Клинико-фармакологическая эффективность комбинированной терапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Жгут, Ольга Георгиевна

• Жгут, Ольга Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жгут, Ольга Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ.w. 4

Глава! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ . 12

I 1 Артериальная гипертония и метаболический синдром 12

1 2 Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии при метаболическом синдроме 17

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЛЬНЫХ. ДИЗАЙН

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 28

2.1 Клиническая характеристика больных и дизайн исследовании. 28

2.2. Методы исследования .33

2.2.1. Методы антропометрических исследований.

2.2 2 Биохимические методы исследования 34-35 2,2.3 Гсыолинамические исследования. .35

2 2.4 Методы фармакозкоиомнчсского анализа 37

2.3 Статистическая обработка результатов исследования

Глада 3 КЛ И НИКО-ФАРМАКО ЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ЭНАЛЛПРИЛОМ / ВЕРАПАМИЛОМ SR АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У П АЦИ ЕНТОВ С МЕТАБОЛ ИЧЕСКИМ С И НДРОМОМ 3.1 Клиническая эффективность эиялаприда / верапамнла SR. 40

3.2. Влияние эиалалрнла I вера парила SR на параметры суточного ион НТО рированмя артериального давления 42

3 3. Влнннис знала при ли / верапамнла SR на структурнофункциональные параметры левого желудочка н центральную гемодинамику 48

3.4 Влияние шаланриля ' верапамнла SR на михроальбу м и иурню .— 50

3.5 Метаболические аспекты комбинирован ной терапии эиялапрнлом I верагиыилом SR 51

3.6 Переносимости н безопасность комбинированной терапии эиалаприлом I кршмнлои SR 53

Глава 4. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ЭНАЛАПРИЛОМ / АМЛОДИПИНОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. 60

4 1 Клиническая эффективность эналапрнла / амлодипина 61

4 2. Влияние эналапрнла / амлодипина на параметры суточного мониторирования АД. . 63

4 3 Влияние эналапрнла / амлодипина на структурно-функциональные параметры левого желудочка н центральную гемодинамику 68

4.4. Влияние эналапрнла / амлодипина на микроальбуминурию. 70

4.5. Метаболические аспекты комбинированной терапии эналаприлом / амлодипином. 71

4 6. Переносимость и безопасность комбинированной терапин эналаприлом 1 амлодипином. 73

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬН АЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВУХ ВАРИАНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ 80

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ (ЗАКЛЮЧЕНИЕ).97

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологическая эффективность комбинированной терапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме»

Артериальная гипертония является лидером в сердечно-сосудистой заболеваемости. предиктором ранней инвалидизации и смертности, тревожным индикатором социального неблагополучия [24. 28. 81. 82. 86, 92, 93. 161, 183. 332]. Несмотря на достигнутые успехи в изучении артериальной гипертонии и создание новых антигипертензивных препаратов, в реальной клинической практике не всегда удается решить проблему эффективного лечения этого заболевания [126. 252]. Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертонии является одной из ключевых позиций современной кардиологии [7. 41. 106, 107. 117. 210, 334]. Особую актуальность представляет совершенствование гипотензивной терапии у пациентов с метаболическим синдромом, имеющих высокий и очень высокий интегральный риск сердечно-сосудистых осложнений [64, 143. 152, 159. 177, 186, 207, 217, 235 - 237, 241. 285 - 287. 289. 307. 325]. Наличие метаболических нарушений при артериальной гипертонии определяет высокую частоту поражения органов-мишеней [36, 52, 172. 181. 239. 244. 248. 267. 296. 312. 328], а также изменения суточного профиля артериального давления [20. 33, 51. 60, 98. 100. 121. 122, 273] Исследования последних лет демонстрируют, что лечение пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома остается трудно решаемой задачей.

Для снижения высокого интегрального кардиоваскулярного риска у больных с артериальной гипертонией при наличии метаболических нарушений необходимо проведение комбинированной гипотензивной фармакотерапии [57. 60, 74, 125. 161. 210. 314. 321]. Среди существующих шести классов базисных антигипертензивных препаратов ингибиторы ангиотензинпревращаюшего фермента и антагонисты кальция в настоящее время имеют наибольшее патогенетическое обоснование для лечения артериальной гипертонии при метаболическом синдроме [57, 60, 162, 214] Вместе с тем. эффективность комбинированной терапии с использованием ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента и антагонистов кальция у пациентов с метаболическим синдромом остается актуальной и мало изученной проблемой.

Наиболее известным вариантом комбинированной терапии с использованием ингибитора ангиотензинпревращаюшего фермента и антагониста кальиия является сочетание трандолаприла и изоптина СР. Высокая гипотензивная эффективность комбинации трандолаприла и изоптина CP показана в крупномасштабном исследовании INVEST [274] Однако, в проведенном исследовании оценивалось влияние трандолаприла J изоптина CP только на «жесткие» первичные (показатели общей смертности, частота сердечно-сосудистых осложнений) и вторичные исходы (госпитализация в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями) Наиболее изученной в отношении влияния на «суррогатные» точки при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа является фиксированная комбинация трандолаприла и изоптина CP - препарат «Тарка». - эффективность которого продемонстрирована в исследованиях EDICTA [295] и TRAEVEND [270]. Существуют и другие фиксированные комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция, не зарегистрированные в России: Lotrel (беназеприл + амлодипин), Lexxel (эналаприл + фелодипин). Teczem (эналаприл + дилтиазем). В то же время, использование фиксированных комбинаций лекарственных средств не лишено определенных недостатков: менее гибкого режима дозирования и сложности интерпретации побочных эффектов [74, 132]. Свободные комбинации дают возможность для изменения режима приема в соответствии с индивидуальным биологическим ритмом артериального давления и раздельного титрования дозы каждого компонента. Представляется актуальным изучить фармакологические возможности свободных сочетаний ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с антагонистами кальция недигидропиридинового и дигидропиридинового рядов, их влияние на «мягкие» клинические точки при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме

Нет данных о сравнительном влиянии свободных комбинаций ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и различных антагонистов кальция на течение артериальной гипертонии при наличии метаболического синдрома, влияние на наиболее значимые показатели суточного профиля артериального давления: гипертоническую нагрузку, вариабельность, суточный ритм систолического и диастоли-ческого артериального давления. Недостаточно исследовано влияние комбинированной терапии с использованием различных антагонистов кальция на пульсовое артериальное давление. Вместе с тем известно, что значения пульсового артериального давления, превышающие 53 мм рт. ст. ассоциируются с более частым поражением органов-мишеней и неблагоприятными исходами артериальной гипертонии [150. 194. 324]. Требует уточнения влияние различных сочетаний ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с недигидропиридиновыми и дигидропири-диновыми антагонистами кальция на частоту сердечных сокращений, повышенные значения которой являются отражением гиперактивации симпатической нервной системы при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме [140. 228, 240. 266. 293J. В немногочисленных исследованиях, проведенных при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме, показано отсутствие достоверного изменения частоты сердечных сокращений при монотерапии ингибиторами ангиотензинпреврашающего фермента [4. 17. 34. 61. 109]. однако антагонисты кальция оказывали различное влияние на этот показатель [32. 44. 58]. Вместе с тем. доказано, что вероятность развития коронарной болезни сердца и сердечно-сосудистой смертности увеличивается с ростом частоты сердечных сокращений [199, 200].

Одним из требований к рациональной гипотензивной терапии является наличие органопротективного эффекта, что особенно актуально при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме [57, 63] Влияние комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами кальция на структурно-функциональные параметры левого желудочка больных с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома не изучено, а при монотерапии либо ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, либо антагонистами кальция, получены разноречивые результаты [17, 19, 29, 34]. Важным критерием эффективности гипотензивной терапии считают влияние на микроальбуминурию - ранний маркер поражения почек при артериальной гипертонии и сахарном диабете [226. 264]. Исследования, проведенные при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа, продемонстрировали преимущество в снижении альбуминурии некоторых сочетаний ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с антагонистами кальция перед монотерапией этими препаратами [145, 270, 275. 305]. Вместе с тем. не изучена распространенность и выраженность микроальбуминурии среди пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом при отсутствии сахарного диабета. Необходимо оценить нефропротек-тивный эффект сочетаний ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с недигидропиридиновым и дигидропиридиновым антагонистами кальция, имеющими различное влияние на почечный кровоток [242]

Принципиальным требованием к препаратам, составляющим комбинированную терапию у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом, является их метаболическая нейтральность [57, 63]. Однако, некоторые метаболические аспекты комбинированной терапии, включающей ингибиторы ангио-тензинпреврашающего фермента и антагонисты кальция, остаются не изученными. Отсутствуют сведения о сравнительном влиянии различных сочетаний ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция на уровень С-пеп-тида. базальный и постпрандиальный уровень глюкозы, липидный спектр крови, содержание мочевой кислоты

Не определены фармакоэкономические преимущества различных вариантов комбинированной терапии с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция недигидропиридинового и дигидропи-ридинового ряда при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме. Изучению этих вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель работы: оптимизация фармакотерапии артериальной гипертонии у пациентов с метаболическим синдромом на основе изучения клинико-фармакологи-ческой эффективности двух вариантов комбинированной терапии с использованием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с недигидропиридино-выми и дигидропиридиновыми антагонистами кальция.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1 Изучить клиническую эффективность двух вариантов комбинированной терапии с использованием эналапрнла / верапамила SR и эналапрнла / амлодипина у больных с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома.

2 Исследовать влияние эналапрнла с верапамилом SR и эналапрнла с амлодипином на наиболее значимые показатели суточного профиля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями.

3 Оценить влияние комбинированной терапии с использованием эналапрнла / верапамила SR и эналапрнла / амлодипина на центральную гемодинамику и структурно-функциональные параметры левого желудочка у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

4 Изучить влияние различных вариантов двухкомпонентной фармакотерапии на уровень микроальбуминурии при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.

5. Проанализировать влияние эналаприла / верапамила SR и эналаприла / амло-дипина на показатели углеводного, липидного и пуринового обменов у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

6. Провести фармакоэкономический анализ эффективности комбинаций эналаприла с недигидролиридиновым и дигидролирвдиновым антагонистами кальция при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.

Работа выполнена в городском и дорожном центре по лечению артериальной гипертонии (научный руководитель - зав. кафедрой клинической фармакологии, д м н, профессор Н.Б. Сидоренкова). Отдельные фрагменты работы выполнены в лаборатории гемодинамических исследований кафедры клинической фармакологии (зав. - А.С Волкова), клинико-диагностической лаборатории (зав. - И. А. Батанина) и отделении функциональной диагностики (зав. - Т В. Перевозчикова) НУЗ ОКБ на станции Барнаул (главный врач - к.м.н. А.Г. Зальцман).

Научная новизна работы. Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности двух вариантов комбинированной терапии ингибитором ан-гиотензинпревращающего фермента эналаприлом с недигидролиридиновым антагонистом кальция верапамилом SR и дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Исследуемые варианты комбинированной терапии оказывают сопоставимое положительное влияние на показатели клинического артериального давления и основные параметры суточного профиля артериального давления (гипертоническую нагрузку, суточный ритм).

Выявлены фармакодинамические особенности сочетаний эналаприла с верапамилом SR и эналаприла с амлодипином. Комбинация эналаприла и верапамила SR статистически значимо снижает пульсовое артериальное давление, вариабельность систолического и диастолического артериального давления и достоверно урежает частоту сердечных сокращений у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Комбинация эналаприла и амлодипина не оказывает статистически значимого влияния на пульсовое артериальное давление, вариабельность систолического артериального давления и достоверно увеличивает частоту сердечных сокращений.

Впервые изучено влияние комбинаций эналаприла / верапамила SR и эналаприла / амлодипина на структурно-функциональные параметры левого желудочка. Выявлено улучшение диастолической функции левого желудочка - снижение отношения максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения -и преимущество эналаприла / верапамила SR по влиянию на диастолическую дисфункцию левого желудочка.

Впервые изучено сравнительное влияние комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента с недигидропиридиновым и дигидро-пиридиновым антагонистами кальция на микроальбуминурию при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме и выявлено снижение уровня микроальбуминурии под воздействием обоих вариантов двухкомпонентной терапии.

