Сравнительные результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения первично диагностированной медуллобластомы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Лившиц, Матвей Игоревич

• Лившиц, Матвей Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лившиц, Матвей Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ. 6

ГЛАВА 1: ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА АДЕКВАТНОЙ ТЕРАПИИ МЕДУЛЛОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 11

Эпидемиология и классификация медуллобластомы у детей. 11-13 Распространенность опухолевого процесса у детей в момент первичной диагностики. 13

Факторы прогноза при медуллобластоме у детей. 15

Возраст.

М2 - М4 стадия. 16

Ml стадия. 17

Остаточная опухоль. 18

Т стадия и/или инфильтрация медуллобластомой ствола головного мозга. 21

Наличие шунта.

Биологические свойства опухоли. 22

Решенные» и единично упоминаемые прогностические факторы.

Группы риска при медуллобластоме у детей. 23 - 25 Лучевая терапия и полихимиотерапия как прогностические факторы. 25

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. 31

Характеристика пациентов. 31

Распределение пациентов на исследуемые группы. 31

Распределение пациентов по полу и возрасту. 33 - 34 Распределение пациентов по стадиям опухолевого процесса по

Chang. 34

Распределение пациентов по объему операции. 36

Распределение пациентов по паллиативным операциям.

Распределение пациентов по дозам облучения. 38

Методы. 40

Нейровизуализирующие методы диагностики. 40

Техника операции. 41

Критерии оценки радикальности операции.

Морфологическая диагностика.

Цитологическая диагностика.

Стадирование опухоли. 43

Техника ЛТ. 44

Протоколы ПХТ. 45

Критерии эффективности ЛТ и ПХТ. 46

Методы ведения документации и статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 48

Сопоставимость исследованных групп. 48 - S

Сопоставимость исследованных групп по полу и возрасту. 48 Сопоставимость исследованных групп по стадиям опухоли. 48 - 49 Сопоставимость исследованных групп по качеству обследования на этапе первичной диагностики и М стадии. 49

Ошибки в морфологическом диагнозе. 50

Сопоставимость исследованных групп по объему операции при различных стадиях опухоли. 51

Сопоставимость исследованных групп по дозам облучения. 52 - 53 Бессобытийная и общая выживаемость. 53

Прогностические факторы. 58

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительные результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения первично диагностированной медуллобластомы у детей»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Медуллобластома (МБ) занимает первое место среди злокачественных опухолей головного мозга (ОГМ) у детей, составляя около 20% - 30% всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и около 40% среди опухолей задней черепной ямки (ЗЧЯ) в детском возрасте [1 - 4, 7, 9, 23, 40, 70, 75]. В России ежегодно регистрируется около 800 первичных ОГМ у детей, из них МБ - у 280 - 320 пациентов.

За последние десятилетия в лечении МБ достигнуты значительные успехи. Если в 1960-е годы все пациенты с МБ после операции погибали в ближайшие 1 - 2 года [1, 3, 40], то в настоящее время 60% детей живут 5 и более лет [28, 44, 50, 54, 59, 70, 79, 91, 108, 124]. Такие результаты были достигнуты благодаря усовершенствованию нейрохирургической техники, применению стандартного объема лучевой терапии (ЛТ) и полихимиотерапии (ПХТ). Однако, в лечении МБ еще остаются спорные моменты, которые могут влиять на результаты лечения.

Известно, что первым этапом лечения МБ является операция (О), целью которой является максимальное удаление опухоли, установление гистологического диагноза, уменьшение внутричерепной гипертензии и неврологических расстройств.

При выборе послеоперационной терапии МБ у детей, важным является определение группы риска для пациента, выбор которой осуществляется на основании разнообразных клинических и биологических критериев.

Известно, что на прогноз заболевания влияет ряд факторов, достоверность которых доказана:

- диссеминация опухолевого процесса [28, 32, 40, 43, 50, 72, 74, 79, 80, 82, 86, 88,91,93,99,107,109,112,118,122 - 126].

- возраст больного менее 3-4 лет [40, 50, 59, 61, 68, 72, 88, 95, 100, 107, 115].

