Сравнительная оценка моно- и ассоциированных вакцин против кори, эпидемического паротита и краснухи в рамках национального календаря профилактических прививок тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат медицинских наук Сухинин, Михаил Вячеславович

• Сухинин, Михаил Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сухинин, Михаил Вячеславович

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНОСТЬ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ.

1.1. СОСТОЯНИЕ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ В РОССИИ И ЗА РУБЕЖОМ.

1.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СНИЖЕНИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ КОРЬЮ, ЭПИДЕМИЧЕСКИМ ПАРОТИТОМ И КРАСНУХОЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ БОРЬБЫ С ЭТИМИ ИНФЕКЦИЯМИ.

1.3. БЕЗОПАСНОСТЬ ЖИВЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ВАКЦИН В УСЛОВИЯХ МАССОВОЙ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ОРГАНИЗАЦИЯ ОПЫТА.

2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ВАКЦИН.

2.3. привитые контингента.

2.4. МЕТОДИКА ИЗУЧЕНИЯ РЕАКТОГЕННЫХ СВОЙСТВ АЛЬТЕРНАТИВНЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ.

2.5. МЕТОДЫ ОЦЕНКИ АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ЖИВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ.

2.6. МЕТОДИКА ИЗУЧЕНИЯ АНТИГЕННОЙ АКТИВНОСТИ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ.

2.7. МЕТОДИКА СТАТИСТИЧЕСКОМ ОБРАБОТКИ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ ПО КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОМУ ПАРОТИТУ И КРАСНУХЕ Вг.

ЯРОСЛАВЛЕ (1997 - 2002гг.).

ГЛАВА 4. РЕАКТОГЕННЫЕ СВОЙСТВА И АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ЖИВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ.

4.1. РЕАКТОГЕННЫЕ СВОЙСТВА И АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ЖИВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.

4.2. РЕАКТОГЕННЫЕ СВОЙСТВА И АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ЖИВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА И КРАСНУХИ ПРИ РЕВАКЦИНАЦИИ.

ГЛАВА 5. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЖИВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА ПРИ ВАКЦИНАЦИИ И РЕВАКЦИНАЦИИ.

5.1. АНТИГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ И ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.

5.2. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЖИВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОРИ, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА ПРИ ПОВТОРНОМ ВВЕДЕНИИ.

ГЛАВА 6. АНТИГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ЖИВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ

КРАСНУХИ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка моно- и ассоциированных вакцин против кори, эпидемического паротита и краснухи в рамках национального календаря профилактических прививок»

Борьба с инфекционными болезнями, составляющими 60 - 70% общей патологии человека, является важнейшей задачей современной медицины. Система мер борьбы и профилактики инфекционных заболеваний многообразна, но ведущее место среди них принадлежит вакцинации. Именно с прививками связаны достигнутые в борьбе с инфекциями успехи, на них строятся и перспективы ликвидации некоторых из них. Иммунопрофилактика получила широкое распространение в мировой медицинской практике. Так, ежегодно в мире вакцинируется около 1,5 млрд. человек, что составляет более 1/3 населения планеты. Только в нашей стране ежегодно осуществляется более 100 млн. прививок.

Принципиально новым этапом в борьбе с инфекционными болезнями явилась принятая Всемирной Организацией Здравоохранения Расширенная, а затем и Глобальная программа иммунизации, в рамках которой разработаны основные положения иммунопрофилактики ряда инфекций, среди которых корь, эпидемический паротит и краснуха. На ее основе созданы национальные программы, в том числе и в Российской Федерации. Федеральная целевая программа "Вакцинопрофилактика" на 1999-2005 гг. предусматривает к 2005 г. снижение заболеваемости корью до 1 - 3 случаев, эпидемическим паротитом - 1 - 5, краснухой - до 1 - 3 случаев на 100 тыс. населения и ликвидацию врожденной краснухи.

В последние годы эпидемиологическая ситуация по кори характеризовалась дальнейшим снижением и стабилизацией заболеваемости на минимальном уровне: в 2001 - 2002 гг. показатель заболеваемости корью в целом по стране составлял 1,43 и 0,40 на 100 тыс. населения. В то же время в регионах отмечался значительный разброс в уровне заболеваемости - от отсутствия случаев кори до показателей, в 7 - 9 раз превышающих средне-федеральный уровень (Республика Северная Осетия, Чеченская Республика).

Заболеваемость эпидемическим паротитом регистрировалась на более высоком уровне, составляя в 2001 - 2002 гг. 13,97 и 7,96 на 100 тыс. населения. Вариации в показателях заболеваемости эпидемическим паротитом в субъектах Федерации еще более выражены: от отсутствия заболеваний данной инфекцией до показателей, в 7,1 - 10,6 раза выше, чем в целом по стране (Амурская область, Чувашская Республика).

Длительный опыт вакцинопрофилактики кори и эпидемического паротита свидетельствует, что стойкое снижение заболеваемости обеими инфекциями обусловлено постоянным увеличением охвата прививками детей декретированого возраста и проведением "подчищающей" иммунизации по эпидемическим показаниям. Стабилизация показателей заболеваемости корью в большинстве регионов России на спорадическом уровне, повсеместное и неуклонное повышение охвата вакцинацией (от 91,1% в 1997 г. до 97,9% в 2002 г.) и ревакцинацией (51,3% и 93,4% соответственно) детей в декретированные сроки в целом по стране, наличие высокоэффективного моно препарата позволили разработать Национальную программу элиминации кори в стране и включиться в программу Европейского Регионального бюро ВОЗ по элиминации коревой инфекции.

Целью программы является ликвидация кори в России к 2007 г. и сертификация территорий, свободных от этой инфекции, к 2010 г. мероприятия, предусмотренные Национальной программой ликвидации кори, планируется осуществить в три этапа:

• первый этап (2002 - 2004 гг.) - достижение повсеместной стабилизации показателей заболеваемости корью на спорадическом уровне на всех территориях России;

• второй этап (2005 - 2007 гг.) - создание условий для предупреждения возникновения случаев кори и полного искоренения коревой инфекции в России;

• третий этап (2008 - 2010 гг.) - сертификация территорий, свободных от кори.

Эпидемиологическая обстановка по краснухе, которая в России остается пока неконтролируемой инфекцией, характеризуется высокими показателями заболеваемости, составляющими в 1997-2002 гг. в целом по стране 236,4 -399,3 на 100 тыс. населения. И хотя иммунизация против краснухи включена в Национальный календарь с 1999 года, она не может проводиться в полном объеме из-за отсутствия отечественной вакцины и необходимых средств на приобретение импортных препаратов. Тем не менее следует отметить, если в 2001 г. охват вакцинацией против краснухи составлял всего 43,0%, то в 2002 г. он уже равнялся 88,1%.

Общие закономерности формирования поствакцинального иммунитета для трех вирусных инфекций позволяют проводить иммунизацию против кори, эпидемического паротита и краснухи в рамках единого календаря профилактических прививок при условии использования ассоциированных вакцин, широко применяемых за рубежом уже более 30 лет.

Отечественная комбинированная дивакцина, состоящая из вакцинных штаммов вируса кори JI-16 и вируса эпидемического паротита JI-3, разработана на Государственном Унитарном Московском предприятии по производству бактерийных препаратов и лицензирована в 2001 г. В испытаниях нескольких вариантов экспериментально-производственных серий нового препарата установлено, что дивакцина корь-паротит по реактогенным свойствам не отличалась от моно препаратов тех же штаммов, однако результаты изучения ее антигенной активности противоречивы. По данным одних исследователей, антитела к вирусу кори вырабатывались в 96,6-97,5%, к вирусу паротита - 100% случаев; по данным других авторов, антигенная активность коревого компонента хотя и была высокой (91% сероконверсии), но уступала моно препарату, а уровень сероконверсии, вызываемый паротитным компонентом дивакцины, колебался от 51,9% до 79,8%.

Противоречивость итогов изучения антигенной активности экспериментально-производственных серий данного препарата, а также тот факт, что результаты авторских и полевых испытаний новых вакцин не всегда совпадают с данными их эффективности на практике, свидетельствуют о необходимости проведения независимого исследования, особенно в отношении производственных серий паротитно-коревой дивакцины. Кроме того, при вакцинации и ревакцинации не исключена вероятность развития аллергизации, одним из показателей которой является повышение уровня иммуноглобулина класса Е (IgE). Именно поэтому особый интерес представляет изучение влияния новых вакцинных препаратов на синтез IgE при иммунизации. Поскольку в настоящее время невозможно использование контрольной группы "плацебо", в исследованиях применяются так называемые "группы сравнения", контингент которых прививается вакцинами с уже известными характеристиками.

В Российской Федерации в настоящее время в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок разрешено использование импортных моно- и ассоциированных вакцин против кори, эпидемического паротита и краснухи. Однако в связи с их высокой стоимостью иммунизация проводится либо в частном порядке, либо ограниченно за счет регионального финансирования субъектов Федерации. Это создает определенные трудности при контроле за эпидемиологической ситуацией, иммунологической структурой населения, и совершенно правомочно возникает вопрос о целесообразности применения нескольких альтернативных вакцинных препаратов на территории России при осуществлении Федеральной целевой программы "Вакцинопрофилактика". Более того, ни одна из развитых стран, достигнувших уровня элиминации управляемой инфекции, не использует для иммунизации более одного вида вакцин.

В связи с изложенным ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ являлась сравнительная оценка реактогенных свойств, аллергизирующего действия, антигенной активности отечественной паротитно-коревой дивакцины и других моно- и ассоциированных препаратов против кори, эпидемического паротита, краснухи отечественного и зарубежного производства при вакцинации и ревакцинации детей и взрослых.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие ЗАДАЧИ:

1. Охарактеризовать эпидемиологическую ситуацию и состояние привитости против кори, эпидемического паротита и краснухи за 1997 -2002гг. в Центральном регионе России (на модели г. Ярославля).

2. Оценить реактогенные свойства и аллергизирующее действие производственной серии паротитно-коревой дивакцины в сравнении с другими моно- и ассоциированными препаратами против кори, эпидемического паротита, краснухи при первичной и повторной иммунизации детей и взрослых.

3. Изучить иммунологическую эффективность паротитно-коревой дивакцины и других моно- и ассоциированных препаратов против кори, эпидемического паротита, краснухи отечественного и зарубежного производства при вакцинации и ревакцинации детей и взрослых.