Показана метаболическая нейтральность и снижение индекса атерогенности под влиянием эналаприла / верапамила SR и эналаприла / амлодипина у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

Впервые проведена сравнительная оценка фармакоэкономической эффективности терапии эналаприлом с недигидропиридиновым или дигидропиридиновым антагонистами кальция у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Выявлено фармакоэкономическое преимущество комбинации эналаприла с недигидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом SR при более низких коэффициентах «стоимость/эффективность» по влиянию на систолическое и среднее артериальное давление, индекс времени, суточный индекс артериального давления, микроальбуминурию, диастолическую функцию левого желудочка, а также индекс атерогенности.

Практическая значимость работы Установлена высокая клиническая эффективность двухкомпонентной терапии эналаприлом / верапамилом SR и эналаприлом / амлодипином: уменьшение частоты основных симптомов артериальной гипертонии. снижение клинического артериального давления, достижение целевого артериального давления в 78% и 80% соответственно, благоприятное влияние на наиболее значимые показатели суточного профиля артериального давления, улучшение диастолической функции левого желудочка, снижение микроальбуминурии, индекса атерогенности и отсутствие негативного влияния на углеводный и пурино-вый обмены, - что позволяет рекомендовать данные комбинации препаратов для лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом

Выявленные особенности влияния эналаприла / верапамила SR и эналаприла / амлодипина на пульсовое артериальное давление, частоту сердечных сокращений позволяют осуществлять дифференцированный выбор различных антагонистов кальция для включения в комбинированную терапию артериальной гипертонии при метаболическом синдроме

Комбинированная терапия эналаприлом / верапамилом SR у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом имеет фармакоэкономические преимущества перед комбинированной терапией эналаприлом / амлодипином при более низком интегративном коэффициенте «стоимость/эффективность».

Внедрение в практику. Использование комбинированной гипотензивной фармакотерапии - эналаприла и верапамила SR. а также эналаприла и амлодипина - у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом внедрено в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, в Новосибирской областной клинической больнице, в специализированном отделении Алтайского краевого кардиологического диспансера, в отделении неотложной кардиологии городской больницы № 1 города Барнаула, в Отделенческой клинической больнице ст. Барнаул. Результаты научных исследований по комбинированной фармакотерапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН при обучении студентов, ординаторов, аспирантов и врачей

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированная фармакотерапия в режиме свободного сочетания ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналапрнла с антагонистом кальция недигидропиридинового ряда верапамилом SR или дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином при медленном раздельном титровании доз обеспечивает клиническую и гипотензивную эффективность у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

2. Комбинация эналапрнла с верапамилом SR имеет преимущества перед комбинацией эналапрнла с амлодипином по влиянию на пульсовое артериальное давление, частоту сердечных сокращений и диастолическую дисфункцию левого желудочка. Комбинация эналапрнла с амлодипином имеет преимущество в достижении целевого диастолического артериального давления.

3. Использование комбинаций эналапрнла / верапамила SR и эналапрнла / амлодипина способствует развитию нефропротективного эффекта, не приводит к ухудшению показателей углеводного, липидного и пуринового обменов у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

4 Комбинация эналапрнла / верапамила SR имеет фармакоэкономические преимущества перед комбинацией эналапрнла / амлодипина у пациентов с метаболическим синдромом при более низком интегративном коэффициенте «стоимость / эффективность».

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Жгут, Ольга Георгиевна

выводы

1 Клиническая характеристика пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома отличается значительным повышением уровня систолического, диастолического и пульсового артериального давления, нарушением суточного ритма и вариабельности артериального давления, высокой частотой гипертрофии и нарушения диастшнческой функции левого желудочка, мнкроальбуминурнн

2. Комбинированная фармакотерапия в режиме свободного сочетания ингибитора АПФ эналаприла с антагонистом кальция нсднгнлраиирн-дн нового ряда верапамилом SR или с дн г идроп приди новым антагонистом кальция амлодипином при медленном раздельном титровании доз обладает высокой клинической и гипотензивной эффективностью, нормализует высокую вариабельность и нарушенный циркадный ритм артериального давления

3. Двухкомпонентная фармакотерапия с использованием эналаприла и верапамила SR имеет преимущества перед комбинацией эналаприла с амлодипином по влиянию на пульсовое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, а также диастолнчеекую дисфункцию левого желудочка. Комбинация эналаприла с амлодипином имеет преимущество в достижении целевого диастолического артериального давления при артериальной гипертонии и метаболическом еннлроме

4 Использование комбинаций эналаприла с верапамилом SR и эналаприла с амлодипином способствует развитию нефропротектнвного эффекта и не ухудшает показатели углеводного, липидного и пурннового обменов у пациентов с артериальной гипертонией при наличия метаболического синдрома.

5. Сочетание эналаприла с верапамилом SR имеет фармакоэкоиомнческне преимущества перед комбинацией шалаггрнла с амлодипином по «мягким» клиническим точкам при более низком и итеративном коэффициенте «стоимосги'эффекгнвность» у больных с артериальной гипертонией я метаболическим синлромом

ПРЛКТ11ЧЕСКИЕ PEKOMEIЩЛ1UIИ

1 У больных с артериальной гипертонией ггрн наличии метаболического синдрома целесообразно использовать комбинировали} to фармакотерапию с включением ингибитора ангноте из н н ттрс врата ю снег о фермента эналаприла и антагонистов кальция верапамила SK юн амлодипина с раздельным постепенным титрованием доз компонентов

I. При &ыборе варианта комбиннрованион терапии у пациентов с артериальной гнпертоиней и метаболическим синдромом необходимо учитывать частоту сердечных сокращений и величину пульсового артериального давления- При наличии тахикардии и высокого пульсового артериального давления предпочтительнее использовать сочетание эналаприла с верапамилом SR

3. У пациентов с артериальной гипертонией н метаболическим синдромом при более высоких цифрах диастолического артериального давления целесообразно иегюльзовагь комбинацию эналаприла с амлодипином

4 При выборе вариантов комбинированной терапии для лечения больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом необходимо учитывать не только клиническую, но и экономическую целесообразность нх применения

В заключение выражаю безграничную благодарность и глубокую признательность моему учителю профессору Нине Борисовне Сидоренковой за выбор диссертационной темы, повседневное руководство и неоценимую помощь в диссертационной работе, воспитание интереса к научным исследованиям.

Выражаю искреннюю благодарность доценту кафедры Алле Викторовне Манукян, а также всем моим коллегам за ценные советы и замечания при выполнении и обсуждении работы.

Глава 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ (ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

В соответствии с поставленной целью - оптимизировать фармакотерапию артериальной гипертонии при метаболическом синдроме - нами было предпринято изучение клинико-фармакологической эффективности сочетания ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла с недигидропиридиновым или ди-гидропиридиновым антагонистами кальция - верапамилом SR или амлодипином.

Работа основана на анализе результатов исследований 150 больных с артериальной гипертонией 2-3 степени (ВОЗ МОГ, 1999) в сочетании с метаболическим синдромом (ATP 111 NCEP, 2001), находившихся в Центре по лечению артериальной гипертонии Пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали эналаприл и верапамил SR, второй -эналаприл и амлодипин Исследование было проспективным, открытым, рандомизированным. В соответствии с Хельсинской декларацией, для проведения исследования было получено разрешение краевого Этического комитета и информированное согласие пациентов.

Продолжая ранее проводимые в нашем Центре исследования по оптимизации диагностики и лечения артериальной гипертонии, нами впервые проведено углубленное комплексное исследование суточного профиля артериального давления, структурно-функциональных параметров левого желудочка, микроальбуминурии, а также изменений углеводного, липидного и пуринового обменов у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. При этом была применена тактика свободного выбора комбинированной фармакотерапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме с использованием ранее не изученных сочетаний - ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла с недигидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом SR или дигидропириди-новым блокатором кальциевых каналов амлодипином. Это позволило получить новые данные о распространенности и выраженности метаболических нарушений при артериальной гипертонии, об особенностях течения артериальной гипертонии при метаболическом синдроме, поражении органов-мишеней, а также о влиянии на эти параметры двух вариантов комбинированной терапии.

У большинства обследованных пациентов нами выявлены различные нарушения углеводного обмена, у всех пациентов отмечены отклонения липидного спектра с неблагоприятным соотношением липопротеидов низкой и высокой плотности, в некоторых случаях имела место гиперурикемия.

Проведенные исследования показали, что артериальная гипертония при метаболическом синдроме характеризуется высоким уровнем клинического и пульсового артериального давления, нарушением суточного профиля артериального давления с недостаточным снижением в ночные часы, повышенной вариабельностью артериального давления, а также высокой частотой поражения органов-мишеней. гипертрофии левого желудочка, нарушения диастолической функции левого желудочка, микроальбуминурии.

Таким образом, нами впервые установлены неблагоприятные особенности течения основного заболевания с частым поражением органов-мишеней, существующие наряду с комплексом метаболических нарушений. Выявленные принципиальные нарушения при артериальной гипертонии с метаболическим синдромом послужили основанием для выбора комбинированной фармакотерапии с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция.

Обращаясь к клинической характеристике артериальной гипертонии с метаболическим синдромом, следует сказать, что оба варианта комбинированной терапии, как с использованием эналапрнла / верапамила SR, так и при лечении эналаприлом / амлодипином, уменьшали частоту основных симптомов артериальной гипертонии - головных болей, головокружения, кардиалгий.

Положительная динамика клинической симптоматики нашла объективное подтверждение в высокой гипотензивной эффективности обоих вариантов комбинированной терапии. Через 12 недель мы наблюдали достоверное снижение клинического систолического, диастолического и среднего артериального давления в обеих группах исследования. Вместе с тем, о гипотензивной эффективности исследуемых вариантов комбинированной терапии свидетельствует высокий процент достижения пациентами целевых значений артериального давления. Всего больных. достигших целевых значений артериального давления, было в первой группе 78%. во второй - 80%. При этом в группе эналаприла / верапамила SR доля пациентов. достигших целевого систолического артериального давления, была 92%, в группе эналаприла / амлодипина - 86%. Однако в группе эналаприла / амлодипина число пациентов, достигших целевого диастолического артериального давления, было достоверно выше, чем в группе эналаприла / верапамила SR - 94% и 83% соответственно (р<0,05).

Различное влияние на систолическое и диастолическое артериальное давление комбинаций эналаприла / верапамила SR и эналаприла / амлодипина, вероятнее всего, обусловлено различием фармакодинамических эффектов используемых антагонистов кальция, так как средние дозы эналаприла в обеих группах были сопоставимыми (17.86±1,39 мг/сут и 16,31±1,24 мг/сут). Обнаруженные различия в действии верапамила SR и амлодипина на систолическое и диастолическое артериальное давление согласуются с данными других исследований, в которых показано, что влияние верапамила на систолическое артериальное давление было более значимым, чем дигидропиридинового антагониста кальция нифедипина [265], в то время как дигидропиридиновый антагонист кальция исрадипин SRO в большей степени влиял на диастолическое артериальное давление [89]. Полученные результаты согласуются и с данными многоцентрового исследовании VALUE, в котором дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин приводил к достижению целевых значений диастолического артериального давления у 92% больных, а систолического - только у 64% пациентов [46J.

Анализ результатов суточного мониторирования артериального давления подтвердил высокую гипотензивную эффективность обоих вариантов комбинированной фармакотерапии и их положительное влияние на наиболее информативные показатели суточного профиля артериального давления: достоверное снижение усредненных значений систолического и диастолического артериального давления за день и ночь, уменьшение нагрузки давлением, повышение суточного индекса систолического и диастолического артериального давления.

Обращаясь к анализу влияния комбинированной терапии на величину пульсового артериального давления, следует сказать, что сочетания эналаприла с верапамилом SR или амлодипином вызывают неодинаковое влияние на данный показатель. Так, у пациентов первой группы снижение пульсового артериального давления было достоверным, в то время как у пациентов второй группы изменения пульсового артериального давления были статистически незначимыми Такая разница в действии различных вариантов комбинированной терапии на пульсовое артериальное давление, вероятно, связана с более выраженным влиянием амлодипина на диастолическое артериальное давление. Кроме того, исходя из литературных данных, одним из основных факторов, ответственных за увеличение пульсового артериального давления, принято считать высокий ударный объем [298]. Известно, что верапамил обладает кардиодепрессивным эффектом [12, 157, 269], что может служить объяснением снижения пульсового артериального давления в нашем исследовании. Амлодипину же присуще мощное периферическое вазодилатирующее действие [228, 269]. а его комбинация с эналаприлом. также обладающего вазоди-латирующим эффектом, возможно, способствовала более выраженному влиянию на диастолическое артериальное давление и незначительному - на пульсовое артериальное давление.

