Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Мазеркина, Надежда Александровна

• Мазеркина, Надежда Александровна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Мазеркина, Надежда Александровна

Список сокращений.

Содержание.

Актуальность проблемы.

Цель работы.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Глава 1. Литературный обзор.

1. Введение.

2. Действие лучевой терапии.

3. Нарушения роста.

3.1. Гормональные факторы, влияющие на рост.

3.1.1. Недостаточность ГР.

3.1.2. Ранний пубертат.

3.1.3 Недостаточность гормонов щитовидной железы.

3.2. Негормональные факторы, влияющие на рост.

3.2.1. Химиотерапия.

3.2.2. Лучевая терапия.

3.3. Рост больных после лечения различных злокачественных новообразований.

3.3.1. Рост больных после терапии острого лимфобластного лейкоза.

3.3.2. Рост после лечения солидных опухолей.

3.3.3. Рост после пересадки костного мозга.

3.3.4. Рост после комбинированного и комплексного лечения опухолей мозга.

3.4. Диагностика радиоиндуцированной недостаточности ГР.

4. Другие нейроэндокринные нарушения.

4.1. Центральный гипогонадизм.

4.2. Дисфункция надпочечников.

4.3. Гиперпролактинемия.

4.4. Центральный гипотиреоз.

5. Первичное поражение щитовидной железы.

6. Дисфункция гонад.

7. Другие нарушения обмена.

7.1. Нарушения костного метаболизма.

7.2. Нарушения липидного обмена.

8. Пути снижения побочных эффектов проводимой терапии.

9. Использование ГР.

9.1. Режимы и результаты заместительной терапии ГР.

9.2. Назначение аналогов гонадолиберина.

9.3. Режим наблюдения взрослых.

9.4. Безопасность заместительной терапии ГР.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Эндокринные нарушения при медуллобластоме у детей.

1. Введение.

2. Результаты обследования.

2.1. Антропометрические данные и соматотропная функция.

2.2. Функция щитовидной железы.

2.3. Функция гонад.

2.4. Другие эндокринные нарушения.

2.5. Сравнение групп, получавших различные модальности лечения.

3. Анализ полученных результатов обследования больных с медуллобластомой

Глава 4. Эндокринные нарушения у детей с интракраниальными герминативнокпеточными опухолями.

1. Введение.

2. Результаты обследования.

2.1. Данные обследования до лечения.

2.1.1. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области до лечения.

2.1.2. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями пинеальной области до лечения.

2.2. Данные обследования после лечения.

2.2.1. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области после лечения.

2.2.2. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями пинеальной области после лечения.

4. Анализ полученных результатов обследования больных с герминативноклеточными опухолями.

Глава 5. Результаты заместительной терапии гормоном роста.

Глава 6. Наблюдение за больными, получавшими комплексное лечение опухолей мозга в детстве.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей»

Актуальность проблемы

В структуре онкологических заболеваний детского возраста по частоте встречаемости опухоли ЦНС занимают второе место после лейкозов. Они составляют около 17-20% случаев всех злокачественных новообразований у детей (177) или 3,48 случаев на 100 ООО детского населения в год (55).

Среди опухолей мозга у детей наиболее часто встречаются опухоли задней черепной ямки, представленные главным образом астроцитомой и медуллобластомой. Кроме того, это опухоли ствола мозга и опухоли срединных структур (глиомы зрительных путей, герминативно-клеточные опухоли, эпендимомы различной локализации).

Лечение опухоли ЦНС зависит от многих факторов, а именно локализации, гистологической структуры и возраста пациента. Среди злокачественных опухолей ЦНС в детском возрасте наиболее часто встречаются медуллобластомы и герминативноклеточные опухоли, Эти опухоли обладают высокой склонностью к метастазированию по ликворным путям, что обусловливает агрессивность проводимой терапии. Помимо хирургического лечения, облигатным компонентом современных протоколов лечения медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей является лучевая терапия (J1T), в большинстве случаев включающая краниоспинальное облучение. В последние десятилетия облучение сочетается с полихимиотерапией (ПХТ), применение которой позволило улучшить показатели выживаемости, а также снизить дозы ЛТ в отдельных группах больных.

За последние 30 лет показатели выживаемости детей, больных онкологическими заболеваниями, значительно улучшились - 5-летняя выживаемость в целом составляла 79,5% в 1990 г. по сравнению 55,6% в 1975 г. (63, 369). По данным на 2000 г в США один из 900 молодых взрослых в возрасте от 15 до 45 лет в детстве получал лечение какого-либо злокачественного новообразования, (194); в 2010 г. этот показатель может составить один из 250 человек (265, 426, 427).

