Сравнительная оценка гемостатической активности нового соединения на основе фибрин-мономера и его композиций при системном и локальном применении (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Лемперт Асаф Рудольфович

• Лемперт Асаф Рудольфович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Лемперт Асаф Рудольфович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К СИСТЕМНОЙ И МЕСТНОЙ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Гемостатические средства системного действия

1.2 Гемостатические средства локального действия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оборудование:

Реактивы:

2.1 Оценка гемостатической активности вещества системного действия в условиях экспериментальной геморрагии

2.1.1 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера при внутривенном введении интактным кроликам в различных дозах в условиях экспериментальной геморрагии

2.1.2 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера при внутривенном введении кроликам с некомпенсированной кровопотерей 5,00-7,00 % от ОЦК в условиях экспериментальной геморрагии

2.1.3 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера при внутривенном введении кроликам с компенсированной 0,9 % раствором хлорида натрия кровопотерей 7,00-20,00 % от ОЦК в условиях экспериментальной геморрагии

2.1.4 Оценка гемостатической активности комбинированного действия соединения на основе фибрин-мономера и е-аминокапроновой кислоты при их внутривенном введении интактным кроликам в условиях экспериментальной геморрагии

2.1.5 Сравнительная оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера и препарата эптаког альфа активированный при их внутривенном введении интактным кроликам

2.1.6 Оценка гемостатической активности исследуемых соединений при внутривенном введении

2.2 Определение гемостатической активности соединений локального действия

2.3 Эксперименты in vitro

2.3.1 Методика определения агрегации тромбоцитов

2.3.2 Методика определения активированного парциального тромбинового времени (АПТВ)

2.3.3 Методика определения протромбинового времени (ПВ)

2.3.4 Методика определения тромбинового времени (ТВ)

2.3.5 Методика определения концентрации фибриногена по Клауссу

2.3.6 Методика определения концентрации D-димера в плазме крови

2.4 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ФИБРИН-МОНОМЕРА ПРИ СИСТЕМНОМ И МЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

3.1 Сравнительная оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера в условиях экспериментальной геморрагии у интактных кроликов при его внутривенном введении в различных дозах. Выбор оптимальной дозы

3.2 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера в эксперименте у интактных кроликов

3.2.1 Определение гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера у интактных кроликов в условиях экспериментальной геморрагии

3.2.2 Определение гемостатической активности совместного действия соединения на основе фибрин-мономера и е-аминокапроновой кислоты при их внутривенном введении интактным кроликам

3.2.3. Сравнение гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера и препарата эптаког альфа активированный в эксперименте у интактных кроликов

3.3 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера в эксперименте у кроликов в условиях кровопотери

3.3.1 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера в эксперименте у кроликов в условиях кровопотери 5,00-7,00 % от ОЦК

3.3.2 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера в эксперименте у кроликов в условиях кровопотери 7,00-20,00 % от ОЦК

3.3.3 Оценка гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера в эксперименте у кроликов в условиях кровопотери 7,00-20,00 % от ОЦК при болюсном внутривенном введении 0,9 % раствора хлорида натрия

3.4 Оценка локальной гемостатической активности покрытий на основе фибрин-мономера

3.4.1 Сравнительная оценка гемостатической активности порошков фибрин-мономера и тромбина при их аппликации на экспериментальную рану печени

3.4.2 Сравнительная оценка гемостатической активности комбинации порошка фибрин-мономера с альгинатом натрия и комбинации порошка тромбина с альгинатом натрия при их аппликации на экспериментальную рану печени

3.4.3 Сравнительная оценка гемостатической активности образцов губок с фибрин-мономером при их аппликации на экспериментальную рану печени

3.4.4 Сравнительная оценка гемостатической активности губок на основе альгината натрия с добавлением порошка фибрин-мономера и губок на основе альгината натрия с добавлением порошка тромбина при аппликации их на экспериментальную рану печени

3.4.5 Измерение показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при аппликации порошка фибрин-мономера в эксперименте на интактных кроликах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

АПТВ — активированное парциальное тромбиновое время ВОК — время остановки кровотечения