Известно, что повышенная вариабельность артериального давления свидетельствует о его лабильности и приводит к неадекватным сосудистым реакциям, что способствует развитию гипертрофии и ремоделирования левого желудочка, нарушению его диастолической функции, микроальбуминурии, а также увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений [9. 85. 134. 169. 186. 195, 273]. В связи с этим, одним из принципов рациональной гипотензивной терапии является использование препаратов, нормализующих избыточную вариабельность артериального давления. Результаты проведенного исследования показали, что комбинация эналаприла / верапамила SR достоверно уменьшала повышенную вариабельность систолического и диастолического артериального давления в дневные и ночные часы. Комбинация эналаприла / амлодипина статистически значимо снижала повышенную вариабельность диастолического артериального давления как в дневное, так и в ночное время Под влиянием данной комбинации вариабельность систолического артериального давления статистически значимо не изменилась во все временные периоды. Полагают, что повышенная вариабельность артериального давления отражает высокую сосудистую реактивность, обусловленную несколькими механизмами. в том числе гиперсимпатикотонией. снижением активности барорефлекса

18, 26. 85]. Уменьшение чрезмерной изменчивости артериального давления на фоне терапии эналаприлом может быть связано с торможением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и с улучшением функции эндотелия [3. 14]. Более выраженное влияние на вариабельность артериального давления сочетания эналаприла с верапамилом SR, вероятно, связано с фармакодинамическими особенностями верапамила. Доказано, что верапамил обладает антиадренергическим эффектом и улучшает барорефлекторный контроль за уровнем давления [240], что могло способствовать более эффективному снижению вариабельности как систолического, так и диастолического артериального давления в нашем исследовании.

Как известно, недостаточная степень ночного снижения артериального давления у больных артериальной гипертонией ассоциируется с повышенной частотой поражения органов-мишеней [5, 169. 181]. Подавляющее число пациентов в обеих группах исследования по значению суточного индекса соответствовали типу "non-dippers", т.е. у них отсутствовало достаточное снижение артериального давления в ночное время, что является характерным нарушением суточного ритма артериального давления для больных с метаболическими нарушениями и дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [20, 60, 316]. На фоне применения обоих вариантов комбинированной фармакотерапии произошли благоприятные изменения суточного ритма систолического и диастолического артериального давления, заключающиеся в увеличении числа пациентов с нормальным суточным ритмом систолического и диастолического артериального давления ("dippers") и уменьшения количества больных с неблагоприятным суточным профилем ("non-dippers" и "night-peakers").

По данным литературы известно, что частота сердечных сокращений может выступать в качестве самостоятельного фактора риска сердечно-сосудистой смертности [199, 200]. Влияние комбинированной терапии эналаприлом / верапамилом SR и эналаприлом / амлодипином на частоту сердечных сокращений пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом не изучено Нами установлено, что на фоне приема эналаприла / верапамила SR развивается статистически значимое уменьшение среднесуточных значений частоты сердечных сокращений, при этом выраженной брадикардии зарегистрировано не было. Полученные нами результаты о пульс-урежающем действии комбинации эналаприла / верапамила SR могут быть связаны с фармакодинамическими особенностями верапамила SR, который обладает отрицательным хронотропным и антиадренергическим действием. Лечение эналаприлом / амлодипином вызвало статистически значимое увеличение частоты сердечных сокращений в дневные, ночные часы и за сутки в целом, что может быть связано с активацией симпатоадреналовой системы за счет периферического вазодилатирующего эффекта обоих компонентов.

Таким образом, нами впервые установлено, что комбинированная гипотензивная терапия с использованием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла в сочетании с антагонистами кальция верапамилом SR или амлодипином приводит к значительному снижению усредненных значений систолического и диастолического артериального давления, а также «нагрузки давлением» в дневные и ночные часы, уменьшает повышенную вариабельность и нормализует суточный ритм артериального давления. Пульсовое артериальное давление и частота сердечных сокращений снижаются только под влиянием сочетания эналаприла с верапамилом SR. Комбинация эналаприла с амлодипином приводит к достоверному увеличению частоты сердечных сокращений у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

Нами изучено также влияние эналаприла / верапамила SR и эналаприла / амлодипина на показатели центральной гемодинамики и структурно-функциональные параметры левого желудочка. Результаты исследования показали, что через 12 недель комбинированной терапии произошло достоверное снижение общего периферического сосудистого сопротивления в обеих группах исследования. Снижение общего периферического сосудистого сопротивления под воздействием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента связано с подавлением циркулирующих и тканевых факторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также увеличением синтеза сосудорасширяющих простагландинов (12, Е2) в сосудистой стенке, увеличением продукции оксида азота (N0) эндотелиальными клетками [155], снижением высвобождения норадреналина в терминальных нейронах симпатической нервной системы [3, 278]. Более значительное снижение общего периферического сосудистого сопротивления во второй группе исследования произошло за счет суммации периферического вазодилатирующего эффекта эналаприла и амлодипина. Ударный объем в обеих группах достоверно не изменился Влияние на минутый объем было разнонаправленным В группе эиалапрнла / верапамила SR минутный объем уменьшился, а а группе эналапрнла / амлодипина - увеличился Различное влияние сочетаний эналапрнла с вера паи илом SR или амлодипином на минутный объем свячано с различием влияний на частоту сердечных сокращений -достоверным снижением в группе эналапрнла t верапамила SR н достоверным повышением в группе зналипила / амлодипина V пациентов обеих групп выявлено статистически незначимое уменьшение конечных систолических н диастолическнх объемов левого желудочка, что, вероятно, было обусловлено снижением артериального давления, общего периферического сосудистого сопротивления. у меньше' пнем венозного возврата к сердцу Недостоверно уменьшились размеры левого предсердия, что можно объяснить понижением давления наполнении в левом желудочке и уменьшением нарушения внутрисердечной гемодинамики. Фракция выброса левого желудочка достоверно не изменилась

Нами выявлена высокая частота гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертонии с метаболическим синдромом, чго согласуем с имеющимися литературными данными [33, 36] Через 12 недель применения комбинированной пнютепшвной терапии не отмечено статистически значимою изменения показателен. характеризующих выраженность гипертрофии левого желудочка {ИММЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ), что, возможно, связано с недостаточно длительными сроками лечения Кроме того, в нашем исследовании было выявлено нарушение диастолической функции левого желудочка [ типа, что характерно для пациентов с артериальной гипертоний и метаболическими нарушениями [33, I6G. 219]. Применение комбинированной терапии эналаприлом t пораним илом SR и эналаприлом / амлодипином сопровождалось положительными изменениями показателей расслабло нин левого желудочка, свидетельствующими о перестройке стру муры диастолического наполнения При пом показатель oi ношения скоростей раннего н позднего диастолического наполнения (Е/А), характеризующий днастолнческую функцию левого желудочка, через 12 недель терапии стал достоверно выше у пациентов первой группы по сраиненню с больными второй группы. Известно, что основными причинами развития лкастолнчсекой дисфункции левого желудочка при артериальной гипертонии считают замедленное расслабление миокарда увеличение ригидности стенок левого желудочка [119, 2! 9]. Эффект влияния ингибиторов ангыотензинпревращающего фермента, в том числе эналаприла, на диастолическую функцию левого желудочка связан со снижением локального синтеза ангиотензина II, предупреждением его трофического воздействия на миокард, торможением процессов пролиферации фибробластов. уменьшением содержание коллагена в миокарде [31. 230]. В свою очередь, антагонисты кальция способны улучшать диастолическую функцию за счет расслабления миофибрилл. увеличения депонирования кальция в саркоплазматичесом ретикулуме. урежения частоты сердечных сокращений. увеличения времени диастолического наполнения левого желудочка, а также за счет повышения артериолярной вазодилатации и снижения постнагрузки [227. 260]. Более значительному уменьшению диастолической дисфункции левого желудочка под влиянием сочетания эналаприла и верапамила SR могли способствовать фармакодинамические особенности верапамила. заключающиеся в наличии как вазодилатирующего, так и отрицательного инотропного и хронотропного эффектов препарата [23, 190.203. 263].

Таким образом, нами впервые было получено, что комбинированная терапия эналаприлом с верапамилом SR. а также эналаприлом с амлодипином обладает кардиопротективным действием у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом с более выраженным влиянием сочетания эналаприла с верапамилом SR на диастолическую функцию левого желудочка.

Для оценки нефропротективного эффекта комбинированной фармакотерапии эналаприлом / верапамилом SR, а также эналаприлом / амлодипином нами было изучено ее влияние на микроальбуминурию. Важность изучения этого показателя заключается в установленной значимости микроальбуминурии в качестве индикатора поражения почек и эффективности гипотензивной терапии [54. 153, 183. 243. 294]. Нами выявлена высокая частота микроальбуминурии. Среди 144 пациентов обеих групп распространенность микроальбуминурии составила 73%. при этом среди 45 пациентов с сахарным диабетом - 80%. а среди 99 пациентов без сахарного диабета - 70%. Полученные результаты несколько превышают данные литературы [160. 169. 261. 272. 279]. Этот факт можно объяснить, во-первых, преобладанием в нашем исследовании пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией (94% от числа всех больных): во-вторых, наличием у большого числа пациентов (77%) нарушений углеводного обмена: в-третьих, имеющейся у всех больных избыточной массы тела или ожирения, а также нарушений лиггадного обмена.

Нами получено, что оба варианта комбинированной терапии статистически значимо снижали микроальбуминурию. В группе эналаприла /верапамила SR микроальбуминурия уменьшилась на 35% (у пациентов с сахарным диабетом на 42%), в группе эналаприла / амлодипина - на 33% (у больных с сахарным диабетом на 39%). Это может быть связано с особенностями влияния на внутрипочечную гемодинамику верапамила SR. Считают, что верапамил расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, снижая внутриклубочко-вое давление и экскрецию альбуминов с мочой [146]. К положительным эффектам верапамила, кроме снижения протеинурии, относят также подавление пролиферации мезангия и предотвращение фиброза клубочков и интерстиция, снижение проницаемости гломерулярной мембраны. Существует мнение, что верапамил потенцирует антипротеинурическое действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [145]. Таким образом, нами впервые было получено, что использованные комбинации эналаприла с антагонистами кальция недигидропиридннового или ди-гидропиридинового ряда оказывают выраженное нефропротективное действие у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

В доступной литературе отсутствуют сведения о влиянии эналаприла / ве-рапмнпа SR и эналаприла / амлодипина на углеводный обмен пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Мы проанализировали влияние эналаприла / верапамила SR и эналаприла / амлодипина на содержание глюкозы в сыворотке крови пациентов натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой при проведении перорального теста толерантности к глюкозе (у пациентов, не имеющих сахарного диабета), а также на уровень С-пептида крови до лечения и через 12 недель приема препаратов. Оба варианта комбинированной терапии не оказали достоверного влияния на базальный и посгпрандиальный уровень глюкозы крови. Ни в первой, ни во второй группах не произошло статистически значимого изменения содержание С-пептида в сыворотке крови, отражающего уровень инсулинемии Таким образом, оба варианта комбинированной терапии не вызывали неблагоприятных изменений углеводного обмена у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

Далее нами было изучено влияние двух вариантов комбинированной терапии на липидный спектр крови В единичных исследованиях было показано влияние на липидный спектр комбинированной терапии, включающей различные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонист кальция верапамил [43, 146] у пациентов с сахарным диабетом. Однако отсутствуют сведения о влиянии на липидный обмен больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом сочетания эналаприла с амлодипином. В нашем исследовании оба варианта комбинированной терапии привели к статистически незначимому уменьшению содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности недостоверно повысился в обеих группах исследования. При этом на фоне снижения уровней холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также повышения холестерина липопротеидов высокой плотности произошло статистически значимое уменьшение индекса атерогенности. Наши результаты частично согласуются с результатами исследования Р.С. Карпова и соавт [43], свидетельствующими о снижении индекса атерогенности под влиянием комбинаций, включающих различные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в том числе, эналаприл) и антагонист кальция верапамил, у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Таким образом, нами впервые показано, что оба варианта комбинированной фармакотерапии, включающей эналаприл и антагонисты кальция верапамил SR или амлодипин, способствуют снижению индекса атерогенности и нормализации атерогенного потенциала.

