Клиническая и инструментальная оценка эффективности и переносимости фармакотерапии остеоартроза коленных суставов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Иониченко, Наталья Геннадьевна

• Иониченко, Наталья Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иониченко, Наталья Геннадьевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Остеоартроз и основы патогенетической терапии.

1.1 Этиология.патогенез и основы патогенетической терапии остеоартроза.

1.2 Инструментальная диагностика остеоартроза коленных суставов.

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

2.3 Статистический анализ.

Глава 3. Терапевтическое действие и сравнительная эффективность фармакотерапии ОАКС.

3.1 Анализ клинической эффективности различных групп препаратов.

3.2 Анализ переносимости различных групп препаратов.

3.3 Анализ влияния терапии на течение ОАКС по данным рентгенографии.

3.4 Анализ течения ОАКС по данным ультразвуковой томографии (УЗТ).

3.5 Анализ течения ОАКС по данным магнитно-резонансной томографии МРТ).

3.6 Анализ течения ОАКС поданным артроскопии.

3.7 Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и инструментальная оценка эффективности и переносимости фармакотерапии остеоартроза коленных суставов»

Остеартроз (ОА) - наиболее распространенная форма суставной патологии, которая приводит к значительным потерям в экономической, социальной и психологических сферах в связи с частым развитием временной и стойкой нетрудоспособности [1,21.

В последние годы произошли определенные изменения в понимании процессов, происходящих при ОА, ранее рассматриваемого как дегенеративное заболевание суставов. Современная ревматология рассматривает ОА как хроническое воспалительное заболевание с поражением всех тканей диартрозного сустава (суставного хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц) и является результатом действия механических и биологических процессов, дестабилизирующих нормальное равновесие процессов деградации и регенерации в хондроцитах суставного хряща, внеклеточном матриксе и субхондральной кости [3-5]. На сегодняшний день ОА - «патологический процесс, захватывающий все ткани сустава, т. е. сустав рассматривается как орган, реагирующий всеми структурами на возникший патологический процесс, хотя преимущественное поражение хряща - безусловная черта ОА» [6].

Высокая социальная значимость и распространенность ОА определяет актуальность поиска адекватных методов диагностики и способов эффективного лечения заболевания на более ранних стадиях.

Определенные надежды на возможность ранней патогенетической терапии ОА появились в последние десятилетия в связи с успехами в изучении его патогенеза. Исследования последних лет показали, что процесс деструкции суставного хряща при ОА сопровождается смещением динамического равновесия биосинтетической активности хондроцитов и процессов деградации суставного хряща, происходящие в результате действия экзогенных и эндогенных факторов. При этом все большее значение придается медиаторам воспаления, выявляемым при исследовании хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки и синовиальной жидкости интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, оксид азота, простагландинов и др) и, по мнению авторов, приводящим к дальнейшей деградации суставного хряща [7-13]. Эти данные стали основой исследований в области фармакотерапии OA, направленных на установление доказательств эффективности различных препаратов, уточнение степени их безопасности и возможности проведения длительной терапии, уменьшения клинических проявлений, сохранения функциональной активности пациентов, замедления прогрессирования заболевания и улучшения прогноза OA [14].

Основу патогенетического действия могут составлять лекарственные препараты, представляющие собой естественные компоненты матрикса -глкжозамин сульфат и хондроитин сульфат, действие которых направлено на подавление процессов деструкции и восстановления структуры хряща. Эффективность и безопасность, положительное влияние на течение заболевания данных препаратов доказана в многочисленных экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo, а также в клинических исследованиях [15-39]. Создание нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), избирательно подавляющих провоспалительную циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), позволяет предположить, что препараты данной группы могут обладать определенными патогенетическими свойствами, подавляя синтез простагландинов в зоне воспаления. Кроме того, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2, по данным экспериментальных исследований in vitro, обладают свойствами изменять метаболизм протеогликанов и коллагена за счет подавления синтеза простагландинов в зоне воспаления, уменьшения продукции токсических свободных радикалов, ингибирования металлопротеиназ матрикса, тормозят активацию фактора транскрипции NF-кВ, что служит основанием для того, чтобы рассматривать препараты данной группы как структурно-модифицирующие средства при OA [40-48]. Реальные возможности применения НПВП с целью изменения течения заболевания в экспериментальных исследованиях на животных in vivo не проводились, единичные клинические исследования посвящены изучению влияния НПВП на хрящ [49]. На сегодняшний день остается спорным вопрос о роли простых анальгетиков, главным образом ацетаминофена, в терапии OA, поскольку лишь единичные работы посвящены изучению его эффективности в условиях длительного наблюдения за больными [50,51].

Для точной диагностики процессов, происходящих в суставе, необходим комплексный подход, при котором тщательное клиническое обследование сочетается с инструментальными методами, среди которых в настоящее время применяют рентгенографию, ультразвуковую томографию (УЗТ), артроскопию и магнитно-резонансную томографию (МРТ), позволяющих оценить толщину суставного хряща и синовиальной оболочки, выявить наличие эрозий в хряще, определить характер и количество жидкости в различных отделах сустава.

Использование комплексного клинико-инструментального обследования позволяет оценить влияние фармакотерапии на патологический процесс при OA. К моменту начала нашего исследования не было проведено ни одной работы по изучению сравнительной эффективности ацетаминофена, глюкозамин сульфата, хондроитин сульфата и мелоксикама при длительном применении. В известных исследованиях не была использована комплексная методология оценки медленно действующих препаратов для лечения OA и применения данных препаратов с целью оценки структурных изменений в суставе. Ни в одном исследовании не применялись УЗТ, МРТ и артроскопия для оценки влияния исследуемых препаратов на суставной хрящ при остеоартрозе коленных суставов (ОАКС).

Цель работы: изучение влияния современной фармакотерапии остеоартроза (ацетаминофена, глюкозамин сульфата, хондроитин сульфата и мелоксикама) на течение болезни у 80 пациентов с остеоартрозом коленных суставов в условиях открытого рандомизированного 18-месячного проспективного исследования в параллельных группах на основании комплексного клинического и инструментального обследования.

Задачи исследования:

1. Изучить сравнительную клиническую эффективность и переносимость ацетаминофена (Ац), глюкозамин сульфата (ГС), хондроитин сульфата (ХС) и мелоксикама (М) у больных с ОАКС;

2. Установить особенности воздействия изучаемых препаратов на структуры коленного сустава с использованием рентгенографии, УЗТ, МРТ и артроскопии.

Материалы, изложенные в диссертации, являются результатом исследований, выполненных на базе ГУ института ревматологии РАМН (директор - чл.-корр. РАМН, профессор Насонов Е. Л.).

Научная новизна:

1. Впервые проведено сравнительное рандомизированное исследование эффективности и переносимости Ац, ГС, ХС и М у больных с ОАКС в условиях длительного открытого рандомизированного исследования;

2. Использование комплекса современных инструментальных методов (рентгенографии, УЗТ, МРТ и артроскопии) позволило визуализировать структурные изменения при ОАКС и объективизировать оценку фармакотерапии;

3. Впервые МРТ и артроскопический SFA-счет позволили дать количественную оценку хондропатии при ОАКС в динамике;

4. Установлено, что по противовоспалительной активности М, ГС и ХС сопоставимы между собой и при длительном применении способны замедлять прогрессирование ОАКС.

Практическая значимость:

1. Показана высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость стандартных доз ГС, ХС, и М.

2. Использование стандартизованной рентгенографии, УЗТ, МРТ и артроскопии позволяет улучшить диагностику структурных повреждений при ОАКС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ГС, ХС и М оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие при ОАКС.

2. ГС, ХС и М в условиях длительного применения способны замедлять прогрессирование ОАКС.

3. Ац обладает худшей переносимостью в отношении гепатотоксичности, в сравнении с другими группами исследуемых препаратов, частота развития других нежелательных явлений не различается на фоне терапии разными препаратами.

