Сравнительное изучение метаболических эффектов пролонгированного антагониста кальция дилтиазема и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Сафарян, Ануш Сергеевна

• Сафарян, Ануш Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сафарян, Ануш Сергеевна

Содержание.

Список условных обозначений и сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Дисфункция эндотелия.

1.1.1. Функции эндотелия.

1.1.2. Роль эндотелия в сердечно-сосудистой системе.

1.2. Оксид азота.

1.2.1. Основные функции оксида азота.

1.2.2. Оксид азота и сердечно-сосудистая система.

1.2.3. Оксид азота и артериальная гипертония.

1.3. Методы исследования эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса.

1.3.1. Инструментальный метод.

1.3.2. Биохимический метод.

1.4. Вмешательства, корригирующие дисфункцию эндотелия при артериальной гипертонии.

1.4.1. Немедикаментозные методы воздействия.

1.4.2. Медикаментозные методы воздействия.

1.4.2.1. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.

1.4.2.2. Блокаторы рецепторов ангиотензину II.

1.4.2.3. Блокаторы кальциевых каналов.

1.4.2.3.1.Дилтиазем.

1.4.2.3.2.Дигидропиридины.

1.4.2.4. Блокаторы бета-адренорецепторов.

1.4.2.5. Другие гипотензивные препараты.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы.

2.1.1. Критерии включения.„.

2.1.2. Критерии исключения.

2.1.3. Критерии прекращения лечения.

2.2. Характеристика препаратов.

2.3. План исследования.

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Стандартный опрос.

2.4.2. Антропометрические данные.

2.4.3. Измерение АД.

2.4.4. Суточное мониторирование АД.

2.4.5. ЭКГ.

2.4.6. Определение ЭЗВД.

2.4.7. Определение липидного спектра и уровня глюкозы в крови.

2.4.8. Изучение влияния сыворотки крови пациентов на активность эндотелиальной NO-синтетазы.

2.4.9. Уровень экспрессии e-NOS.

2.4.10. Определение уровня стабильных метаболитов NO.

2.5. Статистические методы анализа результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Эффективность дилтиазема.

3.2. Оценка эффективности эналаприла.

3.3. Сравнительная оценка эффективности дилтиазема и эналаприла.

Глава 4. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение метаболических эффектов пролонгированного антагониста кальция дилтиазема и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипе»

Актуальность

Артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии вследствие широкой распространенности и центральной роли в развитии таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сердечная и почечная недостаточность. Среди населения экономически развитых стран, в том числе и в Российской Федерации, частота выявления АГ у мужчин трудоспособного возраста достигает 40% (2, 11, 22, 243).

Следует отметить окончательное признание полигенности эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронического повышенного артериального давления (АД), но и как сложного комплекса взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений. Состояние, начинающееся как функциональное расстройство, у большинства людей последовательно, разными патогенетическими путями приводит к специфическим органным поражениям, трансформируясь из фактора риска в заболевание.

В настоящее время при проведении гипотензивной терапии предпочтение отдают препаратам, позволяющим не только эффективно контролировать АД, но и влиять на основные патогенетические звенья при формировании системной АГ за счет органопротективного действия. Такой подход, в конечном итоге, должен способствовать улучшению прогноза у больных с АГ при их длительном применении. Важное место в этой связи уделяется воздействию препаратов, направленному на коррекцию нарушений функционирования эндотелия, т.е. коррекцию его дисфункции.

Установлено, что эндотелиальная дисфункция, выявляемая уже на ранних стадиях болезни, играет ведущую роль в патогенезе разнообразных патологических состояний, таких как атеросклероз, АГ, гиперхолестеринемия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет (16, 55, 115, 196).

В последнее время в литературе появились сообщения о возможности коррекции дисфункции эндотелия с помощью антигипертензивных препаратов. Эти сообщения в основном касаются антагонистов кальция дигидроперидинового ряда, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к АН. Для обеспечения эффективной профилактики осложнений антигипертензивный препарат должен не только адекватно снижать АД, но и по возможности корригировать дисфункцию эндотелия, т.е. обладать еще антиатерогенным эффектом.

Вместе с тем, аналогичные данные, касающиеся антагонистов кальция бензотиазепинового ряда, в настоящее время отсутствуют.

Ниша применения этого препарата, как антигипертензивного, достаточно широка; дилтиазем в новых лекарственных формах с пролонгированным 24-х часовым действием является наиболее эффективным. Он занимает промежуточное положение между препаратами дигидропиридинового ряда и производными верапамила. Он не вызывают резкой кардиодепрессии, как это свойственно верапамилу, и не приводит к резкой активации симпатической нервной системы, а, соответственно, и тахикардии, как это свойственно препаратам дигидропиридинового ряда. Кроме того, встречается очень много больных АГ с сопутствующей патологией, которым не рекомендовано принимать препараты других классов, в частности, лицам, склонным к тахикардии, лицам с легочной патологией, склонностью к периферическому вазоспазму; препаратом выбора в таком случае является дилтиазем.

Изучение как гипотензивного, так и других эффектов дилтиазема дало бы возможность комплексно оценить его эффективность в плане контроля АД, его воздействия на эндотелиальную дисфункцию и возможности предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Ранняя диагностика сердечно-сосудистой патологии нуждается в четких критериях, отражающих начальные стадии заболеваний, часто скрытые, которые могут медленно прогрессировать в течение многих лет. Таким образом, есть основание полагать, что глубокое понимание механизмов эндотелиальной дисфункции позволит добиться более эффективной ее профилактической терапии.

Цель исследования

Изучить антигипертензивный эффект блокатора кальциевых каналов дилтиазема, его влияние на маркеры эндотелиальной функции и метаболические показатели (липидный профиль и уровень глюкозы) в сравнении с ингибитором АПФ эналаприлом у больных мягкой и умеренной АГ.

Задачи исследования

У лиц с мягкой и умеренной артериальной гипертонией, отобранных из случайной выборки неорганизованной популяции мужчин:

1. Сравнить антигипертензивную эффективность дилтиазема и эналаприла у больных мягкой и умеренной АГ.