Установлено также, что оба варианта комбинированной гипотензивной терапии не вызывают статистически значимого изменения содержания мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

Таким образом, двухкомпонентная терапия эналаприлом / верапамилом SR и эналаприлом / амлодипином не оказывает негативного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмены у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

Для оценки безопасности двухкомпонентной комбинированной терапии нами была прослежена динамика биохимических параметров, креатинина, калия и натрия сыворотки upown. Через 12 недель приема препаратов ни я пераой, ни но второй группах исследования не произошло статистически достоверных изменений содержании изученных биохимических показателей Этот рс ty.u.пи свидетельствует о безопасности применения >налапрнла I верапамила SR, а также эналаприл в ■' амлодипина у больных с артериальной гипертонией н метаболическим синдромом

D нелоч. клиническая эффективность двух вариантов комбинированной терапии с использованием эналаприла I верапамила SR и эналаприла ' амлодипина сопровождалась хорошей переносимостью препаратов и высокой приверженностью пациентов к проводимой терапии.

В заключение нами был проведен сравнительный анализ фармакоткономичс-скон эффективности эналаприла I верапамила SR н эналаприла / амлоднпнна по методике оценки эффективности татрят с расчетом коэффициентов «стоимость, эффективность» В качестве критериев эффективности лечения использовались влияние на систолическое, среднее артериальное давление, индекс времени и суточный индекс систолического к диастолического артериального давления, диастолическую функцию левого желудочка, мнкролльбумннурню, коэффициент атерогенности По результатам проведенного сравнения эналаприл / аерапамил SR имел более низкие коэффициенты «стонмость'зффектнвность» по всем изученным показателям, что позволяет считать назначение этого варианта комбинированной терапии жоно.ническн целесообразным

Подводя итог, хотелось бы обобщить результаты, полученные в нашем исследовании. Установлено, что комбинированная терапия эналаприлом / верапамилом SR и эналаприлом ! амлодипином, проведенная в течение 12 недель пациентам с артериальной гипертонией н метаболическим синдромом, оказалась высокоэффективной в отношении влияния на клинические симптомы, уровень клинического артериального давления, а также достижения целевых значений артериального давления Комбинированная фармакотерапия окатала многоплановое корригирующее влияние на показатели суточного профиля артериального давления обеспечивала адекватный контроль артериального давления в течение суток, приводила к достоверном)' снижению «нагрузки давлением» в дневное и ночное время, способствовала повышению суточного индекса н нормализации суточного ритма систолнчсского и диастолического артериального давления. При этом отмечено различие по влиянию двух вариантов комбинированной терапии на пульсовое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, а также вариабельность систолического артериального давления. Комбинация эналаприла / верапамила SR эффективно снижала пульсовое артериальное давление, в то время как комбинация эналаприла / амлодипина не оказывала достоверного влияния на этот показатель. Применение комбинации эналаприла / верапамила SR приводило к достоверному снижению повышенной вариабельности как систолического, так и диастолического артериального давления, тогда как комбинация эналаприла /амлодипина статистически значимо уменьшала повышенную вариабельность только диастолического артериального давления. Использование комбинации эналаприла / верапамила SR способствовало достоверному урежению частоты сердечных сокращений, а комбинация эналаприла / амлодипина вызывала достоверное увеличение частоты сердечных сокращений. Влияние изученных вариантов комбинированной терапии на структурно-функциональные показатели левого желудочка и микроальбуминурию свидетельствуют об органопротективном эффекте, реализующемся в улучшении диа-столической функции левого желудочка и снижении микроальбуминурии, что соответствует требованиям рациональной гипотензивной терапии при метаболическом синдроме. Проведенное нами исследование подтвердило метаболическую нейтральность комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с недигидропиридиновым или дигидропиридиновым антагонистом кальция у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом - отсутствие негативного влияния на углеводный и липидный обмен, содержание мочевой кислоты, а также достоверное снижение индекса атерогенно-сти. Отсутствие статистически достоверных изменений содержания электролитов -калия и натрия сыворотки, а также содержания креатинина свидетельствуют о безопасности комбинированной терапии эналаприлом /верапамилом SR и эналаприлом / амлодипином у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

Предложенные нами варианты комбинированной терапии артериальной гипертонии с метаболическим синдромом, основанные на всестороннем изучении с оценкой гемодинамической, органопротективной, метаболической н фармакоэкокомической эффективности, внедрены в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМИ, « Новосибирской областной клинической больнице, в специализированном отделении Алтайского краевого кардиологического диспансера, в отделении неотложной кардиологии юродской больницы № 1 города Барнаула, № Отделенческой клинической больнннс а Барнаул. Результаты научны* исследований по комбинированной фармакотерапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме нсполыуются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии Алтайского государственною медицинского университета. ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН при обучении студентов, ординаторов. аспиранта и врачей

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жгут, Ольга Георгиевна, 2006 год

1. Агеев ФI, Лрбалншвклн Г Н. Применение ингибиторов АПФ для профн-лакшки сердечной недост «точноегн у больных с артериальной гипертонией (теоретические предпосылки и клинические данные) У Сердце2003. • J63. С, 3 - 8,

2. Аксентим М.В-. Воробьев П.А. Герасимов В-Б. н др Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фарма ко j коном ическнн анализ) I Под ред Воробьева П А. Москва «Ньюднамсд», 2000. - 80 с

3. Алмазов В А . Шляхто ЕВ Ингибиторы ангиотензннпревращщошего фермента а лечении артернгин-ных гипертеизнй И Артериальная гннертеи-зня -1995. -№ I.-С 67-73

4. Аничков Д А., Шостак Н-А- Анонннертензнвнан эффективность рнлме-нидннл при метаболическим синдроме у же пиши сравнение с лнзн-нонрилом И Российский карднолотическнйжурнал. 2003. С. 53 — 57.

5. Аничков ДА., Ш ос так НА Гипертрофия левого желудочка у жен шин с метаболическим синдромом- взаимосвязь с показателями суточного мониторирования артериального давления н уровнем ннсулннемки // Кардиология 2004. - №6. - С, 49-50.

6. Арабндте Г Г., Белоусов Ю.Б. Варакнн Ю.Б. н др- Диагностика н лечение артериальной гипертонии: Метод. Рекомендации Москва Фарммс-дннфо, 1997 - с, 40-44

7. Барсуков А В., Горячева А А. Клнннко-патопенстнческнс аспекты вариабельности артериального давления при артериальной i инертен шн // Кардиология -2003 -№2 -С 82-86.

8. Белоусов ЮБ, Грацианская АН Клиническая фармакология амлодипина (норваска). М Универсум Паблншннг, I99S. - 47 с.

9. Белоусов ЮБ., Леонова M B Ангагоннсты кальция: от различий и фармакологии к различиям в клинической эффективности // Консилиум Ме-дикум -20СМ Экстрявыпуск - С. 7-М,

10. N Бона А А., Трисвстова Е JI Роль вазо активных эндотелнальных факторов в развитии артериальной гнпергензин // Кардиология 2001. - № 7. - С 57-58.

11. Бога<(се P C . Базнна И Б. Долгинцеиа С,А, Эффективность н безопасность применения лнзннолрнла в лечении больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2002. - № 6. - С. 55-57.

12. Бригов А Н , Быстрова ММ. Орлов А А. Контроль артериальной гипертонии п профилактике инсультов// Клиническая медицина 2002. - №6 - С. 53-57.

13. Бритов А Н . Гомалков О А, Апарина ТВ Влияние эдннтп на уроиень артериального давления и активность ангнотетинпреврощаюшего фермента у больных с метаболическим синдромом X Н Кардиология 2001 №8 С 47-49

14. Еалустьян Г.Э, Гавриков К.Э. Механизмы усиления вариабельности артериального давления у крыс с ткепернментальной почечной гнпертсн-зней it Терапевтический архив 1997. - Х»1 - С. 7-8

15. Гагюи Л И. Жеш нна И А , Петелина Т. И., Калинина В А Клнннко-тсмо-лннаммчмкал характеристика артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом И Российский кардиологический журнал, -2004 -№2.-С 26-29

16. Гйяьыутлкнлва Л.Т. Сыртланова Э.Р. Шарапова СП. Влияние фозино-нрила нагрня на функциональное состояние эндотелия у больных с артериальной гипертонией с метаболическим синдромом // Кардиология -2005, № 1 -С 45-50

17. Глезер М Г Артериальная гипертония и сахарный диабет // Consilium medieum 2004 - Том 6 - Л? 5 - С. 333-341

18. Глотов МЛ , Шпенниын А И-г Мазур НА в др Оценка влияния изон-тниа ретарда на нейтральную гемодинамику и показатели диаетоличсской функции левого желулочка у больных гипертонической болезнью И Кардиология 1993 5 . - С 29-32

19. Гогни ЕЕ. Гипертоническая болезнь основы патогенеж диагностики н выбор лечения // Consilium Medieum 2004 - Том 6 - Hs 5 - С 324-330.

20. Гогнн Е,Е. Синдром артериальной гипертонии как признак дезадаш анионных нарушений // Клиническая медицина ~ 2002 12 - С 4-7.

21. Гогнн ЕЕ., Сслов В.П Нсннвашвная инструментальная диагностика центрального, периферического, мозгового кровообращения при гипертонической болезни И Терапевтический архив 1999. ■ № 4 С 5-Ю,

22. Горбунок В.М. Значение 24-часового мо нитрирования и выявлении и лечении артериальной гипертонии И Кардиология 1995. - №5. - С 6*169

23. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации и 2000 году // Здравоохранение Российской Федерации. 2002. - № 1. -С, 3-9.

24. Давидович И М . Скидан В 11 Влияние эналвпила (Эдннтл} ни антнагре-гаицонкую активности сосудистого эндотелия н миокард левого желудочка у больных гипертонией и диабетом 2 типа /У Клиническая фар-микология н терапии -№2001 № 4 - С. 76-78.

25. Зимни ЮЙ Происхождение. диагностическая концепция и клиническое шачеине синдрома инсулннорезнстентиостн или метаболического енн-лрома XИ Кардиология 1998 -№6 -С 71-81

26. Зоннс Б Я., Волкова Н И Стратификация больных с артериальной i н-пертензней и выбор аигнгнпертензквной терапии Н Кардиология 2002 -№3.-С 20-24.

27. Искенлеров Б.Г , Курмнстрава Л Ф, Вакнна Т.Н. Эффективность и переносимость комбинированной тсрапнн антагонистами кальция у больных умеренной артериальной гипертонией Н Клиническая медицина 2005 -Л?. -С,37-40.

28. Карпов Ю А Лечение артериальной гипертонии выбор первого препарата Л1 Русский медицинский журнал 200) - № 10 -С 396-400•II Карпов Ю Л Лечение артериальной гипертонии новые исследования -новые подходы // Кардиология 2003. - Я» 9. - С 87-90

29. Карлиц |О А Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией н ишемнческой болезнью сердца современное состояние вопроса V Кардиология 2000 - № 10. - С, 52-55

30. Кобалава Ж Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии // Клиническая фармако-логня н терапия 2001 № 3. - С 59-63

31. Кобалава Ж.Д (Сак улучшить прогноз у больных артериальной гипертонией высокого риска по итогам исследован ни VALUE"1 /I Клиническая фармакология и терапия 2004. -С 11-16.

32. Кобалава Ж Д., Гудков К М Секреты артериальной гипертонии ответы на ватин вопросы Москва» 2004 - 244 с

33. Кобалава ЖД. Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в вопросах и ответах Справочник для практикующих врачей / Пол ред. В, С. .Моисеева Москва, 2001 -208 с,

34. Кобадава Ж.Д, Котовская Ю.В. Мои итерирование артериального давления методические аспекты и клиническое значение / Под ред В С Моисеева Москва, 1999

35. Кобалава Ж.Д, Котовская Ю.В , Толкачева В В., Караулова Ю. Л Мочевая кислота маркер и.или новый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений? // Клиническая фармакология и герани* 2002 - № 3 - С. 3239.