Наличие этих факторов прогноза определяет высокую группу риска среди больных с МБ.

Другие исследуемые факторы, не являются надежными и их значимость для прогноза заболевания и стратификации на группы риска окончательно не установлена.

Также обсуждается тактика терапии у детей с медуллобластомой в группах стандартного и высокого риска.

Окончательно не решен вопрос о целесообразности применения комплексной терапии с использованием ПХТ для больных стандартной группы риска [115].

В лечении пациентов группы высокого риска обсуждается вопрос о месте ПХТ в комплексном лечении: предлучевая или постлучевая ПХТ [79, 124].

Для пациентов обеих групп чаще всего используются стандартные дозы облучения, которые для детей старше 3 лет составляют: не менее 35 Гр краниоспинально и не менее 55 Гр на первичный очаг. Длительность облучения составляет 6-7 недель [4, 79, 91]. Однако, учитывая негативное влияние . IT на

ЦНС ребенка, исследуется эффективность использования сниженных доз J1T и одновременного применения ПХТ на фоне J1T у больных МБ [59,63,64,85].

До последнего времени, в нашей стране проблемы, связанные с выбором стратегии терапии МБ, основанной на анализе прогностических факторов, оставались малоизученными, что и определило актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования является сравнительная оценка результатов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных детского возраста с первично диагностированной медуллобластомой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить факторы, влияющие на выживаемость больных с медуллобластомой;

2. Оценить общую и бессобытийную выживаемость больных с медуллобластомой, получивших хирургическое, комплексное и комбинированное лечение;

3. Оценить непосредственную эффективность предлучевой и постлучевой ПХТ;

4. Оценить непосредственную эффективность стандартных и сниженных доз облучения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. На представленных группах больных, изучено влияние Т и Ml стадии на выживаемость пациентов.

2. Оценена выживаемость больных с первично диагностированной МБ, у которых после хирургического удаления новообразования, обнаружена остаточная опухоль.

3. Оценена эффективность стандартных и сниженных доз ЛТ в комплексном лечении МБ у детей.

4. Определена целесообразность комплексного лечения медуллобластомы у детей с обязательным проведением ПХТ, как при наличии неблагоприятных факторов прогноза, так и при их отсутствии, т.е. как в группе стандартного, так и высокого риска.

5. Показаны место и роль лучевой и полихимиотерапии в комплексном лечении медуллобластомы у детей.

6. Изучено влияние вентрикулоперитонеального шунтирования на выживаемость пациентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Доказана целесообразность проведения комплексной терапии с использованием ПХТ для всех больных независимо от группы риска.

2. Установлено негативное влияние сниженных доз ЛТ на выживаемость больных с МБ.

3. Определена большая эффективность ЛТ в стандартных дозах, проведенной непосредственно после операции.

-да^------ — ".

10

4. Определена последовательность применения J1T и ПХТ в лечении МБ у детей.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты работы внедрены в практику Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы, Российской детской клинической больницы МЗ РФ, Научно-практического центра краниофациальной хирургии и нейропатологии г. Москвы, Российского научного центра рентгено-радиологии. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Результаты работы были доложены на конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 1999 и 2000 г.г; YI международном симпозиуме «Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология в нейрохирургии)», г. Санкт-Петербург, 2001 г, третьей международной ассамблеи «Новые медицинские технологии» в рамках VIII международной специализированной выставки «Аптека 2001», г. Москва, 2001. ■ ^-'i- ■ ■ -.■ ч

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Лившиц, Матвей Игоревич

ВЫВОДЫ:

1. Проведение у больных с первичной медуллобластомой хирургического или оперативно-лучевого лечения в 100% случаев приводит к прогрессированию заболевания. Средние сроки прогрессирования заболевания были на 5 и 17 месяц наблюдения соответственно (р=0,001).

2. Применение полихимиотерапии достоверно увеличивает 5-летнюю бессобытийную (EFS) и общую выживаемость (OS) у детей с медуллобластомой в сравнении с больными, получившими оперативно-лучевое лечение (р=0,001 и р= 0,004).