2. Провести сравнительное изучение влияния дилтиазема и эналаприла на маркеры эндотелиальной функции: ЭЗВД, активность и экспрессию eNOS в культуре клеток, уровень стабильных метаболитов N0 у больных АГ.

3. Оценить взаимосвязь между различными маркерами эндотелиальной функции - эндотелий-зависимой вазодилатацией, активностью и экспрессией eNOS, уровнем стабильных метаболитов N0.

4. Изучить динамику основных метаболических показателей: липидного спектра крови, уровня глюкозы на фоне лечения АГ указанными препаратами.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ возможности коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью антагониста кальциевых каналов дилтиазема и ингибитора АПФ эналаприла. При этом, для оценки состояния эндотелия у лиц с АГ использован оригинальный подход: проведено сравнительное изучение функциональных и биохимических маркеров эндотелиальной функции: допплерографическое определение вазодилатации плечевой артерии (проба с реактивной гиперемией) и оценка способности сыворотки больного влиять на NO-продуцирующую функцию эндотелия.

Установлено, что оба препарата улучшают эндотелиальную функцию. Вместе с тем, влияние препаратов на функциональное состояние эндотелия обусловлено разными механизмами: дилтиазем увеличивает активность eNOS, а эналаприл - экспрессию eNOS.

Практическая значимость

Комплексная оценка антигипертензивного эффекта препарата дилтиазема, его способности корригировать нарушение эндотелиальной функции, метаболическая нейтральность позволяет объективно оценить возможность использования препарата не только для контроля АД, но и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сафарян, Ануш Сергеевна

выводы

1. У лиц с мягкой и умеренной артериальной гипертонией, отобранных из случайной выборки мужчин из неорганизованной популяции, имело место адекватное антигипертензивное действие ретардной формы блокатора кальциевых каналов дилтиазема (Алтиазема РР) с достижением целевого уровня в 53,3%, что соответствует возможностям монотерапии.

2. Антагонист кальция дилтиазем (Алтиазем РР) достоверно улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию, что свидетельствует об улучшении эндотелиальной функции. Вместе с тем, увеличение диаметра плечевой артерии после лечения дилтиаземом достоверно меньше аналогичного эффекта у эналаприла.

3. Положительное влияние препаратов на функциональное состояние сосудистого эндотелия обусловлено различными механизмами. Дилтиазем улучшает NO-продуцируюшую функцию эндотелия, повышая активность eNOS, тогда как корригирующее действие эналаприла связано с его способностью повышать экспрессию eNOS.

4. Более выраженная эндотелий-зависимая вазодилатация отмечалась в той подгруппе пациентов, у которых на фоне лечения дилтиаземом увеличивалась активность эндотелиальной NO-синтазы. В этой же подгруппе больных достигнуты целевые уровни артериального давления, что указывает на связь между антигипертензивным эффектом и состоянием эндотелия.

5. При изучении метаболических эффектов дилтиазема не обнаружено достоверного изменения уровней липидов и глюкозы крови, что свидетельствует о его метаболической нейтральности.

6. Адекватное антигипертензивное действие, улучшение состояния эндотелия, метаболическая нейтральность, а также хорошая переносимость позволяют рассматривать дилтиазем как современное средство выбора при лечении артериальной гипертонии и потенциально эффективный препарат для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты комплексной оценки эффективности дилтиазема позволяют рекомендовать его для более широкого использования в клинической практике не только для снижения уровня АД, но и для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

2. В программы по оценке эффективности разрабатываемых и испытуемых лекарственных препаратов целесообразно включить определение уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови пациентов, как показателя NO-продуцирующей функции эндотелия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сафарян, Ануш Сергеевна, 2004 год

1. Аронов Д. М. Лечение и профилактика атеросклероза. Издательство «Триада-Х» Москва 2000 с.30-68.

2. Артериальная гипертония. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения и международного общества гипертонии. М.,1999; с 8

3. Ванин А. Ф., Манухина Е. Б., Лапшин А. В., Меерсон Ф. 3. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда. Бюл экспер биол 1993; 116: 8: 142-4.

4. Гладков А. Т., Зайцев В. Л., Аронов Д. М., Шарфандель М. Г. Оценка качества жизни у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиология, 1982; 22 (2): 100-3.

5. Глезер Г. А. Побочные действия и осложнения при лечении мочегонными препаратами. Сообщение 2. Тер. арх. 1992; 11: 109-16.

6. Гуревич М. И., Берштейн С. А., Соловьев А. И., Современные представления о базальном тонусе сосудов. Кардиология. 1988; 28: 123-7.

7. Джанашия П. X., Назаренко В. А., Николенко С. А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение. Учебное пособие, 2000.

8. Задионченко В. С., Адашева Т. В., Сандомирская А. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ, 2002 г.; Том 10 № 1: 11-15.

9. Карпов Ю. А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. Русский медицинский журнал 2001; № 10: с 396-400.

10. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. «Артериальная гипертония 2000» ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. Москва 2001.

11. Константинов В. В., Жуковский Г. С. Тимофеева Т. Н. и Др. Распространенность артериальной гипертензии и ее связь со смертностьюи факторами риска среди мужского населения в городах разных регионов. Кардиология 2001; 4: 39-43.

12. Лямина Н. П., Сенчихин В. Н., Долотовская П. В., Сипягина А. Г. Суточная продукция N0 у больных артериальной гипертонией II стадии. Рос. кард. журн. 2001; 32: 34-7.

13. Лямина Н. П., Сенчихин В. Н., Покидышев Д. А., Манухина Е. Б. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции. Кардиология 2001; 9: 17-21.

14. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке. Биохимия 1998; 63: 7: 1007-28.

15. Мазур Н. А. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией. Издательство «МЕДПРАКТИКА-М» Москва 2003 г. С 8.

16. Малая Л. Т., Корж А. Н., Балковая Л. Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой дисфункции. Издательство «ТОРСИНГ» Харьков. 2000 г. с. 10-20.

17. Манухина Е. Б., Покидышев Д. А., Маленюк Е. Б. и др. Защитный эффект окиси азота при тепловом шоке. Серия биологическая. Известия РАН 1997; 1:54-8.