36. Кобалава Ж.Д, Котовская Ю.В Особенности суточного профиля АД у больных 1нпертопической болезнью с метаболическими нарушениями Ч Клиническая фармакология н терапия 1995. - № 3. - С 50-51

37. Конради А О. Жукова А В. Винных ТА, Шляхто Е.В. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния угле йодного обмена // Артериальная гиперпгизия 2002 - № 1 -С. 12-16

38. Леонова М В. Основы фармакожономнческого анализа артериальной ги-иертен тин // Фзрматска 2003 - № 6. - С, 33-38.

39. Литвин А-К). Микроаяьбумннурня: методы определенна к клиническое значение D Consilium medieum 2001. - Артериальная гнпсртснши, выпуск Кг 2.

40. Лопатим Ю.М. Кнракожв ДА, Станснки М.Е. Вариабельность ритма сердца при лечении больных артериальной гипертонией н сахарным диабетом 2 типа антагонистами кальция продленного действия // Кардиология 2003. - № 5. - С 33-56,

41. Маколкин В И, Существует ли возможность повышения эффективности антагонистов кальция'* // СопяЗлия medic urn. Экстрлаылуех - 2002 - С 11-И.

42. Маколкин В И,, Иодзолков В,И , Напалков ДА Метаболический синдром с точки зрении кардиолога: диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения // Кардиология 2002. - № 12 - С 9197.

43. Маколкин В.И., Подэолков В.И , Напалков Д А Оценка эффективности комплексной терапии антти ипертеизнвны.мн средствами и бн1уанндамн у больных с метаболическим синдромом И Кардиология 2004. Кч 10. - С39.42.

44. Мамелсв М И Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико-амбулаторпых условиях I/ Кардиология 2005. № 5 -С. 92-100.

45. Мамедов МП Артериальная гипертония п рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной тсрапнн И Кардиология. 2004 -№4 С 95-100

46. Мамедов М.Н. Оганов Р.Г. Необходимо ли определение инсулинорези-стентности для диагностики метаболического синдрома в клинической практике? // Кардиология. 2005. - № 4. - С. 92-97.

47. Мамедов М.Н., Ольферев A.M., Бритов А.Н., Оганов Р.Г. Тканевая инсу-линорезистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний // Российский кардиологический журнал. 2000. - № 1. - С. 44-47.

48. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией И Кардиология. 1997. - № 12. - С. 37-41.

49. Марцевич С.Ю Замедляющие пульс антагонисты кальция роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. - Рус. Мед. Журнал.2003. № 11 (15). - С. 875-878.

50. Медведев И.Н., Громнацкий Н И. Влияние амлодипина на внутрисосуди-стую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме // Клиническая медицина. 2005. - № 2. - С. 37-39.

51. Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., Апь-Зурайки Э.М. Сравнительная оценка влияния квадроприла и эналаприла на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом // Кардиология. 2004. - № 12. - С. 44-46.

52. Медведев ИИ. Грошпщлй НИ., Годиков Б.М к др. Влияние лизино-прила на агрегапконную активное п> тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом // Кардиология 200410. С. 57-59.

53. Мельниченко ГА. Пышкнн» Е А Ожирение н ннсудинореэнетентность -факторы риска и составная часть метаболического синдрома ft Терапевтический архив 2001,12.-С. 5-8

54. Мельчннская Н И., Гроыиапкнй НИ, Кириченко Л И Эффективность каггтопрнла и эналаприла у больных метаболическим синдромом И Клиническая фармакология н терапия 2000. - № 9 (2), - С, 76-78

55. Моисеев В С , Ковалева Ж Д Комбинированная фармакотерапия apicpn-алыюй гипертонии // Сердце 2002 - №5. -С. 228-231.

56. Мухин Н А Современная нефропротекшпнвн стратегия лечения хронических прогрссснр>тощи.ч заболеваний почек // Клиническая фармакология и терапия 2002. - J&2 - С. 58-62,

57. Кебнерндзв ДВ Антагонисты кальция в практике кардиолога один класс, разные свойства // Consilium medicum - Экстравыпуск - С. 3-7.

58. Новиков В.И., Милягина И В Влияние эналаприла на суточный профиль артериального давления и клнннко-ыетаболнческие показатели у больных

59. ИНСД с артериальной гипертонией // Кардиологии. 2001 ■ Кг 2 - С. 2729

60. Огайо» Р Г, Масленикова ГА Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России // Сердце -2003 -№2(8) С 58-61

61. Огаиоя Р Г г Масленнкона ГА- Смертность от с ердечно-сос уд не гъ г\ н других нсинфекшюнных заболеваний среди тру доспособного населения России И Кардноваскулкрная терапия и профилактика 2002- - № 3. - С. 4-8.

62. Ольбиискяя ЛИ. Железных L А Влияние пернндопрнла и его комбинации с индапямкдом на стратификацию риска у больных гипертонической болезнью //Терапевтический архив. -2001 -Jfc 9. С. 22-24

63. Остроумова О.Д-, Недотепа С В , Мамаев В И , Кщенко К А Диффсрен-щропаиный подход к терапии артерналыюй гипертонии с учетом фарма-коэконочикн возможности ингибиторов АПФ Н Качественная клиническая практика. 2003.-№ I -С 38-45.

64. Отепкоад Е,В , Рогоза А Н Вариабельность артериального давления при мягкой артериальной гипертонии // Тер Архив 1994. - №8 - С. 70 - 73.

65. Ошспкова Е В О Федеральной целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» Н Кардиология -2Q02 -№6 -С 58-59

66. Перова НВ, Метельская В А, Оганов Р Г. Метаболический синдром патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология -2001 -№3 -С-4-10.

67. Подтолкли В И . Ьартнева ДА1, Маколкин В. И Исрялипин-SRO аитиги-нертситивная эффективность, центральные и периферические гемодннамические эффекты у больных гипертонической болезнью // Кардиологии -2003 -Хнб. С 33-38.

68. Подтип» В.11., Самойленко ВВ., Булатов В.А Антнгннерте нзиана* терапии и концепция нефропротекини // Сердце. 2003 - Том 2. - №3 (9) -С. 128-131.

69. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А Ингибиторы АПФ в лечении поражений почек различной этнологии // Русский медицинский журнал -1998 -№2,-С, 19-25

70. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ-1) // Клиническая фармакология н терапия 2000 - № 3. - С 5-30.

71. Рекоиснддинн по профилактике, диагностике н лечению артериальной гипертетин И Консилиум (приложение к журналу Артериальная гипер-тен!ия) 2002. — С. I - 14

72. Рогом A li, Никольский В П. Ощепкова Е В. и др Суточное моинтори-рованне артериального давления (Методические вопросы) / Под ред ГХ. Арабндэе и О.Ю Атькова Москва» 1997

73. Рипл Т М-» Мордовии В Ф, Пекарский С Е, Связь изменений вазоднлата-торной функции эндотелия, структуры сосудов н сердца с нарушением С>п очною профиля артериального давления // Кардиология 204)3 - № I -С. 36-39

74. Сахарный диабет 2 типа как сердечно-сосудистое заболевание /I Клиническая фармакология и терапия 2001. №2 - С. 7-13.

75. J Сидоренко Б А. Преображенский Д. В. Диапазон применения современных антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях И Терапевтический архив 1998. - № 2 - С- 80-84

76. Сидоренко 6А, Савченко М.В . Преображенский Д.В. Ингибиторы ан-Л40теннтнпрсвряншгоп(его фермента при легеннн гипертонической болезни // Кардиология 2000 - № 2. - С. 7-1-82.

77. Сидоренко Б.А., Стенснко Т.М , Преображенский Д В и др. Антагонисты кальция третьего поколения. В фокусе лапндипии // Кардиология -2002. 12.-С. 81-90

78. Сндоренкова Н Б . Зальцман А Г , Пляшети никое М А Ингибиторы ангно-тспзинпреврашаюшего фермента Клиническая фармакология Применение а клинической практике. Барнаул Пикет, 2000 - 74 с

79. J07 Сидоренко на НЕ. Манукяи А В Артериальная гипертония н антагонисты кальция Москва. «МАКС Пресс», 2005. - 428 с

80. Соколов Д В. Мясоедовд С.Е., Воробьева Е.В., Ярчемкови Л Л. Особенности иейровегетатниных нарушений у больных с гипертонической болезнью с сопутствующим ожирением и подходы к гипотензивной коррекции /, Кардиология- 2005. -№ 5 С- 43-15

81. Тиаладзе И А. Небнернля; Д.В., Бритое А Н и лр Метаболические эффекты пролонгированного антагониста кальция алтиаэема-РР у больных с мягкой артериальной ишертонней I/ Российский кардиологический журнал. - 2001 - № 4 (30). - С 46-18

82. Тннчурина MP., Галявнч А С Применение агоинсга нмидаюлииовых рецепторов моксоннднна у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом ft Кардиология. 2004. - Jfc 4 - С, 33-37

83. Трусов В В., Филимонов М Л, Аксенов K B Коррекция эндотелнальиой дисфункции нолнпрелом у больных с метаболическим еннлромом f( Кар-ДИОЛОП1Я, 2005, - № 5. - С. 55-56.

84. Фармацевтический вестник Алтая. ЛЬ 13 (162) - 16 06.05 г - С. 32-73.

85. Хаднпаш Л А., Перова Н.В., Мамедов М.Н. и лр Кластеры компонентой метаболического синдрома у больных с артериальной гнгтертоннен // Проблемы эндокрннолопш 2001, - Jfe 4. - С 30 - 34

86. Чазова Н Е Артериальная гипертония Стакаар™ сегодняшнего дня н нерешенные проблемы И Сердце 2002. - № 5. - С 217-225,

87. Чазова И.Е Лечение артериальной гипертонии как профилактика сер-дечжьсосуднетых осложнений // Сердечная недостаточность. 2002 ■ № 1 -С N-I6

88. Чазова И.Е Российская многопентровая программа ПРИЗ изучение ан-тгннертентийной эффективности и переносимости перккдоприлв в широкой клинической практик? // Consilium medicum - 2002 -Х?3 - С. 125129

89. Чазова Е.И., Дмитриев В В., Тешщгяна С.Н, Ратова Л. Г Структурио-функинональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение II Терапевтический архив 2002. - № 9 - С. 50-56

90. Чазова И Б , Мычка В Б Возможно ли назначение мочегонных препаратов у пациентов с метаболическим синдромом сахарным диабетом? Н Consilium rodicum Том 6. - № 5 - С- 341

91. Чазова И.Е., Мычка В Б. Метаболический синдром Москва, «Медиа Медика», 2004, - 164 с,

92. Чатова И Е., Мычка В Б. Метаболический синдром н артериальная гипертония И Артериальная пшертеюня 2002 - Том Я Г -С. 7-10.

93. Чазова И.Е , Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной i нпер-тензин // Consilium modicum Приложение - 2004 - Выпуск I - С 2023.

94. Шабалнн А В Комбинированная антнгнпергензнвная терапия, состояние, достижения / Под редакцией академика РАМН Ю-П Никитина Новосибирск. 2001 -96 с

95. Шальном С.Ам Деев А Д, Внхнрена О. В. н др. Артериальная гипертония Информированность, лечение, контроль D Укрепление здоровья н профилактика заболеваний -2001 •№'• -С, 3-7

96. Шевченко О ГК. Яхио Н-Н , Праскурнмчий ЕА, Парфенов В А, Артериальная пепертонин н церебральный инсульт • Москва, Реафарм, 2001 -200 с.