3. На выживаемость больных медуллобластомой достоверно влияли:

- объем удаления опухоли: 5-летняя EFS при тотальном удалении опухоли - 55%, субтотальном и частичном - 27% (р=0,008);

- Ml стадия: 5-летняя EFS при Ml - 16%, при МО - 60%, 5-летняя OS при Ml - 38%; МО - 78% (р=0,003 и 0,004);

- Т стадия: 5-летняя EFS при Т2 и ТЗа - 80%, при ТЗЬ и Т4 - 37% (р=0,014);

- наличие вентрикулоперитонеального шунта: 5-летняя EFS у пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом - 25%, без вентрикулоперитонеального шунта - 57% (р=0,025).

4. Непосредственный эффект полихимиотерапии (полный ответ + частичный ответ) был получен у 63% пациентов. Непосредственный эффект лучевой терапии с облучением всех отделов центральной нервной системы был в 47,1% случаев. кг

5. Ирогрессирование болезни чаще наблюдалось у пациентов, которые получили полихимиотерапию после операции (41,1%), чем у пациентов после операции и лучевой терапии (36,4%).

6. Прогрессирование болезни при облучении редуцированными дозами было чаще, чем при стандартных дозах (44,8% и 38,9% случаев соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Медуллобластому червя мозжечка и IY-ro желудочка необходимо удалять по возможности наиболее радикально.

2. Гистологический диагноз у пациентов с медуллобластомой должен быть подтвержден "вторым заключением" в референс-лаборатории.

3. Оценка объема оперативного вмешательства ла производиться по данным компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга нативно и с контрастным усилением.

4. Обследование больного с верифицированным диагнозом медуллобластома должно обязательно включать: цитологическое исследование ликвора, компьютерную томографию и/или магнитно-резонансную томографию головного мозга и магнитно-резонансную томографию спинного мозга нативно и с контрастным усилением.

5. Лучевая терапия должна осуществляться непосредственно после операции -удаления опухоли, не позднее 30 дня послеоперационного периода.

6. Стандартными суммарными очаговыми дозами облучения у детей с медуллобластомой старше 3-х лет являются: на ЗЧЯ - 55 Грей, краниоспинально - 35 Грей.

7. Полихимиотерапия - обязательный компонент комплексного лечения медуллобластомы у детей независимо от группы риска.

8. Целесообразно применение альтернативных вентрикулоперитонеальному шунтированию паллиативных операций на ликворопроводящих путях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лившиц, Матвей Игоревич, 2002 год

1. Арендт А.А., Нерсесянц С.И. // Основы нейрохирургии детского возраста. // М., «Медицина», 1968,484 с.

2. Артарян А.А. // Опухоли мозжечка у детей.// М., 1979, с. 175.

3. Бабчин И.С., Земская А.Г., Хилкова Т.А., Хохлова В.В. // Опухоли головного мозга у детей и подростков. Клиника и хирургическое лечение. // Л., «Медицина», 1967,320 с.

4. Гальперин Э.К., Констайн Л.С., Тарбел Н.Дж., Кан Л.Е. // Лучевая терапия в детской онкологии. // М., «Медицина», 1999, 748 с.

5. Гланц С. // Медико-биологическая статистика. Перевод с англ. // М., «Практика», 1998,460 с.

6. Дурнов Л.А., Ахмедов Б.П., Бухны А.Ф.// Педиатрическая онкология.// Душанбе, 1986, с. 190.

7. Желудкова О.Г. // Опухоли центральной нервной системы у детей. В книге: Лекции по актуальным проблемам педиатрии. Под редакцией Демина В.Ф., Ключниковой С.О.// М., 2000, с. 429 456.

8. Желудкова О.Г. // Роль программной полихимиотерапии в комплексном лечении детей с медуллобластомой и анапластической астроцитомой. // М., Автореф. диссер.доктора мед. наук., 1998, 45 с.

9. Кариев М.Х., Алиходжаева Г.А. // Медуллобластома задней черепной ямки у детей. //Ташкент, 1991, с. 96.

10. Корниенко В.Н., Озерова В.И., Пронин И.Н. // Нейрорадиология детского возраста. // М., «Медицина», 1996,480 с.