В работе использованы эпидемиологические, серологические и статистические методы исследования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА работы состоит в том, что впервые в условиях контролируемого исследования паротитно-коревой дивакцины установлено отсутствие различий в реактогенности и аллергизирующем действии дивакцины и моно- и ассоциированных вакцинных препаратов. Показано, что производственная серия отечественной дивакцины при первичном и повторном введении детям и взрослым не уступает по антителообразованию к вирусу кори и паротита ассоциированным зарубежным препаратам ММЯ-Н и ПРИОРИКС. Безвредность и высокая иммунологическая эффективность отечественной паротитно-коревой вакцины открывает перспективы для ее широкого применения в рамках Национального календаря прививок.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ результатов диссертационной работы. Установлено, что на современном этапе качественные и количественные проявления эпидемического процесса кори, эпидемического паротита и краснухи, а также охват прививками детей 1-14 лет, уровень и динамика заболеваемости этими инфекциями привитых и непривитых детей в г. Ярославле, не отличаются от соответствующих показателей в среднем по стране. Показаны ареактогенность, безвредность и высокая антигенная активность производственной серии отечественной паротитно-коревой дивакцины при вакцинации и повторной иммунизации детей и взрослых; установлена высокая эффективность ревакцинации как мероприятия в целом. Данный ассоциированный препарат рекомендован для проведения специфической профилактики кори и эпидемического паротита в масштабах страны.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ результатов работы.

Паротитно-коревая дивакцина используется в практической деятельности санитарно-эпидемиологической службы в Ярославской области для иммунизации детей декретированных возрастов против кори и эпидемического паротита в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок.

Материалы исследований использованы при подготовке следующих документов:

1. Санитарно-эпидемиологические правила "Профилактика кори, краснухи и эпидемического паротита", СП 3.1.2.1176-02. Минздрав России, 2002 г.

2. Областная целевая программа на 2004-2005гг. «Ликвидация кори на территории Ярославской области», утверждена Постановлением Администрации области №195 от 03.10.2003 г.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. Российской научно-практической конференции «Эпидемиологический надзор и социально-гигиенический мониторинг» (Москва, 12 - 13 ноября 2002 года);

2. VIII Конгрессе педиатров России "Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 18-21 февраля 2003 года)

3. Международном конгрессе "Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы» (Санкт-Петербург, 04 - 05 сентября 2003 года).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Сухинин, Михаил Вячеславович

ВЫВОДЫ

1. Ретроспективный и текущий анализ заболеваемости корью, эпидемическим паротитом и краснухой на одной из территорий Центрального региона России (г. Ярославль), где проводилось изучение вакцинных препаратов, выявил качественные характеристики эпидемического процесса, характерные для страны в целом в период низкого уровня заболеваемости двумя первыми инфекциями и высокой заболеваемости краснухой (470,7 на 100 тыс. населения): в структуре заболевших корью и эпидемическим паротитом отмечено преобладание детей старшего возраста (27,6% и 48,6%), подростков (18,4% и 22,4%) и взрослых (46,0% и 22,2%), что свидетельствует о сдвиге заболеваемости на старшие возрастные группы; среди заболевших краснухой наибольший удельный вес составляли дети 7 - 14 и 3 - 6 лет (41,8% и 35,1% соответственно).

2. Установлено, что производственная серия отечественной дивакцины корь-паротит при первичном введении по реактогенным свойствам и аллергизирующему действию не отличалась от моно препаратов против этих инфекций. Вакцинальные реакции наблюдались у 5,4% и 7,0% детей, привитых тривакцинами ПРИОРИКС и MMR-II длительностью 2,1 - 3,2 дня в среднем при отсутствии у них выраженных симптомов аллергии. Аллергические реакции выявлены лишь у 13,3% привитых краснушной вакциной ЭРВЕВАКС.

3. Общие реакции у детей 6-7 лет при ревакцинации ЖКВ, ЖПВ, дивакциной корь-паротит и ПРИОРИКС отсутствовали. При иммунизации взрослых отечественный ассоциированный препарат вызывал достоверно меньше общих реакций, чем ПРИОРИКС (3,1% и 11,3%). Аллергические реакции наблюдались у 25,0% привитых тривакциной детей. При иммунизации взрослых аллергические реакции не выявлялись как на moho-, так и ассоциированные препараты.

4. Отечественная дивакцина корь-паротит и ассоциированные препараты ПРИОРИКС и MMR-II зарубежного производства при первичном введении по уровню сероконверсии были равнозначными: антителообразование к вирусу кори отмечалось у 98,5, 97,3 и 97,0% привитых, а к вирусу эпидемического паротита -у 95,4, 93,2 и 98,5% детей. Напряженность противокоревого гуморального иммунитета была выше среди привитых тривакцинами, а паротитные компоненты трех ассоциированных препаратов характеризовались равноценной антигенной активностью.

5. Иммунологическая эффективность отечественной дивакцины и ассоциированных препаратов ПРИОРИКС и MMR-II при повторном введении детям 6-7 лет и иммунизации взрослых была идентичной, сероконверсия к вирусу кори отмечалась у 98,2-100%, а к вирусу эпидемического паротита - у 98,2 -98,6% привитых. Ревакцинация против этих инфекций является высокоэффективным мероприятием, повышая уровень коллективного иммунитета к вирусу кори до 98,2 - 98,5% у детей и 100% у взрослых, а к вирусу эпидемического паротита - до 98,2 - 100% и 98,3 - 98,6% соответственно.

6. При иммунизации против краснухи детей в возрасте 12-18 месяцев вакцины зарубежного производства не имели существенных различий, вызывая сероконверсию у 97,3 - 100% привитых. Среди получивших моно препараты, высокий уровень антител чаще отмечался у привитых вакциной ЭРВЕВАКС, а среди получивших ассоциированные препараты - тривакциной MMR-II. Уровень сероконверсии среди детей 6-7 лет, не имевших антител к вирусу краснухи до введения вакцины ПРИОРИКС, был таким же, как и у привитых в возрасте 12 -18 месяцев (97,3±1,9% и 95,3±2,6%). Краснушный компонент тривакцины ПРИОРИКС обладал высокой эффективностью и при иммунизации взрослых, индуцируя сероконверсию у 100% серонегативных и дополнительную репродукцию антител у серопозитивных контингентов.

7. Впервые в условиях контролируемого исследования при изучении реактогенных свойств, аллергизирующего действия, антигенной активности производственной серии паротитно-коревой дивакцины при первичном и повторном введении детям и иммунизации взрослых, показаны ареактогенность, безвредность и высокая иммунологическая эффективность отечественного ассоциированного препарата, свидетельствующие о необходимости его применения в Национальном календаре профилактических прививок.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Борьба с инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики, является актуальной для всех стран мира. На основании накопленного опыта Всемирная Организация Здравоохранения приняла Расширенную, а затем и Глобальную программу иммунизации, где указаны основные положения вакцинопрофилактики ряда инфекций, среди которых корь, эпидемический паротит, краснуха. На ее основе созданы национальные программы, в том числе и в Российской Федерации. Федеральная целевая программа "Вакцинопрофилактика" на 1999 - 2005гг. предусматривает к 2005 г. снижение заболеваемости корью до 1 - 3 случаев, эпидемическим паротитом - 1 -5, краснухой - 1 - 3 случаев на 100 тыс. населения и ликвидацию врожденной краснухи.

В последние годы эпидемиологическая ситуация по кори в Российской Федерации характеризовалась снижением и стабилизацией заболеваемости на минимальном уровне: в 2001 - 2002гг. показатель заболеваемости корью составлял 1,43 и 0,42 на 100 тыс. населения. Однако эти цифры отражают лишь тенденцию в динамике заболеваемости по стране в целом. Так, в регионах показатели заболеваемости варьируют - от отсутствия случаев кори до значений в 2,7-7,3 раза превышающих средне-федеральный уровень, регистрируются крупные вспышки инфекции в ВУЗах и воинских частях, сохраняются периодические подъемы [52]. Вместе с тем на трети территории страны корь не регистрируется в течение 2-4 лет, то есть прервана естественная циркуляция возбудителя.

В то же время сложилась неординарная обстановка, связанная с повышенной заболеваемостью корью среди новорожденных и детей первого года жизни. Она обусловлена тем, что их матери в большинстве своем были привиты против данной инфекции, и часть из них не выработала иммунитет, а у остальных уровень гуморального поствакцинального иммунитета был ниже постинфекционного. В связи с этим дети либо рождаются восприимчивыми к кори, либо становятся такими, теряя материнские антитела через 2-6 месяцев жизни [12, 50].

В отличие от кори заболеваемость эпидемическим паротитом регистрировалась на более высоком уровне, составляя в 2001 - 2002 гг. 13,97 и 7,96 на 100 тыс. населения. Различия в показателях заболеваемости эпидемическим паротитом в субъектах Федерации еще более выражены: от отсутствия заболеваемости до показателей, в 7,1 - 10,6 раза выше, чем в среднем по стране (Амурская область, Чувашская Республика). С 1996 по 1999 гг. наблюдался выраженный подъем заболеваемости с пиком в 1998 г. - 98,9 на 100 тыс. населения, а в некоторых субъектах Федерации - 200 - 400 на 100 тыс. населения [52].

Наиболее важной задачей вакцинопрофилактики, определяющей ее эффективность как мероприятия, является достижение предельно возможного охвата прививками. С целью повышения уровня иммунизации введена ревакцинация детей перед поступлением в школу, которая вызывает выработку иммунитета у тех, кто остался серонегативным после первичной вакцинации, и действует по принципу кратковременного бустер-эффекта у серопозитивных контингентов. Введение ревакцинации против эпидемического паротита и иммунизации по эпидемическим показаниям позволили в 2002г. увеличить иммунную прослойку к вирусу эпидемического паротита до 97,5% и снизить заболеваемость до 7,96 на 100 тыс. населения.

Стабилизация показателей заболеваемости корью в большинстве регионов России на спорадическом уровне, повсеместное и неуклонное повышение охвата вакцинацией (91,1% в 1997г. - 97,9% в 2002 г.) и ревакцинацией (51,3% и 93,4% соответственно) детей в декретированные сроки, наличие высокоэффективной живой коревой вакцины позволили разработать Национальную программу элиминации кори в стране и включиться в программу Европейского Регионального бюро ВОЗ по элиминации коревой инфекции.

Целью программы является ликвидация кори в России к 2007г. и сертификация территорий, свободных от этой инфекции, к 2010г. Мероприятия, предусмотренные Национальной программой ликвидации кори, планируется осуществить в три этапа:

• 2002 - 2004гг - достижение повсеместной стабилизации показателей заболеваемости корью на спорадическом уровне на всех территориях России;

• 2005 - 2007гг. - создание условий для предупреждения возникновения случаев кори и полного искоренения коревой инфекции в России;

• 2008 - 2010гг. - сертификация территорий, свободных от кори.