18. Марцевич С. Ю. Место антагонистов кальция в современной кардиологии. Журнал Лечащий врач. 2001 г. №7.

19. Машина С. Ю., Смирин Б. В., Подкидышев Д. А. и др. Роль предупреждения дефицита оксида азота в антигипертензивном эффекте адаптации к гипоксии. Серия биологическая. Известия РАН. 2001; 5: 57987.

20. Мычка В. Б., И. Е Чазова. Бета блокаторы и сахарный диабет типа 2. Артериальная гипертензия. 2002; Том 8; № 5: с. 160-4.

21. Оганов Р. Г. Проблема контроля артериальной гипертонии среди населения. Кардиология 1994;3: 80-3.

22. Остерман Л. А. Исследование биологии макромолекул электрофокусированием, иммуноэлектрофорезом и радиоизотопными методами. М., «Наука», 1983, 233 с.

23. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А. «Лечение артериальной гипертензии». Москва 1999 г. С. 111-25.

24. Соболева Г. Н., Рогоза А. Н., Шумилина М. В. и др. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты (3 -блокаторов нового поколения. РМЖ 2001; 9(18): 754 7.

25. Стокле Ж. К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Биохимия 1998; 63: 7: 976-83.

26. Adams M., Robinson J., Sorensen К. E. et al. Normal ranges for brachial artery flow mediated dilation: A noninvasive test of arterial endothelial function. J. Vase. Invest. 1996. - Vol. 2. - P. 146-50.

27. Adatia I., Thomson J., Landzberg M. et al. Inhaled nitric oxide in chronic obstructive lung disease. Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 307-8.

28. Alhenc-Gelas F., Tsai S. J., Callahan K. S. et al., Stimulation of prostaglandin formation by vasoactive mediators in cultured human endothelial cells. Basic Res Cardiol 1982; 24: 723-42.

29. Allison A. Brown., Frank В Hu. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. American Journal of Clinical Nutrition, 2001; 73 №4 673-86.

30. Anderson TJ, Overhiser RW, Haber H, Charbonneau F. A comparative study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. J. Am Coll Cardiol. 1998;31 (2, suppl A):32-7A. Abstract.

31. Ando K, Fujita T. Vasculature in hypertension. Nippon Rinsho. 1997; 55(8): 1994-8.

32. Arnal JF, Dinh-Xuan AT, Pueyo M. et al. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology. Cell Mol Life 1999; 55: 1078-87.

33. Arnal JF, Michel JB, Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995 Mar; 4 (2): 182-8.

34. Azen S. P, Qian D, Mack W. J. et al. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering. Circulation, 1996: 94: 2369 - 72.

35. Bachetti T, Comini L, Pasini E, Cargnoni A, Cufrello S, Ferrari R. ACE-inhibition with quinapril modulates the nitric oxide pathway in normotensive rats. J Moll Cell cardiol 2001; 33: 395-403

36. Bauersachs J., Bouloumiy A., Fraccarollo D. et al. Hydralazine prevents endothelial dysfunction, but not the increase in super oxide production in nitric oxide deficient hypertension. Eur. J. Pharmacol. 1998; 362 (1): 77-81.

37. Baylis C, Vallance P. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996 Jan; 5(1): 80-8

38. Berkels R, Egink G, Marsen ТА. Bartels H, Roesen R, Klaus W. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms. Hypertension 2001; Feb;37(2): 240-5

39. Berkenboom G, Langer I, С arpentier Y, Grosfils К, F ontaine J. R amipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins. Hypertension. 1997; 30: 371-6

40. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-8.

41. Bonner G, Preis S, Schunck U et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 (suppl 6): 46-56.

42. Booz GW, Baker KM. Role of type 1 and type 2 angiotensin receptors in angiotensin II induced cardiomyocyte hypertrophy. Hypertension. 1996; 28: 635-40.

43. Borgonio A, Witte K, Stahrenberg R, Lemmer B. Influence of circadian time, ageing, and hypertension on the urinary excretion of nitric oxide metabolites in rats. Hypertension, 1999; 111: 23-37.

44. Boulager C, Vanhoutte PM. (The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity). Arch Mai Coeur Vaiss 1991 Jan; 84 Spec No 1: 35-44.

45. Bredt DS. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Rad. Res.,1999; 31: 577-96.

46. Brotons Cuixart C, Permanyer Miralda C. Investigation methods in clinical cardiology. VI. Evaluation of results (outcomes) and its clinical relevance in cardiology: with a special reference to the quality of life. Rev Esp Cardiol 1997:50 (3): 192-200.

47. Buser PT, Zhu P, Hornstein P. et al. Cardioprotection by the ATI receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation. J. Am. С oil. Cardiol. 1997; 29: 267A.

48. Busse R, Lamontagne D. Endothelium-derived bradykinin is responsible for the increase in calcium produced by angiotensin-converting enzymeinhibitors in human endothelial cells. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991;344:126-9.

49. Cabrera C, Bohr D. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure. Biochem. biophys. Res. Commun. 1995; Vol. 206; 77-81.

50. Cardillo C, Crescence M, Kilkoyne RN. et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilatation inpatients with essential hypertension. Circulation 1998; 97: 851-6.

51. Cargnoni A, Comini L, Bernocchi P, Bachetti T, Caconi C, Curello S, Ferrari R. Role of bradykinin and eNOS in the anti-ischemic effect of trandolapril. Br J Pharmacol 2001; 133: 145-53

52. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA et al. A. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients, Circulation, 1993, 88: 2541-7.

53. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarette smoking is associated with dose related and potentially reversible impairment of endothelium - dependent dilation in healthy young adults. Circulation, 1993; 88: 2140-55.

54. Celermajer DS, Sorensen K, Gooch V et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet.-1992. Vol. 340.-p. 1111-5.

55. Cherchi A et al. Antianginal and antiischemic activity of nebivolol in stable angina of effort. Drug Invest 1991; 3: Suppl 1: 86-98

56. Chiu AT, Herblin WF, McCall DE, Ardeclcy RJ, Duncia JV, Pease LJ, Wong PC, Wexler RR, Johnson AL, Timmermans P. Identification of angiotensin II receptor subtypes. Biochemic. Biophys. Res. Commun. 1989; 165: 196-203.