4. Для оценки влияния препаратов на течение ОАКС целесообразно использовать комплекс клинических и инструментальных методик, позволяющих объективизировать полученные данные.

Внедрение в практику: Использованные современные методы лечения и диагностики ОАКС внедрены в практику ГУ ИР РАМН.

Публикации:

Результаты научных исследований отражены в 10 печатных работах.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на Невском радиологическом форуме «Из будущего в настоящее» (Санкт-Петербург, 2003), на конгрессе ревматологов (Саратов 2003), на ревматологической секции Московского общества терапевтов (Москва, 2005), на IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005), на VI Европейском Конгрессе Ревматологов (Вена, 2005), на V Северо-западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов и обсуждения результатов

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Иониченко, Наталья Геннадьевна

126 Выводы

1. В результате рандомизированного проспективного 18-месячного исследования 80 пациентов с ОАКС установлено, что глюкозамин сульфат (ГС), хондроитин сульфат (ХС) и мелоксикам (М) обладают симптоматическим эффектом и способностью замедлять прогрессирование ОАКС.

2. Анальгетическое действие подтверждено для всех исследуемых препаратов по индексу \ЛЮМАС по шкапе боли, боли при ходьбе без статистически значимых различий между группами (р=1,0 и р=0,64 соответственно).

3. Антивоспалительное действие ГС, ХС и М доказано положительной динамикой индекса \ЛГОМАС по шкапе скованность(р<0,001), боли в покое (р<0,001) и ночной боли (р<0,0001), противовоспалительный эффект ацетаминофена (Ац) не подтвержден (р>0,05).

4. При сравнении частоты и выраженности нежелательных явлений (НЯ) в анализируемых группах выявлена гепатотоксичность^при применении Ац (р=0,006), в отношении частоты других НЯ не отмечено статистически значимых различий между группами исследуемых препаратов (р>0,05).

5. Не отмечено рентгенологического прогрессирования заболевания в условиях весовой нагрузки на фоне терапии ГС, ХС и М (р=0,055, р=0,051 и р=0,55 соответственно). В группе пациентов, принимавших Ац, установлено статистически достоверное уменьшение ширины суставной щели в медиальном отделе коленного сустава (р=0,00007).

6. Положительное влияние ГС, ХС и М при ОАКС подтверждено УЗТ и проявляется достоверным уменьшением сонографических признаков синовита (р=0,005, р=0,005, р=0,002 соответственно) и стабилизацией толщины суставного хряща в медиальном отделе коленного сустава (р=0,63, р=0,06, р=0,43).

7. При оценке хондропатии по данным МРТ установлено, что наиболее часто изменения обнаруживаются в области надколенника (33,75%), а также в зоне медиального отдела бедренной кости (18,75%), медиального отдела большеберцовой кости (15%), в латеральном отделе бедренной (12,5%) и большеберцовой кости (7,5%).

8. Во всех анализируемых зонах коленного сустава (по данным МРТ) на фоне приема ГС, ХС и М отмечена стабилизация хондропатии и достоверное уменьшение признаков синовита (р=0,03, р=0,01, р=0,03 соответственно).

9. Положительное влияние ГС, ХС и М на суставной хрящ подтверждено данными артроскопии при анализе количественной оценки хондропатии (SFA-счет). Через 18 месяцев терапии отмечена стабилизация SFA-счета в данных группах (р=0,59, р=0,08, р=0,29 соответственно), в группе Ац положительной динамики не установлено (р=0,04).

10. Использование комплекса современных инструментальных методов (рентгенографии, УЗТ, МРТ и артроскопии) позволяет визуализировать структурные изменения при ОАКС и объективизировать оценку фармакотерапии.

Практические рекомендации:

1. Лечение глюкозамин сульфатом, хондроитин сульфатом и мелоксикамом должно проводиться длительно с момента установления диагноза (в том числе на ранних стадиях заболевания).

2. Ацетаминофен может быть рекомендован в качестве симптоматической терапии у больных ОА со слабым и умеренно выраженным болевым синдромом при отсутствии признаков воспаления в суставе.

3. Терапия ацетаминофеном должна проводиться при тщательном мониторинге содержания трансаминаз в сыворотке крови каждые 2-3 месяца.

4. Артросонографическое исследование рекомендуется проводить всем пациентам с ОАКС для уточнения характера, степени выраженности и локализации поражения суставного хряща и воспаления.

5. С целью контроля эффективности проводимой терапии больных ОАКС, помимо рентгенографии, целесообразно использовать МРТ и артроскопию.

129

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иониченко, Наталья Геннадьевна, 2005 год

1. Насонова В. А., Фоломеева О. М., Амирджанова В. Н. и соавт. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет (1994-1998 г.). Научно-практическая ревматология. 2000; 2: 4-12.

2. Фоломеева О. М., Лобарева Л. С., Ушакова М. А. Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации. Научно-практическая ревматология. 2001; 1:15-21.

3. Brandt К. D., Doherty М., Lohmander L. S. Osteoarthritis. Oxford Univ Press. 1998.

4. Cremer P., Hochberg M. C. Osteoarthritis. Lancet, 1997, 350, 503-508.

5. Felson D. Т., Lawrence R. C., Dieppa P. A. et al. Osteoarthritis: new insights, part 16 the disease and its risk factors. Ann. Intern. Med., 2000, 133, 635-646.

6. Насонова В. А. Диагностика и лечение больных пожилого возраста, страдающих манифестным остеоартрозом. РМЖ. 2001; 9 (3-4): 157160.

7. Denko С. W., Malemud С. J. Metabolic disturbances and synovial joint responses in osteoarthritis. Front Biosci. 1999 15; 4: D686-693.

8. Raisz L. G. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology. Osteoarthritis Cartilage. 1999; 7 (4): 419-421.

9. Woodiel F. N., Fall P. M., Raisz L. G. Anabolic effects of prostaglandins in cultured fetal rat calvariae: structure-activity relations and signal transduction pathway. J Bone Miner Res. 1996; 11 (9): 1249-1255.

10. Алексеева Л. И., Архангельская Г. С., Давыдова А. Ф. и соавт. Отдаленные результаты применения структума (по материалам многоцентрового исследования). Тер. архив. 2003; 9: 82-86.

11. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Карякин А.Н. Структум (хондроитин сульфат) новое средство для лечения остеоартроза (О А). Тер. архив. 1999; 5: 51-53.

12. Насонов Е. Л., Алексеева Л. И. Хондроитин сульфат (структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность. Тер. Архив. 2001; 11: 87-89.

13. Насонова В. А., Алексеева Л. И., Архангельская Г. С. и соавт. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата структум в России. Тер. архив. 2001; 11: 84-87.

14. Цветкова Е. С., Насонов Е. Л., Бадокин В. В. Дона перспективный препарат для лечения остеоартроза. Российская ревматология. 1999; 5: 34-38.

15. Bourgeois P., Chales G., Dehais J., DelcambreB., Kuntz J. L., Rozenberg S. D. Efficacy and tolerability of chondroitin-sulfate 1200 mg/day vs chondroitin-sulfate 3x400 mg/day vs placebo. Osteoarthritis Cartilage, 1998; 6 (Suppl A): 25-30.

16. Bucsi L., Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin-sulfate as a symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 1998; 6 (Suppl A): 31-36.

17. Conrozier T. Death of articular chondrocytes. Mechanisms and protection. Press. Med. 1998; 21:1859-1861.

18. Eugenio-Sarmiento R.M., Manapat B.H., Salido E. The efficacy of chondroitin-sulfate in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage, 1999; 7 (Suppl A): abstr 139.

19. Lippielo L., Grande D. In vivo chondroprotection of glucosamin and chondroitin sulfate in a rabbit model of OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro. Ann Rheum Dis 2000; 59 (suppl. 1): 266.