Эпидемиологическая ситуация по краснухе, которая в России остается пока неконтролируемой инфекцией, характеризуется высокими показателями заболеваемости, составляющими в 1997 - 2002гг. в среднем по стране 236,4 -399,3 на 100 тыс. населения. И хотя иммунизация против краснухи включена в Национальный календарь с 1999 года, она не может проводиться в полном объеме из-за отсутствия отечественной вакцины против краснухи и необходимых средств на приобретение импортных препаратов [52,41]. В основном проводится первичная вакцинация детей первых двух лет жизни и девочек 13 лет. Тем не менее, следует отметить, если в 2001г. охват вакцинацией против краснухи составлял всего 43,0%, то в 2002г. - 88,1%.

Иммунизация против кори, эпидемического паротита и краснухи является единственной действенной и экономически выгодной мерой по защите населения от данных инфекций. Общие закономерности формирования поствакцинального иммунитета для трех вирусных инфекций позволяют проводить иммунизацию против кори, эпидемического паротита и краснухи в рамках единого календаря профилактических прививок при условии использования ассоциированных вакцин, широко применяемых за рубежом уже более 30 лет. Наиболее известны тривакцины корь-паротит-краснуха ММК-И и ПРИОРИКС, с помощью которых во многих странах Европы и Америки заболеваемость этими инфекциями сведена к единичным случаям [126].

Наша страна до последнего времени не имела своего ассоциированного препарата. Только в 2001г. была лицензирована отечественная паротитно-коревая дивакцина, хотя еще в 1968г. группой ученых под руководством профессора А.А. Смородинцева была разработана дивакцина корь-паротит, но она по разным причинам не была внедрена в практику здравоохранения. Работы по созданию отечественной комбинированной дивакцины, состоящей из вакцинных штаммов вируса кори Л-16 и вируса эпидемического паротита Л-3, продолжались на Государственном Унитарном Московском предприятиии по производству бактерийных препаратов. В клинических испытаниях нескольких вариантов экспериментально-производственных серий нового препарата показано, что дивакцина корь-паротит по реактогенным свойствам и антигенной актвности не отличалась от моно препаратов тех же штаммов [33, 67]. В другом исследовании установлено, что две серии паротитно-коревой дивакцины существенно не отличались от моновакцин тех же штаммов, но уступали им по антигенной активности коревого и паротитного компонентов [42].

Противоречивость итогов изучения антигенной активности экспериментально-производственных серий данного препарата, а также тот факт, что результаты авторских и полевых испытаний новых вакцин не всегда совпадают с данными их эффективности на практике, свидетельствуют о необходимости проведения независимого исследования, особенно в отношении производственных серий паротитно-коревой дивакцины. Кроме того, при вакцинации и ревакцинации не исключена вероятность развития аллергизации, одним из показателей которой является повышение уровня иммуноглобулина класса Е (1дЕ). Именно поэтому особый интерес представляет изучение влияния новых вакцинных препаратов на синтез 1§Е при иммунизации. Поскольку в настоящее время невозможно использование контрольной группы "плацебо", в исследованиях применяются так называемые "группы сравнения", контингент которых прививается вакцинами с уже известными характеристиками.

В настоящее время в Российской Федерации в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок разрешено использование импортных моно- и ассоциированных вакцин против кори, эпидемического паротита и краснухи. Однако в связи с их высокой стоимостью иммунизация проводится либо в частном порядке, либо ограниченно за счет регионального финансирования субъектов Федерации. Это создает определенные трудности при контроле за эпидемиологической ситуацией, иммунологической структурой населения, и совершенно естественно возникает вопрос на сколько оправдано применение нескольких альтернативных вакцинных препаратов на территории России при осуществлении Федеральной целевой программы "Вакцинопрофилактика". Ни одна из развитых стран, достигнувших уровня элиминации управляемой инфекции, не использует для иммунизации более одного вида вакцин.

В связи с изложенным ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ являлась сравнительная оценка реактогенных свойств, аллергизирующего действия, антигенной активности отечественной паротитно-коревой дивакцины и других моно- и ассоциированных препаратов против кори, эпидемического паротита, краснухи отечественного и зарубежного производства при вакцинации и ревакцинации детей и взрослых.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие ЗАДАЧИ:

1. Охарактеризовать эпидемиологическую ситуацию и состояние привитости против кори, эпидемического паротита и краснухи за 1997 - 2002гг. в Центральном регионе России (на модели г. Ярославля).

2. Оценить реактогенные свойства и аллергизирующее действие производственной серии паротитно-коревой дивакцины в сравнении с другими moho- и ассоциированными препаратами против кори, эпидемического паротита, краснухи при первичной и повторной иммунизации детей и взрослых. 3. Изучить иммунологическую эффективность паротитно-коревой дивакцины и других моно- и ассоциированных препаратов против кори, эпидемического паротита, краснухи отечественного и зарубежного производства при вакцинации и ревакцинации детей и взрослых.

В работе использованы эпидемиологические, серологические и статистические методы исследования.

Ретроспективный и текущий анализ заболеваемости корью, эпидемическим паротитом, краснухой и привитости против этих инфекций в г. Ярославле (1997 -2002 гг.) проводился на основании данных официальной статистики Центра Госсанэпиднадзора в Ярославской области и материалов издаваемых информационных справочников.

Эпидемиологическая ситуация по кори на данной территории во многом определялась охватом прививками. Средний показатель заболеваемости за 6 лет составил 2,3 на 100 тыс. (4,1 в 1998г. 1,3 в 2001г.). В 2002 году не было зарегистрировано ни одного случая заболевания корью. Такой стабильно низкий уровень заболеваемости корью объясняется высоким охватом иммунизацией детей в возрасте 1-14 лет, который на протяжении данного периода превышал 96%, а в 2001-2002гг. составлял 99% и 98,9% соответственно.

Вакцинопрофилактика эпидемического паротита была начата значительно позже кори, и несмотря на то, что в 1999 году охват иммунизацией достиг 95,3%, именно в данном году был зарегистрирован резкий подъем заболеваемости с показателем 328,4 на 100 тыс. населения. В то же время в предыдущие два года охват прививками детей составлял всего 80,3 - 89,8%, что и привело к накоплению восприимчивых контингентов и росту заболеваемости. В 2001г. привитые составляли уже 97,9% от числа подлежащих иммунизации, а показатель заболеваемости - 11,3 на 100 тыс. населения. В 2002г. при уровне охвата прививками 98,4% этот показатель впервые достиг самого низкого значения -0,04 на 100 тыс. населения.

Краснуха на протяжении последних шести лет регистрировалась на высоком уровне: показатели заболеваемости составляли 250,0 - 598,9 на 100 тыс. населения. В это же время началась выборочная иммунизация детей и подростков, но она столь незначительна по объему (3,2 - 19,4%), что совершенно не оказала влияния на эпидемический процесс краснушной инфекции, который резко контрастирует с ситуацией по кори и эпидемическому паротиту.

Среди заболевших корью преобладали взрослые и дети в возрасте от 0 до 14 лет, составляя соответственно 37,5 - 61,0% и 22,3 - 62,5%. Возрастная структура заболевших эпидемическим паротитом характеризовалась высоким удельным весом детей от 0 до 14 лет (45,1 - 72,3%) и взрослых (11,4 - 54,6%). Подростки, как и при коревой инфекции, являлись наиболее благополучной в отношении эпидемического паротита возрастной группой. Наибольшее количество случаев заболеваний краснухой регистрировалось среди детей в возрасте от 0 до 14 лет - 79,8 - 93,6% от общего количества заболевших, а доля подростков и взрослых составляла соответственно 3,5 - 10,2% и 2,9 - 11,7%, что было характерно для кори и эпидемического паротита в довакцинальном периоде.

Эпидемические процессы коревой и паротитной инфекций на современном этапе имели сходные тенденции развития: среди заболевших корью и эпидемическим паротитом преобладали дети старшего возраста (7-14 лет) -соответственно 27,6% и 48,6%, подростки - 18,4% и 22,4% и взрослые - 46,0% и 22,2%, то есть эти инфекции в последние годы значительно "повзрослели". Краснухой по-прежнему болели главным образом дети 3-6 и 7-14 лет, удельный вес которых составлял 35,1% и 41,8%, соответственно.

Некоторые различия в эпидемиологии кори и эпидемического паротита обусловлены неодинаковой длительностью вакцинального периода. Корь регистрировалась на низком уровне во всех возрастных группах, но более высокие показатели заболеваемости отмечались среди детей первого года жизни, что объясняется очень низким уровнем охвата вакцинацией в этой возрастной группе (всего 63,5%), и подростков, утративших поствакцинальный иммунитет, соответственно 8,5 и 10,4 на 100 тыс. каждого возраста. Заболеваемость эпидемическим паротитом в различных возрастных группах по сравнению с корью носила несколько другой характер: во-первых, более высокими были сами показатели, а во-вторых, чаще болели иные возрастные категории. Высокая заболеваемость эпидемическим паротитом регистрировалась среди детей 1-2 лет - 311,2 на 100 тыс. - при явно недостаточном охвате вакцинацией (87,4%), а высокий уровень заболеваемости среди детей старшего возраста и подростков -365,5 и 408,3 на 100 тыс., вероятнее всего, объясняется снижением или утратой поствакцинального иммунитета. Для эпидемического процесса краснухи характерен высокий уровень заболеваемости во всех группах детей 1-14 лет - от 1253,3 в возрасте до одного года до 3975,4 в возрасте 3-6 лет на 100 тыс. каждого возраста, что было присуще кори и эпидемическому паротиту в довакцинальном периоде.

Изменилось соотношение заболевших среди привитых и не привитых контингентов. Заболевшие корью дети в целом составляли небольшую группу и болели главным образом не привитые. Повышение уровня охвата вакцинацией и ревакцинацией способствовало снижению заболеваемости: при охвате иммунизацией 98,9 - 99,0% в 2000 - 2001гг. случаи заболевания корью среди привитых детей не регистрировались и болели только не привитые контингенты.

Заболеваемость эпидемическим паротитом среди привитых и не привитых детей в возрасте 1-14 лет по сравнению с корью была выше. При охвате иммунизацией 80,3% в 1997 году заболеваемость этих контингентов была одинаковой - 12,0 на 100 тыс. детей. Низкий уровень вакцинации и ревакцинации привел к увеличению заболеваемости ранее привитых и особенно не привитых детей, которые составляли основную массу заболевших при периодическом подъеме в 1999г.: показатель заболеваемости среди привитых равнялся 158,0, а среди не привитых - 304,0 на 100 тыс. детей. Повышение охвата иммунизацией детей до 97,9 - 98,4% способствовало резкому снижению заболеваемости как вакцинированных, так и не привитых контингентов с показателями 21,0 и 95,0 на 100 тыс. детей в 2001 году, 17,0 и 83,0 в 2002.