57. Chou TC, Yen MH, Ding YA. Alterations of nitric oxide synthesis with aging and hypertension in rats. Hypertension, 1998; 31: 643-8.

58. Chung O, Unger T. Angiotensin II receptor blockade and end organ protection. Amer. J. Hypertension. 1999; 12: 150-156

59. Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension. Hypertension 1991; 18: 37-42.

60. Clozel M, Kuhk H, Hefti F, Baumgartner HR. Endothelial dysfunction and subendotelial monocyte macrophages in hypertension: Effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Hypertension, 1991; 18: 132-141.

61. Clozel M, Kuhn H, Hefti F. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and of hydralazine on endothelial function in hypertensive rats. Hypertension. 1990; 16: 532-40.

62. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett S E. et al. Nebivolol vasodilators human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 1995; 274: 1067 -71.

63. Cockroft JER, Chowienczyk PJ, Benjamin N, Ritter JM. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1994; 330: 1036-40.

64. Coelho AM, Coelho R, Barros H et al. Essential arterial hypertension: psychopathology, compliance, and quality of life. Rev Port Cardiol 1997; 16(11): 873-83.

65. Cohen RA. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular disease. Progr Cardiovasc Dis 1995; 38: 10528

66. Cooke JP, Rossitch E, Andon NA et al. Flow activates an endothelial potassium channel to release an endogenous nitrovasodilator. Clin. Invest. 1991; 88: 1663-71.

67. Cooke J, Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler Thromb. 1994; 14: 653-5.

68. Cosentino F, Bonetti S, Rehoric R, Eto M et al. Nitric-oxide-mediated relaxations in salt-induced hypertension: effect of chronic beta 1-selective receptor blockade. J. Hypertens. 2002; 20(3): 421 -8.

69. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L arginine improves endothelium - dependent vasodilatation in hypercholcsterolcrnic humans. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242 - 53.

70. Creager MA, Roddy MA. Effects of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients. Hypertension. 1994; 24: 499-505.

71. Ding Y, Vaziri ND. Calcium channel blockade enhances nitric oxide synthase expression by cultured endothelial cells. Hypertension 1998; 32: 718-23

72. Ding Y, Vaziri ND. Nifedipine and diltiazem but not verepamil up-regulate endothelial nitric oxide synthase expression. J Pharmacol Exper Therap 2000; 292: 606-9

73. Dohi Y, Criscione L, Pfeiffer K, Luscher TF. Angiotensin blockade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistence arteries. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 372-9

74. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L arginine. Lancet, 1991; 338: 1546 - 50.

75. Faraci FM., Heistad DD. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Physiol Rev 1998 Jan; 78(1): 53-97.

76. Feliciano L, Henning RJ. Coronary artery blood flow: physiologic and pathophysiologic regulation. Clin Cardiol 1999; 22: 775-86.

77. Ford WR, Clanachen AS, Jugdutt BI. Opposite effect of angiotensin ATI and AT2 receptor antagonists on recovery of mechanical function after ischemiareperfusion in isolated working rat heats. Circulation. 1996; 94: 30879.

78. Forstermann U, Biossel JP, Kleinert H. Expressional control of the «constitutive isoforms» of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III). FASEB J., 1998; 12: 773-90.

79. Friedman JE, Ishizuka T, Liu S, et al. Anti-hyperglycemic Activity of Moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. J. Blood Pressure 1998; 7 (suppl. 3): 32 9.

80. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.

81. Galle J, Bauersachs J, Bassenge E, Busse R. Arterial size determines the enhancement of contractile responses after suppression of endothelium-derived relaxing factor formation. Pflugers Arch., 1993; 422: 564-9.

82. Gao YS, Nagao T, Bond RA et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. J Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 17(6): 964-9.

83. Gardiner SM, Compton AM, Beimet T, Palmer RMJ, Moncada S. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide. Hypertension 1990; 15: 486-92.

84. Gerova M. Nitric oxide compromised hypertension: facts and enigmas. Physiol. Res., 2000; 49: 27-35.

85. Gohlke P, Pees C, Unger Т. AT2 receptor stimulation increases aortic cyclic GMP in SHRSP by a kinindependent mechanisms. Hypertension. 1998; 3: 349355.

86. Gohlke P, Zinz W, Scholkens BA et al. Cardiac and vascular effects of long-term losartan treatment in strolceprone spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1996; 28: 397-402.

87. Goto K, Kasuya Y, Matsuki N et all. (1989) Endothelin activates the dihydropyridine-sensitive, voltage-dependent Ca(2+) channel in vascular smooth muscle. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 86. - P. 3915-8.

88. Govers R and Ton J Rabelink Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase Am. J Physiol. February 2001. 280: Vol. 280, Issue 2, F193-F206.

89. Grag U С, H assid A. N itric oxide g enerating v asodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1989; 83: 1774-7.

90. Granger DL., Anstey NM, WC Myller and JB Weinberg. Measuring nitric oxide production in human clinical studies. In: Method in enzymology. Vol. 301; 1999; 49-61.

91. Gress TW et al. ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities). N Engl. J. Med. 2000; 342: 905-12.

92. Griendling KK, Minieri С A, Ollerenshaw JD and Alexander RW Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74: 1141-8.

93. Grunfeld S, Hamilton CA, Mesaros S, McClain SW, Dominiczak AF, Bohr DF, Malinslci T. Role of superoxide in the depressed nitric oxide production by the endothelium of genetically hypertensive rats. Hypertension, 1995; 26: 854-7.

94. Gupta MP, Steinberg HO, Hart CM. H202 causes endothelial barrier dysfunction without disrupting the arginine-nitric oxide pathway // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. L508-L516.

95. Gustafasson S. E., Leone A. M., Persson M. G. et al. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem. Biophys. Res. Commun. -1991. Vol. 181. - P. 852 - 7.

96. Habib JB, Bossaller C, Wells S, Williams C, Morrisett JD, Henry PD. Preservation of endotheliumdepent vascular relaxation in cholesterolfed rabbit by treatment with the calcium blocker PN 200110. Circ Res 1986; 58: 305-9

97. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J. Hypertens. 1999; 17 (Suppl 3): S29 35.