11. Коршунов А.Г., Сычева Р.В., Голанов А.В. Иммуногистохимическое изучение экспрессии онкоассоциативных белков в медуллобластомах мозжечка. // Архив патологии. М., 1998. - №4. - с. 8-13.

12. Кумирова Э.В. // Сравнительная эффективность и токсичность программной полихимиотерапии комплексного лечения медуллобластомы у детей. // М., Автореф. диссер.кандидата мед. наук, 2000, с 25.

13. Кушель Ю.В., Семин В.Е. // Краниотомия (хирургическая техника).// М., 1998, с. 80.

14. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. // Атлас опухолей центральной нервной системы. (Гистологическое строение). // СПб., 1998, с. 198

15. Новиков B.C. // Программированная клеточная гибель. // СПб., «Наука», 1996, 277 с.

16. Озеров С.С. // Клиническая и гистобиологическая характеристика медуллобластом. // М., Автореф. диссер.кандидата мед. наук., 2000, с 29.

17. Попов В.Е. // Сравнительная эффективность противорвотных препаратов у детей с опухолями головного мозга при проведении химиотерапии// М, Автореф диссер.кандидата мед. наук, 1998, с 25.

18. Раевская С.А. и соавт. // Эффективность дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении медуллобластомы задней черепной ямки у детей.// 1990, №1, с. 22-26.

19. Ростоцкая В.И. и соавт. // Журнал вопросы нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко, 1990, №5, с. 6-8.

20. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. // Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Перевод с англ. // М., «МедиаСфера», 1998, 352 с.

21. Холодов Б.В. // Научно-организационные принципы программной полихимиотерапии в комплексном лечении опухолей головного мозга у детей// М., Автореф. диссер.кандидата мед. наук., 1999, с 161.

22. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А. А. // Клиническая радиобиология. // М., 1992, с. 317.

23. Abrahamsen Т, Lange В, Packer RJ, et al. // A phase I and II trial of dose intensified cyclophosphamide and GM-CSF in pediatric malignant brain tumors.// J.Pediatr Hematol Oncol, 1995, 17,134-139.

24. Agerlin N, Gjerris F, Brincker H, Haase J, Laursen H, Moller KA, Ovesen N, Reske-Nielsen E, Schmidt K. // Childhood medulloblastoma in Denmark 1960-1984. A population-based retrospective study. // Childs Nerv Syst 1999 Jan; 15( 1 ):29-36.

25. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, et al. // Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: A report from the Children's Cancer Group. // Neurosurgery, 1996, 38,265-271.

26. Allen JC, Epstein F. // Medulloblastoma and other primary malignant tumors of the CNS. // J. Neurosurg, 1982, 57,446 452.

27. Allen JC, Walker R, Lucks E., et al. // Carboplatin and recurrent brain tumors. // J Clin Oncol, 1987, 5,459-463.

28. Awasthy BS, Das Gupta C, Singh R, Patel AK, Julka PK // Medulloblastoma~a retrospective analysis. // Indian J Pediatr 1997 Sep-Oct;64(5), 693-7.

29. Benk-V; Bouhnik-H; Raquin-MA; Kalifa-C; Habrand-JL // Quality control of low dose craniospinal irradiation for low risk medulloblastoma. // Br-J-Radiol. 1995 Sep; 68(813): 1009-13.

30. Berber M.S., Baumeister В., Geyer J.R., Milstein J., Kanev P.M., Roux P.D. // The risk of metastases from shunting in children with primary central nervous system tumors. // J. Neurosurg, 1991, 74, 872 876.

31. Bergman I, Jakacki RI, Heller G, Finlay J. // Treatment of standard risk medulloblastoma with craniospinal irradiation, carboplatin, and vincristine. // Med Pediatr Oncol 1997 Dec;29(6):563-7.

32. Berry M., Jenkin D., Keen C. et al. // Radiation treatment for medulloblastoma: a 21 year review. // j. Neurosurg., 1981, 55,43 49.

33. Bertolone SJ, Baum ES, Krivit W et al. // A phase II study of cisplatin therapy in recurrent childhood brain tumors. A report from the Children's Cancer Study Group. // JNeurooncol, 1989,7, 5-11.