ГА1 — гемостатическая активность по времени остановки кровотечения

ГАу — гемостатическая активность по объёму кровопотери

ГО — глобулярный объём

МЕ — международная единица

ОЦК — объём циркулирующей крови

ПВ — протромбиновое время

СЗП — свежезамороженная плазма

ТВ — тромбиновое время

ЧСС — частота сердечных сокращений

ФВ — фактор Виллебранда

ФМ — фибрин-мономер

ФСК — фактор свёртывания крови

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Кровотечение — неизменный спутник травмы, оно часто является основной причиной осложнений при неотложных и критических состояниях, вплоть до летального исхода. В условиях боевых действий транспортировка пострадавшего может занимать много времени и может стать причиной несвоевременного оказания специализированной медицинской помощи. Это обуславливает необходимость создания новых методов остановки кровотечения, которые можно будет использовать ещё на догоспитальном этапе [39]. Отмечается, что неконтролируемое посттравматическое кровотечение является ведущей причиной потенциально предотвратимых летальных исходов среди травмированных пациентов [96].

Тяжелая кровопотеря ведет, как известно, к дальнейшему развитию коагулопатии, ацидозу и множественным нарушениям работы внутренних органов. Гемостатические агенты могут играть ключевую роль в установлении гемостаза на догоспитальном этапе, а также для предотвращения летальных исходов, связанных с кровотечением [122]. Поэтому ранний контроль кровотечения и скорость гемостаза важны не только для выживания, но и также для дальнейшего восстановления.

Кровотечения всё также остаются одной из важнейших проблем в хирургии, поэтому целесообразность проведения данного исследования иллюстрируется большим интересом к данной проблеме врачей разного профиля (хирургов, акушеров-гинекологов, неврологов, гематологов и др.), проявляющимся в многочисленных публикациях, посвященных острой кровопотере, возможностях и различных методиках ее коррекции. Само по себе это свидетельствует как о крайней актуальности проблемы, так и об отсутствии единого мнения о путях её решения. Тем не менее, использование гемостатических средств может быть одним из самых простых и наиболее эффективных способов её решения [93]. Отметим, что известные в настоящее время гемостатические препараты реализуют свои

эффекты через усиление образования тромбина — ключевого фермента свертывания крови, ответственного, по классическим представлениям, за превращение фибриногена плазмы крови в сгусток фибрина. Известно и то, что избыточное образование тромбина может стать причиной нежелательных событий в виде тромботических осложнений [120]. В связи с этим перспективным видится дальнейший поиск гемостатических средств, отличительной особенностью которых является отсутствие тромбогенного эффекта вне зоны кровотечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка гемостатической активности нового соединения на основе фибрин-мономера и его композиций при системном и локальном применении (экспериментальное исследование)»

Цель работы

Провести экспериментальную оценку гемостатической активности нового отечественного соединения на основе фибрин-мономера и его композиций при системном и локальном применении.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера в условиях экспериментальной геморрагии на интактных кроликах при внутривенном введении в различных дозах. Определить оптимальную дозу.

2. Изучить гемостатическую активность соединения на основе фибрин-мономера в комбинации с е-аминокапроновой кислотой при их совместном внутривенном введении.

3. Провести сравнительную оценку гемостатической активности соединения на основе фибрин-мономера и препарата эптаког альфа активированный при внутривенном введении.

4. Исследовать гемостатическую активность соединения на основе фибрин-мономера в условиях экспериментальной геморрагии на кроликах с кровопотерей различной степени тяжести при внутривенном введении.

5. Провести сравнительную оценку локальной гемостатической активности фибрин-мономера в форме порошка и губки при его аппликации на экспериментальную рану печени кролика.

6. Провести исследование по оценке влияния фибрин-мономера в форме порошка на базовые параметры коагулограммы.

Научная новизна

1. Впервые проведена оценка гемостатической активности нового отечественного соединения на основе фибрин-мономера в различных дозах в эксперименте на кроликах. Установлена однократная терапевтическая доза (250 мкг/кг).

2. Одновременное введение соединения на основе фибрин-мономера с е-аминокапроновой кислотой приводило к снижению гемостатической активности в отличие от применения соединения на основе фибрин-мономера в виде монотерапии.

3. В эксперименте на кроликах определена гемостатическая активность однократных терапевтических доз отечественного соединения на основе фибрин-мономера (250 мкг/кг) в сравнении с препаратом эптаког альфа активированный (90 мкг/кг).

4. Выявлена высокая системная гемостатическая активность соединения на основе фибрин-мономера в условиях экспериментальной кровопотери 5-7 % от ОЦК.

5. В условиях моделирования экспериментальных ран печени проведена оценка местной гемостатической активности фибрин-мономера в различных комбинациях и лекарственных формах.