97. Шестакова MB Нефропротекцня. роль АД в прогресснрованнн пятоло-I ни почек Зависит ли кефронротективный эффект or выбора антнгнпер-тензивного препарата? // Терапевтический архив. 2001. - № 6. - С. 6466

98. Шестакова М.В Поражение почек ггрн сахарном диабете: диагностика, профилактика и лечение Н Русский медицинский журнал 199® - Кг 6 (12),-С, 38-46

99. Шестакова M B Проб;юма артериальной г ипертонии при сахарном диабете И Кардиология 1999 - № 6 - С 59 - 64

100. Шлихте ЕВ Влияние каптопрнлп на бпрорефлекторный механизм регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью Н Кардиология !989 - ЛЬ 10 - С 118-128

101. Шлях то Е В, Конради АО. Комбинированная антнгнпертензнвная терапия современный взгляд на проблему И Кардноваскулярная терапия и профилактика 2004 - Х> 3 (4). - С- 12-19

102. Шубина A T . Демидова И.Ю, Карпов Ю А Метаболический синдром X предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза // Клиническая фармакология н терапия 2001. - № 4. - С, 44—47

103. Abdul-Rahim 1 i F . Husseim A ., Bjeruiess E., Giacaman R Tlic metabolic syndrome in the West Bank population an urbanrural comparison H Diabetes Care 2001 - Vol 24 - P 275-279

104. AbcrneJhy J R. Schwartz J.B. Drug therapy calcium-antagonists drugs H N. Engl J Med -1999 Vol 341 1447-1437

105. American Diabetes Association Treatment of hypertension in adults with diabetes // Diabetes caie 2003. - Vol. 26 (Suppl. I у - S 80 S, 82.

106. Ames R.P Negative effects of diuretic drugs on metabolic risk factors of coronary heart disease: possible alternative drug therapies U Amer. J. Cardiol -1983 Vol 51 P 632-638.

107. J39. Ames RP, Hi 11 P H. Antihypertensive Лепгру and risk of coronary heart disease/.1 J. Cardiovasc Pharmacol. 1982. - Vol- 4 (Suppl. 2). - S 206 - S. 216

108. Anderson H A,. Hoffman ft. P. Balon T W et al Hypcnnsuhnemia produced both sympathetic neuronal activation and vasodilatation lit normal humans И S. Clin Invest, 1991 - Vol 87 P 22-16 - 2252

109. Asmar R G, tannascoli F„ Beneros A » Safer ME. Dose optwnzatton study of arterial changes associated with angiotcnsm-convening engine inhibition in hypertension //J. Hypertens 1992. - Vot. 10(5. Suppl 7/92). - P. S 13 - S 19

110. Assmann G . Schultc H The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study prevalence of liypcrhpidejiita m persons with hypertension and/or diabetes mclhtus and the relationship to coronary heart disease // Am Heart J -1988 Vol 116 -P 1713-1724,

111. BacrisG.L Optimal management of hypertension and obesity in the nictabolic syndrome ■ Illinois A monograph for continuing medical education credit * 200J

112. Bacns GU Weir M R , Dc Quattro V. McMahon F,G Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitor / calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy H Kidney International 1998 - Vol 54. P 1283-9

113. Bacris G.L-. Williams В. ACE inhibitors and с-alcmm antagonists alone ore combined Is there a difference on progression of diabetic renal disease'' ft Hyphens -1995, Vol 13. (Suppl 2), - S, 95 - S, 101

114. Bailey С et al Drug therapy; Metformin -N, Engl, J Med 1496 - Vol, 43 (Suppl.5). - P. 334-574

115. Bauer J H., Brooks CS, Wcidmano 1 d al Effects of dmiefie and propranolol on plasma lipoprotein lipids fl Clin Pharmacol Ther 1981 - Vol. 30, - P 35-43,

116. Bellman F. Heesen W , Smit A Two-year follow-up study to evaluate the reduction of left ventricular mass and diastolic function in mild to moderate hypotensive patients // J. Hyperlens -1998 Vol. 16 - Suppl 6 - P. 15-19

117. Benetos A Pulse pressure and cardiovascular risk H J Hypcitens. 1999 -Vol 17 -Suppl S. - P 21-24.

118. Benetos A . Guize L , Rudruchi A et al. How can hypertension patients be better treated & the contribution of combination therapy it J. Cardiovasc Pharmacol 2000 - Vol, 52. - S. 13-6.

119. Benjamin J, Ansel! M D Tl»c Metabolic Syndrome: An Interplay of Multiple Subtle cardiovascular Risk Factor H Journal of Clinical Outcomes Management 2002 - Vol 9 - Suppl 1 - P 41-50

120. Birkcnliagcr W H Schalekamp MADH Renal hemodynamics and renal function In Control mechanisms m essentral hypertension // Amsterdam Elsevier. 1976 P 43 - 63

121. Bond M.G., Strickland H.L , Wilmoth S.K . et al. Interventional clinical trials using noninvasive ultrasound end points: flic Multicenter Isradipme t Diuretic Atherosclerosis Study//J Cardiovasc Pharmacol 1990 - Vol. 15 (Suppl 1)1. P S30-S33

122. Bossafcr С. Auch-Schwtlk W. Grafc M Effects of convening enzyme iniiibi-lion an endothelial hradykinm metabolism and endolhelial-depcntteni vascular relaxation // Agents and Actions 1992 - Vol 38. P. 171-177,

123. Calcium antagonists in clinical medicine / ed. By Murray Epstein 2nd cd U Hartley & Belfus, 1998 - 590 p

124. Cbio J Insulin resistance tn obese and nonobesc man H J, CJin Endocnnol Merabol J 991 - Vol 73 - (SuppJ 4), - P 691-695

125. Castclh W.P Cardiovascular disease and multifactorial risk, challenge of the 1980s// Am Heart J. 1983 - Vol. 106. P 1191-200

126. Cerasola G, Cottone S-, Mule G. et al Microalbuminuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension // i Hypertension -1996 Vol 14 915-20

127. Chowdbury T.A. Kumar S., Barnctt A.H.„ Dodson P,M Treatment of hypertension in patients with type 2 diabetes a review of the recent evidence И J Hum Hvpertens 1999 - Vol, 12, - P 803 - 8 it

128. Cinllo M. Scmgalliesi L,, Laurensi M. et al Microalbuminuria in non diabetic adults //Arch. Intent. Med 1993 Vol 158 - P 1993-1999

129. Close! M, Kulm H . Felti F Effects of angioicnsm-convcning enzyme inhibitors and endothelial function in hypertension rats II Hypertension 1990 -Vol-16 P 532-540,

130. Cottooc S, Vadala л . Мал&по M.T etal Endothelium-derived factors m mi-croalbuminunc and nonimcroiitbuminurie essential hypertensives H Am J lly-perteris 2000 Vol 13 (Suppl. 2). - P 172-176.

131. Cnsostomo L.L f Atadjo L.M, Cumara L et al. Comparison of left ventricular mass and function in obese as non-obese women < 40 yews of age U Ant J Cardiol 1990. - Vol 84 - P 1127-9

132. Danlof D , Dcvcreux R 13 . Kjetdscn S E et al/ Cardiovascular morbidity' and rnombry м the Josanan intervention for Endpoinr reduction in hypertension study (LIFE) H Lancet. 2002 - Vol. 359. - P 995-1003.

133. Dahlof В, Fjyjcrsten R, Hansson L, Calcium antagonists combined Willi b -blockers or ACE inhibitors in the treatment of hypertension. // J Cardiovasc Pharmacol 1988 - Vol 12 (suppl 6). - P SI04-S10S

134. De la Siemi A., Riagulat К , Sierra С et al Mieroalbuminu*ia in essential hypertension: clinical and biochemical profile// Br S Biomed Set 2000, - Vol 57. - P. 287-291

135. Devereux R В . Dahlof В. Levy D , Pfeffer M,A- Comparison ofcnalapril versus nifedipine to decrease left venincular hypertrophy in systematic hypertension (the PRESERVE trial) // Am J Cardiol 1996 - Vol 78 - P. 61-65

136. Devereux К 15. ReichckN Echocardiography determination of left ventricular mass in man anatomic valuation of die method // Circulation 1977. -Vol 55 - P 613-618.

137. Dhein 5, Salameh A . Bercels R., Klaus W Dual mode of action of dihydro-pyndine calcium antagonists a role for nitric oxide // Drugs 1999 - Vol 58 (SuppL 3). - P 397-404

138. Domingucs LJ. Barbagallo M, Knltah W ct al Quinapril reduces mictoalbu-пипила in essential hypertensive and m diabetic hypertensive subjects // Am. J. Hypcttens. 1995- - Vol. 8 - P. R08-S14.

139. Ducimetiere P. Richard J , Cambien F The pattern of subcutaneous Fat distribution in middle-aged men and the nsk of coronary heart disease The Pans Prospective Study // tat. J Obes 1986 - Vol 10 - P 229-240,

140. Dzau V., Bernstein К , Celcmiaier D et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme, manifestations m mechanistic and endpomt data // Am J Cardiol 2001. - Vol 88 - Suppl L - P, 1-20,

141. Egashtra К , Pipers F.S , Rush J , Morgan J P Effect of ctktum channel blockers on coronary vasoconstriction induced by endothclm-l in closed chest pigs U J Am Coll Cardiol 1990 - Vol - 16, - P 1296-1303

142. O. Epstein M. Rote of a third generation calcium antagonists ui the management of hypertension // Drugs 1999 - Vol 57 - Suppl 1, -P, I-IQl

143. Equilua-Bruck S. Schanck С, Kopp H Nondippmg of nocturnal blood pressure is related to urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes mdlilus // Am J Hypenens 1996 - Vol 9 P 1139-1143.

144. Facchmi F . Chen 1., Hollcnbeck С В . Reaven G M Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric and clearance, and plasma uric acrd concentration ii ) A-MA 1991 - Vol 266 (Suppl. 2J). - P 3008-3011.

145. Falkncr B,. Canessa M , Anzalone D et al Effect of ACE inhibitor (hsinoprrl) on insulin sensitivity and sodium transport in mild hypertension // Am J Hyperlens 1995 - Vol. 8 (5Pll) - P 454-60

146. Ferranmi Ё. Bmtztgoli G, Bonadonna R., Giorico M A Insulin resistance in essential hypertension iJ N. Engl Med. I9S7 - Vol. 3)7. - P. 370-7.

147. Ferranmi E.„ Nratali A., Capaldo В et al. Insulin resistance, byperinsulmemia and blood pressure role of age and obesity European Git>up For the study of insulin resistance (EGtR) // Hypertension 1997 - Vol. 30, - P 1144-9

148. Flcckcnstein A Hypertension the next decade verapamil m foeus tl Churchill-Livingstone, 1987

149. Floras J.S. Harak K, Sympathoneural and hemodynamic characteristics of young subject ivjth mild essentia. hypertension Я J, Hyperlens 1993, - Vof П. - P 647-655,

150. Fogan R, Zoppi A. Corradi L. et al Comparative effects of lismopril and losanan on insulin sensitivity in the treatment of nou diabetic hypertensive // Br J Clin Pharmacol 1998 - Vol 46, - P 467-71.

151. Ford E.S., Giles W.H., Oietz W H Prevalence of the metabolic syndrome among US adults// JAMA 2Q02. - Vol 287 - P 356-359.

152. Franklin S„ Khan S„ Wong N, et al Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary' heart disease'* The Framinghain Heart Study H Circulation -1999 Vol 100 - P 354-360.

153. J 95. Fratolla A . Parat) G , Cuspid) С et al Prognostic value of 24-hour pressure variability ti J Hyperlcns 1993 - Vol ll.-P 1133-1137

154. Fnshman W.H., Landau A-. Cretkovic A. Combination drug therapy with calcium channel blockers m the treatment of systemic hypertension // J, Clin. Pharmacol 1993. - Vol. 33, - P. 752 - 755.

155. Gillman M. W , Kannel W.B, Bclanger A. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Ftammgam study It Am. Heart J 1993 - Vol 125, - P. 1148-54.

156. Gillum R . Makick D . Feldman J Pulse rate, coronary hean disease and death the NHANES-I epidemiologic follow-up study II Am Heart J 1991 - Vol 121,-P 172-7,

157. Gluck Z, Wei dm ann P . Mordasim R Increased scrum low-density lipoprotein cholesterol in men. treated short-term with the diuretic chlorthalidone t! Metabolism 1980 - Vol 29. - P 240-245

158. Gosse Ph » Sheridan D J , Zannad F et al Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamtde SR 1.5 mg versus enalapnl 20 mg LIVE study Hi Hypeilcns 2000 - Vol 18 - P 14651475

159. Grimier P. Douste Blazy M. Tredez P et aJ Improvement tn left ventricular hypertrophy and left ^tntricule diastolic function following verapamil ther-apynin mild lo moderate hypertension /I Eur J Clin Pharmacol (990 - 39- Suppl L- P 45-46.

