИНТ, серия «Патологическая анатомия»- 1989. - Т. 7. - 6 - 83.

12. Калиновский В.П., Новиков Л.Б., Сейц И.Ф. Некоторые биохимические и молекулярно - биологические особенности гастроканцерогенеза у человека н животных. // Эксп. онкология - 1990. -Т. 12. - №1. - 6 - 12.

13. Казанцева И.А. Содержание ДНК в эпителии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите, полипозе и раке. // Вопр.онкол. - 1973. -т.Х1Х.-№9.-С.51-54.

14. Казанцева И.А., Потапов Ю.Н., Линнель Ф., Стернби Н. Митотический индекс как фактор прогноза при протоковом раке молочной железы. // Арх. патол.-1995.-№2.-С.18-21.

15. Казанцева И.А., Линнель Ф., Ранк Ф. Митотический режим гистологических вариантов инфильтрирующего протокового рака молочной железы. // Арх. патол. - 1995. -№4. -С 14 - 18.

16. Клименков А.А., Лобанов Л., Папетко Ю.И. и др. прочность межклеьточного расщепления при раке желудка. // Вопр. онкол. - 1990. - Т. 36.- №4. -С 451-454.

17. Краевский Н.А., Роттенберг В.И. Гистологическая классификация рака желудка и ее прогностическое значение. // Архив патологии. -1979.- № 10.- 10-18.

18. Краевский Н.А., Роттенберг В.И. О гистогенезе рака желудка. // Архив патол. -1 980.- № 10. - 3-9.

19. Краевский Н.А., Смольяшшков А.В., Франк Г.А. Дисплазия и рак. // Арх. патол. -1986.- № 4. -С. 3-9.

20. Портной Л.М., Казанцева И.А. Рак желудка - проблемы диагностики. // Вест. рент, и радиол. -1995.- № 3.- 27-33.

21. Репетун А.И., Маркочев А.Б., Шуст В.Ф. Прогностическое значение митотической активности, средней площади ядра и активности ядрышко- образующих районов // Гематология и трансфузиология. -1998. - 43. - № 4. - С . 30-31.

22. Роман Л.Д., Стойко Ю.М., Вербицкий В.Г., Карачун A.M. Дифференциальная диагностика хронической язвы и изъязвленного рака желудка. // Вопросы онкологии. -2000. -46. -№ 2. -С. 217-220.

23. Роттенберг В.И. Опухоли желудка. // В кн: «Патологоанатомическая диагностика опухолей человека» иод ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольян- никова, Д.С Саркисова. -1993.-Т.2.-С. 16-46.

24. Салмн А.Х. Фоновые и предраковые процессы в слизистой оболочке желудка при раках различного генеза: Автореф. дис. канд.мед. наук.- Ростов-на-Дону,- 1992. - 18 с.

25. Самсонов В.А. Опухоли и опухолеподобные образования желудка. - М.: Медицина, 1989.- 240 с .

26. Серов В.В. Клиническая морфология и прогноз рака желудка. - М.: Медицина.- 1970. - 237 с.

27. Ghiandoni G., Rocchi M.B.L., Signoretti P., Belbusti F. Prognostic factors in gastric cancer evaluated by using Cox regression model. // Minerva chir. -1998. -53.-N 6.-C. 497-504.

28. Hansson LE, Nyren O, Hsing AW, et al.: The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. New England Journal of Medicine 335 (4): 242-249, 1996

29. Hermanek P., Wittekind Ch. Precancerous lesions and pathological classification of gastric cancer, // Acta chir. austr. - 1995. -27. - N 1. -C. 3-8.

30. Guo Jianfei, Xu Rongtian, Ye Maokui. Рак желудка и гистологическое стадирование. // Zhongguoyike daxue xuebao = J. China Med. Univ. - 1998. - 27. -N 5. - € . 496-499.

31. Harrison Lawrence E., Choe Jiw K., Goldstein Marsha, Meridian Ara, Kim Steve H., Clarke Kewin. Prognostic significance of immunohistochemical mi- crometestases in node negative gastric cancer patients. // J. Surg. Oncol. -2000. -73. -N 3.-153-157.

32. Inoshita Naoko, Yanagisawa A., Arai Tomio, Kitagawa Tomoyouki, Hirokawa Katsuiku, Kato Yo. Pathological characteristics in gastric carcinomas in the very old. // Jap. J. Cancer Res. -1998. -89. -N 10. -C. 1087-1092.

33. Ishii Т., Ikegama N, Hosoda Y. et al. The biological behaviour of gastric cancer. - 1 . Pathol., 1981, v. 134, №2, pp. 97 - 115.

34. Isozak Hiroshi, Okajima Kunio, Hu Xiang, Fujii Keizo, Sako Shozo. Multiple early gastric carcinomas: Clinicopathologic features and histogenesis. // Cancer. -1996. -78. -N 10. - C.2078-2086.

35. Itao Hisao, Tahara Eiichi. Онкогены и прогноз у онкологических больных. // Gun to Kagaku reko = Jap. J. Cancer and Chemoter. -1991.-18. -N 18.-C. 1075-1083.