98. Hahn AW, Resink TJ, Scott-Burden T et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function. Cell Regulation 1990; 649 59.

99. Haller H. Endothelial function. General considerations. Drugs 1997;53 Suppl: 10-1

100. Hare J, Colluci WS. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function. Prog. Cardiovasc. Res., 1995; 28: 155-66.

101. Homing B, Maier V, Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure. Circulation, 1996; 93: 210 4.

102. Hunley T E, I wasalci S, H omma T, К on V. N itric oxide and endothelin i n pathophysiological settings. Pediatr. Nephrol. 1995; Vol. 9; 2: 235 44.

103. Ignarro LJ. Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties, FASEB J 1989 Jan; 3 (1): 31-6

104. Ishihara T, Kato J, Kitamura К et al. Life. Sci. 1997. - Vol. 60, № 20. - P. 1763-9.

105. Jean-Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis. 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris

106. Jeremy JY, Rowe D, Emsley AM, Newby AC. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells. Cardiovasc. Res. 1999; 43: 58094.

107. Jin Yang; Keisuke Fukuo; Shigeto Morimoto; Tadaaki Niinobu; Toshimitsu Suhara; Toshio Ogihara Pranidipine Enhances the Action of Nitric Oxide Released From Endothelial Cells Hypertension. 2000; 35: 82.

108. Joannides R, Haefeli W, Linder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation. -1995. Vol. 91. P. 1314-9.

109. John S, Schmieder RE. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences. J Hypertens 2000; 18: 363-74.

110. Johnson RA, Freeman RH. Sustained hypertension in the rat induced by chronic blockade of nitric oxide production. Am J Hypertens 1992; 5: 919-22.

111. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation, 1993; 88: 2510-6.

112. Junquero DC, Schini VB, Vanhoutte PM. Indapamide potentiates the endomelium-dependent production of cyclic guanosine monophosphate by bradykinin in the canine femoral artery. Am. Heart J. 1991; 122(4 Pt 2): 1204 -9.

113. Kanno S, Wu Yi-Jen L, Lee PC, Billar TR, Ho C. Angiotensin-converting enzyme inhibitor preserves p21 and endothelial nitric oxide synthase expression inmonocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats. Circulation 2001; 104: 945-50.

114. Kataoka H, Otsuka F, Ogura T, Yamauchi T, Kishida M, Takahashi M, Mimura Y, Makino The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats. H Am J Hypertens 2001 Mar;14 (3): 276-85.

115. Kato H, Shichiri M, Marumo F, Hirata Y. Endocrinology. 1997. - Vol. 138, №6.-P. 2615-20.

116. Kato J, Kitamura K, Kangawa K, Eto T. Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 289, №2.-P. 383-5.

117. Kato T, Bishop AT, Wood MB. J. Orthop. Res. 1996. - Vol. 14, № 6. - P. 956-61.

118. Kerr S, Bronsan J, Mclntyre M. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension. Role of endothelium. Hypertension 1999; 33: 1353-8.

119. Kingwell BA. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease. FASEB J 2000 Sep; 14 (12): 1685-96

120. Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E et al. Low dose inhalation nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet. 1992. -Vol. 340. -P. 819-20.

121. Kiowski W, Luscher TF, binder L, Duhler FR. Endothelin-1-induced vasoconstriction in humans. Reversal by calcium channel blockade but not by nitrovasodilators or endothelium-derived relaxing factor. Circulation. -1991. -Vol. 83.-P. 460-75.

122. Kishi Y, Watanabe T, Makita T, Sakita S, Watanabe R, Ashikaga T, Numano F. Effect of nifedipine on cyclic GMP turnover in cultured coronary smooth muscle cells. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26: 590-5.

123. Kleinert H, Hirshfield G, Pickering Th et al. What is the value of home blood pressure measurement in patients with mild hypertension. Ibid 1984; 6: 574-8.

124. Koch MA, Hasser EM, Schadt JC. Influence of nitric oxide on the hemodynamic response to hemorrhage in conscious rabbits. Am J Physiol 1995; 37: R171 -R182.

125. Konishi M, Su C. Role of endothelium in dilator responses of spontaneously hypertensive rat arteries. Hypertension, 1983; 5: 881-6.

126. Krenek, P, Salomone, S, Kyselovic J, Wibo M, Morel N, Godfraind T. Lacidipine Prevents Endothelial Dysfunction in SaltLoaded StrokeProne Hypertensive Rats. Hypertension 2001; 37: 1124-8.

127. Krespi PG, Malms TK, Hatzizacharias AN et all. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor-1 levels in patients with essential hypertension. J. Cardiovasc. Drugs and Therapy 1998; 12: 463 7.

128. Laemmli UK. Nature. 1970; 227:680.

129. Lansman JB, Hallam TJ, Rink TJ. Single stretch activated ion channels in vascular endothelial cells as mechanotransducers? Nature 1987; 325: 811 -3.

130. Ledingham JM, Laverty R. Basilar artery remodelling in the genetically hypertensive rat: effects of nitric oxide synthase inhibition and treatment with valsartan and enalapril. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000 Aug;27(8): 642-6

131. Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 323: 356-63.

132. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation 1996; 93: 1107- 13.

133. Lewis MJ, Shah AM. Endothelial modulation of myocardial contraction. Endothelium, 1994; 1: 237-43.

134. Li H, Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J. Pathol., 2000; 190: 244-54.

135. Li. J, Bukoski RD. Endothelium-dependent relaxation of hypertensive resistance arteries is not impaired under all conditions. Circulat Res 1993; 72: 290-6.

136. Lie M, Sejersted OM, Kiil F. Local regulation of vascular cross section during changes in femoral arterial blood flow in dogs. Circ. Res. 1970; 27: 72737.

137. Lieberman E, Gerhard MD, Uehata A. et al. Estrogen improves endothelium-dependent, flow-mediated vasodilation in postmenopausal women. Ann. Intern. Med.- 1994. -Vol. 121. P. 936- 41.