Снижение заболеваемости инфекциями, управляемыми средствами вакцинопрофилактики, определяется прежде всего уровнем охвата прививками, который является регулятором эпидемического процесса той или иной инфекции. За последние шесть лет охват иммунизацией детей в возрасте 1-14 лет в г. Ярославле находился на высоком уровне, составляя против кори 97,5% и эпидемического паротита - 95,4%. При этом необходимо отметить недостаточный охват вакцинацией детей в возрасте 1 - 2 лет (против кори - 88,5 - 89,2%, против эпидемического паротита - 69,2 - 92,0%). Выборочная иммунизация против краснухи началась в 1999г. и проводилась в незначительном объеме (за четыре года в среднем было привито всего 6,8% детей), поэтому она практически не оказала влияния на эпидемический процесс данной инфекции.

Эффективность вакцинных препаратов против трех вирусных инфекций отечественного и зарубежного производства изучалась в контролируемом исследовании, при проведении которого были соблюдены следующие требования: случайно-выборочный метод формирования опытных групп, кодирование сывороток крови обследуемых, обоснованный выбор прививаемых контингентов с предварительным расчетом достаточного количества наблюдений, статистическая обработка полученных результатов исследования.

Работа проводилась совместно с врачами детских поликлиник и медико-санитарной части Ярославского военного финансового училища. Вакцинации подлежали дети в возрасте 12-18 месяцев, ревакцинации - дети 6-7 лет, ранее привитые против кори и эпидемического паротита, и курсанты 1 курса училища 18 - 19 лет с неизвестным прививочным и инфекционным анамнезом в отношении данных инфекций: отбор контингентов для прививок проводился врачами медицинских учреждений. Дети 12-18 месяцев прививались семью, а дети 6-7 лет и взрослые 18-19 лет - четырьмя различными вакцинами; опытные группы формировались численностью 65 - 70 человек каждая. В подготовительном периоде были проведены организационно-методические совещания с целью ознакомления всех участников предстоящей работы с методикой ее проведения.

В работе изучены следующие вакцинные препараты для профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи, которые включены в Национальный календарь прививок:

• живая коревая вакцина (ЖКВ), Россия;

• живая паротитная вакцина (ЖПВ), Россия;

• живая краснушная вакцина ЭРВЕВАКС, ООО "СмитКляйнБичем -Биомед", Россия;

• живая краснушная вакцина "СЕРУМ ИНСТИТЬЮТ", Индия;

• живая паротитно-коревая дивакцина, Россия;

• живая ассоциированная вакцина корь-паротит-краснуха ПРИОРИКС, "СмитКляйнБичем Байолоджикалз", Бельгия;

• живая ассоциированная вакцина корь-паротит-краснуха MMR-II, "Мерк Шарп и Доум", Нидерланды.

Для изучения реактогенности, аллергизирующего действия и иммуногенных свойств препаратов против кори, эпидемического паротита, краснухи при вакцинации и ревакцинации всего под наблюдением находилось 1045 привитых разного возраста; опытные группы были равноценными по количеству, а группы детей и по признаку пола. С целью изучения реактогенных свойств моно- и ассоциированных вакцин за привитыми было установлено медицинское наблюдение с 1 по 15 дни после введения одного из препаратов. Данные активного патронажа, включая измерение температуры тела, результаты объективного осмотра и субъективные жалобы, ежедневно вносились врачами в индивидуальные дневники наблюдения за привитыми. К общим реакциям относили повышение температуры тела, сыпь, увеличение лимфатических узлов и другие проявления интоксикации организма (головная боль, слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота и т. д.).

Аллергизирующее действие вакцин изучалось при определении концентрации общего сывороточного иммуноглобулина класса Е (IgE) в парных сыворотках крови привитых. В каждой опытной группе было обследовано не менее 31 привитого с обязательным включением и тех, у кого наблюдались клинические симптомы реакции. Для количественного определения общего IgE в парных сыворотках крови привитых использовался иммуноферментный анализ (ИФА) с применением набора реагентов IgE-ИФА-Бест-стрип производства ЗАО "Вектор-Бест". В соответствии с Инструкцией по применению набора реагентов полученные показатели делились на следующие группы:

• концентрация IgE ниже или равна 25 МЕ/мл - атопическое заболевангие маловероятно;

• концентрация IgE в пределах 25 - 100 МЕ/мл - атопическое заболевание нельзя исключить;

• концентрация IgE выше 100 МЕ/мл - атопическое заболевание весьма вероятно.

Общий объем серологических исследований по определению аллергизирующего действия моно- и ассоциированных препаратов составил 930 сывороток крови.

Ввиду того, что контрольная группа в исследовании не предусматривалась, а иммунизация проводилась в осенне-зимнее время года, когда отмечается подъем острых респираторных заболеваний, реактогенные свойства вакцинных препаратов оценивались на основании зарегистрированных в дневниках наблюдения за привитыми клинических симптомов с учетом и интеркуррентных заболеваний.

У детей 12-18 месяцев, привитых производственной серией паротитно-коревой дивакцины и живой паротитной вакциной, общие реакции отсутствовали. Кроме того, отмеченные у 1,4±1,4% привитых ЖКВ и вакциной ЭРВЕВАКС, а также у 4,3±2,4% получивших краснушную вакцину индийского производства реакции носили случайный характер, так как двойные ошибки показателей превышали сами показатели. Скорее всего, это были острые респираторные заболевания, которые по времени совпали с проявлением вакцинального процесса. У привитых тривакцинами ММЯ-П и ПРИОРИКС вакцинальные реакции регистрировались в 7,0±3,0% и 5,4±2,6% случаев с средней продолжительностью 3,2 и 2,7 дня соответственно. У всех детей отмечалась температурная реакция слабой и сильной интенсивности, а другими проявлениями вакцинального процесса были сыпь, увеличение затылочных лимфатических узлов, гиперемия зева, кашель, насморк.

Полученные нами данные о практической ареактогенности паротитно-коревой дивакцины отличаются от результатов других исследователей. В клинических испытаниях по оценке реактогенных свойств нескольких серий этого препарата показано, что различные поствакцинальные реакции наблюдались у 5,4 - 9,3% привитых детей и 8,4% взрослых в возрасте 18-20 лет [42, 59]. Однако при этом следует иметь ввиду, что в нашем исследовании изучалась производственная серия препарата, используемая в практическом здравоохранении, а в цитируемых работах приведены данные по испытанию экспериментальных серий ассоциированной вакцины с различным содержанием вирусов кори и эпидемического паротита в одной прививочной дозе.

Эпидемиологические исследования последних лет показали, что вакцины могут быть причиной возникновения разнообразных аллергий [150]. Серьезные аллергические реакции на вакцины очень редки, однако они вызывают обеспокоенность из-за риска их проявления, особенно у детей, предрасположенных к аллергии. Это приводит к отказу от прививок в детстве и способствует снижению общего охвата прививками детей декретированных возрастов [87].

В результате проведенных исследований установлено, что у подавляющего большинства детей .12 - 18 месяцев (96,8±8,2%) до и после прививки дивакциной корь-паротит концентрация общего ^Е в сыворотке крови была ниже или равна 25 МЕ/мл. Только у одного из привитых содержание общего ^Е повысилось до 40 МЕ/мл, что не исключало аллергизирующий эффект вакцинации, но клинически это никак не выражалось.

До введения ЖКВ у 6,2±4,3% детей 12-18 месяцев концентрация общего 1§Е в сыворотке крови была более 100 МЕ/мл, то есть имела место аллергизация организма неясного генеза. После вакцинации ни у одного из детей не выявлен такой уровень 1£Е, и только у 25,0±7,6% привитых содержание общего колебалось в пределах 25 - 100 МЕ/мл, что составляло значимое различие в показателях до и после иммунизации (6,2±4,3% и 25,0±7,6%; 1=2,2). Видимо, прививка оказала некоторое десенсибилизирующее действие на детский организм, что согласуется с данными зарубежных авторов об уменьшении риска развития аллергии у детей с увеличением совокупных доз прививок [150]. Механизм, через который прививки в раннем детском возрасте возможно изменяют естественное развитие аллергии, пока необъясним. Содержание общего сывороточного ^Е у детей 12 - 18 месяцев до и после иммунизации ЖПВ оставалось неизменным.

Концентрация общего ^Е в сыворотке крови 6,2±4,3% детей, привитых краснушной вакциной, увеличилась до уровня 25 - 100 МЕ/мл. Вакцина ЭРВЕВАКС стимулировала рост общего ^Е у 13,3±6,2% детей 12-18 месяцев в пределах 25 - 100 МЕ/мл и у такого же количества привитых - на уровне более 100 МЕ/мл, что свидетельствовало об аллергизации организма данным препаратом.

На введение вакцины ПРИОРИКС достоверного повышения уровня общего сывороточного ^Е более 25 МЕ/мл по сравнению с исходным содержанием ни у одного из привитых детей 12-18 месяцев не было отмечено. До иммунизации вакциной ММЯ-Н у 11,8±5,6% детей концентрация общего 1§Е колебалась в пределах 25- 100 МЕ/мл, то есть аллергический фон был несколько повышен, а у 5,9±4,0% детей уровень общего 1§Е был более 100 МЕ/мл, что свидетельствовало о аллергизации организма. После вакцинации достоверного увеличения количества детей с содержанием ^Е в пределах 25 - 100 МЕ/мл, а также более 100 МЕ/мл не произошло.

Таким образом, при первичной вакцинации детей 12 - 18 месяцев отечественной паротитно-коревой дивакциной, как и ЖКВ, ЖПВ, ПРИОРИКС, ММЯ-Н количество привитых с аллергическими реакциями по сравнению с исходным уровнем не увеличилось. У 6,2±4,3% детей в ответ на введение краснушной вакцины отмечены слабые аллергические реакции, а у 13,3±6,2% привитых вакциной ЭРВЕВАКС - сильные. У части привитых отмечались общие реакции на введение некоторых препаратов, но взаимосвязь между реактогенными свойствами и аллергизирующим действием этих вакцин отсутствовала.