20. Mazieres B., Combe B., VAN A. P., Tondut J., Grynfltt M. Chondroitin Sulfate in Osteoarthritis of the Knee: a Prospective, Double Blind, Placebo Controlled Multicenter Clinical Study. J. Rheumatol 2001; 28: 173-181.

21. Morreale P, Manopulo R, Galati M et al. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin-sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol, 1996.23:1385-1391.

22. Muller-Fassbender H., Bach G. L., Haase W et al. Glucosamin sulfate compered to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage. 1994; 2: 61-69.

23. Noack W., Fischer M., Forster K. K. et al. Glucosamin sulfat in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage. 1994; 2: 51-59.

24. Pavelka K, Gatterova S, Olejarova M. et a!. Giucosamin sulfate and delay of progression of knee osteoarthritis. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 21132123.

25. Reginster J. Y, Deroisy R., Paul I et al. Long-term effects of giucosamin sulphat on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2001; 357: 251-256.

26. Reichelt A., Foster K. K., Ficher M et al. efficacy and safety in intramusculer giucosamin sulfat in osteoarthritis of the knee. Arzneim-Forsch/Drug Research. 1994; 44: 75-80.

27. Richy F., Bruyere O., Ethgen O., Cucherat M., Henrotin Y., Reginster J.Y. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med. 2003; 14; 163(13): 1514-1522.

28. Rovati L. C. The clinical profile of glucosamine sulfat as a selective symptom modifying drug in osteoarthritis: current data and perspectives abstract. Osteoarthritis Cartilage. 1997; 5 [suppl]: 72.

29. Sauerland K., Plaas A. H., Raiss R. X., Steinmeyer J. The sulfation pattern of chondroitin sulfate from articular cartilage explants in response to mechanical loading. Biochim Biophys Acta. 2003; 30; 1638 (3): 241-248.

30. Towheed T. E., Anastassiades T. S. Giucosamin and chondroitin for treating symptoms of osteoarthritis: evidence is widely touted but incomplete. JAMA, 2000, 283, 1483-1484.

31. Uebelhart D, Knussel 0, Theiler R. Efficacy and tolerability of oral chondroitin-sulfate in painful knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controfled, multicentre 6-month trial. Osteoarthritis Cartilage. 1999; 7, Suppl. A, abstr 144.

32. Uebelhart D., Thonar E, Delmas P et al. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (suppl A): 39-46.

33. Насонов E. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва 2000.

34. Насонов Е. Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса). Научно-практическая ревматология. 2001; 1:58-62.

35. Цветкова Е. С. Мовалис в терапии остеоартроза. Научно-практическая ревматология. 2001; 1: 67-71.

36. Ding С. Do NSAIDs affect the progression of osteoarthritis? Inflammation. 2002 Jun; 26 (3): 139-142.

37. Hu Y.F., Guo Y., Cheng G.F. Inhibitory effects of indomethacin and meloxicam on NF-kappa В in mouse peritoneal macrophages. Yao Xue Xue Bao. 2001; 36 (3): 161-1644.

38. Kusunoki N. Yamazaki R., Kawai S. Induction of apoptosis in rheumatoid synovial fibroblasts by celecoxib, but not by other selective cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum. 2002; 46 (12): 3159-3167.

39. Lin S.K., Kok S.H., Kuo M.Y., Wang T.J., Wang J.T., Yeh FT., Hsiao M., Lan W.H., Hong C.Y. Sequential expressions of MMP-1, TIMP-1, IL-6, and COX-2 genes in induced periapical lesions in rats. Eur J Oral Sci. 2002; 110 (3): 246-253.

40. Sadowski T, Steinmeyer J. Differential effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the IL-1 altered expression of plasminogen activators and plasminogen activator inhibitor-1 by articular chondrocytes. Inflamm Res. 2002; 51(8): 427-433.

41. Engelhardt G., Homma D., Schnitzler C. Meloxicam: a potent inhibitor of adjuvant arthritis in the rat. Res. 1995; 44: 548-555.

42. Geba G.P., Weaver A.L., Polis A.B., Dixon M.E., Scnitzer T.J. Vioxx ACT (VACT) Group. Vioxx ACT (VACT) Group. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee: a randomised trial. JAMA 2002; 287: 64-71.

43. Liu Z. X., Govindarajan S., Kaplowitz N. Innate immune system plays a critical role in determining the progression and severity of acetaminophen hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004; 127 (6): 1760-1774.

44. Miceli-Richard C., Le Bars M., Schmidely N., Dougados M. Paracetamol in osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis 2004; 63: 923-930.

45. Беневоленская Л. И., Бржезовский М. М. Эпидемиология ревматических болезней. Москва. Медицина. 1998.

46. Kellgren J, Lawrence J. Radiological assessment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1957; 16: 494-501.

47. Spector Т. O., Hart D. J., Leedham-Green M. The prevalence of knee and hand osteoarthritis (OA) in the general population using different clinical criteria: the Clingford study. Arthritis Rheum 1991; 34: S.171.

48. Hochberg M. C., Kasper J., Williamson J. Et al. The contribution of osteoarthritis to disability: preliminary data from the woman s health and aging study. J. Rheumatol. 1995; 22 (43): 16-18.

49. Manninen P., Riihimaki H., Heliovaara M., Makela P. Overweight, gender and knee osteoarthritis. Int J Obes Relat Metab Disord. 1996; 20 (6): 595597.

50. Sun Y., Sturmer Т., Gunther K. P., Brenner H. Incidence and prevalence of cox- and gonarthrosis in the general population. Z Orthop Ihre Grenzgeb. 1997; 135 (3): 184-192.

51. Nevitt M. C., Felson D. T. Sex hormones and the risk of osteoarthritis in women: epidemiological evidence. Ann Rheum Dis 1996; 55: 673-676.

52. Spector T. D., Nandra D., Hart D. J., Doyle D. V. Is hormone replacement therapy protective for hand and knee osteoarthritis in women?: The Chingford Study. Ann Rheum Dis. 1997; 56 (7): 432-434.

53. Palotie A., Vaisanen p.,Ott J., Ryhanen L., Elima K. et al. Predisposition to familial osteoarthritis linked to type II collagen gene. Lancet. 1989; &&: 924-927.

54. Knowlton R. G., Katzenstein P. L., Moskowitz R. W., Weaver E. J. et al. Genetic linkage of a polymorphism in the type II collagen gene to primary osteoarthritis associated with a mild chondrodysplasia. New Engl. J. Med. 1990; 322: 526-530.

55. Kellgren J. H., Lawrence J. S., Bier F. Genetic factors in generalized osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1963; 22: 237-255.

56. Spector T. D., Cicuttini F., Baker J., Loughlin J., Hart D. Genetic influences on osteoarthritis in women: a twin study. BMJ. 1996; 312 (7036): 943-944.

57. Oliveria S. a., Felson D. T., Reed J. I et al. Incidenc of symptomatic hand. Hip and knee osteoarthritis among patients in a health maintenance organization. Arthritis Rheum 1995; 38:1134-1141.

58. Anderson J. J., Felson, D. T. Factors associated with osteoarthritis of the knee in the first national health and nutrition examination survey (NHANES I) Am J Epidemiol 1988; 128: 179-189.

59. Davis M. A., Ettinger W. H., Neuhaus J. M., Cho S. A., Hauck W. W. The association of knee injury and obesity with unilateral and bilateral osteoarthritis of the knee. Am J Epidemiol 1989; 130: 278-288.

60. Dougados M., Gueguen A., Nguyen M et al. Longitudinal radiologic evaluation of osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol. 1992; 19: 378-383.

61. Spector T. D., Hart D. J., Doyle D. V. Incidence and progression of osteoarthritis in women with unilateral knee disease in the general population: the effect of obesity. Ann Rheum Dis. 1994; 53: 565-568.

62. Lane N. E. Physical activity at leisure and risk of osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1996; 55: 682-684.