138. Lierberman E, Knab S, Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans. Circulation 1994; 90: 138.

139. Lin PJ, Chang CH. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases. Chang Keng I Hsueh 1994 Sep; 17(3): 198-210

140. Lind L, Granstam SO, Millgard J. Endothelium dependent vasodilation in hypertension: a review. Blood Pressure, 2000; 9: 4-15.

141. Linder L, Kiowski W, Buhler FR, Luscher TF. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation. 1990; 81: 1762-7.

142. Linz W, Wiemer G, Scholkens BA. ACE-inhibition induces NO-formation in cultured bovine endothelial cells and protects isolated ischemic rat hearts. J Mol Cell cardiol 1992; 24: 909-19

143. Lohr KN, Aaronson NK, Alonso J el al. Evaluating quality-of-life and health status instruments: development of scientific review criteria. Clin Ther 1996; 18 (5): 979-92.

144. Lorenzo Ghiadoni; Agostino Virdis; Armando Magagna; Stefano Taddei; Antonio Salvetti Effect of the Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker Candesartan on Endothelial Function in Patients With Essential Hypertension Hypertension. 2000; 35: 50-1

145. Lowenstein С J, Dinerman JL, Snyder SH. Nitric oxide: a physiologic messengers. Ann. intern. Med. 1994; Vol. 120; 227 37.

146. Lozano G, Pagliaro P, Gatullo D, Marsh NA. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1994; 21: 783-9.

147. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang ZH. Endothelium-derived contracting factors. Hypertension 1992 Feb; 19(2): 117-30.

148. Luscher TF. Endothelial control of vascular tone and growth. Clin Exp Hypertens A. 1990; 12(5): 897-902

149. Luscher TF. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels. Lung 1990; 168 Suppl: 27-34.

150. Luscher TF. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? J. Hypertens., 1994; 12 (Suppl. 10): S105-S16.

151. Luscher TF, Boulanger CM, Yang Z et al. Circulation. 1993. - Vol. 87 (suppl V). - P. V36-V44.

152. Luscher TF, Espinosa E, Dubey RK, Yang Z. Vascular biology of human coronary artery and bypass graft disease. Curr. Opin. Cardiol. 1993. - Vol. 8. -P. 963-74.

153. Luscher TF, Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec; 118 Suppl: S81-90.

154. Luscher TF, Wenzel R, Noll G. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin Eur Heart J 1995 May;16 SupplC: 51-8.

155. Luscher TF. (Endothelial dysfunction as a therapeutic target) The ENCORE trials European Heart J Supplements 2000; 2 (Supplement D), D20-25

156. Luscher TF, Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol 1997 Nov; 20 (11 Suppl 2): 11-3-10.

157. Lyons D, Webster J, Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1994; 12: 1047-53

158. MacMahon SW, Macdonald GJ. Antihypertensive treatment and plasma lipoprotein levels. The associations in data from a population study. Am J Med. 1987; 80 (suppl 2A): 40 7.

159. McQuillan LP, Leung GK, Marsden PA et al. Hypoxia inhibits expression of eNOS via transcriptional and posttranscriptional mechanisms // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. H1921-H1927.

160. Miranda KM, Espey MG, Wink D. Nitrtic Oxide: Biology and Chemistry. 2001; 5 (No 1): 62-71.

161. Mironneau J. Indapamide-induced inhibition of calcium movement in smooth muscles. Am. J. Med. 1988; 84 (suppl. IB): 10-4.

162. Mitsuhata H, Takeushi H, Saitoh J et al. An inhibitor of nitric oxide synthase, N (omega)-nitro-L-arginine-methyl ester, attenuates hypotension but does not improve cardiac depression in anaphylaxis in dogs. Shock 1 995; 3 : 447-453.

163. Moncada S, Higgs A, Furchott RE. XIV Inernational union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research. Phatmacol Rev 1997; 49: 137-42

164. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43. - P. 109-142.

165. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. The discovery of nitric oxide as the endogenus nitrovasodilator. Hypertension 1998 Oct; 12 (4): 365-72.

166. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev. 1991; Vol. 43; 109 42.

167. Moshage H, Кок B, Huzenga R et all. Nitrite and nitrate determination in plasma: A critical evaluation. Clin Chem 1995; 41: 892-6.

168. Muijsers RBR., Folkets G, Henricks PAJ et al. Peroxinitrite: a two-faced metabolite of nitric oxide. Life Sci 1997; 60: 1833-1845.

169. Murad F, Waldman S, Molina С et al. Regulation and role of guanylate cyclase-cyclic GMP in vascular relaxation // Prog. Clin. Biol. Res. 1987. -Vol. 249.-P. 65-76.

170. Murray J, Du C, Ledlow A et al. Nitric oxide: mediator of nonadrenergic noncholinergic responses of opossum esophageal muscle. Amer. J. Physiol. 1991; Vol. 261; 401 -6.

171. Nakayama N, Ikezono K, Ohura M, Yabuuchi Y. Effects of the new longacting dihydropyridine calcium antagonist pranidipine on the endotheliumdependent relaxation in isolated rat aorta in vitro. Arzneimittelforschung. 1993; 43: 1266-70

172. Nava E, Leone AM, Wiklund NP et al. Detection of release of nitric oxide by v asoactive substances in the anaesthesized r at. In: F eelisch M., Busse R Moncada S. (eds). The Biology of nitric oxide. Portland Press, London.- 1997.-P. 179-81.

173. Nava E, Lhinas MT, Gonzales JD et al. Nitric oxide synthase activity in renal cortex and medulla of normotensive and spontaneously hypertensive rats. Am. J. Hypertension.-1996.- Vol. 9.- P. 1236-9.

174. Newaz MA, Nawal NN, Rohaizan CH, Muslim N, Gapor A. Alpha-tocopherol increased nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats. Am. J. Hypertes., 1999; 12: 839-44.

175. Nishida K. Molecular cloning and characterization of the constitutive bovine aortic endothelial cell nitric oxide synthase // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. -P. 2092-2096.

176. Noll G, Tschudi M, Nava E, Luscher TF. Endothelium and high blood pressure. Int J Microcirc Clin Exp 1997 Oct; 17(5): 273-9.