При ревакцинации детей в возрасте 6-7 лет клинически выраженных симптомов реакции ни на один из препаратов не наблюдалось. У 6,9% взрослых 18-19 лет зарегистрированы отклонения в состоянии здоровья, возникшие на 6 -10 день после иммунизации. Основными симптомами являлись кратковременное повышение температуры тела до 37,2 - 37,8°С (1-2 дня), слабость, кашель, гиперемия зева, которые диагностировались как "ОРЗ", "ОРВИ", "Назофарингит". Среди получивших дивакцину корь-паротит зарегистрировано 3,1 ±2,1% реакций, ЖКВ - 4,4±2,5%, ЖПВ - 8,2±3,2% и ПРИОРИКС - 11,3±3,9%. Необходимо отметить, что у 3 курсантов, привитых вакциной ПРИОРИКС, была диагностирована краснуха, причем перед иммунизацией все они не имели антител к вирусу краснухи. Однако следует сказать, что в период проведения работы в училище были заболевшие краснухой и в группах, где иммунизация не проводилась.

Известно, что вакцинация в раннем детском возрасте может вызывать аллергизацию в меньшей степени, чем повторное введение в иммунный организм антигенов парентеральным путем [150]. Анализ результатов изучения аллергизирующего действия вакцин при ревакцинации показал, что до и после иммунизации паротитно-коревой дивакциной у 54,6±8,9% детей 6-7 лет концентрация общего сывороточного IgE была ниже 25 МЕ/мл, у 22,7±7,5% находилась в пределах 25 - 100 МЕ/мл и у такого же процента привитых - более 100 МЕ/мл, то есть препарат не оказал аллергизирующего действия на детский организм. Тем не менее наличие у детей до прививки общего IgE на уровне более 100 МЕ/мл свидетельствует об имевшейся у них аллергии неясной этиологии. Анализ перенесенных заболеваний показал, что большинство этих детей имели в анамнезе частые вирусные инфекции, которые в настоящее время считаются потенциальными стимуляторами атопических заболеваний.

Аналогичные данные получены и при ревакцинации детей 6-7 лет ЖКВ и ЖПВ. Данные моно препараты не оказали выраженного аллергизирующего действия на детский организм: количество привитых с определенной концентрацией общего сывороточного IgE перед введением вакцин против кори и эпидемического паротита и после него осталось на прежнем уровне.

Сенсибилизирующее действие при иммунизации детей 6-7 лет выявлено у вакцины ПРИОРИКС. Количество детей с содержанием общего сывороточного IgE на уровне ниже или равно 25 МЕ/мл до ревакцинации составляло 65,6±8,4%, а после нее - 40,6±8,9%. При этом число привитых с концентрацией общего IgE в пределах 25 - 100 МЕ/мл увеличилось с 18,8±6,9% до 31,2±8,2%, а количество детей с более высоким содержанием IgE - с 15,6±6,4% до 28,2±7,9%. Таким образом, на вакцину ПРИОРИКС наблюдалось достоверно больше аллергических реакций по сравнению с исходным уровнем у 25% детей.

Установлено, что до и после прививки дивакциной корь-паротит взрослых 18-19 лет концентрация общего сывороточного IgE у 26,6±8,1% из них была ниже или равна 25 МЕ/мл, у 53,5±9,1% она колебалась в пределах 25- 100 МЕ/мл и у 20,1 ±7,3% составляла более 100 МЕ/мл. Идентичные результаты получены и при введении ЖКВ, ЖПВ и ПРИОРИКС: число привитых с определенным содержанием общего сывороточного IgE перед введением этих препаратов статистически не отличалось от количества взрослых с такой же концентрацией

IgE после прививки. Следовательно, отечественная дивакцина корь-паротит, ЖКВ, ЖПВ и ПРИОРИКС не вызывали достоверного увеличения аллергических реакций при иммунизации взрослых 18-19 лет. И хотя у них наблюдались общие реакции на прививку, связь между реактогенностью и аллергизирующим действием данных препаратов не выявлена.

Таким образом, при иммунизации детей и взрослых вирусными вакцинами вероятность возникновения аллергических реакций на прививку невелика, однако у отдельных детей такие реакции могут развиться. Детей, предрасположенных к аллергии, необходимо прививать в определенных условиях. Отказ от прививок влечет за собой серьезный риск возникновения заболевания, тяжелых осложнений и даже смерти. Недаром вакцинопрофилактика является основой стратегической безопасности страны в ее борьбе с инфекционными болезнями.

Антигенная активность живых вакцин изучалась на основании произошедших в организме привитых иммунологических сдвигов, объективным показателем которых является появление антител в сыворотках крови. Наличие специфических антител определялось при одновременном исследовании парных сывороток крови, взятых перед иммунизацией и через 31-45 дней после нее. Серологическое исследование парных сывороток крови проводилось в иммуноферментных тестах для качественного и количественного определения антител класса IgG к вирусам кори, паротита и краснухи фирмы HUMAN, Германия. Антигенная активность моно препаратов и адекватных компонентов ассоциированных вакцин оценивалась по уровню сероконверсий и напряженности поствакцинального гуморального иммунитета, при этом показатели оптической плотности условно подразделялись на низкие (АОП ^0,5), средние (1,0 >АОП > 0,5) и высокие (АОП > 1,0). Иммунологическая эффективность вакцинных препаратов при ревакцинации определялась при сравнении числа серопозитивных контингентов перед прививкой с их количеством после введения этих препаратов. Общий объем серологических исследований по определению антител к вирусам кори, эпидемического паротита и краснухи составил 3430 сывороток крови.

Уровень сероконверсии к вирусу кори в трех группах детей 12-18 месяцев, привитых ассоциированными препаратами, был равнозначным: получившие дивакцину корь-паротит отвечали антителообразованием в 98,5±1,5%, ПРИОРИКС - 97,3±1,9% и MMR-II - 97,0±2,1% случаев (t <0,6). В то же время на введение моно препарата выработкой антител к вирусу кори ответили только 88,6±3,8% привитых (t >2,0). Высокий уровень антителообразования отмечался лишь на введение тривакцин, причем у получивших ПРИОРИКС по сравнению с привитыми MMR-Пвысокие титры антител регистрировались значительно чаще (61,1±5,7% и 28,1±5,6%, соответственно; t=4,l). Хотя подавляющее большинство получивших дивакцину (85,9±4,3%) отвечали выработкой антител к вирусу кори на низком уровне, по количеству привитых с средним уровнем антителообразования этот препарат не отличался от тривакцины ПРИОРИКС -14,1±4,3% и 22,2±4,9%, соответственно (t=l,2).

Выработкой антител к вирусу эпидемического паротита на введение ЖПВ ответили 98,4±1,6%, дивакцины - 95,4±2,6%, MMR-II - 98,5±1,5% и ПРИОРИКС - 93,2±2,9% привитых (t < 1,6). Группы привитых этими препаратами не различались между собой и по напряженности гуморального поствакцинального иммунитета: около половины или чуть больше детей каждой группы отвечали антителообразованием на низком уровне (от 44,6±6,2% привитых MMR-II до 59,7±6,2% получивших дивакцину корь-паротит), а остальные - на среднем и высоком (t < 1,7). Следовательно, все препараты против эпидемического паротита, в том числе и отечественная ассоциированная дивакцина, обладали равноценной антигенной активностью.

В опытах по оценке антигенной активности экспериментально-производственных серий паротитно-коревой вакцины показано, что антигенная активность паротитного компонента зависела не только от содержания вируса паротита в прививочной дозе, но и от соотношения его количества с количеством вируса кори. При разности в титрах вирусов кори и паротита в 0,66 lg дивакцина индуцировала сероконверсию к вирусу кори в 94,7%, к вирусу паротита - в 85,7% случаев, а при разности в 1,23 ^ - у 100% и 93,2% привитых соответственно [59].

В производственных сериях средний титр вируса кори составляет 3,72 ^ ТЦД50 и вируса паротита 4,87 ТЦД5о в одной прививочной дозе; среднее значение разности между содержанием вирусов в прививочной дозе равняется 1,15 ТЦД50. В нашей работе при изучении антигенной активности производственной серии паротитно-коревой дивакцины получены аналогичные данные: коревой компонент ассоциированного препарата вызывал антителообразование у 98,5%, а паротитный - у 95,4% серонегативных до иммунизации детей.

Повторная иммунизация против кори и эпидемического паротита была введена для устранения первичных вакцинальных неудач. С этой же целью рекомендуется проводить иммунизацию по эпидемическим показаниям подростков и взрослых, возможно, ранее привитых против кори и эпидемического паротита. По данным разных авторов, перед ревакцинацией против коревой инфекции количество серонегативных варьирует от 5 до 20%, а против эпидемического паротита - от 20 до 40% [89,90,92].

Проведенный нами перед ревакцинацией серологический мониторинг детей 6-7 лет и взрослых 18-19 лет показал, что антител к вирусу кори не имели 21,0%, а к вирусу эпидемического паротита - 20,8% детей. Соответствующие показатели у взрослых равнялись 9,7% и 15,8%. В сыворотках крови обследованных превалировали низкие значения концентрации вирусоспецифических антител, в то же время средний и высокий уровень гуморального иммунитета среди взрослых выявлялся чаще, чем среди детей. Следует отметить, что согласно статистическим данным, в г. Ярославле охват прививками детей в возрасте 5-7 лет против кори составлял 99,0 - 99,5%, а против эпидемического паротита - 99,1-99,4%.

В результате иммунизации против кори серонегативные дети и взрослые выработали антитела соответственно в 98,5% и 100% случаев. Коллективный иммунитет детей 6-7 лет увеличился с 77,9 - 79,2% до 98,2 - 98,5%, а среди взрослых этот показатель достиг 100%. Аналогичные данные получены и после введения ЖПВ, дивакцины корь-паротит и тривакцины ПРИОРИКС: иммунными стали 98,2 - 100% детей и 98,3 - 98,6% взрослых, не имевших противо-паротитных антител перед иммунизацией. Данное мероприятие оказалось эффективным, не только увеличивая коллективный иммунитет к вирусу эпидемического паротита до 99,5% у детей и до 98,5% среди взрослых, но и повышая напряженность гуморального иммунитета.

Полученные нами результаты, свидетельствующие о высокой иммунологической эффективности отечественной дивакцины корь-паротит, как и моно препаратов против кори, эпидемического паротита, при ревакцинации детей и взрослых совпадают с данными других исследователей [59].