63. Lane N. E., Buckwalter J. A. Exercise: a cause of osteoarthritis? Rheum Dis Clin North Am. 1993; 19 (3): 617-633.

64. Lane N. E., Bloch D. A., Jones H. H., Marshall W. H. Jr, Wood P. D., Fries J. F. Long-distance running, bone density, and osteoarthritis. JAMA. 1986; 255 (9):1147-1151.

65. Lane N. E., Oehlert J. W., Bloch D. A., Fries J. F. The relationship of running to osteoarthritis of the knee and hip and bone mineral density of the lumbar spine: a 9 year longitudinal study. J Rheumatol. 1998; 25 (2): 334-341.

66. Panush R. S., Lane N. E. Exercise and the musculoskeletal system. Baillieres Clin Rheumatol. 1994; 8 (1): 79-102.

67. Slemenda C., Heilman D. K., Brandt K. D., Katz B. P., Mazzuca S. A., Braunstein E. M., Byrd D. Reduced quadriceps strength relative to body weight: a risk factor for knee osteoarthritis in women? Arthritis Rheum. 1998; 41 (11): 1951-1959.

68. Slemenda C., Brandt K. D., Heilman D. K., Mazzuca S., Braunstein E. M.f Katz B. P., Wolinsky F. D. Quadriceps weakness and osteoarthritis of the knee. Ann Intern Med. 1997; 15; 127 (2): 97-104.

69. Roughley P. J., Lee E. R. Cartilage proteoglycans: structure and potential functions. Microsc Res Tech. 1994; 28 (5): 385-397.

70. Neame P. J., Sandy J. D. Cartilage aggrecan. Biosynthesis, degradation and osteoarthritis. J Fla Med Assoc. 1994; 81 (3): 191-193.

71. Barry F. P., Neame P. J. Sasse J., Pearson D. Length variation in the keratan sulfate domain of mammalian aggrecan. Matrix Biol. 1994; 14 (4): 323-328.

72. Cremer M. A., Rosloniec E. F., Kang A. H. The cartilage collagens: a review of their structure, organization, and role in the pathogenesis of experimental arthritis in animals and in human rheumatic disease. J Mol Med. 1998; 76 (3-4): 275-288.

73. Goldring M. B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43 (9): 1916-1926.

74. Pelletier J.-P., Martel- Pelletier J., Abramson S. B. Osteoarthritis, an Inflammatory Disease. Arthritis Rhem 2001; Vol. 44 (6): 1237-1247.

75. Hedbom E., Hauselmann H. J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation. Cell Mol Life Sci. 2002; 59 (1): 4553.

76. Pincus T. Clinical evidence for osteoarthritis as an inflammatory disease. Curr Rheumatol Rep. 2001; 3 (6): 524-534.

77. Hilal G., Martel-Pelletier J., Pelletier J. P. et al. Abnormal regulation of urokinase plasminogen activator by insulin-like grows factor 1 in human osteoarthritic subchondral osteoblasts. Arthritis Rheum. 1999; 42: 2112-2122.

78. Westacott C. I., Webb G. R., Warnock M. G. et al. Alteration of cartilage metabolism by cells from osteoarthritic bone. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1282-1291.

79. Westacott C. I., Webb G. R., Elson C. J. Cells from osteoarthritic bone produse enzymes which degrade cartilage. Trans Orthop Res Soc. 1998; 23: 919.

80. Burr D. B., Schaffler M. B. The involvement of subchondral mineralized tissues in osteoarthrosis: quantitative microscopic evidence. Microsc Res Tech. 1997; 37 (4): 343-357.

81. Bonewald L. F., Dalls S. L. Role of activated and latent transforming growth factor in bone formation. J Cell Biochem. 1994; 55: 350-357.

82. Canalis E. Skeletal growth factors. In: Marcus R., Feldman D., Kelsey J. (eds). Osteoporosis. Academic Press, San Diego, 1996: 261279.

83. Manolagos S. C., Jilka R. L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med. 1995; 332: 305-311.

84. Brandt K. D. Transection of the anterior cruciate ligament in the dog: a model of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 1991; 21 (3 Suppl 2): 2232.

85. Brandt K. D., Myers S. L., Burr D., Albrecht M. Osteoarthritic changes in canine articular cartilage, subchondral bone, and synovium fifty-four months after transection of the anterior cruciate ligament. Arthritis Rheum. 1991; 34 (12): 1560-1570.

86. Chai B. F. Scanning electron microscopic study of subchondral bone tissues in osteoarthritic femoral head. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1991; 29 (9): 573-576, 590-591.

87. Chai B. F. Subchondral bone tissues in osteoarthritis of knee joint: a tetracycline labelling study. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1991; 29 (5): 305307, 334-335.

88. Grynpas M. D., Marie P. J. Effects of low doses of strontium on bone quality and quantity in rats. Bone. 1990; 11 (5): 313-319.

89. Grynpas M. D., Alpert B., Katz I., Lieberman I., Pritzker K. P. Subchondral bone in osteoarthritis. Calcif Tissue Int. 1991; 49 (1): 20-26.

90. Hulth A. Does osteoarthrosis depend on growth of the mineralized layer of cartilage? Clin Orthop Relat Res. 1993; 2 (287): 19-24.

91. Felson D.T., Chaisson C.E., Hill C.L. et al. The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis. Ann Intern Med 2001; 134:541-549.

92. Bobinac D., Spanjol J., Zoricic S., Marie I. Changes in articular cartilage and subchondral bone histomorphometry in osteoarthritic knee joints in humans. Bone. 2003; 32 (3): 284-290.

93. Palmer R. M., Hickery M. S., Charles I. G., Moncada S., Bayliss M. T. Induction of nitric oxide synthase in human chondrocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1993 28; 193 (1): 398-405.

94. Mclnnes I. B., Leung B. P., Field M„ Wei X. Q., Huang F. P., Sturrock R. D. et al. Production of nitric oxide in the synovial membrane of rheumatoid and osteoarthritis patients. J Exp Med. 1996 1; 184 (4): 15191524.

95. Rediske J. J., Koehne C. F., Zhang B., Lotz M. The inducible production of nitric oxide by articular cell types. Osteoarthr Cartilage. 1994; 2(3): 199-206,

96. Frears E. R., Zhang Z., Blake D. R., O'Connell J. P., Winyard P. G. Inactivation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 by peroxynitrite. FEBS Lett. 1996 26; 381 (1-2): 21-24.

97. Murrell G. A., Jang D., Williams R. J. Nitric oxide activates metalloprotease enzymes in articular cartilage. Biochem Biophys Res Commun. 1995 5; 206 (1): 15-21.

98. Lotz M. The role of nitric oxide in articular cartilage damage. Rheum Dis Clin North Am. 1999; 25 (2): 269-282.

99. Moos V., Fickert S., Muller B., Weber U., Sieper J. Immunohistological analysis of cytokine expression in human osteoarthritic and healthy cartilage. J Rheumatol. 1999; 26 (4): 870-879.

100. Lindblad S., Hedfors E. Intraarticular variation in synovitis. Local macroscopic and microscopic signs of inflammatory activity are significantly correlated. Arthritis Rheum. 1985; 28(9): 977-986.

101. Lindblad S., Hedfors E. Arthroscopic and immunohistologic characterization of knee joint synovitis in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1987; 30(10): 1081-1088.

102. Myers S. L., Brandt K. D., Ehlich J. W., Braunstein E. M., Shelbourne K. D., Heck D. A., Kalasinski L. A. Synovial inflammation in patients with early osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 1990; 17(12): 1662-1669.

103. Tetlow L. C., Adlam D. J., Woolley D. E. Matrix metalloproteinase and proinflammatory cytokine production by chondrocytes of human osteoarthritic cartilage: associations with degenerative changes. Arthritis Rheum. 2001; 44 (3): 585-594.