Практическая значимость

1. Гемостатический эффект при внутривенном введении соединения на основе фибрин-мономера сопоставим с гемостатическим эффектом при применении препарата эптаког альфа активированный, что предполагает дальнейшие доклинические и клинические испытания нового соединения.

2. Порошок фибрин-мономера может быть использован для разработки новых гемостатических композиций локального применения, предназначенных для остановки паренхиматозных кровотечений (Патент RU № 2618896, Патент RU № 2627855, Патент Ш № 2660582) [9, 11, 12].

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований внедрены в научно -исследовательскую работу лаборатории патологии и фармакологии гемостаза ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, а также включены в научно-исследовательскую деятельность ООО «Фирма Технология-стандарт».

Положения, выносимые на защиту

1. Внутривенное введение соединения на основе фибрин-мономера в дозе 250 мкг/кг интактным кроликам усиливает гемостатическую активность по времени остановки кровотечения и объёму кровопотери в условиях экспериментальной геморрагии.

2. Комбинированное системное применение соединения на основе фибрин-мономера в дозе 250 мкг/кг и е-аминокапроновой кислоты в дозе 0,75 мл/кг приводило к снижению гемостатической активности в отличие от применения соединения на основе фибрин-мономера в виде монотерапии.

3. Гемостатическая активность при системном применении соединения на основе фибрин-мономера в дозе 250 мкг/кг при дозированной травме печени в эксперименте достоверно выше по сравнению с применением препарата эптаког альфа активированный в дозе 90 мкг/кг.

4. Внутривенное введение соединения на основе фибрин-мономера в дозе 250 мкг/кг в условиях экспериментальной кровопотери 5,00-7,00 % от ОЦК приводило к увеличению гемостатической активности по времени остановки кровотечения и объёму кровопотери.

5. Локальная аппликация порошка фибрин-мономера и его комбинаций в формах порошка и губки показала их высокую гемостатическую активность в условиях моделирования экспериментальных ран печени.

6. При аппликации порошка фибрин-мономера на раневую поверхность кролика не было выявлено патологического системного воздействия на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины в России и за рубежом» (Новосибирск, 2016); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль 2018); XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018).

Апробация диссертации проведена на объединённом заседании проблемных комиссий «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирий), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии»; «Фундаментальные исследования в гематологии, трансплантологии, трансфузиологии: Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; биохимия; биофизика» и «Проблемы донорства, производства и контроля качества компонентов и препаратов крови, разработки средств воздействия на систему крови» (протокол № 6 от 28.05.2018).

Объём и структура диссертационной работы.

Диссертационная работа изложена на 124 страницах компьютерного текста, содержит 19 таблиц и 16 рисунков. Работа состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 73 отечественных и 98 работ зарубежных авторов.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации, получено 3 патента на изобретение.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К СИСТЕМНОЙ И МЕСТНОЙ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Гемостатические средства системного действия

Кровопотеря обычно характеризуется как процесс истечения крови из кровеносных сосудов при нарушении их целостности или проницаемости. Массивная кровопотеря приводит к нарушению снабжения органов и тканей кислородом, снижению тканевой перфузии и функциональным расстройствам [42, 68]. В медицинской практике кровопотерю принято рассматривать как совокупность адаптивных и/или патологических реакций организма, развившихся в ответ на потерю определённого объёма крови за определённый промежуток времени. При таком подходе к понятию кровопотери были сформулированы ниже приведённые современные классификации кровопотерь [17].

Одну из первых таких классификаций, характеризующих ответную реакцию организма на потерю определённых объёмов крови, предложил П. Г. Брюсов [67] в 1998 году (Таблица 1). По данной классификации определение вида кровопотери происходит сразу по четырём признакам. Важное место занимают количественные характеристики дефицита объёма циркулирующей крови и глобулярного объёма, что, по мнению ряда авторов, более полно идентифицирует картину кровопотери [18, 32, 60].

Таблица 1. Классификация кровопотери по П. Г. Брюсову [29]

В настоящее время в хирургической практике выделяют три степени кровопотери, различающихся по клинической картине [68]:

1. Лёгкая степень — кровопотеря до 1 л. Частота сердечных сокращений (ЧСС) составляет 90-100 ударов в минуту, артериальное давление (АД) — 110/70

мм. рт. ст., концентрация гемоглобина и гематокрит находятся в пределах нормы, ОЦК снижается на 20 %.