В связи с отсутствием отечественного препарата против краснухи иммунизация детей и взрослых проводилась моно- (краснушная вакцина и ЭРВЕВАКС) и ассоциированными (ПРИОРИКС и MMR-II) препаратами зарубежного производства. Показано, что уровень сероконверсии у детей 12-18 месяцев в каждой опытной группе был равнозначным и от вида вакцины не зависел: на введение ЭРВЕВАКС и MMR-II ответили все привитые (100%), краснушной - 98,3±1,7% и ПРИОРИКС - 97,3±1,9% детей. Во всех четырех группах одинаковым было и количество привитых с низким уровнем антителообразования (t < 1,1). В то же время дети, получившие краснушную вакцину индийского производства, по сравнению с привитыми остальными тремя препаратами выработкой антител на среднем уровне отвечали значительно чаще (t > 3,2), а на высоком - существенно реже (t > 3,6). Следовательно, при иммунизации против краснухи предпочтение должно быть отдано моновакцине ЭРВЕВАКС и ассоциированным препаратам MMR-II и ПРИОРИКС.

Так как повторная иммунизация детей 6-7 лет и взрослых против кори и эпидемического паротита проводилась и тривакциной ПРИОРИКС, нами была изучена эффективность краснушного компонента данного препарата и в этих возрастных группах.

Перед иммунизацией удельный вес серонегативных к вирусу краснухи детей достигал 68,3±5,9%, а доля взрослых составляла всего 18,3±4,6% (1=6,7). Так как первичная вакцинация против краснухи детей 6-7 лет, а тем более взрослых 18-19 лет ранее не могла проводиться, вероятнее всего предположить, что все серопозитивные контингенты перенесли в прошлом краснушную инфекцию, которая могла пройти под другими диагнозами или в инаппарантной форме. Более того, тот факт, что 55,0±5,9% курсантов училища, где во время проведения данной работы регистрировались случаи заболевания данной инфекцией, имели высокие титры антител к вирусу краснухи, свидетельствовал о недавно перенесенной ими инфекции, возможно, в стертой или бессимптомной форме.

После иммунизации ассоциированной вакциной ПРИОРИКС серонегативными к вирусу краснухи остались лишь два ребенка (3,2±2,2%), уменьшилось количество детей с низким уровнем иммунитета, увеличилось их число с высокими и средними показателями гуморального иммунитета, а уровень коллективного иммунитета к вирусу краснухи среди детей 6-7 лет возрос с 31,7 до 96,8%. Все серонегативные взрослые выработали антитела к вирусу краснухи, более того, у них изменилась и напряженность гуморального иммунитета: в 4,0 и 1,9 раза сократилось количество курсантов с низкими и средними показателями и до 87,3±4,0% увеличилось число привитых с высоким уровнем гуморального иммунитета.

Следовательно, краснушный компонент ассоциированной вакцины ПРИОРИКС обладал высокой антигенной активностью, индуцируя антителообразование у одинакового количества серонегативных детей в возрасте 12 - 18 месяцев и 6 - 7 лет - 97,3±1,9% и 95,3±2,6%, соответственно (1=0,6), 100% взрослых, а также дополнительную репродукцию вирусоспецифических антител у серопозитивных контингентов. Наши результаты не отличаются от данных других исследователей [147,157].

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сухинин, Михаил Вячеславович, 2003 год

1. Адаптация и селекция высоко аттенуированного варианта вируса кори в первичных почечных культурах. М.П.Чумаков, В.П.Грачев, С.Г.Драгунов и др. Вопросы вирусологии. - 1967. -№4, С.399-405.

2. Алексина С.Г., Соколова А.Ф., Гасанова Х.А. Клиническая характеристика вакцинального коревого процесса в последние годы. В сб.: Актуальные проблемы диагностики и вакцинопрофилактики кори, эпидемического паротита и краснухи. М., 1992, С.14.

3. Алешкин В. А., Тихонова Н. Т., Герасимова А. Г. Перспективы элиминации кори в России.// Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2002. - № 6. -С. 8-11.

4. Анджапаридзе О.Г., Доссер Е.М., Дорофеев В.М. Способ получения живой коревой вакцины. Авторское свидетельство №278964.

5. Анджапаридзе О.Г. Актуальные вопросы серопрофилактики и серо вирусных инфекций. В сб.: Вторая отчетная научная конференция МНИИВП. М.: 1960. - С.3-4.

6. Анджапаридзе О.Г., Унанов С.С., Гордиенко Н.М., Обоснование вакцинопрофилактики кори и паротита ассоциированной вакциной. Тезисы докладов совместного симпозиума ученых СССР и ГДР по проблеме «Профилактика кори и паротита». -1981.

7. Анджапаридзе О.Г., Червонский Г.И. Краснуха. М.: Медицина, 1975.

8. Анджапаридзе О.Г., Борискин Ю.С., Богомолова H.H. Физико-химическая характеристика вакцинного штамма вируса паротита Ленинград-3 (Л-3).// Вопр.вирусол. 1983. - №2. -С.224-227.

9. Бойчук Л.М., Смородинцев A.A., Тарас Л.Ю. Общие закономерности аттенуации вируса кори. В кн.: Проблемыликвидации кори., Л. 1968. - С.11-29.

10. Болотовский В.М., Михеева И.В., Шубин Н.С. Эпидемиологический надзор за эпидемическим паротитом. Труды Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии. - 1996. - т.1. -С.133-140.

11. Брико Н.И. Критерии оценки эффективности вакцинации//Вакцинация. 2000. - № 6. - С. 3-5.

12. Вавилова H.H. О случаях кори у новорожденных и организация противоэпидемических мероприятий по предотвращению заноса и распространения кори в родильных домах и стационарах г. Магнитогорска// Вестник медицины. 1995. - № 6. - С. 20

13. Василенко А. Ж. Элиминация кори в Северо-Западном Федеральном округе. Первый опыт работы. Первые проблемы.// Эпидемиология и Вакцине профилактика. 2003. - № 1. - С. 7-11.

14. Васильева Г.А. Изучение технологии производства и прививочных свойств живой коревой вакцины Л-16, изготовляемой на фибробластах эмбрионов японских перепелов. Автореферат дис.,канд.мед.наук. - 1971, С.27.

15. Врожденная краснуха и ее роль в развитии внутриутробной патологии./ Л.Л.Нисевич, Е.В.Бахмут, А.Г.Талалаев и др. -Краснуха. Синдром врожденной краснухи. Инф.сборник. М.-СПб.-1997. - С.31 -39.

16. Геликман Б.Г., Славницкая Н.В. К вопросу о длительности поствакцинального иммунитета при кори.- В сб.:Актуал.вопр.эпидемиологии, диагност.патогенеза и иммунол.инфекц.болезней. М. 1985. - С.46-48.

17. Долгополова М.Р. Эпидемиология и иммунология кори в условиях большого города. Дис.канд.мед.наук. М. -1978. 198с.18 Живая коревая вакцинабезопасность Диплоидна клетках человекареактогенность

18. О.Г.Анджапаридзе, Е.М.д р -ммуногенность).

19. Вопр.а„русол^19б7№бДс;5Р;б5бРИР—рт и др.//19 3арГарМНЦ А-И., Селезнева ТС Тит „ современная ситуагш» С КРа™Уха;01.-W.-cST^"Л0ПМ И ВакЦинопрофилактика.

20. Зверев ВВ> »„„нова Н.В. Оценкапр-в кори и эпидемического П та «4. -С.5-7. ^ротита. //Вакцинация. 2009г., №2' Зверев В.В., Маркушин С.Г., Юминова Нв * ,2003.-140с. аН В -К°Рь-С.-Петербург.22 Изучение безвредное™ п.инфекции. Киев НИИ сб" Детские

21. ВНИИ эпидемиол. и „„л * им.Грамашевского. -1989. С 31 35 инФек.болезней

22. ГГНИе геНеТИЧеСК0Й штамма ЭШЧ в

23. В.П.Грачев, М.П.Чумаков В Л п РУСа КориУ1. V науч.сессии " " Вэнцефалитоп.19б,.Вьт^2~— и вирус„Ь1х

24. ИзУчение оеактогенности и оиз .г™—

25. О.Г.Анл. ¡паридзе, Н.М.ГорДие„ко ССуГ

26. Научно-производственные „роб1м " ^ ~ * ^проблемы качестпя -ороточны* „репаратов. Вып п5 ^""ские свойства новой отечествен^паротитно-коревой вакцины/ ~Н0И ^"ированной

27. В.М.Колышкин и ЛП К. п-В.Юминова, И.3.3айцев,

28. Ф " МаТерИалы Всерос.съездаэпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Сб.статей в 4 том. -2002. т.2. - С.248.

29. Иммунологическое преимущество интраназальной иммунизации против эпидемического паротита. В.А.Ляшенко, В.ПКраснова, Н.В.Юминова и др.//Иммунология. -1994. №1. - С.45-48.

30. Инфекционные болезни. Чебоксары: Чуваш.кн.изд-во, 1997. -174с.

31. Исследование эффективности живой ассоциированной паротитно-коревой вакцины. / С.С.Унанов, Ю.Н.Корж, В.М.Дорофеев. //Вопр.вирусол. 1987. - №6. -С.715-718.

32. Казанцев А.П. /Эпидемический паротит. Л. 1988. - 171с.

33. Карпов С.П. Аллергические реакции при вирусных инфекциях. //Вопр.вирусол. 1975. - №1. -С.3-9.

34. Ковалева Е.П. Расширенная программа иммунизации: задачи и проблемы. //Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2002г. -Ш.-С.4-6.

35. Попов В.Ф., Зайцев И.З., Колышкин В.М. с соавторами. Конструирование и оценка отечественной ассоциированной паротитно-коревой вакцины//Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М. - 2002. - С. 221.

36. Коптяева И.Б. Персистенция вируса кори.//Вопр.вирусол. 1996.2. С.74-76.

37. Костинов М.П. Опыт вакцинопрофилактики краснухи в центре по вакцинопрофилактике. Инф.сборник. М., СПб. - 1997. -С.59-60.

38. Краснова В.П. Пути совершенствования вакцинопрофилактики кори Автореферат дис., канд.мед.наук. М. -1989. -21с.

39. Краснова В.П., Юминова Н.В. Иммунологическая эффективность и безопасность ревакцинации против кори. В сб.: «Актуальные проблемы диагностики и профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи». М. -1992. - С.9.

40. Краснова В.П. Живые коревые вакцины./ТВопросы вирусол., 1996. -№2. С.76-79.

41. Лабораторная диагностика краснухи./ Р.Г.Десятскова, Н.Н.Мальцева, С.Л.Ведунова и др. Инф.сборник. - М.,СПб. -1997.-С. 17-24.

42. Лаврентьева И.Н. Этиология и профилактика краснухи. Инф.сборник. М., СПб. 1997. - С.5-16.

43. Лазикова Г. Ф. Эпидситуация по кори в Российской Федерации.// Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2003. - № 1. - С. 5-7.

44. Лыткина И. Н. Применение живых ассоциированных вакцин для профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи. Дис., канд. мед. наук. М. 2001. - С. 23.