177. Novosel D, Lang MG, Noll G, Luscher TF. Endothelial dysfunction in aorta of spontaneously hypertensive, strokeprone rat: effects of therapy with verapamil and trandolapril alone and in combination. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 979-85

178. Onda T, Mashiko S, Hamano M et al. Enhancement of endotheliumdependent relaxation in the aorta from stroke-prone spontaneously hypertensiverats at developmental stages of hypertension. Clin Exp Pharm Physiol 1994; 21: 857-63.

179. Ono Y, Ono H, Frohlich ED. Hydrochlorothiazide exacerbates nitric oxideblockade nephrosclerosis with glomerular hypertension in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1996 Jul; 14 (7): 823-8

180. Ostergren J, Storstein L, Karlberg BE, Tibblin G. Quality of life in hypertensive patients treated with either carvedilol or enalapril. Blood Press 1996; 5 (1): 41-9.

181. Pagano PJ, Tornheim K, Cohen RA. Superoxide anion production by the rabbit thoracic aorta: Effect of endothelium-derived nitric oxide. Am J Physiol 1993;265:707-12.

182. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature 1988. - Vol. 333. - P. 664-666.

183. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987; 327: 524-6.

184. Panza JA. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin Cardiol 1997 Nov;20(ll Suppl 2): 11-26-33.

185. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension Circulation. 1993; 87: 1468-74.

186. Panza J A, Q uyyumi А А, В rush J E. E pstein S. E. A bnormal e ndothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. New Engl. J. Med. 1990; 323: 22-7.

187. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med. 1990; 323: 22-7

188. Papapetropoulos A, Abou-Mohamed G, Marczin N et al. Down-regulation of nitrovasodilator-induced cyclic GMP accumulation in cells exposed toendotoxin or interleukin-lp // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 118. - P. 13591366.

189. Pasanisi F, Elliott HL, Meredith PA et all. Effect of calcium channel blockers on adrenergic and non- adrenergic vascular response in man. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1985. - Vol. 7. - P. 1166-70.

190. Pepine CJ, Celermajer DS, Helmut Drexler. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease. University of Florida, 1998

191. Pitt B, Pepine C, o'Neill B, Haber H, Pressler M, Mancini G.B.J. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol. 1997; 29 (2, suppl A): 70A. Abstract 714-5.

192. Pohl U, Holtz J, Busse R et al. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8 (1): 37 44.

193. Pollare T, Lithell H, Berne C. A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N Engl J Med. 1989; 321: 868-73.

194. Prasad A, Husain S, Mincemoyer R, Panza A, Cannon RO, Quyyumi AA. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting inhibition. Circulation. 1996; 94 (8 supl I): 1-61. Abstract 34-8

195. Puddu P, Puddu GM, Zaca F, Muscari A. Endothelial dysfunction in hypertension. Acta Cardiol 2000; 55: 221-32.

196. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities — the role of insulin resistance and the sym-patho-adrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374-81.

197. Carey RM.; Wang ZQ; Siragy HM. Role of the Angiotensin Type 2 Receptor in the Regulation of Blood Pressure and Renal Function Hypertension. 2000; 35: 15

198. Roberts CK, Vaziri ND, Wang XQ, Barnard RJ. Enhanced NO inactivation and hypertension induced by a high-fat, refined-carbohydrate diet. Hypertension 2000 Sep; 36(3) 423-9.

199. Roberts JD, Lang P, Bigatello LM et al. Inhaled nitric oxide in congenital heart disease. Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 447-53.

200. Roberts JD, Polanger DM, Lang P et al. Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 8189.

201. Roeschlau P, Berndt E, Gruber W. Enzymatische bestimmung des gesant cholesterines in serum // Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. 1974. - Vol. 12. - P. 226-229.

202. Rongen GA, Smits P, Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. Neth J Med 1994 Jan; 44 (1): 26-35.

203. Ross R J. Cell Biol. 1971; 50: 172-86.

204. R Campisi, J Czernin, H Schoder, JW Sayre, FD Marengo, ME Phelps, HR Schelbert Effects of Long-term Smoking on Myocardial Blood Flow, Coronary Vasomotion, and Vasodilator Capacity Circulation 1998; 98: 119-25.

205. Ruf G, Trenk D, Jahnchen E et al. Determination of the antiischemic activity of nebivolol in comparison with atenolol. Int. J. Cardiol. 1994; 43: 279 85.

206. Schiffrin EL, Park JB, Rhian MT. Correction of Arterial Structure and Endothelial Dysfunction in Human Essential Hypertension by the Angiotensin Receptor Antagonist Losartan Circulation. 2000; 101: 16-53.

207. Schiffrin EL. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996 Jan; 54(1): 17-25

208. Schini VB, Dewey J, Vanhoutte PM. Related effects of indapamide on endothelium-dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am. J. Cardiol. 1990; 65 (17): H6 -10.

209. Schipper H, Clinch JJ, Olweny CLM. Qualiti of Life and Pharmacoeconomic in Clinical Trials. 2-nd Ed. Ed. B. Spilker. Philadelphia, 1996; 11-23.

210. Schmidt K, Schrammel A, Koesling D, Mayer B. Mol Pharmacol. 2002; 5 (2): 220-4.

211. Scholkens BA, Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993.

212. Schretzenmayr A. Uber kreislaufregulatorische vorgange an den groben arterien bei muskelarbeit. Pflugers. Arch. Ges. Physiol 1933; 232: 743 8.

213. Schwarz P, Diem R, Dun NJ, Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves. Circulat Res 1995; 77: 841-8.

214. Sessa WC. The nitric oxide synthase family of proteins. J. Vase.Research., 1994; 31: 131-43.

215. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. J Atheroscler Thromb 1998; 4(3): 118-27.

216. Siragy H M, de Gasparo M, Carey RM. Angiotensin type 2 receptor mediates valsartaninduced hypotension in conscious rats. Hypertension 2000 May; 35 (5): 107-47.

217. Snyder S H. Janus faces of nitric oxide. Nature. 1993; Vol. 364; 577.

218. Soloviov Al, Parshikov AV, Stefanov AV. Evidence for the involvement of protein kinase С in depression of endothelium-dependent vascular responses in spontaneously hypertensive rats. Vase. Res., 1998; 35: 325-31.