34. Bird CR, Drayer BP, Medina M, et al. // Gd-DTPA-enhanced MR imaging in pediatric patients after brain tumor surgery. // Radiology, 1988,169,123-126.

35. Boor R, Huber A, Gutjahr P. // Etoposide treatment of recurrent medulloblastoma. //Neuropediatrics , 1994, 25, 39-41.

36. Brand W.N., Schneider P.A., Tokars R.P. et al. // Long term results of a pilot study of a low dose cranial spinal irradiation for cerebellar medulloblastoma. // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1987,13,1641 1645.

37. Caputy A.J., McCullough D.C., Manz H.J. // A rewiew of the factors influencing the prognosis of medulloblastoma: the importance of cell differentiation. // J. Neurosurg., 1987, 66, 80-87.

38. Cervoni-L; Cantore-G // Medulloblastoma in pediatric age: a single-institution review of prognostic factors. // Childs-Nerv-Syst. 1995 Feb; 11(2): 80-4.

39. Chang C, Housepian E, Herbert CJ. // An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technique for cerebellar medulloblastoma. // Radiology, 1969,93,1351-1359.

40. Choux M., Lena G. et al. // Le Medulloblastome // Neurochirurgie, 1982, 28, Suppl. 1.

41. Cogen P.H. // Prognostic significance of molecular genetic markers in childhood brain tumors. // Pediatr Neurosurg 1992, 17, 245-255.

42. Danjoux-CE; Jenkin-RD; McLaughlin-J; Grimard-L; Gaspar-LE; Dar-AR; Fisher-B; Whitton-AC; Kraus-V; Springer-CD; et-al // Childhood medulloblastoma in Ontario, 1977-1987: population-based results. // Med-Pediatr-Oncol. 1996 Jan; 26(1): 1-9.

43. Del Charco JO, Bolek TW, McCollough WM, Maria BL, Kedar A, Braylan RC, Mickle JP, Buatti JM, Mendenhall NP, Marcus RB Jr. // Medulloblastoma: time-dose relationship based on a 30-year review. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 Aug 1;42(1): 147-54.

44. Di Rocco C, Iannelli A, Papacci F, Tamburrini G. // Prognosis of medulloblastoma in infants. // Childs Nerv Syst, 1997,13(7), 388-96.

45. Di-Rocco-C; Iannelli-A; Tancredi-A // Patterns of failure in surgical therapy of medulloblastomas.//J-Neurosurg-Sci. 1995, 39(1): 1-6.

46. DufFner PK, Horowitz ME, Krischer JP, et al. // Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. // N Engl J Med, 1993,328,1725-1731.

47. Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, et al. // The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone. //J Neurosurg 72:572-582, 1990.

48. Friedman HS, Krischer JP, Burger PB, et al. // Treatment of children with progressive or recurrent brain tumors with carboplatin or iproplatin A: Pediatric Oncology Group randomized phase II study. // J Clin Oncol, 1993, 10, 2211-2217.

49. Friedman HS, Mahaley S, Schold SC, et al. // Efficacy of vincristine and cyclophosphamide in the therapy of recurrent medulloblastoma. // Neurosurgery, 1986, 18,335-340.

50. Friedman HS, Schold SC, Mahaley S, et al. // Phase II treatment of medulloblastoma and pineoblastoma with melphalan: clinical therapy based on experimental models of human medulloblastoma. // J Clin Oncol, 1987, 7, 904 911.

51. Gajjar A. // Recent Advances in Therapy for Medulloblastoma. // J Blood, 1999, 68, 579-586.

52. Gajjar A.J., Heideman R.L., Douglass E.C. et al // Relation of tumor-cell ploidy to survival in children with medulloblastoma. // J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2211 -2217.

53. Garton GR, Schomberg PJ, Scheithauer BW, et al. // Medulloblastoma -prognostic factors and outcome of treatment: review of the Mayo Clinic experience. // Mayo Clin Proc, 1990,65, 1077-1086.

54. Gaynon PS, Ettinger LJ, Baum ES, et al. // Carboplatin in childhood brain tumors. A Children's Cancer Study Group phase II trial. // Cancer, 1990, 66, 24652469.