104. Ohta S., Imai K., Yamashita K., Matsumoto T., Azumano I., Okada Y. Expression of matrix metalloproteinase 7 (matrilysin) in human osteoarthritic cartilage. Lab Invest. 1998; 78 (1): 79-87.

105. Sugimoto K., Takahashi M., Yamamoto Y., Shimada K., Tanzawa K. Identification of aggrecanase activity in medium of cartilage culture. J Biochem. 1999; 126 (2): 449-455.

106. Pratta M. A., Tortorella M. D., Amer E. C. Age-related changes in aggrecan glycosylation affect cleavage by aggrecanase. J Biol Chem. 2000 15; 275 (50): 39096-39102.

107. Mehraban F., Kuo S. Y., Riera H., Chang C., Moskowitz R. W. Prostromelysin and procollagenase genes are differentially up-regulated in chondrocytes from the knees of rabbits with experimental osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (8): 1189-1197.

108. Newton R., Kuitert L.M., Bergmann M., Adcock I.M., Barnes P.J. Evidence for involvement of NF-kappaB in the transcriptional control of COX-2 gene expression by IL-1beta. Biochem Biophys Res Commun. 1997; 8:28-32.

109. Goldberg D. L., Egan M. S., Cohen A. S. Inflammatory synovitis in degenerative joint disease. J. Rheumatol. 1982; 9: 204-209.

110. Aigner Т. Synovial patterns of osteoarthritis. Annual European Congress of Rheumatology 2004: SP0023: 8.

111. Shibakawa A., Aoki H., Masuko-Hongo K., Kato Т., Tanaka M., Nishioka K., Nakamura H. Presence of pannus-like tissue on osteoarthritic cartilage and its histological character. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11 (2): 133-140.

112. Yuan G -H., Masuko-Hongo K., Kato Т., Nishioka K. Immunologic Intervention in the Pathogenesis of Osteoarthritis. Arthritis Rhem 2003; Vol.48, № 3:602-611.

113. Lequesne M., Brandt K., Bellamy N, R. Moskowitz, Menkes C.J., Pelletier J.P. et al. Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol Suppl1994; 41: 65-71.

114. Altman R., Brandt K., Hochberg M. and Moskowitz R. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from the task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilag. 1996; 4:217-243.

115. Трещинский А. И., Усенко Л. В. и соавт. Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: практическое руководство. МОРИОН, 2000.

116. Fitzgerald G. A., Patrono С. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl. J. Med. 2001; 345: 433-442.

117. Насонов E. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ. 2002; 10 (4): 206-212.

118. Timothy D., Warner W. A., Warner J. A. Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filling in the gaps toward a COX continuum? Proc Natl Acad Sci. 2002; 99: 13371-13373.

119. Kolaczkowska E. Cyclooxygenases I. Role in Inflammation. Cell Biology. 2002; 29: 533-554.

120. Kolaczkowska E. Cyclooxygenases II. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs as Their Inhibitor. Cell Biology. 2002; 29: 555-578.

121. Graham G. G., Scott K. F. Mechanism of action of paracetamol. Am JTher. 2005; 12(1): 46-55.

122. Botting R., Ayoub S. S. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 72 (2): 85-87.

123. Kis В., Snipes J. A., Simandle S. A., Busija D. W. Acetaminophen-Sensitive Prostaglandin Production in Rat Cerebral Endothelial Cells. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004 Dec 23; (Epub ahead of print).

124. Bjorkman R., Hallman К. M., Hender J. et al. Acetaminophen blocks spinal hyperalgesia induced by NMDA and substance P. Pain 1994; 57: 259-264.

125. Forrest G. A., Clements G. A., Prescott L. F. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. Clin Pharmacokinet 1982; 7:93-107.

126. Thummel К. E., Lee C. A., Kunze K. L. Oxidation of acetaminiphen to N-acetyl-p-aminobenzoquinone imin by human CYP3 A4. Biochem Pharmacol 1993; 45:1563-1569.

127. Белоусов Ю.Б., Зырянов C.K., Гуревич К.Г. Эффективность и безопасность современных анальгетиков. РМЖ. 2004; 12 (5): 283-285.

128. Katz W. А. Cyclooxygenase-2-selective inhibitors in the management of acute and perioperative pain. Cleve Clin J Med. 2002; 69 (Suppl 1): S 165-175.

129. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Non steroidal anti inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359:118-123.

130. Deny S., Loke Y. K. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ. 2000; 321: 1183-1187.

131. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, Neuner R, Brooks RH, Clegg DO, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993; 36: 1196— 1206.

132. Zhang W., Jones A., Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: 901-907.

133. Neame R., Zhang W., Doherty M. A historic issue of the Annals: three papers examine paracetamol in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 897-900.

134. Distel M., Mueller C., Bluhmki E., Fries J. Safety of meloxicam: a global analysis of clinical trials. Br J Rheumatol. 1996; 35 (Suppl 1): 68-77.

135. Turck D., Busch U., Heinzel G. Clinical pharmacokinetics of meloxicam. Eur J Rheumatol Inflamm. 1995; 15: 22-34.

136. Turck D., Busch U., Heinzel G. et al. Effect of food on the pharmacokinetics of meloxicam after oral administration. Clin Drag Invest. 1995; 9: 270-276.

137. Turck D., Roth W., Busch U. A review of the clinical pharmacokinetics of meloxicam. Br. J. Rheumatol. 1996; 35 (suppl 1): 1316.

138. Lund B., Distel M., Bluhmki E. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and tolerance of meloxicam treatment in patients with osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol. 1998; 27(1): 32-37.

139. Goei H.S., Lund B., Distel M.R., Bluhmki E. A double-blind, randomized trial to compare meloxicam 15 mg with diclofenac 100 mg in the treatment of osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage. 1997; 5(4): 283-288.

140. Linden B., Distel M., Bluhmki E. A double-blind study to compare the efficacy and safety of meloxicam 15 mg with piroxicam 20 mg in patients with osteoarthritis of the hip. Br J Rheumatol. 1996; 35 (Suppl 1): 35-38.

141. Hosie J., Distel M., Bluhmki E. Meloxicam in osteoarthritis: a 6-month, double-blind comparison with diclofenac sodium. Br J Rheumatol. 1996; 35 (Suppl 1): 39-43.

142. Prouse P.J., Bevis P.J., Bluhmki E., Distel M. Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of meloxicam tablets in patients with osteoarthritis. Clin Ther. 1996; 18 (3): 429-439.

143. Насонов E. Л. Кардиоваскулярные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Научно-практическая ревматология. 2003; 3: 28-31.

144. Mukherjee D., Nissen S. Е., Topol Е. J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001; 286: 954959.

145. Greenberg J.D., Bingham C.O., Abramson SB, Reed G, Sebaldt RJ, Kremer J. Effect of cardiovascular comorbidities and concomitant aspirin use on selection of cyclooxygenase inhibitor among rheumatologists. Arthritis Rheum. 2005. 15; 53 (1): 12-17.

146. Altman R., Luciardi H.L., Muntaner J., et al. Efficacy of assessment of meloxicam, a preferential COX-2 inhibitor in acute coronary syndromes without ST-segment elevation: the NUT-2 pilot study. Circulation. 2002; 106: 191-195.

147. Setnikar I., Cereda R., Pacini A et al. Antireactive Properties of glucosamine sulfate. Arzneim-Forsch. Drug Research. 1991; 4(2): 157161.

148. McCarty M. F., Russell A. L., Seed M. P. Sulfated glycosaminoglycans and glucosamine may synergize in promoting synovial hyaluronic acid synthesis. Medical hypothesis. 2000; 54 (5): 798-802.

149. Sundy J. D., Gamett D., Thompson V et al. Chondrocyte-mediated catabolism of aggrecan: aggreganase-dependent clevage induced by interleukin-1 or retinoic acid can be inhibited by glucosamin. Biochem. J. 1998; 335: 59-66.