2. Средняя степень — кровопотеря 1,5-2,0 л. ЧСС составляет 120-130 ударов в минуту, АД — 90/60 мм. рт. ст., гематокрит — 0,23, ОЦК снижается на 20-30 %.

3. Тяжёлая степень — кровопотеря 2,5-3,0 л. ЧСС составляет 140-160 ударов в минуту, концентрация гемоглобина снижается до 60 г/мл, гематокрит — ниже 0,20, ОЦК снижается на 30-40 % [32, 68].

Одним из методов современной трансфузиологии является системная гемостатическая терапия. Современные кровоостанавливающие препараты системного действия проявляют себя исходя из следующих принципов:

а) Замещают дефицит факторов свёртывания крови — VIII, IX, Х и др. (моно- и полифакторные препараты);

б) Шунтируют гемостаз — рекомбинантный фактор VIIа (эптаког альфа активированный), антиингибиторный комплекс (Фейба);

в) Активируют синтез факторов свёртывающей системы крови (препараты витамина К);

г) Изменяют равновесие гемостатических реакций (ингибиторы фибринолиза) [21].

Многолетние фундаментальные научные исследования в области гематологии, иммунологии, биохимии, морфологии, а также обширный клинический опыт применения донорской крови и её компонентов дали возможность реализовать концепцию компонентной гемотерапии: её применение должно быть строго по показаниям и теми компонентами крови, в которых нуждается больной, так как необоснованное переливание крови может быть весьма опасно [67].

Цельная консервированная донорская кровь (по классификатору ОК ККЧиК) — венозная кровь, ранее являлась уникальным лечебным средством и незаменима при качественном и количественном восполнении кровопотери. Использование её обеспечивало увеличение ОЦК, содержания форменных элементов, гемоглобина, плазматического белка, факторов свёртывания,

повышение иммунологической резистентности. Переливания консервированной крови в настоящее время применяются редко и главным образом в тех случаях, когда жизни пациента угрожает реальная опасность: при родах или травмах, при проведении хирургических операций, а также при лечении тяжёлых форм лейкозов при отсутствии в достаточном уровне её компонентов. В отличие от этой устаревшей практики сегодня для избирательной коррекции дефицита форменных элементов, белковых фракций крови, плазменного гемостаза методом фракционирования из цельной консервированной крови получают плазму, эритроцитарную массу, лейкоцитарный концентрат, тромбоцитарный концентрат и другие её компоненты [67, 170].

Донорская плазма (свежезамороженная плазма (СЗП) или патоген-инактивированная плазма) используется в течение многих лет в мировой практике. Только в США ежегодно используют 1,8-2,0 млн доз плазмы. СЗП содержит около 70 % обычного уровня всех факторов свёртывающей системы крови. Свежезамороженная плазма ввиду практически полной сохранности ее функций в обеспечении гемостатического равновесия оказывает наибольший эффект. Нативная (жидкая) и лиофилизированная (сухая) плазма — в значительной мере теряют лечебные свойства в процессе изготовления, поэтому их клиническое использование менее эффективно. Свежезамороженная плазма может храниться до 1 года при температуре -25°С и ниже. Все факторы свёртывания крови, антикоагулянты, компоненты системы фибринолиза в течение этого времени в той или иной мере в ней сохраняются [67].

Показаниями к применению свежезамороженной плазмы являются: кровопотеря свыше 30 % от ОЦК, длительное кровотечение, восстановление уровня факторов свёртывания при терапии варфарином, тромботическая и тромбоцитопеническая пурпура [74, 112]. В настоящее время ряд эффективных препаратов разработаны на основе плазмы донорской крови. Широкое применение нашли криопреципитат, плазма нативная концентрированная, фибриноген и тромбин, которые получают из препаратов плазмы — корректоров системы гемостаза [67].

В наши дни в клинической практике имеется достаточно большой выбор препаратов фармацевтического гемостаза. По технологиям получения эти препараты подразделяют на два типа: генноинженерные и вирусинактивированные препараты из плазмы доноров. Препараты подразделяются на монофакторные и полифакторные (комплексные). В их числе при дефиците определенных факторов свёртывающей системы крови в качестве монопрепаратов используются факторы VII, VIII, IX, XIII, фактора Виллебранда и концентраты фибриногена [21].