36. Jain S., Filipe M.I., Hall P.A., Waseem N, Lane D.P., Levison D.A. Prognostic value of proliferating cell nuclear antigen in gastric carcinoma. // J. Clin Pathol. -1991.-44. -N 8. -C. 655-659.

37. Javalakshmi P., Looi L.M., Arokiasamy John T. Correlation between mast cell infiltration and histopathologic factors in carcinoma of the stomach. // Scand. J. Gastroenterol. -1999. -34. -N 6. -C. 639-640.

38. Jin Wei-zhong, Yang Dong-hui, Zhao Jing-xuan. Экспрессия NM23, CD44H и CD44V6 при раке желудка и их значение. // Zhongguo puwai jichu yu linchuang zazhi = Clin. J. Bases and Clin in Gen. Surg. -2000. -7. -N 4. -C. 141-143.

39. Kamei H., Terabe K., Yamamura Y. et. al. Relationship between interstitial and prognosis of gastric carcinoma. - Nagaya I. Med. Sci., 1985, v.47, № 1,2, pp. 31-56.

40. Kamei H., Watanabe Т., Terabe K. et al. Study of stroma in scirrhous gastric carcinoma. - Nagaya I. Med. Sci., 1985, v.47, № 1,2, pp. 23 - 34.

41. Kan Yongfeng, Li Shuyong. Клинико-гистологическое изучение метастазирования рака желудка в лимфатические узлы. // Zhongguo puwai jichu yu linchuang zazhi = Clin. J. Bases and Clin, in Gen. Surg. -1999.- 6.-N 3.-C. 148-150.

42. T Kawachi, M Kurisu, N Numanyu, K. Sasajima and T Sano Precancerous changes in the stomach. Cancer Research, 1976, Vol 36, Issue 7 2673-2677

43. Lucisano E., Roda A., Cristino R., Negri L., Vitimberga G., Solazzo M. 1.ymphadenectomy in gastric cancer. Our experience with 180 cases. // J. Chemother. -1999. -11. -N 3. -C. 227-229.

44. Manfe A.Z., Segalina P., Manffei Faccioli A. Fattori prognostic nel cancro gastrico. Nostra experienza e revisione della letteratus. // Minerva chir. -2000. - 55. -N 5. -C. 299-305.

45. Marrero J.M., de Caestecker J.S., Corbishley СМ., McCormick C , Northfield T.C. Gastric DNA content in postgastrectomy patients. // Cancer. - 1996.-77.-N1.-C. 19-24.

46. Matke L., Munoz N., Kmet J. Intestinal metaplasia: a high rise for gastric cancer. - Acta Endoscop. - 1982. - 12:157-61.

47. Matsukura N., Kawachi Т., Sigimura T. et al., Induction of intestinal metaplasia and carcinoma in the stomach of rats. - GANN. - 1979. — 70:181 - 5.

48. Mockel W. Prognosefaktoren bei Magemfruhkarzinom-Patienten. // Verdauungskrankheiten. -1994. -12. -N 5. -C. 219-225.

49. Morigushi Sunao, Maenara Yoshunoko, Nose Yoshiaki. Взаимоотношения между возрастом, временем операции и прогнозом после гастрэктомии по поводу рака желудка. // J. Surg. Oncol. -1993. -52. -N 2. -С. 119-123.

50. Morita Masaru, Baba Hideo, Fukuda Toshiro, Taketomi Akinobu , Kohnoe Shunji , Saito Takao, Tomoda Hirotsugu , Sugimachi Keizo . Submucosal gastric cancer with node metastasis . // J. Surg. Oncol. - 1998. - 68. -N 1. -C. 5-10.

51. Murayama H., Imai Т., Kikuchi M. Solid carcinomas of the stomach. A combined histochemical, light and electron microscopic study. - Cancer, 1983, v. 51, №9, pp. 1673-1681.

52. Ricardo A., Dionigi P., Danova M., Jamos V., Fioccani N. Клеточные кмнетики н плоидность при раке желудка. Med. Biol. Envirition. - 1990, v. 18, №3, pp. 331-341.

53. Rollag A., Jacobsen C D . Gastric ulcer and risk of cancer. A five - year follow-up study. -Acta Med. Scand., 1984, v. 216, № 1, pp. 105 - 109.

54. Sahneeberger A.L., Finiei R.I., Traster M. et al. The prognostic signicance of tumor ploidy and pathology in adenocarcinoma of the esophagogastric function. Cancer, 1990, v. 65, № 5, pp. 1206-1210.

55. Santoro E., Carlini M., Garofalo A., Carboni F., Santoro R., Castelli M. Gastric cancer: Clinico-biological updating and analysis of 400 operated cases. //J. Exp. and Clin. Cancer Res. -1998. -17. -N 2. -C. 175-185.

56. Sasaki Osamu, Kido Kazuaki, Nagahama Shun-ichi. DNA ploidi, Ki-67 and p53 as indicators of lymph node metastasis in earli gastric carcinoma. // Anal, and Quant. Cytol. and Histol. - 1999. -21. -N 1. -C. 85-88.