150. Piperno M., Reboul P., Hellio L et al.Osteoarthritis cartilage fibrillation is associated with a decrease in chodrocyte adgesion to fibronectin. Osteoarthritis Cartilage. 1998; 6: 393-399.

151. Bassleer C., Rovati L., Franchimont P. Stimulation of proteoglycan production by chondroitin sulfates in chondrocytes isolate from human osteoarthritis articular cartilage in vitro. Osteoarthritis Cartilage, 1998; 6: 427-434.

152. Dodge G. R., Hawkins D. F., Jienez S. A. Modulation of agggrecan, MMP1, and MMP3 production by glucosamin sulfate in cultured humen osteoarthritic articular chondrocytes abstract. Arthr. Rheum. 1999; 42 (suppl): S253.

153. Piperno M., Reboul P., Hellio L et al. Glucosamin sulfate modulates dysregulated functions of humen osteoarthritic chondrocytes in vitro. Osteoarthritis Cartilage. 2000; 8: 207-21.

154. Conrozier T., Mathieu P., Piperno M et al. Glucosamin sulfate significantly reduced cartilage destruction in a rabbit model of osteoarthrotis. Arthr. Rheum.1998; 41:147.

155. Noyszewski E. A., Wroblewski K., Dodge G. R. et al.Preferentioal incorporation of glucosamin moieties of chondroitin sulfates in articular cartilage explants. Arthr. Rheum. 2001; 44: 1089-1095.

156. Setnikar l.,Giachetti C., Zanolo G. et al. Absorption, distribution and excretion of radioactivity after a single intravenous or oral administration of 14 C. glucosamin to the rat. Pharmacotherap. 1984; 3: 538-550.

157. Setnikar l.,Giachetti C., Zanolo G. et al. Pharmacokinetics of glucosamine in the dog and man. Arzneim-Forsch/Drug Research. 1986; 36: 729-735.

158. Me Alindon T. E., La Valley M. P., Gulin J. P. et al. Glucosamin and chondroitin ror the treatment of osteoarthritis. A systematic qualify assessment and meta-analysis. JAMA. 2000; 283:1469-1475.

159. Pavelka K., Gatterova J., Giacovelli G., et al. Glucosamin sulphate prevents total joint replacement in the long-term follow-up of knee osteoarthritis patients abstract. Arthritis Rheum. 2004; 4 (suppl): A.

160. Bali J., Cousse H. and Neuzil E. Biochemical basis of the pharmacologic action of chondroitin sulfates on the osteoarticular system. Seminars in Arthritis Rheum. 2001; 31 (1): 58-68.

161. Uebelhart D, Thonar E.J., Zhang J., Williams J.M. Protective effect of exogenous chondroitin 4,6-sulfate in the acute degradation of articular cartilage in the rabbit. Osteoarthritis Cartilage. 1998; 6 (Suppl A): 6-13.

162. Palmieri L., Conte A., Giovanni L. Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in the experimental animal. Arzneim-Forsch. Drug Research. 1990; 40: 319-323.

163. Conti A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate. Ibid. 1995; 45: 918-925.

164. Volpi N. Oral absorption and bioavailability of ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11 (6): 433-441.

165. Leeb B. F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J. S. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 2000; 27(1): 205-211.

166. Dahlberg L., Ryd L., Heinegard D., Lohmander L. S. Proteoglycan fragments in joint fluid. Influence of arthrosis and inflammation. Acta Orthop Scand. 1992; 63(4): 417-423.

167. Lohmander L. S., Lark M. W.t Dahlberg L., Walakovits L. A., Roos H. Cartilage matrix metabolism in osteoarthritis: markers in synovial fluid, serum, and urine. Clin Biochem. 1992; 25(3): 167-174.

168. Saxne T., Heinegard D. Cartilage oligomeric matrix protein: a novel marker of cartilage turnover detectable in synovial fluid and blood. Br J Rheumatol. 1992; 31(9): 583-591.

169. Sharif M., George E., Shepstone .L, Knudson W., Thonar E. J., Cushnaghan J., Dieppe P. Serum hyaluronic acid level as a predictor of disease progression in osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1995; 38(6): 760-767.

170. Buckland-Wright J.C., Macfarlane D.G., Williams S.A., Ward R.J. Accuracy and precision of joint space width measurements in standard and macroradiographs of osteoarthritic knees. Ann Rheum Dis 1995; 54: 872880.

171. Ravaud P., Ayral X., Dougados M. Radiologic progression of hip and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage1999; 7: 222-229.

172. Peterfy C.G., Duryea J., Lynch J.A., Miaux Y., Genant H.K. Nonfluoroscopic method for flexed radiography of the knee that allows reproducible joint-space width measurement Abstract . Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl 89): S361.

173. Ravaud P., Giraudeau B., Auleley G.R., Drape J.L., Rousselin B., Paolozzi L. et al, Variability in knee radiographing: implication for definition of radiological progression in medial knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1998; 57: 624-629.

174. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N, Moskowitz R, Menkes CJ, Pelletier JP, Altman R. Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol Suppl 1994; 21 (12): 65-73.

175. Buckland-Wright J. C., Macfarlane D. G., Lynch J. A. Osteophytes in the osteoarthritic hand: their incidence, size, distribution, and progression. Ann Rheum Dis. 1991; 50: 627-630.

176. Buckland-Wright J. C., MacFarlane D. G., Lynch J. A., Jasani M. K. Quantitative microfocal radiography detects changes in OA knee joint space width in patients in placebo controlled trial of NSAID therapy. J Rheumatol. 1995; 22 (5): 937-943.

177. Wollheim F. A. Early stages of osteoarthritis: the search for sensitive predictors. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 1031-1032.

178. Boegard T., Rudling O., Petersson I. F., Jonsson K. Correlation between radiographically diagnosed osteophytes and magnetic resonancedetected cartilage defects in the tibiofemoral joint. Ann Rheum Dis. 1998; 57: 401—407.

179. Buckland-Wright J. C., MacFarlane D. G., Lynch J. A., Jasani M. K. Quantitative microfocal radiography detects changes in OA knee joint space width in patients in placebo controlled trial of NSAID therapy. J Rheumatol. 1995; 22 (5): 937-943.

180. Рейнберг С. А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. Москва. Медицина. 1964; 2: 495-503.

181. Смирнов А. В. Рентгенологическая диагностика остеоартроза. Возможности и перспективы метода. Клиническая геронтология. 2002; 3:32-40.

182. Buckland-Wright J. С. Subchondral bone changes in hand and knee osteoarthritis detected by radiography. Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12 Suppl A: S10-9.

183. Lequesne M. Methods for evaluating chondroprotective agents. Rev Rhum Ed Fr. 1994; 15:61(9 Pt 2): 137S-141S.

184. Altman RD, Hochberg M, Murphy WA Jr, Wolfe F, Lequesne M. Atlas of individual radiographic features in osteoarthritis. Osteoarthritis Cart. 1995;3 Suppl A: 3-70.

185. Spector T.D., Dacre J.E., Harris P.A., Huskisson E.C. Radiological progression of osteoarthritis: an 11 year follow up study of the knee. Ann Rheum Dis. 1992; 51: 1107-1110.

186. Wluka A. E., Wolfe R., Stuckey S., Cicuttini F. M. How does tibial cartilage volume relate to symptoms in subjects with knee osteoarthritis? Ann Rheum Dis. 2004; 63: 264-268.

187. Bagge E., Bjelle A., Edén S., Svanborg A. Osteoarthritis in the elderly: clinical and radiological findings in 79 and 85 year olds. Ann Rheum Dis 1991; 50: 535-539.

188. Altman R., Brandt K., Hochberg M., Moskowitz R. Design and conduct of clinical trials of patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cart. 1996;4:217-243.