В клинической практике по прежнему востребован криопреципитат плазмы крови при недоступности препаратов фактора VIII и фибриногена [16, 139]. Криопреципитат плазмы крови состоит из смеси высокомолекулярных криоглобулинов, которые получают из СЗП. В состав одной дозы криопреципитата входят: фактор VIII (80-120 ед. активности), фактор XIII (до 30 %), фибриноген, фибронектин и фактор Виллебранда (до 70 %). В зависимости от тяжести кровотечения и от объёма планируемой операции определяется доза криопреципитата, которую определяют следующим образом: 1 МЕ VIII фактора на 1 кг массы тела. Криопреципитат продолжают использовать при таких заболеваниях как гемофилия А [85], болезнь Виллебранда, ДВС-синдром в фазе гипокоагуляции [48, 136]. Отметим, что как и в случае с применением эритромассы, использование замороженной плазмы, концентрата тромбоцитов, а также криопреципитата может потенциально стать причиной заражения гемотрансмиссивными инфекциями [146].

При гемофилии А и болезни Виллебранда, используются препараты, содержащие FVIII и связанный с ним фактор Виллебранда: «Агемфил-А» (Россия), «Гемофил М» (США), «Иммунат» (Австрия), «Коэйт-ДВИ» (США), «Эмоклот Д. И.» (Италия), «Ос1апа1е» ( Австрия) [29, 103, 88].

В последнее время получили распространение высокоочищенные препараты FVIII. FVIII обладает прокоагулянтной активностью которая заключается в регуляции процесса образования активной протромбиназы [92, 150]. Фактор Виллебранда (FVIII:ФВ) — гликопротеин плазмы крови, образующий крупные олигомерные комплексы и обеспечивающий адгезию тромбоцитов на волокнах

коллагена поврежденных сосудов в процессе свертывания крови. Дефицит или аномалии (БУПГФВ) приводят к одноименной болезни (болезнь Виллебранда). Снижение концентрации БУШ:ФВ, изменение структуры или уменьшение количества его рецепторов приводит к нарушениям адгезии и агрегации тромбоцитов [83].

Препараты, в состав которых входит FVIII, производят путем генно-инженерных технологий или выделяют отдельные компоненты плазмы крови. Концентрат FVIII более активен, чем криопреципитат и обеспечивает лучший гемостаз, так как при выделение белка из плазмы уровень очистки в 2000-15000 раз выше, чем у комплексно-факторных препаратов. В числе показаний к применению препаратов с FVIII является гемофилия А, в том числе с иммунным ингибитором к FVIII, а также неконтролируемые кровотечения при болезни Виллебранда [88].

Применение деривата антидиуретического гормона гипофиза — десмопрессина также является одним из подходов к лечению гемофилии А и болезни Виллебранда I типа [126, 128]. При этих патологических состояниях введение десмопрессина подкожно или внутривенно в дозе 0,3 мкг/кг повышает не только уровень FVIII, но и фактора Виллебранда. Препарат становится неэффективен при тяжелых формах гемофилии с уровнем FVIII менее 2-3 % [133]. Наиболее известные лекарственные средства, в состав которых входит десмопрессин — «Эмосинт» (Италия) и «Минирин» (Великобритания).

Фактор свертывания IX («Аимафикс» (Италия), «Октанайн Ф» (Россия)) и ряд других находят широкое применение у больных гемофилией В, в том числе при хирургических вмешательствах или обширных травмах [125].

В клинической практике применяются также комбинации факторов свертывающей системы крови. Это комплексные препараты, которые используют при ингибиторной форме гемофилии, при кровотечениях, связанных с недостаточностью витамина K, а также при передозировке антикоагулянтами непрямого действия. Примером таких препаратов является концентрат факторов протромбинового комплекса «Протромплекс» (Австрия) содержащий FIX, FX,

FVII и FII, концентрация которых до 10 раз выше, чем в плазме здоровых доноров. Препарат эффективен при необходимости незамедлительного повышения факторов свертывания в кровотоке, входящих в его состав [132]. Также следует отметить препарат «Уман-Комплекс» (Италия), представляющий собой высокоочищенный лиофилизат, в состав которого входят факторы II, IX и X [76].

В особую группу выделяют гемостатические средства на основе активированного рекомбинантного VII фактора (эптаког альфа активированный), полученные при помощи генно-инженерной технологии и представленные препаратами «NovoSeven» (Дания) и «Коагил-VII» (Россия) [28].