45. Максимова O.A. Попов В.Ф. Бектимиров Т.А. и др. http:www.bio.ru-/statv 2.htm (УГ МПБП): статьи/. с.1-8.

46. Медуницын Н.В. Побочное действие медицинских биологических препаратов. В сб.: Поствакцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение. Матер.Всес.науч.-прак.конф. Л., 1991. - М. -С.67-68.

47. Медуницын Н.В. Побочное действие вакцин. //Иммунология. -1995. №2. - С.6-8.

48. Насибов М.Н., Смородинцев A.A. Опыт повышения иммуногенных свойств живой вакцины против эпидемического паротита.// Вопр.вирусол. 1968. -№3. - С.336-340.

49. Насибов М.Н., Яковлева Н.В., Смородинцев A.A. Специфическая профилактика эпидемического паротита, кори и краснухи ди-и тривалентными вакцинами. Специфическая профилактика кори. Л. -1970. С.253-264.

50. Нетматова Т.С., Алмазов В.А., Канаев С.В. Функциональная гематология. Л. 1973. - 311с.

51. Никитюк Н.Ф. Состояние иммунитета к кори у беременных женщин.//Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 1. -С. 17-18.

52. Новые подходы к решению вопроса об эффективной вакцинации кори./ В.А.Ляшенко, Н.В.Юминова, С.К.Александер и др. Мат. VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов: Сб.статей в 4 томах. - 2002. -т.2. - С.197.

53. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по ее стабилизации. М., 26-28 марта 2002г. VIII Всероссийский съезд эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. С. 13-15.

54. Отечественная ассоциированная паротитно-коревая вакцина создана./ В.Ф.Попов, И.З.Зайцев, В.М.Колышкин и дрУБиопрепараты. -2001. №2. - С.22.

55. Оценка ректогенности и антигенной живой коревой вакцины Л-16 в различных регионах./ Л.В. Повалихина, В.Ф.Попов, Т.Н.Юнасова и др. //Вопр.вирусол. 1995. -№5. - С.221-225.

56. Перспектива подготовки высокоиммунных штаммов для вакцин против кори, краснухи, паротита./ А.А.Смородинцев, Л.Ю.Тарос, В.К.Габер и др. В сб.: Акт.пробл. диагн. И профилактики кори, эпид.паротита и краснухи. М.: 1992. - С.З.

57. Попов В.Ф. Корь. М., 1985, 263с.

58. Попов В.Ф, Каплунова О.П., Юнасова Т.Н. К вопросу о качестве и эффективности отечественной живой паротитной вакцины. //ЖМЭИ. -1997. №2. -С.51-53.

59. Попов В.Ф. Корь-коревая вакцина Л-15.-М.: «Триада-Х». 2002. -192с.

60. Попов В.Ф. Оценка отечественной паротитно-коревой дивакцины. -Вакцинация. 2003. - № 1 (25). - С. 11.

61. Постовит В.А. Детские капельные инфекции у взрослых.- Л.: Медицина. -1982. С.208.

62. Постовит В.А. Эпидемический паротит у взрослых.//Военно-мед.журнал. 1983. -№3. -С.З 8-41.

63. Постовит В.А. Детские капельные инфекции у взрослых.-С-Петербург, Теза. 1997. - 391с.

64. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс./ В.И.Покровский, М.М.Авербах, В.И.Литвинов и др.- М. 1979.280с.

65. Проблемы краснухи и перспективы вакцинопрофилактики в Российской Федерации. Р.Г.Десятскова, Н.Н.Мальцева, С.Л.Ведунова и др. Современная вакцинология. - Пермь. -1998. -сС.18

66. Проверка безопасности, реактогенности и антигенных свойств живой паротитной термостабильной вакцины./ Н.В.Юминова,

67. B.А.Ляшенко, В.П.Краснова и др.//Вопросы вирусологии. 1991. — №4. -С.310-312.

68. Разработка отечественной комбинированной вакцины против кори и паротита./ В.Ф.Попов, И.З.Зайцев, В.М.Колышкин и др.// Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2002. -№2. - С.31-34.

69. Результаты иммунизации против эпидемического паротита в г.Воронеже./ Л.Ф.Шарипова, С.С.Унанов, Н.В.Юминова. -Тез.Всерос.съезда эпидемиологов-инфекционистов. Х-1985.1. C.156-157.

70. Рыкушин Ю.П. Стратегия вакцинопрофилактики и элиминация кори в развитых странах. //ЖМЭИ. 1996. - №5. - С.44-48.

71. Семенов Б.Ф. Разработка критериев безопасности вакцин с позиций иммунопатологии инфекционных заболеваний.//Журн.микробиол. -1977.-Ж2.-С.3-7.

72. Семириков В.В., Попов В.Ф., Седельников Т.А. и др. Краснуха в России: выявление врожденной краснухи, стратегия и тактика вакцинации.// Журн.Микобиол. -1998. №1. - С.46-49.

73. Сергиев В.П. Величина трудопотерь интегральный показатель реактогенности иммунопрепаратов.//Журн.микробиол. - 1998. -№4. - С.7-8.

74. Смородинцев A.A., Байчук JI.M., Перадзе Т.В. и др. Итоги вакцинопрофилактики и перспективы ликвидации кори. В кн.:137

75. Вопросы мед.вирусологии. М. -1975. -С.239-240.

76. Смородинцев А.А., Тарос Л.Ю. История выделения, аттенуации и испытаний коревого вакцинного штамма «Ленинград-16» (Л-16). В кн.: «Вирусные инфекции». Труды института им.Пастера, С-Петербург. -1992. -т.67. -С.86-95.

77. Смородинцев А.А., Унанов С.С. Опыт изучения ассоциированной паратитно-коревой вакцины. В кн.: Острые вирусные инфекции у детей. Л.-1981.-С. 92-104.

78. Соколова А.Ф. Алексина С.Г. Динамика поствакцинальной патологии за 25 лет по данным стационара.- В ст. Поствакцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение. Материалы Всес.науч.-прак.конф. Л. -1991. -С. 109.

79. Специфическая активность и иммунологическая безопасность ЖПВ из штамма Л-3 у интраназально ревакцинированных взрослых людей. Н.В.Юминова, В.П.Краснова, В.А.Ляшенко и др.//Вопр.вирусол. -1994. №3. -С. 113-116.

80. Стандартизация технологии производства живой коревой вакцины из штамма Л-16./ В.М.Дорофеев, Т.Г.Мерулина, Э.Г.Бирюкова и др. Научная конф. По проблеме стандартизации медицинских биол.препаратов. М. - 1974. -С.10-12.

81. Тарос Л.Ю. Опыт непосредственного выделения вируса кори на однослойных культурах почечной ткани морских свинок и фибробластах куриных эмбрионов.//Вопросы вирусологии. -1963. -№3. -С.316-322.

82. Тарос Л.Ю. Реактогенные, иммуногенные свойства вакцинного коревого штамма Л-16, ослабленного на почечной ткани морских свинок свинок. //Вопросы вирусологии. -1963. -№4. —С.514-515.

83. Таточенко В.К. Клинические проявления краснухи.// Краснуха. Синдром врожденной краснухи. Инф.сборник. -М. -СПб. -С.24-31.138

84. Таточенко B.K. Цели всемирной организации здравоохранения по вакцинопрофилактике кори и краснухи.// Журн.микробиол. -2000. -№3. -С.51-54.

85. Таточенко В.К., Озерецковский H.A. Иммунопрофилактика 2000. (справочник). М. - 2000. -С.З.

86. Таточенко В.К. Новая тривакцина против кори, краснухи и паротита ПРИОРИКС.// Вопр.современной педиатрии. -2002. -т.1. №2. -С.84-87.

87. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей.-М.: ГЭЩТ АР-МЕД. -2001. -С.193-207.

88. Харит С.М., Лакоткина Е.А., Фурман P.M. Поствакцинальные осложнения (клиника, диагностика, лечение). В сб.: Поствакцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение. М.-1991.-С.125.

89. Цвиркун О.В. Эпидемический процесс кори в условиях массовой ревакцинации детей живой коревой вакциной. Дис., канд.мед.наук-М. -1999. -18с.

90. Чистенко Г.Н., Бондацкая М.И. Эпидемический процесс кори и состояние иммунитета населения на современном этапе.//Вакцины и иммунизация. -Минск. Беларусь. 2001. - С. 26.

91. Шевченко O.A. Характеристика некоторых биологических свойств вакцинных штаммов вируса паротита. В сб.: Поствакцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение. Материалы Всес.науч.-прак.конф. JI. -1991.-С.135.

92. Эпидемиологическая ситуация по кори в Российской Федерации за последние 10 лет. А.Г.Герасимова, Г.В.Игнатьева, Д.К.Садыкова и др. В сб.: Пробл.эпидемиол., микробиол. и клиники кап. и кишеч. инфекций.

93. Эпидемиологический и серологический анализ двух вспышек краснухи. О.Г.Анджапаридзе, Р.Г.Десятскова, Г.И.Червонский и др. //ЖМЭИ. 1972. -№5. -С.27-32.

94. Юминова Н.В. Научные основы совершенствования вакцинопрофилактики кори и эпидемического паротита -Автореферат дис., док.биол.наук. -М. -1998г. -44с.

95. Юминова Н.В. Корь.- Мед.картотека. М. -2001. -№3.

96. Юминова Н.В. Современное состояние вакцинопрофилактики эпидемического паротита в России.//Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. -2002. -№2. -С.21-23.

97. Юминова Н.В., Зверев В.В. Стратегия вакцинопрофилактики и элиминации кори в РФ. Мат. VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов: Сб.статей в 4 томах.-2002.-т.: -С.249.

98. Adverse events following measles-mumps-rubella vaccinations college students./ R.Chen, Y.Moses, L.Markowitz etal. Vaccine, 1991; 19, p.297-299.

99. An outbreak of aseptic meningitis associated with MMR mass vaccination campaign: implications for immunization programs./Y.Donrado, S.C.Cunha, M.G.Teixeira etal. Am.Y.Expidemiol, 2000; 15: p.1-7.

100. Antibodies to measles, mumps and rubella in VK children 4 years after vaccination with different MMR vaccines./ E.Miller, P.Morgan -Capner, T.Forscy etal. Vaccine 1995; 139(9): p.799-802.

101. Attenuation of KA 27/3 rubella rirus in Wi-38 human diploid./ S/A/Plotrin, J.P.Farguhar, M.Katz etal. Am.Y.Dis.Child., 1969, 118: p.178-185.