57. Sendler A., Nekarda H., Bottcher K., Fink U., Siewert J.R. Prognosefaktoren beim Magenkarzinom. // DMW : Dtsch. Med. Wochenschr. - 1997. -122. - N 24. -C. 794-800.

58. Setala Leena, Lipponen Pertti, Kosma Veli-Matti, Marin Sinikka, Eskelinen Matti, Syrjanen Kari, Alhava Esko. Nuclear morphometry as a predictor of disease outcome in gastric cancer. //J. Pathol. -1997. -181. -N 1. -C. 46-50.

59. Shimizu S., Tada M., Kawai K. Early gastric cancer: its surveillance and natural course. // Endoscopy. -1995. -27. -N 1. - с 27-31.

60. Sidoni A., Girolimoni G., Pasquini F., Bucciarelli E. Prognostic factor in earli gastric carcinoma: Abstr. Simp. "Gastr. Cancer: Probl.to Solve by Multi- disc. Approach", Trieste, Dec. 1, 1995. // Anticancer Res.- 1995.-15.- N 6 b С 2705.

61. Starzynska Teresa, Markiewski Maciej, Domogala Wenancjusz, Marlicz Krzystof, Mietkiewski Janusz, Roberts Stephen A., Stern Peter L. The clinical significance of p53 accumulation in gastric carcinoma. // Cancer. -1996. -77. - N 10.-C. 2005-2012.

62. Steininger H., v. Streiberg U., Wunder I., Faller G., Kirchner Th. Inflammatory, Preneoplastic, and Neoplastic Changes of the Gastric Mucosa. // General Diagnostic Pathology. - 1995. -141. -N 1. -C. 15-19.

63. Steinbeck R.G. Proliferation and DNA aneuploidy in mild dysplasia imply early steps of cervical carcinogenesis. Acta oncologica. - 1997. - v. 36. - p. 3 - 12.

64. UICC & IUAC. / TNM Classification of Malignant Tomours. Edited by L.H. Sobin and Ch. Wittekind. Sixth Edition. Wiley-Liss. - New York. - 2002.

65. Velculescu Victor E., El-Deiry Wafik S. Biological and clinical importance of the p53 tumor suppressor gene. // Clin. Chem. -1996. -42. - N 6, Pt 1. — C. 858-868.

66. Victorzon M., Roberts P.J., Haglund C , von Boguslawsky K., Nordling S. Ki-67, ploidy and S-phase fraction sa prognostic factors in gastric cancer : Pap.. 8 th Hamburger Symp. Tumor Makers. // Anticancer Res. -1997.-17.- N 4b.- С 2923-2926.

67. Watanabe H., Jass J.R., Sobin L.H. //In WHO International Histological Classification of Tumors.-Berlin: Spriger-Verlag. - 1990.

68. Wu Chew-Wun, Hsieh Maw-Jye, Lo Su-Shun, Tsay Shun, Tsay Shyh -Haw 1.ui Wing-Yiu, P'eng Fang-Ku. Limph node metastasis from carcinoma of the distal one-third of the stomach. // Cancer.- 1994.-73.- N 8.- С 2059-2064.

69. Wu Chew-Wun, Hsieh Maw-Jye, Lo Su-Shun, Tsay Shyh-Haw, Lui Wing- Yiu, P'eng Fang-Ku. Lymph node metastasis from carcinoma of the distal one- third of the stomach. // Cancer. -1994.- 73.-N 12.- C. 3109-3114.

70. Xu Dongzhe, Piao Dongming, Chen Junging. Исследование лимфатических узлов с недиагностированными метастазами при раке желудка. // Zhonghua zhonhliu zazhi = Chin. J. Oncol.- 1995.- 17.-n 4.- С 292- 293.

71. Xu Lei, Zhang Sumin, Zhou Zhongde. Плоидность ДНК, экспрессия антигена Ki-67 и метастазы рака желудка. // Zhongguo yike daxue xuebao = J. China Med. Univ. -1998. -27. -N 3. -C.241-242, 246.

72. Yamachiro M., Kino K., Hashimoto II., Takahashi Т., Suzuki Y., Esaki Y., Ootsubo K., Nakamura К. Типы роста рака желудка у пожилых. // Ган-но ринсе = Jap. J. Cancer Clin. -1991.-37. -N 4. -С. 406-412.

73. Yoshida K., Yasui W., Ito H., Tahara E. Growth factors in prognosion of human esophageal and gastric carcinomas. - Exp. Pathol., 1990, v. 40 №4, pp. 291-300.

74. Yoshimori M , The natural history of early gastric cancer. - Jap.I.Clin.Oncol., 1989, 19, 2, p. 89-93.

75. Yoshimori M., Yoshida S., Nakamura K., Oguro Y. Relationship between early and advanced gastric cancer - retrospective follow study of gastric cancers. - Jpn. J. Clin. Oncol., 1978, v. 8, pp. 3-10.

76. Zhao Huiru, Wang Zhenyuan, He Xiaoming. Клиническое значение различной дифференциации клеток рака кардиального отдела желудка. // Zhongguo yike daxue xuebao = J. China Med. Univ. - 1998.- 27.- N 4.- С 381- 383.