Терапевтический эффект ^УПа проявляется при введении супрафизиологической дозы, до 10 раз превышающей физиологическую концентрацию эндогенного FVIIa. В этом состоит главное отличие rFVIIa от других препаратов, содержащих коагуляционные факторы. Применение rFVIIa является фармакологическим вмешательством в процесс гемостаза, а не замещением дефицита коагуляционного фактора VI [63, 148].

rFVIIa фактор находит множество областей применения. Главным образом у пациентов с наследственными или приобретенными гемофилиями, а также при дефиците FVII и тромбастении Гланцмана [63, 123]. В настоящее время проводятся исследования по принципу off-label у пациентов с тромбоцитопении [131], при кровотечениях в акушерстве и гинекологи [61], а также при внутриполостных кровотечения [134].

Клинические исследования показали эффективность данного препарата в кардиохирургии, в том числе при проведении операций у больных с гемофилией. Но считается, что использование препарата должно быть строго по показаниям, поскольку при применении его у пациентов, не имеющих таких показаний может привести к тромбоэмболическим осложнениям [163]. В США и Европе rFVIIa не рекомендован для рутинного применения, тем не менее в 1999 году использование rFVIIa было одобрено Министерством Здравоохранения Израиля для пациентов без гемофилии при массивных кровотечениях, угрожающих жизни [119].

Препарат «Коагил-VII» был впервые синтезирован в России при помощи генно-инженерной ДНК-технологии и предназначен для лечения больных с ингибиторной формой гемофилии. Экспериментальные клинические исследования терапевтической эффективности и безопасности данного препарата проводились В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (г. Москва) [36]. Клинические исследования показали, что препараты «NovoSeven» и «Коагил-VII» в равной степени повышали активность FVII в плазме крови и оказывали идентичное гемостатическое действие [28, 150].

Вирусинактивированные препараты из плазмы доноров, а также препараты, полученные при помощи генно-инженерной технологии являются незаменимыми биотехнологическими продуктами, благодаря которым появилась возможность существенно увеличить продолжительность и качество жизни пациентов с тяжелыми хроническими заболеваниями.

Витамины группы К являются непрямыми коагулянтами и занимают важное место среди гемостатических средств системного действия. Витамин К1 — основной препарат этой группы. При нормальной работе микрофлоры кишечника витамины группы К образуются в организме путем синтеза, а также поступают в организм с пищей. Механизм действия связан с активацией синтеза протромбина (FII), проконвертина (FVII), фактора Кристмаса (FIX), фактора Стюарта (FX) в печени, а также активацией коагуляционного звена гемостаза [115, 154]. Повышение свёртываемости крови также происходит за счёт усиления синтеза FII, FVII, FIX и FX [99]. Препараты витамина К обычно применяются при кровоточивости и диатезах, связанных с гипопротромбинемией, гепатите, циррозе печени, обтурационной желтухе, повышенной ломкости сосудов и кровотечениях, связанных с передозировкой непрямых антикоагулянтов [10, 97, 108]. В России эти препараты известны как «Викасол» и «Менадион», «Канавит», «Филлохинон», «Мефитон» [34, 37, 70].

Как известно, биологическое значение коагуляционного звена гемостаза заключается в образовании фибринового тромба в месте повреждения стенки сосуда. Свертывание крови представляется многоступенчатым ферментативным

процессом, в котором участвуют белки-протеазы и конечный субстратный белок — фибриноген [29]. Фибриноген успешно применяется при гипофибриногенемией, вызванной заболеваниями печени, усиленным лизисом результате активации системы фибринолиза [94, 105], а также при массивных кровопотерях [64]. В условиях дефицита эндогенного фибриногена под влиянием тромбина и ионов Са2+ происходит превращение введенного извне фибриногена в фибрин [41, 152].

Молекула фибриногена имеет длину 40 нм и состоит из двух одинаковых доменов D, объединённых с помощью скрученного в спираль сегмента центрального E-домена. Она включает в себя три неидентичные полипептидные цепи, которые обозначаемы: Аа, Bß и у. Все вместе они находятся на N-терминале E-домена и объединяются с помощью пяти симметричных дисульфидных связей. Можно считать, что фибриноген состоит из центрального узелка, объединённого с дистальными ß и у узелками при помощи двух биспиралей [41].