Успехи нейрохирургии, внедрение комплексных программ лечения, улучшение качества сопроводительной терапии позволили значительно увеличить выживаемость больных со злокачественными опухолями мозга. По данным National Cancer Institute США общая выживаемость пациентов детского возраста со злокачественными опухолями мозга между 1974 и 1976 г. составляла 54,8%, между 1992 и 1998 г. - 69,9% (369), в последние годы -около 80% (207).

Однако применение комплексных программ терапии связано с частым развитием эндокринных и психологических осложнений. Краниальное облучение может приводить к дефициту гормонов гипофиза, спинальное облучение и ПХТ - к поражению периферических эндокринных желез. До 1980 гг. последствия облучения ЦНС были мало изучены. Применение профилактического облучения ЦНС при остром лимфобластном лейкозе резко увеличило выживаемость больных, однако при длительном наблюдении за больными стали выявляться неожиданные нейропсихологические и эндокринологические последствия данного метода лечения (9-11)(253, 293) (412).

Если в лечении острого лимфобластного лейкоза в последние годы J1T терапия применяется реже и в низких дозах, то при злокачественных опухолях мозга у детей старше 3 лет до сих пор J1T остается основным методом лечения, хотя для снижения токсичности терапии разрабатываются протоколы лечения со сниженной дозой облучения. В связи с этим последние десятилетия в терапии злокачественных опухолей мозга все большее место занимает ПХТ, применение которой также связано с риском поражения эндокринных желез.

На сегодняшний день результаты различных режимов лечения оцениваются не только по показателям выживаемости, но и по отсроченным побочным эффектам терапии и качеству жизни. В разработке новых протоколов терапии большое внимание уделяется снижению частоты побочных эффектов химиолучевого лечения.

Многие осложнения терапии проявляются не сразу, а спустя месяцы и годы после завершения лечения. Клинические симптомы гормональных расстройств у таких больных часто неспецифичны и накладываются на общие соматические нарушения. В эпидемиологическом исследовании, посвященном анализу отсроченных осложнений терапии различных онкологических заболеваний в детском возрасте у 1600 больных, было выявлено, что хотя бы одно эндокринное расстройство отмечалось у 43% пациентов. По сравнению с популяцией здоровых лиц относительный риск развития недостаточности ГР был выше в 277,8 раз, гипотиреоза в 14,3 раз, снижения половой функции в 86 раз, остеопороза в 24,7 раз (175).

В нашей стране проводились отдельные исследования, посвященные эндокринным нарушениям при краниофарингиоме (8), глиомах зрительных путей (12) - опухолях, которые анатомически связаны с центрами гормональной секреции и регуляции и могут сами по себе вызывать эндокринные нарушения. Однако работ, посвященных эндокринным последствиям ЛТ и ПХТ при опухолях мозга, до сих пор в отечественной практике не было.

В зарубежной литературе немало исследований, посвященных данной проблеме, однако в этих работах анализируются' небольшие группы больных, в большинстве случаев смешанные и по диагнозу (нередко включающие в себя не только опухоли мозга, но и лейкозы и опухоли шеи) и по методам лечения. Это делает данное исследование особенно актуальным.

Цель работы

Целью данной работы было оценить эндокринные нарушения, развивающиеся после комплексного лечения злокачественных опухолей у детей, локализующихся в задней черепной ямке (медуллобластома) и хиазмально-селлярной области (герминативно-клеточные опухоли), определить факторы риска их развития, а также разработать алгоритм диагностики и коррекции выявляемых нарушений.

Задачи исследования

1. Оценить структуру и частоту эндокринных нарушений, развившихся в результате комплексного лечения медуллобластомы у детей.

2. Сравнить эндокринные нарушения, возникающие после применения различных методов лечения медуллобластомы у детей (удаление опухоли и ЛТ, удаление опухоли + ЛТ + ПХТ, а также различные режимы ПХТ).

3. Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями до начала терапии.

4. Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями после проведенного химиолучевого лечения.

5. Проанализировать влияние различных модальностей лечения на динамику эндокринных нарушений у больных с герминативно-клеточными опухолями хиазмально-селлярной области.

6. Разработать алгоритм обследования больных с опухолями хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки, получавших ЛТ и ПХТ.

7. Создать программу коррекции эндокринных нарушений у больных с опухолями мозга, получавших ЛТ и ПХТ.