102. Bakasun V. Mumps in the region of Rijeica, Croatia. Eur.Y. Epidemiol. 1997; 13: p.117-119.

103. Bellini W/Y/ Yirologi of measles virus.- Y.Infect.Dis., 1994, 170 (supll): S. 15-23.

104. Chemical evaluation of a new measles-mumps-rubella vaccine./ A.Y.F.Scharz, Y.E.Jackson, N.Y.Ehrenkranz et al.-Am.Y.Dis.child. 1975; 129: p. 1408-1412.

105. Child mortality by measles vaccines: prospective study in Senegal./ M.Garenne, O.Leroy, Y.-P. Bean etal.- Lancet, 1991; 2: p.903-907.

106. Chiristenson B., Bottiger M., Heller L. Mass vaccination program aimed at eradicating measles, mumps and rubella in Sveden.//Br. Med. J. -1983 -v. 287.-P. 389-391.

107. Coadministration Priorix et Infanrix PolioHib a 16/18 mois: immunogenecite et tolerance./ J.Gandelus, N.Gelbert, E.Bilard etal. -Arch Pediatr., 2001, v.8, p.563.

108. Congenital rubella. Pediatr.Infect.Dis.Y., 2001, vol.20-abstract from1. MMR.

109. Connolly Y., Allen I., Hurwitz L., Millar Y.H.D. Measles antibody and antigen in SSPE. Lancet 1967; i:542/

110. Development and evaluation of the moraten measles virus vaccine./ M.R.Hilliman, G.B.Buynak, R.K.Weibel etal. YAMA, 1968, v.206, p.587-590.

111. Dos Santos B.A. Measles, mumps, rubella: experience with different vaccines in different parts of the world. Vaccination for all., 18-19 May 2001, casa del Campo, La Romana, Dominican republic.

112. Douglas R.G.Yr. Merck Vaccine Division The Yeremiah Metzger Lecture: Vaccine prophylaxic today: its science, application and politics. Trans.Am.Clin.Climatol.assoc.1998; 109: p. 185-196.

113. Eddes S., Pullan C.R., Hull D. A randomised single blind trial of a combined mumps measles rubella vaccine to evaluate serological response and reactions in the UK population. Public Health, 1991; 105: p.91-97.

114. Ellimen D., Bedford H. MMR vaccine: the continuing saga. -Br.Med.Y., 2001; 322: p.183-184.

115. Enders Y.F., Peebls T.C. Propagation in tissue culture of cytopathogenic agent from patients with measles. Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1954,86, p.277-287.

116. Expanded programme disease WHO, 1994,64, N22,163-164.3.

117. Galazka A.M., Robertson S.E., Kraigher A. Mumps and mumps vaccine: a global review. Bull.World Health Organ. 1999; 77: p.3-14.

118. Garenne M. Measles vaccine: titer and safety. Science, 1992; 259: p.441-442.

119. Geffe A.P., Laurence G. Vaccination against measles. Part 1. Preparation and testing of vaccines consisting of living attenuated virus. -Brit.Med.Y., 1961, v.l, p.1244-1248.

120. Global Measles Tradication: Target 2010? EPI Newsletter, EPI in the Americas, 1996 vol.XVII, №4,pp. 1-3.

121. Gothefors L., Bergstrom E., Backman M. Immunogenicity and reactogenicity of a new measles, mumps and rubella vaccine when administered as a second dose at 12 y of age. Scand.Y.Infect.Dis., 2001, v.33, p.43-49.

122. Grul ber C., Nilsson L., Bjol rksteb n B. Do early childhood immunizations in. uence the development of atopy and do they cause allergic reactions? Pediatr Allergy Immunol. 2001. - № 12 - P. 296311.

123. Induction of gamma interferon by mumps virus in lymphocytes from children inculated with live mumps virus vaccine./ N.Testsno, Vr.Takashi, Os.Mitsurn etal. Kitasato Arch.Exp.Med., 1986, v.59, N1-2, p.37-41.

124. Infantile mortality by measles vaccine titer and sex./ E.A.Holt, L.H.Moulton, Siberry et al.- Y.Infect.Dis., 1993:168: p.1087-1096.

125. Kats S.L., Milovanovic M., Enders Y.I. Propagation of measles virus in culture of chick embiye cells. Pres.Sec.Exp.Biol.Med., 1958, v.97, N1, p.23-29.

126. Long-term survival after Edmonston-Zagreb measles vaccination in

127. Guinea-Bissau: Increased female mortality rate./ P.Aaby, K.Knudsen, H. Whittle.-Y.Ped., 1993; 122: p.904-908.

128. Matter L., Kogelschatz K., Germann D. Serum levels of rubella virus antibodies indicating immunity: response to vaccination of subjects or undetectable antibody concentrations. Y.Infect.Dis. 1997; 175: p.749-755.

129. McDonald Y.C., Moore D.L., Quennec P. Clinical and epidemiological features of mumps meningoencephalitis and possible vaccine related disease.- Paediatric Infections Diseases Yournal., 1989; 8: p.751-755.

130. Measles./D.A.F.Robertson, E.C.Guy, S.L.Zhangetal. Lancet, 1987, 2, 8549, p.9-11.

131. Measles and atopy in guinea.- Bissan./ S.Shaheen, P.Aaby, A.Y.Hall etal.- Lancet, 1996; 347: p.1792-1796.

132. Measles virus (MVI in reactive lumpho-nodular huperplasia and ileocolitis of children./ V/Vhlmann, C.Martin, O.Sheils et al. Y.Pathol., 2000; 190(suppl.) 33A/

133. MMR vaccine and autism: no epidemiological evidence for a causal association./ B.Tanlor, E.Miller, Farrinaton et al.- Lancet, 1999; 353: p.2026-2029.

134. Molina Y.M. Le virus ourbien. Concurs med., 1986, v. 108, N9, p.645-646.

135. Mumps epidemic in Portugal despite high vaccine coverage./ Y.A.Dias, M.Cordeiro, M.A.Afzaletal. Eurosurveillance., 1996; 1: p.25-28.

136. Mumps outbreak in a highly vaccinated population./ B.S.Hersh, P.E.Fine, W.K.Kentetal.- Y.Paediatz., 1991; 119(2): p.187-193.

137. Mumps outbreak in a highly vaccinated school population: evidence of large scale vaccination failure./ Y.E.Cheek, R.Baron, H.Atlasetal.-Arch.Paediatz. Adolesc.Med., 1995; 149(7): p.774-778.

138. Niemikent V. Acute thrombocytopenic purpura following measles,mumps and rubella vaccination: a report on 23 patients.- Acta Paed.Scand., 1993; 82: p.267-270.

139. Ozanneg., d'Hallewyn M.A. Secondary immune responseina vaccinated population during a large measles epidemic. Y.Clin.Microbiol., 1992; 30(7): p.1778-1782.

140. Pathogenic aspects of measles virus infection./S.Schneider-Schaulies, Y.Schneider-Schaulies, Y.Y.Schnorrretal.-In:Mahy BMY, compans RW (eds) Immunology and pathogenesis of persistent virus infection, 1996, Harwood.

141. Plotkin S.A., Corfeld D., Yngalls T.H. Studies of immunisation with living rubella virus: trials in children with strain cultared from am aborted fetus. Amer.Y.Dis.Child., 1965,110, p.381-389.

142. Production of atypical measles in rhesus maeagues: evidence for a disease mediated by immune complexes and eosinophils in the resence of fusion inhibiting antibody./ F.P.Polak, P.G.Anwaerter, S.-H.Lee et al.- Nature Medicine, 1999; 5: p.629-634.

143. Reactogenicity and immunogenicity of a new attenuated combined measles, mumps and rubella vaccine in healthy children./ V.Usonis, V.Bakasenas, A.Kaufhold etal. Pediatr.Infect.Dis.Y., 1999, v. 18, p.42-48.

144. Recurrent thrombocytopenic purpura after repeated measles-mumps-rubella vaccination./ V. Vlacha, E. N. Forma, D. Mironetal. Pediatrics, 1996, 97: 738-739.

145. Rota Y.S., Hummel K.B., Rota P.A. etal genetic variability of the glycoprotein genes of current wild type measles isolate. - Virology, 1992, v. 188, p.135-142.

146. Sakaguchi M., Oruga H., Inonye S. IgE antibody to gelatin in children with immediate-type reactions to measles and mumps vaccines. Yournal of Allergy and Clinical Immunology, 1995,96: 563-565.

147. Schwars A., Anderson Y. Immunization with a further attenuated live measles vaccine. Int.Children's Center Seminar on the epidemiology and Frevention of measles and Rubella, 1964, p. 15-17/

148. Serios adverse events after measles-mumps-rubella vaccinations during a 14-year prospective follow-up./ A.Patja, Y.Dvidkin, T.Kur etal. -Pediatr.Infect.Dis.Y., 2000; 19: p.127-134.

149. Sigiura A., Yamada A. Aceptic meningitis as a complication of mumps vaccination.-Pediatric infec.dis.Yourn., 1991,10; p.209-213.

150. State of the world's vaccines and immunization. World Health Organization, United Nations Children's Fund, 1996, pp.38-44.

151. State of the World's vaccines and Immunization, WHO, 2002, p. 116.

152. Stewart B. I. A., Prabhu P. U. Reports of sensorineural deagness after measles-mumps-rubella immunization. 1993, Arch, of Dis. In Childhood, 1993, 69:153-154.

153. The elimination of indigenous measles, mumps, and rubella from Finland by a I-year, two-dose vaccination program./ H/Peltola etal. -New England journal of medicine, 1994,331: p.1397-1402.

154. The measles programm in the German Democratic Republic./ S.Dittman, G.Starke, H.V.Osklits etal. Bull.WHO, 1977, v.53, p.22-25.

155. Thomas HIY, Morgan-Capner P., Hesketh L.M. Persistent rubella-specific IgM reactivity in the absence of recent rubella and rubella infection. Y.Med.Virol., 1992; 36: p.188-192.

156. Transient Suppression of Atopy in Early Childhood Is Associated With High Vaccination Coverage./Cristoph Gruber, Sabina Illi, Susann Lau, Renate Nickel at all. Pediatrics. - 2003. - Vol. 111.- P. 282-284.

157. Vaccination against measles./ A.P.Geffe, T.Whodall, T.Tacksan etal. -Brit.Med.Y., 1963, v.5322, p.26-32.

158. Wakefild A.Y. FRCS and Montgomery S.M. BSc, PhD. Measles, mumps and rubella: vaccine: Throughta glass, darkly.- Adverse Drug Reaet.Toxicol.Rev.2000,19(4), p.265-283.

159. Ward B.Y. Vaccine adverse events in the new millenium: is there reason for concern? Bull.World Health Organ. 2000; 78: p.205-215.