Переход фибриногена в фибрин включает в себя три этапа (рисунок 1). На первом (ферментативном) под влиянием фактора IIa от фибриногена отщепляются 2 фибринопептида A и 2 фибринопептида B, в результате чего образуются дез-AABB-фибрин-мономеры. Вначале, благодаря разрыву связи Arg-Gly, отделяются 2 пептида A, в результате чего образуется дез-АЛ-фибрин. После разрыва той же связи в B-цепи возникает дез-BB-фибрин. В результате отщепления фибринопептидов A и B возникает дез-AABB-фибрин. У каждой молекулы такого фибрина (фибрин-мономера) присутствуют четыре свободные связи, благодаря которым молекула при взаимодействии с фибриногеном или фибрин-мономерами многократно увеличивает свою массу. На втором (неферментативном) этапе полимеризация фибрина происходит при специфическом взаимодействии сайтов связывания с образованием димеров, тримеров и крупных полимеров, которые в дальнейшем трансформируются в протофибриллы легко растворимого фибрина (фибрин s). В результате образуются нити толщиной в 2 молекулы (промежуточные олигомеры), из которых в дальнейшем формируются волокна с упорядоченной структурой и поперечной исчерченностью. Третий этап заключается в стабилизация фибрина под влиянием фибринстабилизирующего фактора XIII

(фибриназа). FXIII активируется под действием тромбина в присутствии Ca2+ и переходит в FXIIIa, который затем прошивает фибринполимеры перекрёстными ковалентными связями. В результате появляется труднорастворимый фибриновый сгусток, резистентный к мочевине и фибринолитическим агентам [41, 47].

Рисунок 1. Переход фибриногена в фибрин.

Можно отметить, что фибриноген и фибриновые продукты в совокупности составляют около 8 % от общего объема рынка плазмы крови, равный 1,43 млрд. долл. США в 2015 году. Ожидается, что он вырастет с умеренной скоростью в 4,8 % и достигнет 1,81 млрд. долл. США в 2020 году [104].

Развитие инновационных исследований привело к появлению препаратов в форме фибриногена-спрея и фибринового концентрата, порошкообразного фибринового концентрата, прозрачного фибриногенового концентрата, фибриновых адгезивов в качестве хирургического вспомогательного средства для остановки кровотечений. Ключевые продукты включают в себя такие препараты как «Haemocomplettan» (CSL Behring, Швейцария), «Octafibrin» (Швейцария), «Clottafact» (LFB, Франция), «Artiss» (Baxter Healthcare, США), «EVARREST» (Ethicon, США), «Tisseel» (Baxter Healthcare, США) и «Beriplast P» (CSL Behring, Германия) [95, 98, 101, 137].

«Haemocomplettan» (CSL Behring, Швейцария) представляет собой концентрат фибриногена в виде порошка для раствора или в виде инфузии для внутривенного введения. Применяется в кардиохирургии для лечения кровотечений, связанных c коагулопатией [153].

«ОСаАЪпп» разрабатывается компанией «О^арИагша» (Швейцария). Это высокодисперсный лиофилизированный концентрат фибриногена, полученный из плазмы. «О^айЪпп» применяется как при врожденном дефиците фибриногена, так и в качестве хирургического вспомогательного средства при оперативном лечении [110].

В клинической практике используются различные гемостатические препараты системного действия, имеющие разный химический состав и механизм действия. Одна из групп гемостатических препаратов — ингибиторы фибринолиза .

Реакция на обширные повреждения тканей представляет собой сложный физиологический процесс, который регулируется рядом механизмов гемостаза. В рамках этой реакции равновесие сдвигается и деградация сгустка стимулируется [127]. На этом основано действие антифибринолитических агентов, которые ингибируют превращение плазминогена в плазмин, что снижает степень фибринолиза. Наиболее часто используемые в данном отношении препараты — е-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота [143].

Транексамовая кислота является антагонистом лизинового остатка в полипептидной цепи фибриновой нити. Механизм действия заключается в блокировании лизин-связывающих участков в плазминогене, плазминоген не может связаться с филаментом фибрина, в результате плазминоген не активируется посредством тканевого активатора плазминогена (1;-РА) плазминогенного активатора, так как активация возможна только в состоянии, когда плазминоген и 1;-РА связаны с фибрином. В высоких концентрация данная кислота является конкурентным ингибитором плазмина, что способствует формированию стабильного сгустка крови. Транексамовая кислота оказывает как системное, так и местное кровоостанавливающее действие [121, 145, 149, 156].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лемперт Асаф Рудольфович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абзаева К.А Неполная золотая соль полиакриловой кислоты, способ ее получения и средство на ее основе, обладающее гемостатическим действием при наружном применении / К.А. Абзаева, Г.Г. Белозерская, Л.С. Малыхина [и др.] патент RU 2607519. 2017. Бюл. № 1.