219. Sorensen KE, Celermajer DS, Spiegelhalter D et al. Non-invasive measurement of endothelium dependent arterial responses in man: accuracy and reproducibility. Br. Heart J. 1995. - Vol. 74. - P. 247-53.

220. Spilker B. Qualiti of Life and Pharmacoeconomic in Clinical Trials. 2-nd Ed. Ed. B.Spilker. Philadelphia, 1996; 1-10.

221. Star RA. Nitric oxide: Southwestern Internal Medicine Conference. Am J Med Soc 1993; 306: 348-55.

222. Stoll M, Steckelings M, Paul M, Bottari SR, Metzger R, Unger T. The angiotensin AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J.Clin. Invest.1995; 95: 651-7.

223. Stuart M. Cobbe Lipids in hypertensive patients. Am J of Hypertension 1996; 887-9.

224. Taddei S, Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996 Apr-May; 18 (3-4): 323-35.

225. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Mar; 7 (2): 203-9.

226. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Uleri S, Magagna A, Salvetti S. Lacidipine restores endotheliumdependent vasodilation in essential hypertensive patients. Hypertension. 1997; 30: 1606-12.

227. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Defective L-arginin-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients. Circulation, 1996; 94: 1298-303.

228. Taddei S, V irdis A, Mattei P, S alvetti A. V asodilation to a cetylcholine in primary and secondary forms of hypertension. Hypertension. 1993; 21: 929-33.

229. Takase H, Moreau P, Kung CF, Nava E, Luscher TF. Antihypertensive therapy prevents endothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency. Effect of verapamil and trandolapril. Hypertension 1996; 27: 25-31

230. The Sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.

231. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med 1998 Jun 13; 27 (21): 1061-4.

232. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation 2001; 104 (5): 511-4.

233. Ulfendahl HR, Aurell M. Renin-Angiotensin/ Portland Press/ London. 1998 p. 305.

234. Ulvenstam G. A single blind dose-ranging study of nebivolol in patients with angina pectoris. Drug Invest. 1991; Suppl 1: 199 200.

235. Vallance P, Collier J, Moncada S. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man. Lancet. 1989; 2: 997-9.

236. Van Bortel L, Struijlcer-Boudier H, Safar ME. Pulse Pressure, arterial stiffness, and drug treatment of hypertension. Hypertension 2001; 38: 914.

237. Van Zwieten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press Suppl 1997; 2: 67-70.

238. Vane JR, Anggard EE, Batting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.

239. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension. J Hypertens. Suppl 1996; Dec; 14(5): S83-93.

240. Vanhoutte PM. Circulation. 1993. - Vol. 87 (suppl V). - P. V9-V17.

241. Vanhoutte PM. Eur. Heart. J. 1997. - Vol. 18 (suppl E). - P. E19-E29.

242. Vanhoutte PM, Boulanger CM. Endothelium-dependent responses in hypertension. Hypertens Res 1995 Jun; 18 (2): 87-98.

243. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis and angiotensin-converting enzyme inhibition. Clin. Cardiology 1997; 20 (SH): II 34 - II - 37.

244. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J. Clin. Invest. 1995;95:995-1001.

245. Vaughan DE., Rouleau JL, Ridker PM et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442 7.

246. Wang D, Hope S, Du Y et all. Paracrine role of adventitial superoxide anion in mediating spontaneous tone of the isolated rat aorta in angiotensin II-induced hypertension. Hypertension 1999; 33: 1225-32.

247. Wei EP, Kontos HA, Christman CW. Superoxide generation and reversal of acetylcholine-induced cerebral arteriolar dilation after acute hypertension. Circulat Res 1985; 57: 781-7.

248. Welch G, Loscalzo J. Nitric oxide and cardiovascular system. J. cardiovasc. Surg., 1994;9:361-71.

249. Welch WJ, Wilcox CS. Receptor antagonist combats oxidative stress and restores nitric oxide signaling in the SHR. Kidney Int 2001 Apr; 59 (4): 125763

250. Wenzel RR, Noll G, Luscher TF. Endothelin receptor antagonists inhibit endothelin in human skin microcirculation. Hypertension. 1994 - Vol. - 23. -P. 581-6.

251. Wever RMF, Luscher TF, Consentino F, Rabelink TJ. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998, 97: 108112.

252. Whitebread S, Mele M, Kamber B, de Gasparo M. Preliminary biochemical characterization of two angiotension II receptor subtypes. Biochemic. Biophys. Res. Commun. 1989; 163: 284-91.

253. Wiemer G, Scholkens BA, Wagner A et al. The possible role of angiotensin II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischemic rat hearts. J. Hypertens. 1993; 11 (Suppl 5): S 234 5.

254. Wiklund NP, Persson MG, Gustafasson LE et al. Euro. J. Pharmacol. -1990.-Vol.-185.-P. 123-4.

255. Wu CC, Yen MH. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats. Biomed.Sci., 1997; 4: 249-55.

256. XQ Wang, ND Vaziri. Erythropoietin Depresses Nitric Oxide Synthase Expression by Human Endothelial Cells Hypertension. 1999; 33: 894-9

257. Yang Z, Bauer E, von Segesser L et al. Different mobilization of calcium in endothelin-1 induced contractions in human arteries and veins: effects of calcium antagonists. J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1990 - Vol. 88. - P. 832-6.

258. Yaoxian Ding, ND Vaziri. Calcium Channel Blockade Enhances Nitric Oxide Synthase Expression by Cultured Endothelial Cells Hypertension. 1998; 32: 718-23

259. Yeates RA. Influence of doxazosin on the activity of the endothelium-derived relaxing factor. Arzneimittelforschung 1994; 44 (10): 1117-21.

260. Zhang X, Kichuk MR, Mital S, Michler R, Nasjletti A, Kaley G, Hintze TH. Amlodipine promotes kininOmediated nitric oxide production in coronary microvessels of failing human hearts. Am J Cardiol 1999; 84: 27L-33L

261. Zhang X, Hintze TH. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channelblocking agent. Circulation. 1998; 97: 576-580