55. Gilbertson RJ, Jaros E, Perry RH, Kelly PJ, Lunec J, Pearson AD. // Mitotic percentage index: a new prognostic factor for childhood medulloblastoma. // Eur J Cancer 1997 Apr;33(4):609-15.

56. Giralt-J; Sanchez-de-Toledo-J; Moraga-F; Poch-JM; Gallego-S; Rosello-J; Maldonado-X; // Improving survival of medulloblastoma: results in two groups of patients. // Oncology. 1996 Jan-Feb; 53(1): 38-42.

57. Goldwein JW, Radcliffe J, Packer RJ, et al. // Results of a pilot study of low-doseй3 icraniospinal radiation therapy plus chemotherapy for children younger than 5 years with primitive neuroectodermal tumors. // Cancer, 1993, 71,2647-2652.

58. Grabenbauer-GG; Beck-JD; Erhardt-J; Seegenschmiedt-MH; Seyer-H; Thierauf-P; Sauer-R // Postoperative radiotherapy of medulloblastoma. Impact of radiation quality on treatment outcome. // Am-J-Clin-Oncol. 1996 Feb; 19(1): 73-7.

59. Halberg FE, Wara WM, Fippin LF, et al. // Low-dose craniospinal radiation therapy for medulloblastoma. // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991,20, 651-654.

60. Halperin-EC; Friedman-HS. // Is there a correlation between duration of presenting symptoms and stage of medulloblastoma at the time of diagnosis? // Cancer. 1996 Aug 15; 78(4): 874-80.

61. Harisiadis L., Chang C.H. // Medulloblastoma in children: a correlation between staging and results of treatment. // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1977, 2, 833 841.

62. Hartsell WF, Gajjar A, Heideman RL, Langston JA, Sanford RA, Walter A, Jones D, Chen G, Kun LE. // Patterns of failure in children with medulloblastoma: effects of preirradiation chemotherapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 Aug l;39(l):15-24.

63. Hudgins PA, Davis PC, Hoffman JC et al. // Gadopentetate dimeglumine-enhanced MR in children after surgery for brain tumors: Spectrum of meningeal findings// Am J Neuroradiol, 1991,12,301- 7.

64. Hughes EN, Shillito J, Sallan SE et al. // Medulloblastoma at the Joint Center for Radiation Therapy between 1968 and 1984: The influence of radiation dose and the pattern of failure. //1988, Cancer 61, 1992-1998.

65. Jaing-TH; Hung-IJ; Yang-CP; Wang-HS; Hung-PC // The therapeutic outcome of medulloblastoma in 49 children. // Acta-Paediatr-Sin. 1995 Jul-Aug; 36(4): 27985.

66. Jenkin D., Goddard K., Armstrong D. et al. // Posterior fossa medulloblastoma in childhood: treatment results and a proposal for a new staging system. // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1990,19,265 233.

67. Kadota R.P., Allen J.B., Hartman G.A., Spruce W.E. // Brain tumors in children // J Pediatrics 1989 Apr; 144 (4), part 1: 511 519.

68. Khafaga-Y; Kandil-AE; Jamshed-A; Hassounah-M; DeVol-E; Gray-AJ // Treatment results for 149 medulloblastoma patients from one institution. // Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys., 1996, 35(3): 501-6.

69. Kimmings-E; Kleinlugtebeld-AT; Casey-A; Hayward-RD // Medulloblastoma: factors influencing the educational potential of surviving children. // Br-J-Neurosurg. 1995; 9(5): 611-7.

70. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW. // The new WHO classification of brain tumors. // Brain Pathol, 1993,3, 225 230.

71. Kovnar EH, Kellie SJ, Horowitz ME, et al. // Preirradiation cii^latin and etoposide in the treatment of high-risk medulloblastoma and other malignant embryonal tumors of the central nervous system. A phase II study. // J Clin Oncol, 1990, 8,330-336.

72. Krischer JP, Ragab AH, Kun L. et al. // Nitrogen mustard vincristine, procarbazine, and prednisone as adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. // J Neurosurg, 1991, 74,905-909.