189. Buckland-Wright J. C., Macfarlane D. G, Jasani M K, Lynch J. A. Quantitative microfocal radiographic assessment of osteoarthritis of the knee from weight bearing tunnel and semiflexed standing views. J Rheumatol. 1994; 21(9): 1734-1741.

190. Lynch J. A., Buckland-Wright J. C., Macfarlane D. G. Precision of joint space width measurement in knee osteoarthritis from digital image analysis of high definition macroradiographs. Osteoarthritis Cartilage. 1993; 1(4): 209-218.

191. Blackburn W.D., Bemreuter W.K., Rominger M., Loose L.L. Arthroscopic evaluation of knee articular cartilage: a comparison with plainradiographs and magnetic resonance imaging. J Rheumatol. 1994; 21: 675-679.

192. Олюнин Ю. А. Артроскопия в диагностике и лечении ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2003 №2: 31-34.

193. Панасюк Е. Ю., Цветкова Е. С., Олюнин Ю. А., Смирнов А. В. Артроскопия в диагностике гонартроза. Научно-практическая ревматология. 2000 №2:12-17.

194. Лучихина Л. В. Артроз. Ранняя диагностика и патогенетическая терапия. Москва. 2001.

195. Fife R.S., Brandt K.D., Braunstein Е.М. et al. Relationship between arthroscopic evidence of cartilage damage and radiographic evidence of joint space narrowing in early osteoarthritis of the Knee. Arthritis Rheum. 1991; 34: 377-382.

196. Ayral X., Dougados M., Listrat V., Bonvarlet J.P., Simonnet J., Poiraudeau S. et al, Chondroscopy: a new method for scoring chondropathy. Semin Arthritis Rheum. 1993; 22: 289-297.

197. Kuzmanova S.I., Solakov P.T., Atanassov A.N., Andreev S.A. Relevance between arthroscopic pathology and clinical characteristics in knee osteoarthritis. Folia Med (Plovdiv). 2000; 42 (4): 19-22.

198. Dougados M., Ayral X., Listrat V., Gueguen A., Bahuaud J., Beaufils P. et al. The SFA systems for assessing articular cartilage lesions at arthroscopy of the knee. Arthroscopy 1994; 10: 69-77.

199. Ayral X., Listrat V., Gueguen A., Bahuaud J., Beaufils P., Beguin J. et al. Simplified arthroscopy scoring system for chondropathy of the knee (revised SFA score). Rev Rheum (English ed.) 1994; 61: 88-90.

200. Ayral X., Dougados M., Listrat V., Bonvarlet J. P., Simonnet J., Amor B. Arthroscopic evaluation of chondropathy in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1996; 23:698-706.

201. Aroen A., Loken S., Heir S., Alvik E., Ekeland A., Granlund O. G., Engebretsen L. Articular cartilage lesions in 993 consecutive knee arthroscopies. Am J Sports Med. 2004; 32 (1): 211-215.

202. Ayral X., Ravaud P., Bonvarlet J. P., Simonnet J., Lecurieux R., Nguyen M., Sauvage E., Dougados M. Arthroscopic evaluation of posttraumatic patellofemoral chondropathy. J Rheumatol. 1999; 26(5): 11401147.

203. Listrat V., Ayral X., Patarnello F., Bonvarlet J.P., Simonnet, Amor B. et al. Arthroscopic evaluation of potential structure modifying activity of hyaluronan (Hyalgan) in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage. 1997; 5: 153-160.

204. Saarakkala B. S., Laasanen M. S., Jurvelin J. S., Torronen K., Lammi M. J., Lappalainen R., Toyros J. Ultrasound indentation of normal and spontaneously degenerated bovine articular cartilage. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11 (9): 697-705.

205. Grassi W., Lamanna G., Farina A., Cervini C. Sonographic imaging of normal and osteoarthritic cartilage. Semin Arthritis Rheum. 1999; 28(6): 398-403.

206. Manger B., Backhaus M. Ultrasound diagnosis of rheumatic/inflammatory joint diseases. Z Arztl Fortbild Qualitatssich. 1997; 91(4): 341-345.

207. Gibbon W. W., Wakefield R. J. Ultrasound in inflammatory disease. Radiol Clin North Am 1999; 37: 633-651.

208. Grassi W, Cervini C. Ultrasonography in rheumatology: an evolving technique. Ann Rheum Dis 1998; 7: 268-271.

209. Grassi W, Tittarelli E, Pirani O, Avaltroni D, Cervini C. Ultrasound examination of metacarpophalangeal joints in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1993; 22: 243-247.

210. Schmidt W. A., Schmidt H., Schicke B„ Gromnica-lhle E. Standard reference values for musculoskeletal ultrasonography. Ann Rheum Dis 2004; 63:988-994.

211. Kane D., Balint P. V., Gibney R., Bresnihan B., Sturrock R. D. Differential diagnosis of calf pain with musculoskeletal ultrasound imaging. Ann Rheum Dis 2004; 63:11-14.

212. Filippucc E., Unlu Z., Farina A., Grassi W. Sonographic training in rheumatology: a self teaching approach. Ann Rheum Dis 2003; 62:565567.

213. Пушкова О. В., Букина И. Е., Мач Э. С. Возможности артросонографии для диагностики субклинического синовита у больных гонартрозом на ранних стадиях. Научно-практическая ревматология. 2002; 2:10-13.

214. O'Connor P. J., Grainger A. J. Ultrasound imaging of joint disease. Imaging. 2002; 14: 188-201.

215. Backhaus M., Burmester G-R., Gerber Т., Grassi W., Machold K. P., Swen W. A., Wakefield R. J., Manger B. Guidelines for musculoskeletal ultrasound in rheumatology. Ann Rheum Dis 2001; 60:641-649.

216. Aisen A. M„ McCune W. J., MacGuire A., Carson P. L., Silver Т. M., Jafri S. Z., et al. Sonographic evaluation of the cartilage of the knee. Radiology 1984; 102: 781-784.

217. Ostergaard M„ Court-Payen M., Gideon P., Wieslander S., Cortsen M., Lorenzen I., Henriksen O. Ultrasonography in arthritis of the knee. A comparison with MR imaging. Acta Radiol. 1995; 36(1): 19-26.

218. Modest V. E., Murphy M. C., Mann R.W. Optical verification of a technique for in situ ultrasonic measurement of articular cartilage thickness. J Biomech. 1989; 22:171-176.

219. Дахи А. Характеристика реактивного синовита при гонартрозе (клинико-инструментальное сопоставление). Дисс. канд. Москва. 1994.

220. O'Connor P. J., Grainger A. J. Ultrasound imaging of joint disease. Imaging 2002; 14:188-201.

221. Manger B, Kalden JR. Joint and connective tissue ultrasonography a rheumatologic bedside procedure? A German experience. Arthritis Rheum 1995; 38: 736-742.

222. Peterfy C. G., van Dijke C. F., Janzen D. L., et al. Quantification of articular cartilage in the knee with pulse saturation transfer subtraction and fat-suppressed MR imaging: optimization and validation. Radiology 1994; 192:485-491.

223. Hohe .J, Faber S., Stammberger Т., Reiser M., Englmeier K., Eckstein F. A technique for 3D in vivo quantification of proton density and magnetization transfer coefficients of knee joint cartilage. Osteoarthritis Cartilage 2000; 8: 426-433.

224. Hyhlik-Durr A, Faber S, Burgkart R, et al. Precision of tibial cartilage morphometry with a coronal water-excitation MR sequence. Eur Radiol 2000; 10: 297-303.

225. Xia Y. The total volume and the complete thickness of articular cartilage determined by MRI. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: 473-474.

226. Piplani M. A., Disler D. G, McCauley T. R., Holmes T. J., Cousins J. P. Articular cartilage volume in the knee: semiautomatic determination from three-dimensional reformations of MR images. Radiology. 1996; 198: 855-859.