8. На основании оптимального соотношения показателей выживаемости и частоты развития эндокринных осложнений определить предпочтительные схемы химиолучевого лечения медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведена работа по оценке эндокринного статуса детей после химиолучевого лечения злокачественных опухолей мозга. Выявлена высокая частота эндокринных нарушений, в том числе и после терапии опухолей вне гипоталамо-гипофизарной локализации (в частности медуллобластомы). Показано, что в результате тотального облучения ЦНС развивается недостаточность гормонов передней доли гипофиза, самым частым при этом является дефицит ГР. Краниоспинальное облучение в сочетании с ПХТ приводит к поражению периферических эндокринных желез: щитовидной железы и гонад, а также сколиозу позвоночника и остеопорозу, наиболее выраженному в поясничном отделе позвоночника.

Выявлено, что при герминативноклеточных опухолях хиазмально-селлярной области патогмоничным является сочетание несахарного диабета и гиперпролактинемии, пангипопитуитаризм наблюдается более чем у 90% больных. Показано, что краниальное облучение в дозе менее 30 Гр при чистых герминомах хиазмально-селлярной области может приводить к частичному регрессу имеющихся эндокринных нарушений у большинства больных.

Практическая значимость

В работе описаны основные симптомокомплексы эндокринных нарушений, развивающихся в результате комбинированного лечения злокачественных опухолей мозга. Показано, что в результате ЛТ и ПХТ опухолей, локализованных вне гипоталамо-гипофизарной системы, эндокринные нарушения наблюдаются у 90% больных. Такая высокая частота поражения эндокринной системы диктует необходимость активного наблюдения специалистом-эндокринологом всех больных, получавших химиолучевое лечение опухолей мозга.

Разработаны принципы диагностики и коррекции эндокринных нарушений (отставания в росте, гипопитуитаризма, первичного поражения щитовидной железы и гонад, остеопороза) у больных после комбинированного лечения опухолей мозга.

На основании оптимальных соотношений между показателями выживаемости и частоты развития эндокринных нарушений рекомендованы протоколы терапии медуллобластомы (ПХТ в цикловом режиме, протокол М-2000) и термином (краниальное облучение в дозе 24 Гр, модифицированный протокол Хоккайдо), применение которых связано с наименьшим риском развития эндокринных нарушений.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Мазеркина, Надежда Александровна

Выводы

1. Оценка эндокринной функции должна быть обязательным компонентом всех протоколов комплексного лечения и наблюдения больных со злокачественными опухолями ЦНС.

2. Эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы у детей развиваются в 92% случаев и характеризуются множественным поражением эндокринных желез центрального и периферического характера: краниальное облучение вызывает дефицит гормонов гипофиза, спинальное облучение в сочетании с ПХТ приводит к поражению периферических эндокринных желез.

3. Лучевая терапия у больных с медуллобластомой вызывает задержку роста, оказывая множественное влияние на различные составляющие ростового процесса: недостаточность ГР вследствие краниального облучения развивается в 78% случаев, повреждение ростовых зон позвоночника вследствие спинального облучения вызывает неравномерную задержку роста с отставанием в росте верхнего сегмента тела от нижнего.

4. У 60% больных после химиолучевого лечения медуллобластомы развиваются нарушения в оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. У 57% больных развивается первичное поражение щитовидной железы, проявляющееся повышенным уровнем ТТГ на фоне нормального или сниженного Т4 и гипотрофией щитовидной железы; в 3% случаев дисфункция носит центральный характер и проявляется сниженным уровнем Т4 на фоне нормального ТТГ.

5. ПХТ является основным гонадотоксичным фактором, вызывающим поражение герминативного эпителия после лечения медуллобластомы у 58% мальчиков; поражение яичников, развивающееся у 95% девочек с медуллобластомой обусловлено сочетанием спинального облучения и ПХТ.

6. ПХТ в поддерживающем режиме при лечении медуллобластомы по сравнению с цикловой ПХТ оказалась более токсичной по влиянию на эндокринную систему: поддерживающая ПХТ приводила к более выраженному снижению веса, задержке роста и снижению МПКТ в позвоночнике. Также после поддерживающей ПХТ чаще развивалось поражение гонад, чем после цикловой.

7. Появление несахарного диабета в сочетании с гиперпролактинемией является критерием риска развития в будущем герминативноклеточной опухоли хиазмально-селлярной области.

8. Сочетание несахарного диабета, гиперпролактинемии и снижения уровня базального кортизола менее 100 нМоль/л у больных с опухолью хиазмально-селлярной области указывает на ее принадлежность к классу герминативноклеточных опухолей с вероятностью 94%.

9. Динамика эндокринных расстройств у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области в ходе терапии определяется дозой ЛТ: при локальном облучении в дозе 40 Гр эндокринные нарушения сохраняются или прогрессируют; при дозе облучения 30 Гр и менее у 54% больных происходит парциальный регресс имеющихся эндокринных нарушений.