73. Kuhl J, Muller HL, Berthold F, et al. // Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: Results of the German pilot trial HIT'88/'89. // Klin Pediatr, 1998,210,227-233.

74. Kurisaka-M; Mori-K. // Immunohistochemical study of medulloblastoma with a monoclonal antibody against human copper and zinc-superoxide dismutase. // Neurol-Med-Chir-Tokyo. 1996 Apr; 36(4): 220-3.

75. Lee-M; Wisoff-JH; Abbott-R; Freed-D; Epstein-FJ // Management of hydrocephalus in children with medulloblastoma: prognostic factors for shunting. // Pediatr-Neurosurg. 1994; 20(4): 240-7.

76. Levin VA, Rodriguez LA, Edwards MSB, et al. // Treatment of medulloblastoma with procarbazine, hydroxyurea, and reduced radiation doses to whole brain and spine. // J Neurosurg, 1988, 68,383-387.1. WZ ; 81

77. Merchant-TE; Wang-MH; Haida-T; Lindsley-KL; Finlay-J; Dunkel-IJ;

78. Rosenblum-MK; Leibel-SA // Medulloblastoma: long-term results for patients treated with definitive radiation therapy during the computed tomography era. // Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1996 Aug 1; 36(1): 29-35.

79. Modha A, Vassilyadi M, George A, Kuehn S, Hsu E, Ventureyra EC. // Medulloblastoma in children-the Ottawa experience. // Childs Nerv Syst 2000 Jun;16(6):341-50.

80. Oemus K., Gerlach H., Rath F-W // Seltene Komplikation der Shunttherapie // Zent. bl. Neurochir. 1992, 53 (1): 25 32.

81. Packer-RJ; Sutton-LN; Rorke L.B. et-al. // Prognostic importance of cellular differentiation in medulloblastoma of childhood. // J-Neurosurg. 1984,61,296-303.

82. Paulino AC, Melian E. // Medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors: an institutional experience. // Cancer, 1999, Jul 1; 86(1), 142-8.

83. Pendergrass T.W., Milstein J.M., Geyer J.R. et al. // Eight drugs in one day chemotherapy for brain tumors: experience in 107 children and rationale for preradiation chemotherapy. //J.Clin.Oncol., 1987, 5 (8), 1221 1231.

84. Provias J.P., Becker L.E. // Cellular and molecular pathology of medulloblastoma. // J. Neuro-Oncol., 1996, 29, 35-43.

85. Roszkowski-M; Barszcz-S; Draminska-D; Grajkowska-W; Wocjan-J; Gardas

86. Skowronska-A // Results of combined treatment of cerebellar medulloblastomas in children with chemotherapy preceding radiotherapy // Neurol-Neurochir-Pol. 1994 Sep-Oct; 28(5): 719-32.

87. Schell M.J., McHaney V.A., Green A.A. et al. // Hearing loss in children and young adults receiving cisplatin with or without prior cranial irradiation. // J.Clin.Oncol., 1989, 7, 754 760.

88. Schiffer-D; Cavalla-P; Chio-A; Giordana-MT; Marino-S; Mauro-A; Migheli-A // Tumor cell proliferation and apoptosis in medulloblastoma. // Acta-Neuropathol-Berl. 1994; 87(4): 362-70.

89. Sexauer C, Kahn A, Burger P, et al. // Cisplatin in recurrent pediatric brain tumors: A POG phase II study. // Cancer, 1985, 56,1497-1501.

90. Silber J.H., Radcliff J., Peckham V et al. // Whole-brain irradiation and decline in intelligence: The influence of dose and age on IQ score. // J.Clin.Oncol., 1992, 10, 1390-1396.

91. Skowronska-A I I Results of combined treatment of cerebellar medulloblastomas in children with chemotherapy preceding radiotherapy // Neurol-Neurochir-Pol. 1994 Sep-Oct; 28(5): 719-32.

92. Schell M.J., McHaney V.A., Green A.A. et al. // Hearing loss in children and young adults receiving cisplatin with or without prior cranial irradiation. // J.Clin.Oncol., 1989, 7, 754 760.