227. Yoshioka H., Stevens K., Genovese M., Dillingham M. F., Lang P. Articular cartilage of knee: normal patterns at MR imaging that mimic disease in healthy subjects and patients with osteoarthritis. Radiology. 2004; 231(1): 31-38.

228. Peterfy C. G., Gênant H. K. Emerging applications of magnetic resonance imaging in the evaluation of articular cartilage. Radiol Clin North Am 1996; 34: 195-213.

229. Raynauld J. P. Quantitative magnetic resonance imaging of articular cartilage in knee osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2003; 15(5): 647650.

230. Beattie K. A., Boulos P., Pui M., O'Neill J., Inglis D., Webber C., Adachi J. D. Abnormalities identified in the knees of asymptomatic volunteers using peripheral magnetic resonance imaging. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13:181-186.

231. Cicuttini F. M., Forbes A., Yuanyuan W., Rush G., Stuckey S. L. Rate of knee cartilage loss after partial meniscectomy. J Rheumatol. 2002; 29(9): 1954-1956.

232. Boegard T., Rudling O., Petersson I. F, Jonsson K. Correlation between radiographically diagnosed osteophytes and magnetic resonance detected cartilage defects in the patellofemoral joint. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57: 95-400.

233. Boegard T.L., Rudling O., Pettersson I.F., Jonsson K. Magnetic resonance imaging in the knee in chronic knee pain. A 2-year follow-up. Osteoarthritis Cartilage 2001; 9: 473-480.

234. Munk B., Lundorf E., Jensen J. Long-term outcome of meniscal degeneration in the knee: poor association between MRI and symptoms in 45 patients followed more than 4 years. Acta Orthop Scand. 2004; 75(1): 89-92.

235. Noyes F. R., Stabler C. L. A system for grading articular cartilage lesions at arthroscopy. Am J Sports Med. 1989; 17: 505-513.

236. McGibbon C. A, Trahan C. A. Measurement accuracy of focal cartilage defects from MRI and correlation of MRI graded lesions with histology: a preliminary study. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11(7): 483493.

237. Macarini L., Murrone M., Marini S., Mariano M., Zaccheo N. Moretti B. MR in the study of knee cartilage pathologies: influence of location and grade on the effectiveness of the method. Radiol Med. 2003; 105(4): 296307.

238. Link T. M„ Steinbach L. S., Ghosh S., Ries M., Lu Y., Lane N. Majumdar S. Osteoarthritis: MR Imaging Findings in Different Stages of Disease and Correlation with Clinical Findings. Radiology 2003; 226: 373381.

239. Boegard T. L., Rudling O., Petersson I. F., Jonsson K. Distribution of MR-detected cartilage defects of the patellofemoral joint in chronic knee pain. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11(7): 494-498.

240. Drape J.L., Pessis E., Auleley G.R., Chevrot A., Dougados M., Ayral X. Quantitative MR Imaging evaluation of chondropathy in osteoarthritis knees. Radiology. 1998; 208: 49-55.

241. Bachmann G. F., Basad E., Rauber K., Damian M. S., Rau W. S. Degenerative joint disease on MRI and physical activity: a clinical study of the knee joint in 320 patients. Eur Radiol. 1999; 9:145-152.

242. Mohr A., Priebe M., Taouli B., Grimm J., Heller M., Brossmann J. Selective water excitation for faster MR imaging of articular cartilage defects: initial clinical results. Eur Radiol. 2003; 13(4): 686-689.

243. Peterfy C. G., Guermazi A., Zaim S., Tirman P. F., Miaux Y., White D., Kothari M., Lu Y., Fye K.( Zhao S., Gênant H. K. Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score (WORMS) of the knee in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12(3): 177-190.

244. Guermazi A., Zaim S., Taouli B. Miaux Y.( Peterfy C. G., Gênant H. G. MR findings in knee osteoarthritis. Eur Radiol. 2003; 13(6): 1370-1386.

245. Eckstein F., Glaser C. Measuring cartilage morphology with quantitative magnetic resonance imaging. Semin Musculoskelet Radiol. 2004; 8(4): 329-353.

246. Ateshian G. A., Kwak S. D., Soslowsky L. J., Mow V. C. A stereophotogrammetric method for determining in situ contact areas in diarthrodial joints, and a comparison with other methods. J Biomech. 1994; 27(1): 111-124.

247. Pessis E., Drapé J. L., Ravaud P., Chevrot A., Dougados M., Ayral X. Assessment of progression in knee osteoarthritis: results of a 1 year study comparing arthroscopy and MRI. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11 (5): 361-369.

248. Dieppe P., Cushnaghan J., Young P., Kirwan J. Prediction of progression of the joint space narrowing in osteoarthritis of the knee by bone scintigraphy. Ann Rheum Dis 1993; 52: 557-563.

249. Burr D.B. The importance of subchondral bone in osteoarthrosis. CurrOpin Rheumatol 1998; 10: 256-262.

250. Lajeunesse D., Hilal G., Pelletier J.P., Martel-Peiletier J. Subchondral bone morphological and biochemical alterations in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 1999; 7: 321-322.

251. Radin E.L., Rose R.M. Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage. Clin Orthop 1986; 213: 34-40.

252. Macarini L., Murrone M., Marini S., Moretti B., Patella V. Aspects of Magnetic Resonance in the surgical treatment of osteochondral lesions of the knee. Radiol Med. 2003; 1 06(1-2): 74-86.

253. Bailey A.J., Mansell J.P. Do subchondral bone changes exacerbate or precede articular cartilage destruction in osteoarthritis of the elderly? Gerontology 1997; 43: 296-304.

254. Waldschmidt JG, Braunstein EM, Buckwalter KA. Magnetic resonance imaging of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am 1999; 25: 451-465.

255. Ostergaard M., Duer A., Moller U., Ejbjerg B. Magnetic resonance imaging of peripheral joints in rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004; 8: 861-879.

256. Ostergaard M., Stoltenberg M., Henriksen O., Lorenzen I. The accuracy of MRI-determined synovial membrane and joint effusionvolumes in arthritis. A comparison of pre- and post-aspiration volumes. Scand J Rheumatol. 1995; 24(5): 305-311.

257. Карусинов П. С. Диагностика повреждений капсульно-связочных структур коленного сустава. Докт. дисс. Москва. 2001.

258. Altman R., Asch, Е., Block, D., et al., Development of Criteria for the Classification of Osteoarthritis of the Knee, Arthritis Rheum. 1986; 29(8): 1039-1049.

259. Altman R. D. Classification of disease: osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 1991; 20 (6 Suppl 2):40-47.

260. Lequesne M., Méry С., Samson M., Gérard P. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Validation. Value in comparison with other assessment tests. Scand J Rheumatol. 1987; (suppl 65): 85-89.

261. Altman R. D. Ibuprofen, acetaminophen and placebo in osteoarthritis of the knee: a six-day double-blind study. Arthritis Rheum 1999;42 (suppl):S403.

262. Chan P. S., Caron J. P., Rosa G. J., Orth M. W. Glucosamine and chondroitin sulfate regulate gene expression and synthesis of nitric oxideand prostaglandin E2 in articular cartilage explant. Osteoarthritis Cartilage. 2005; 13(5): 387-394.

263. Toes M. J., Jones A. L.f Prescott L. Drug interactions with paracetamol. Am J Ther. 2005; 12(1): 56-66.

264. Dougados M. Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of osteoarthritis. Group for the respect of ethics and excellence in science (GREES): osteoarthritis section. Ann Rheum Dis 1996; 55: 552-557.

265. Dougados M. The role of anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: a Europen viewpoint. Clin Exp Rheumatol 2001; 19 (suppl 25): S9-S14.

266. Moskowitz R. W. The role of anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: a United States viewpoint. Clin Exp Rheumatol 2001; 19 (suppl 25): S3-S8.

267. Felson D.T., Chaisson C.E., Hill C.L. et al. The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis. Ann Intern Med 2001; 134:541-549.