160. Guazzr M D. De Cesare N. GaJJi С. e( al. Calcium blockade with nifedipine and angiotensin converting enzyme inhibition with captopnl in the therapy of patients with severe primary hypertension // Circulation - 1984. - Vol. 70 -P 279 - 284

161. Guidelines Subcommittee 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for tlie management of hypertension //J. Ну-penens - 1999 - Vol 17 - Suppl 2 - P 151-183

162. Gushman W C . Cohen J D, Jones R.P. ct al Double-blind comparison of enalapnl, dihiazem, and their combination in stage I 3 essential hypertension И Am J, Hypertens - 1996, - Vol 9. 4 - P I4A

163. HalTuer S.M. Diabetes, HypCfliptdemta, and coronary artery disease И Am. J. СалМ J 999. - Vol S3 * 17 F-2J F

164. Haenm A, Lilhell H. Treatment with a betablocker with ll-agonism improves glucose and hpid metabolism in essential hypertension // Metabolism 1994- Vof. 43. P 455-61

165. Hansson L, Артериальная типертензни и сопутствующие заболевания // Москва, 1998210, Hansson L Hie Hypertension Optimal Treatment study (the HOT Study) it Blood Press. 1999 - Vol 2. - P 62 - 68.

166. El Hansson L , Lindholm L . Ebom T. et al Randomized mat of old and new antihypertensive drugs in elderly pnlienls cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension К Study И Lancet -1999 - Vol 354. -P 1751-1756.

167. Hansson L. Lindholm L, Niskanen L. et al Effects of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension CAPP randomised trial H Lancet 1999 - Vol 353 - P- 611616.

168. Hennes M . Shaughncssy I., Kelly Г., La Belle P Insulin resistant hpolyiis in abdominal obese hypertensive individuals, Role of ihe rennm angiotensin system it Hypertension 19%, Vol. 28 - P 121-131

169. Houston MC, The effects of antihypertensive drugs on glucose intolerance in hypertensive nondiabetics and diabetics H Am. Heart J, 1988 - Vol. 115 (suppl. 3) - P 640-656.

170. Hncik D.E., Levine B.S . Adroquc H J,t Weinberg M S for die \cxam m Hypertension & Renal Disease Group Evaluation of an enalapnt and diltiazcm combination in patients with renal dysfunction (i J, Am Soc Nephrol 1995- P 642

171. Isomaa В., Almgren P , Tuomi T. el al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome H Diabetes Care 2001. - Vol 24 -P 683-689.

172. Jacob S , Rett К . Wicklmayr M . et al Differential effect of chronic treatment with two betablocking agents on insulin sensitivity: the carvediol metoprolol study //J- Hypertens - 1996 - Vol 14 - P 489-94

173. Jain A . Avendano G , Dharamsey S., Dasmahaparta A et al. Left ventricular diastolic function in hypertension and role of plasma glucose and insulin: comparison with diabetic heart II Circulation 1996 - Vol 93. P 1396 - 402.

174. Jensen J.S., Borch J.K., Jensen et al Microalbuminuria reflects a generalized tninyvasculat albumin leakiness in clinically healthy subject H Clin. Set. Cokli- 1995 Vol 88 - P 629-33

175. Johnson B.F The emerging problem of plasma lipid changes dunng antihypertensive llierapy //J. Cardiov-asc. Pharmacol 1982 - Vol. 4 (suppl 2). - S.213- S.221

176. Jonsson В., Johannesson M Cost benefit of treating hypertension // Clin Exp Hypertens. 1999 - Vol 21- Suppl 5/6 - P 987-997

177. Juhan-Vague L Thompson S O , Jespercen J Involvment of the hemistatic system m the insulin restsiance syndrome A study of 1500 patients with angina pectoris ,'i Aitenose. Thromb 1993 - Vol 13, - P. 1865-73

178. Kamide K., Hon M, Zhu J et al Insulin-mediated growth tn aortic smooth muscle and the vascular rennm-angrotensin system // Hypertension. 1998 -Vol 32. - P 482-187

179. Kaplan N M Combination therapy for systemic hypertension H Am. 1. Cardiol 1995 Vol 76 - P 595 - 597

180. Klahr S Warning of progression of a nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant- 1997 Vol 12 P 6- 66

181. Klein W . Brandt P , Vrecko К et aJ Role of calcium antagonists in the treatment of essential hypertension ffCirc. Res 1983, - Vet 52. - P 174-181,

182. Klcinblocsern C.H t Van Brummelen P., Dahtof M etal Rate of increase in the plasma concentration of Nifedipine as a major determinant of its hemodynamic effects in humans tt Clin Pharmacol Titer. 1987 - Vol 41, - P. 26-30.

183. KioKe HJ . WccmIs 1 F., van HamcrsveJf H.W c£ af E fleets of nitrendipine and cilazapn. on renal heniodinamtes and albumm-uncus hypertensive patients with chrome renal failure U J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990 - Vol. 16 • №6- P 924-930

184. Krentz A. Insulm resistance ti Br Med J 1996 - Vol 313 - P 1385-1389233 laaliso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemta U Diabetes Rev 1995 -Vol. 3. - P 408-422

185. I.flcoiirciere G, Pother L., Cleroux i Physical Performance is preserved after regression of left ventricular hypertrophy II J. Cardiovase Pharmacol 1997. -Vol.30 - Suppl 3 P 383-391

186. Laptdus J, Bengtsson C, Laisson В ct at Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants ш the population study of women in troiheburg. Sweden II Br Med I 1984. -Vol. 289.-P. 1257-1261

187. Larsson В, Svardsudd К , Welin L ct al. Abdominal adipose tissue distribution. obesity and risk of cardiovascular disease and death a 13 year follow-up participants in the study of men bom in 1913 H B.M.J t984. - Vol. 288 - P. MO I-1404

188. Law MJL. Wald N.J., Thompson S,G By how much and how quickly does reduction is serum cholesterol concentration lower risk of ishcamic heart disease'/'BM } 1994 - Vol 308 -P 367-373.

189. Lebovrtz H H Insulin resistance definition and consequences II Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001 - Vol 109 - S. 135 - S. 148

190. Lee Y A, Lmdpaintner К Role of the cardiac rennin-anjjiotensin system in hypertensive cardiac hypertrophy It Eur. Heart J 1993 - Vol. 14 (Suppl. J). - P 42-8.

191. Lcfrandi J,D, Heitmann J., Sevrc K.ct et al The effects of dihydropyridme and phcnylalkylamme caleium antagonist classes on autonomic function in hypertension the VAMPHYRE study /I Am J Hypertens 2001 - Vol 14. - P 1083-1089

192. Lehto Я , Ronnemsa T d at Dwliprdcm» and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM It Diabetes 1997 -Vol. 46. - P 1354-1359

193. Leonetti G., Rapelh A. Are Tliere difference in the renal effects of calcium antagonists'* // J Hypertension 1993 Vol 11 {Suppl I). - S.45 - S 48 )

194. Lewis E J. Hunsicker L,G . Bain R I1, Rohde R D The effect of angiotensin-convenmg-enzyme inhibition on diabetic nephropathy The Collaborative Study Group // N Engt J Med 1993 - Vol 29 - P 456-1462

195. Ltnd L, Anderson P E , Andren В , l lanni A r Lithell H O Left ventricular hy-pcrrrophy in hypertension is associated with the insulin resistance metabolic syndrome ff i Hypertens 1995. Vol. 13. - P 433-8

196. LrtfidJ H, Pol.are Т., Vessby fi Metabolic effect of pindolol and propranolol tn a double-blind cross-over study in hypertensive patients // Blood Press -1992 Vol I P 92-lOt

197. Luschcr Th. F. Coscbtmo F. The classification of calcium antagonists and their selection in tin; treatment of hypertension // Drugs 1998 - Vol. 55. - Suppl 4 - P 309-317

198. Lusher ТЕ. Waebcr В Efficacy and safety of various combination therapies based on a calcium antagonist in essential hypertension: results of a placcbo-controllcd randomized tnal U J Cardiovasc Pharmacol 1993 - Vol. 21 - P 305-305

199. Mamcdov Mt Gorbunov V, Smolensky A Effcet of chronic insulin resistance on myocardial structure-functional changes. 10й European meeting on hypcr-tensi»// Goteborg. 2000 P. 116.

200. Mamcdov M , Perova N., Oganov R Lipid abnormalities in Russian hypertensive patients, role in metabolic syndrome atherogenicity In International Lipid Symposium. 9lh: Proceeding// Dresden. 1997 P 186-191

201. Mancta G . Stella ML, Pozzi M. Grassi G Treatment of hypertension general aspects U I Cardiovasc Pharmacol. 1996. - Vol. 28 (Suppl. 4). - P S23 -S28.

202. Marques Vidat P, Tuomilchto J Hypertension awareness, treatment and control w the community is the "rule of halves" sell valid H J. H«m Hypertens -1997 - Vol tl -P 213-223

203. Matsukawa Т., Мало Т., Iihn M. Elevated sympathetic nerve activity in patients with accelerated essential hypertension tt J. Clin Invest 1993. - Vol 92. - P. 25-28.

204. Matti&sson 1, Bemtrop K . Lindgarde F. Sodium-lithium eountertransport and platelet cytosoltc free calcium concentration in relation to peripheral insulinsensitivity in postmenopausal women ff Clin Sci. 1992. - Vol. S3, - P 31924

205. Mattock M B., Morrish N.J., Viberii G ei al Prospective study of microalbuminuria as predictor of mortality in NIDDM ft Diabetes 1992 - Vol 41 P 736-41.

206. Mc Vrigh G.E. Bums D.E Finkclstein S.M d al. Reduced vascular compliance as a marker for essential hypertension // Am. J Hypetens 199. Vol 4 - P 1-7.

207. Melmcn H. Kuhlmami H. Hypertonic and Diabetes mellitus // Deutsch Med. J.196» Vol 19 - P 567-571

208. Merle M , Goren T. Atilgan 13 el al. Metabolic hematological, and cardiac effects of long-term isradipme treatment in mi Id to moderate essential hypertension ft 1 Cardiovasc Pharmacol - 1992 - Vol 19 - Suppl 3 - S 58 - S.60

209. Messcrli F {ed.) The ABC of antihypertensive therapy 2th edition // Philadelphia. 2000

210. Millard R.W. Grupp G , Grupp I. et al. Chronotropic, inotropic and vasodilatator actions of diliiazcm, nifedipine and verapamil U Ciic Res 1983 - Vol52. P 29-39

211. Mogensen С r Cristensen С Predicting diabetic nephropathy in insulin dependent patients // N. Engl J Med 1984 - Vol, 311 - P. 89-93

212. Mogcnsen C,E„ Keanc W.F, Bennet I K, et al Prevention of diabetic renal disease wilh special reference to microalbuminuria II Lancct 1995. - Vol 346, - P 1080-1

213. Mohnero E., .Vfurga Ы., Sagaitagoitia J.D. et ui Treatment of diastolic dysfunction m hypertensive patients without left ventricular hypertrophy II J Hum Hypertens. 1998. - Vol. 12 - Suppl 1. - P. 1-2

214. Mo«e M.A , Epstein ., Agotlo I, Dworkm LD Ситтет strategics for management of hypertensive renal disease II Arch Intern Med 199*) Vol 159. -P 23-28

215. Mlucscjui G, Agabiti-Rosei L , Castellano M et a. Antihypertensive and humoral с fleets of verapamil and nifedipine in essential hypertension // J. Cardio-vasc Pharmacol 1982 - Vol 4 -S 325 -S. 329

216. Museelh E-, kmdin M, Ntalali A et al Cardiac responses to insulin m vivo influence of obesity ,7 J Clin Endocrinol Metab 1998 - Vol 83 - P 20842090

217. N'akamura N H,, Kohara К . Sumimolo Т. Lm M. Glucose intolerance exaggerates left ventricular hypertrophy in essential hypertension // Am. J. Hyper-tens 1994 - Vol. 7. - P. Ill0-4.

218. National Kidney Foundation Guideline. K/DOQ1 clinical practice guidelines for chronic kidney disease Kidney Disease Outcome Quality Initiative ii Am J. Kidney Dts,-2002 Vol 39(suppt 2). -SI -S246

219. Nayler W Amlodipme (i Ann. Overview. Clm. Drug Invest 1997. - Vol. 13 -Suppl I.-P. 141,

220. Nieto 1, Gomez Campdera F, Rodnquez J.C. et al. Better control of hypertensive type 2 patients with albuminuria a prospective randomized double-blind tnal tt Am. Soe Nephrology - 1999. - Vol 10. - 131 A.