10. Эффективность заместительной терапии ГР после лечения злокачественных опухолей мозга зависит от дозы спинального облучения: у больных, получавших краниоспинальное облучение в дозе более 30 Гр, скорость роста ниже, чем у получавших краниоспинальное облучение в дозе менее 30 Гр или не получавших краниоспинального облучения.

Практические рекомендации

1. Все больные с опухолями мозга, получившие в детстве ЛТ и/или ПХТ, должны наблюдаться эндокринологом с целью выявления спустя 12 мес после окончания ЛТ с осмотром каждые 6 месяцев с целью выявления и коррекции эндокринных нарушений по разработанному алгоритму (см. Приложение).

2. Рутинное эндокринологическое обследование включает оценку роста и веса, полового созревания, костного возраста, биохимического анализа крови, базальных уровней ИРФ-1, кортизола, тиреоидных и половых гормонов, УЗИ щитовидной железы и малого таза, денситометрию.

3. Больным, получившим краниоспинальное облучение в дозе более 30 Гр для диагностики недостаточности ГР достаточно снижения темпов роста ниже 25 перцентили в сочетании со сниженным уровнем ИРФ-1 (ниже -2 SD) или уровня ГР менее 10 нг/мл на фоне одного стимуляционного теста.

4. Заместительная терапия ГР у больных с опухолями вне гипоталамо-гипофизарной локализации должна назначаться в ранние сроки (через 2 года после окончания лечения) в связи с низкими показателями конечного роста у этих больных. При развитии раннего или преждевременного пубертата для улучшения ростового прогноза параллельно с ГР назначаются аналоги гонадолиберина.

5. Оценка функции щитовидной железы у больных, получавших краниоспинальное облучение, помимо физикального осмотра должна обязательно включать определение уровней ТТГ, тиреоидных гормонов и УЗИ, т.к. развивающийся гипотиреоз является субклиническим и сопровождается гипотрофией щитовидной железы.

6. У подростков мужского пола перед началом ПХТ необходимо решить вопрос о возможности получения спермы для криозамораживания с целью последующего искусственного оплодотворения.

7. Планирование краниоспинального облучения у девочек необходимо выполнять таким образом, чтобы суммарная очаговая доза на область яичников не превышала 4 Гр.

8. При развитии несахарного диабета (особенно в сочетании с гиперпролактинемией) больному необходимо проводить МРТ головного мозга каждые 6 мес в течение не менее 5 лет в связи с вероятностью развития герминативноклеточной опухоли хиазмально-селлярной области.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Мазеркина, Надежда Александровна, 2008 год

1. Азизян В.Н. Клиническая и гистобиологическая характеристика первичных герминативноклеточных опухолей центральной нервной системы. 2005. Москва.

2. Дедов И.И,, Тюльпаков А.Н., Петеркова В.В. Соматотропная недостаточность. 1998. Москва.

3. Дедов И.И., Вакс В.В.Марова Е.И. Диагностика и лечение приобретенной недостаточности гормона роста у взрослых. 2001. Методическое пособие для врачей, Москва.

4. Дедов И.И., Фадеев В.В.Мельниченко Г.А. Недостаточность надпочечников. 2002. Знание-М, Москва.

5. Желудкова О., КоршуновА., Бородина И.др и. Лечение медуллобластомы высокой группы риска у детей старше 3-х лет. IV съезд нейрохирургов России. Материалы съезда, 2006, 166.

6. Коновалов А.Н., Пицхелаури Д.И. Лечение опухолей пинеальной области. 2004. Москва.

7. Мазеркина Н.А. Соматотропная функция гипофиза и периферические ростовые факторы у детей с краниофарингиомой. Дисс. канд. мед. наук. 1996. Москва.

8. Озеров С.С. Клиническая и гистобиологическая характеристика медуллобластом. Дисс. Канд. Мед. Наук. 2000. Москва.

9. Пылова И.В., Демина Е.Е., Перилова Р.Г. с соавт. Беременность, роды и репродуктивная функция у женщин, больных лимфомой Ходжкина Практическая онкология, 2007, 8, 102-108.

10. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. 2000. Издатель Мокеев, Москва, 196.

11. Семичева Т.В. Преждевременное половое развитие у детей. Дисс. докт. мед. наук. 2000. Москва.

12. Abir R., Fisch В., Raz A.et al. Preservation of fertility in women undergoing chemotherapy: current approach and future prospects. Assist Reprod Genet, 1998, 15,469-477.

13. Absusrewil S.S., Mott M.M.Oakhill G. Thyroid function in survivors of cancer. Arch Dis Child, 1989, 64,709-712.

14. Adan I., Souberbielle J.C., lanche S.et al. Adult height after cranial irradiation with 24 Gy: factors and markers of height loss. Acta Paediatr, 1996, 85, 10961101.16