93. Schiffer-D; Cavalla-P; Chio-A; Giordana-MT; Marino-S; Mauro-A; Migheli-A // Tumor cell proliferation and apoptosis in medulloblastoma. // Acta-Neuropathol-Berl. 1994; 87(4): 362-70.

94. Sexauer C, Kahn A, Burger P, et al. // Cisplatin in recurrent pediatric brain tumors: A POG phase II study. // Cancer, 1985, 56,1497-1501.

95. Silber J.H., Radcliff J., Peckham V et al. // Whole-brain irradiation and decline in intelligence: The influence of dose and age on IQ score. // J.Clin.Oncol., 1992, 10, 1390-1396.

96. Sklar С.A., Constine L.S. // Chronic neuroendocrinological sequelae of rediation therapy. // Int-J-Radiat-Qncol-Biol-Phys., 1995,31,1113 21.

97. Stavrou T, Bromley CM, Nicholson HS, Byrne J, Packer RJ, Goldstein AM, Reaman GH. // Prognostic Factors and Secondary Malignancies in Childhood Medulloblastoma. // Am J Pediatr Hematol Oncol 2001 Oct;23(7):431 436.

98. Stiller C.A. // Population based survival rates for childhood cancer in Britain, 1980 91. //Br. Med. J., 1994, 309,1612- 1616.

99. Sure-U; Bertalanffy-H; Isenmann-S; Brandner-S; Berghorn-WJ; Seeger-W; Aguzzi-A // Secondary manifestation of medulloblastoma: metastases and local recurrences in 66 patients.//Acta-Neurochir-Wien. 1995; 136(3-4): 117-26.

100. Szuwart U., Bennefeld H., Behr H. // Classification of gliomas and medulloblastomas using the new TNM system for cerebral tumors. // Neurosurg. Rev., 1989, 12, 233-238.

101. Tait DM, Thornton-Jones H, Bloom HJG, et al. // Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: The first multi-centre control trial of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP I). // Eur J Cancer, 1990, 26, 464-469.

102. Tarbell NJ, Loeffler JS, Silver В et al. // The change in patterns of relapse in medulloblastoma. // Cancer, 1991,68,1600-1604.

103. Tinkler D., Lucraft H.H. // An audit of craniospinal irradiation for medulloblastoma in Newcastle 1970 1992. // Clin. Oncology, 1995, 7„ 179 - 183.

104. Tomita Т., McLone D.G. // Medulloblastoma in childhood: Results of radical resection and low-dose neuraxis radiation therapy. // J-Neurosurg., 1986, 64, 238 -242.

105. Wang-КС; Lee-JI; Cho-BK; Kim-IH; Kim-JY; Shin-HY; Ahn-HS; Han-DH // Treatment outcome and prognostic factors of medulloblastoma. // J-Korean-Med-Sci. 1994 Feb; 9(1): 64-73.

106. Wara-WM; Le-QT; Sneed-PK; Larson-DA; Prados-MD; Levin-VA; Edwards-MS; Weil-MD // Pattern of recurrence of medulloblastoma after low-dose craniospinal radiotherapy. // Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1994 Oct 15; 30(3): 5516.

107. Weil M.D., Lamborn K., Edwards M.S.B., Warn W.M. // Influence of a child's sex on medulloblastoma outcome. // JAMA, 1998,279 (18), 1474 1476.

108. Whitton-AC; Syndikus-I; Tait-DM; Bloom-HJ 11 Radiotherapy and adjuvanr chemotherapy for childhood medulloblastoma. The Royal Marsden Hospital experience. // Strahlenther-Onkol. 1995 Nov; 171(11): 615-21.

109. Wolff JE, Huettermann U, Ritter J, Straeter R, Palm D, Ruebe C, Kraehling KH, Jurgens H. // Medulloblastoma: experience of a single institution. // Klin Padiatr 1998 Jul-Aug;210(4):234-8.

110. Zeltzer P, Boyett J, Finlay JL, et al. // Prognostic factors for survival differ in high-risk infra- and supratentorial primitiv neuroectodermal tumors. // Pediatr Neurosurg, 1993,19, 333. Abstract.