221. GRourke M Atrial mechanics and wave reflection with antihypertensive therapy // J Hypertens. 1992. - Vol- 10 (suppl 5) - P S43 - S49

222. Palatini P., Graniero G R , Momnno P et al Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria m stage 1 hypertension Results from the Hypertension and Ambulatory Recording Veneris Study (HAVEREST study) ii Am. J Hypertens 1996 - Vol. 9. - P 334-41

223. Parati G , Pompidossi О , Albini E. et al Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and seventy of targetorgan damage in hypertension tt У Hypertens 1987 - Vol, 5. - P 93-98

224. Pepme С J, Handbcrg E M . Rhonda M Cooper et al. Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Treatment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SfcTrancfolaprif Study

225. VEST). A Randomized Controlled Тпя! II J.A.M.A. 2003. - Vol. 21 (Suppl 290) P 2805-61.

226. Pia/ti P M, Montr I. D et al Forearm insuIin-aiKf-non-insuftn mediated glucose uptake and muscle metabolism m man role of free fatty acids and blood glucose levels II Metab Cljn, Evp 1991 - Vol JO - P 926-33

227. Polonia J) Influence of sublingual captopril on plasma catecholamines levels dunng hypertensive emergencies and cold immersion И У Am Med 1998. -Vol 84 -ЗА. - P 148-151.

228. Portfremoii R.„ Nicolclla C, Viazzi F. et al Microalbuminuria is an early marker of larger organ damage in essentia. hypertension II Am J Hypertens -1998 Vol ll.-P 430-m

229. Porte D, Seely RJ et al Obesity, diabetes and the central nervous system (review) H Diabeiobgia 1998 - Vol 41 - P 863 881

230. Pratt R E , Itoh H, Gibbons G.H., Diian V.J Role ofangiotensme in tlie control of vascular smooth muscle cell growth H J Vase 1991 - Vol 3, - P 25-29

231. Price DA. De Olivena J .M , Fisher N,D. et al The slalc and responsiveness of tlie reiuiin-ajigioiensin-aldostcronc system in patients with type II diabetes mel-lilus It Am J Hypertens 1999 Vol 12. - P 348-355

232. Rajagopalan S. Harnion D.G Reversing endothelial dysfunction with ACE inhibitors A new TREND? IICirculation 1996. - Vol 94. - P. 240 - 243

233. Handle J., Pnestman DA, Mistry S.C ct al Glucose fatty acid interactions and tike regulation of glucose disposal ft J. Cell Bioehem 1994 - Vol. 55, - P t-II.

234. Heaven G Role of insulin resistance in human disease И Diabetes 1988 -Vol. 37- P 1595-1607

235. Reavcn G M Insulin resistance and compensatory hypcnnsulmemia role in hypertension, dyshpidemia and coronary disease 11 Artver Heart 1 1991. - P 1283-8

236. Reavcn O M Insulin resistanco'eompensatory hypennsulinenua. essential hypertension, and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol Metab 2003 -Vol 88 P 2399-2403.

237. Reisin E , Weir M R , Falkner В et al Lisinopril versus hydrochlorthiazide in obese hypertensive patients/,' Hypertension 1997 - Vol-30. - P 140-145.

238. Resnick LM lonick basis of hypertension < insulin resistance, vascular disease, and related disorders The mechanism of "syndrome x" tt Amer J. Hyper-tens 1993 - Vol 6 (Suppl 4) - P 1235-45

239. Resnick L The cellular ionic basis of hypertension and allied clinical conditions tt Prog Cardiovasc Dis. 1999 - Vol, 42 (Suppl I), - P 1-22

240. Richard P., Donahue, Trevor J. Orchard. Hypennsulinemia and resistance associations with cardiovascular and disease cardiovascular risk factors // 1993. -Vol. I -P Г2-8,

241. Rodgers A„ Neal В., Mac Mahon S. The effects of blood pressure lowering in individual with cerebrovascular disease an overview of randomised controlled trialstlNeurol. Rev Int. 1997 - Vol,2.-P. 12-15

242. Rowe J R. Young J В., Mmaker К L et al Effect of insulin and glucose infusions on sympathetic nervous system activity in normal man I! Diabetes -1981 Vol 30.-P 219-225.

243. RuiJopc LM Mtcroalbunirrmha as a nsk m essential hypertension И Nephrol Dial. Transplant 1997 - Vol 12 - P 2-5.

244. Ruilope L.M. De la Sierra A,, Moreno E et al Prospective comparison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetic patients uncontrolled on monotherapy Л randomized ma! the EDICTA study//J Hypcrtens 1999 -Vol. 17 -P 1917-23

245. Ruilopc LM. Garsia-Puig J HypaiflfldtDHnii and renal function If Cuit. Hypertension Reports 2001. - Vol- 3. - P 197-202

246. Ruilopc L M , Suarez С Microalbuminuria predictive factor of renal and cardiovascular risk // Rev Clin Esp 1993 - Vol 192 - P 6-415

247. Sa Cunha R-. Pannier В., Benetos A. et al Association between high heart rate and high arterial rigidity tn normotensive and hypertensive subjects if Ibid 1997 Vol |5.-P. 1423-1430

248. Safer M . Benetos A. Everest H Multicentre tnat of the antihypertensive efficacy and safety of isoptm SR H Acta Med Int, 1990 - Vol 2. - 3-7.

249. Salman H . Bergman M . Hart J. et al The effect of drug cost on hypertension treatment decision // Publ Health 1999 - Vol 113 -5. - P 243-246

250. Salvctti A . Innocenti P F r Eardella M. et al Caplopnl and nifedipine interactions in the treatment of essential hypertensives, a crossover study // J. Hyper-tens 1987 - VoL 5, - # 4 P Si39 - S142

251. Samuel P E flee is of isi udipinc, a new calcium antagonist on the Lipid profile in patients with hypertension //Coг et Vasa 1990. - Vol. 32 - - Suppl I1. P 35-41

252. Schneider M et al. Effect of angioiensin-eonverting-euzyme inhibitor / calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy // Hypertens -19% Vol 14 -P 669-77

253. Schrier R W , Estasio R.O Additional fotlow-up from the ABCD trial ш patients with type 2 diabetes and hypertension // N. Engl J Med 2000 Vol 343. - P 1969-1974.

254. Sowers J.R Comorbidity of hypertension and diabetes the fosinopril versus amlodipme cardiovascular events trial (FACET) H Am J Cardiol 1998 -Vat 82- - I5R-9R.

255. Standi £ Aetiology' mid consequences of the metabolic syndrome // European Heart Journal 2005 - Vol 7 (D), - P 1СЧЗ

256. Sterner G. The dyslipoproteincnuas of diabetes // Atherosclerosis 1994 Vol 110(Suppl I). - S.27-33.

257. Sterner G. Altering inglyceride concentration changes insulin-glucose relationships in hypertnglyccridemic patients Double-blind study with gemfibrozil with implications for atherosclerosis H Diabetes Care. 1991 - Vol 14. - P 1077-1081

258. Stomello M., Di Rao G ., lachello M t ct a) Hemodynamic and humoral interactions between caplopnl and nifedipine. H Hypertension 1983 - Vol. - 5 (Suppl lit). - P III - 154 m~ 156.

259. Sundstnnn J, find L, Nystrum N ct nl Left ventricular concentric remodeling ather than left ventricular hypertrophy is related to insulin resistance syndrome in die elderly // Circulation -2000 Ш 101. - ? 595 - 600.

260. Taskincn M R Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes meltitus // Diabetes 1992. - Vol 41 (Suppl 2). - P 12-17

261. Tatti P. Pahor M , Bvington R P. Mauro ct al Outcome results of the fosmo-pnl versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM H Diabetes Care. 1998 - Vol, 21 P 597-603

262. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotcnsin-convertmg enzyme inhibitor, ramipril. on death from cardiovascular causes, myocardial infarction and stroke in high-nsk patients // N. Engl J Med 2000. - Vol. 342 - P 145-153

263. Thys L . Stsessen J., О Bncii E et al The ambulatory blood pressure in nor-moiensive and hypertensive subjects: results from an international database // Netherl J. Med. 1995. - Vol. 46 (Suppl. 2). - P. 106-114.

264. Thurig С , Bohleo L, Schneide M. cr al Msinoprit is neutral to insulin sensitivity and scnun lipoproteins in essential hypertensive patients Eur J. Clin Pharmacol 1995 Vol 49 (Suppl 1-2) - P 21-26

265. Toyo-Qka T. N'ayler WO Third generation calcium enliy blockers H Blood Pressure 1996 - Vol 5. - P 206-208

266. TrigglcDJ Mechanisms of action of calcium channel antagonists In Epstein \f , erf Calcmni antagonists in clinical medicine /' Philadelphia, 1998. P. I-26.

267. Tuomileblo J-„ Rastenjle D, Btrkenhager W.H el al Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension Systolic Hypertension in Europe Trials Investigators // N Engl J Med 1999 Vol. 340 - 677-684

268. UK Prospective diabetes study group Efltciacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes UKPDS 39 И В M J. 1998 -Vol 317 - P 713-20

269. Uysal К T . Wiesbrock S.M., Marino M.W el al. Protection from obesity induced insulin resistance in mice Lacking TNF a function // Nature - 1997. -Vol 389 -P 610-614

270. Vcrdecchia P., Porcellati C., Zampi L et at Asymmetric left ventricular remodeling due to isolated septal thickening in patients with systemic hypertension and normal tefl ventricular mass II Am. J Cardiol 1994. - Vol. 73 - P. 247-252

271. Vcrdecchia P . Schillaci G . Borgiom С et at Ambulatory pulse pressure a potent predictor of total cardiovascular risk m hypertension // Hypertension. -1998 = Vol 32 P 983-988

272. Wang TJ . Levy D. Benjamin E\ J . Vasan R S The epidemiology of "asymptomatic'" left ventricular systolic dysfunction implications for screening U Ann Intem Med 2003 - Vol 138 - P 907-916

273. Watanabe К . Sekiya M. Tswrwka T. Funada J, Kantcoka H Effect of insulin resistance on left ventricular hypertrophy and dysfunction in essential hypertension tt i Hypertens. 1999 - Vol 17 - P. 1153-60

274. Wetdmann P. Dc Counen M . Bohlcn L. Insulin resistance, hypermsulinaemia and hypertension I/ i Hypertehs 1993 - Vol 11 (Suppl 5) - S27 - 38,

275. Whitworth J . Lang D. Henry D Cost-effectiveness analysis in the treatment of hypertension a medical view//Clin Exp, Hypertens 1999 - Vol. 21 Suppl J/6. - P 999-1 DOS

276. Witkowska M-. Spring A , Kosmala W. et al The effect of amlodipme on structure and function of the heart and exercise in patients with hypertension // Pol-skie Aichivum Mcdycyny Wewnetrzncj 1997, - Vol. 40 - P 333-342.

277. Yamada Y, Miyajima E., Toclukuro O. et al Age related changes in muscle sympathetic nerve activity' in essential hypertension ft Hypertension 1989 -Vol. 13,- P 870 - 877

278. АГ лргсршиш гипертония АД артериальное давление АПФ антнотешннпревращаюшнй фермент ГЛЖ гипертрофия левого желудочка ДАД диастолическое артериальное давление

279. Е/А отношение максимальных скоростей раннею и позднего диастолического наполнения левого желудочка НВ индекс времени

280. ИММЛЖ индекс массы миокарда .левого желудочка1. ММТ индекс массы тела

281. ЛПВП липопротеиды высокой плотности

282. ЛПНП липопротеиды ниткой плотности

283. ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

284. ОПСС общее периферическое сосудистое сопротивление

285. ППТ перорвльный глюкозотолерактный тест

286. РАЛ С ремнн-мм^гензнн-альдостероногииг система

287. САД систолическое артериальное давление1. СД сахарный диабет1. СИ суточный индекс

288. СМ АД ■ суточное моинторированне артериального давления ТГ трнглниернды уд/мкн удары в минуту ХС' холестерин

289. ЧСС частота сердечных сокращений