2. Андреев А.И. Опыт клинического применения гемостатического средства «Гемоблок» в хирургической практике / А.И. Андреев, М.В. Кузнецов, А.М. Фатыхов [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96. - № 3. - С. 451455.

3. Аржанов А.В. Повязки биологические активные «Экомед-Био» для оказания первой медицинской помощи / Материалы V-ой Международной конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов». -Москва, - 2006. - С. 56.

4. Ахаладзе Г.Г. Применение препаратов фибринового клея в гепатопанкреатобилиарной хирургии / Г.Г. Ахаладзе // Консилиум-Медикум -2012. - № 6. - С. 320-322.

5. Байбородин А.Б. Эндоскопическая остановка гастродуоденальных кровотечений с использованием многокомпонентного клея ГемоКомпакт: дис. ... канд. мед. наук 14.00.27 / Байбородин Александр Борисович. - Москва, - 2009. - 102 с.

6. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг. - Томск: Красная звезда, 1980. - 124 с.

7. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. -Москва: Ньюдиамед, 1998. - 56 с.

8. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А. П. Момот - Москва: Ньюдиамед, 2001. - 286 с.

9. Белозерская Г.Г. Гемостатическое покрытие в форме порошка / Г.Г. Белозерская, О.Е. Неведрова, В.А. Кабак [и др.] патент RU 2660582. 2018. Бюл. № 19.

10. Белозерская Г.Г. Исследование специфической фармакологической активности новых гемостатических средств местного и резорбтивного действия: дис. ... канд. мед. наук 14.00.25 / Белозерская Галина Геннадьевна. - Москва, - 1990. - 377 с.

11. Белозерская Г.Г. Губка гемостатическая и способ ее получения / Г.Г. Белозерская, О.Е. Неведрова, В.А. Кабак [и др.] патент RU 2618896. 2017. Бюл. № 1.

12. Белозерская Г.Г. Гемостатическая губка и способ ее получения / Г.Г. Белозерская, О.Е. Неведрова, В.А. Кабак [и др.] патент RU 2628809. 2017. Бюл. № 24.

13. Белозерская Г.Г. Создание новых гемостатических покрытий локального действия на основе альгината натрия / Г.Г. Белозерская, Д.Ю. Бычичко, В.А. Кабак [и др.] // Клиническая физиология кровообращения. - 2018. - Т. 15. - № 3. - С. 222229.

14. Белозерская Г.Г. Гемостатический клей / Г.Г. Белозерская, В.А. Макаров, Л.С. Малыхина патент RU 2257901. 2005. Бюл. № 22.

15. Белозерская Г.Г. Гемостатический материал «Колетекс-гем» / Г.Г. Белозерская, В.А. Макаров, Н.Д. Олтаржевская // Хирургия - 1998. - № 3 - С. 50-55.

16. Бломбек М. Нарушения свёртывания крови / М. Бломбек, Й. Антович - Москва: Медицинская литература, 2014. - 208 с.

17. Богдан В.Г. Проблема острой кровопотери в хирургии. Сообщение 2. Способы определения объема и степени тяжести кровопотери / В.Г. Богдан, Ю.М. Гайн // Военная медицина - 2007. - № 1 - С. 46-50.

18. Богдан В.Г. Проблема острой кровопотери в хирургии. Сообщение 4. Способы окончательной остановки кровотечения / В.Г. Богдан, Ю.М. Гайн // Военная медицина - 2007. - № 3 - С. 28-32.

19. Бокерия Л.А. Хирургический клей "Биоклей-ЛАБ" / Л.А. Бокерия, В.В. Межнева, Р.М. Муратов [и др.] патент RU 2236260. 2004. Бюл. № 26.

20. Болознева Е.В. Динамика носовой проходимости при различных видах тампонады носа после септумоперации / Е.В. Болознева // Российская оториноларингология - 2012. - Т. 1 - № 56 - С. 32-34.

21. Буланов А.Ю. Средства фармацевтического гемостаза в современной клинической практике / А.Ю. Буланов, Н.В. Прасолов // Тольяттинский медицинский консилиум - 2013. - № 3-4 - С. 25-29.

22. Бычичко Д.Ю. Разработка новых гемостатических композиций для локальной остановки кровотечений / Д.Ю. Бычичко, А.Р. Лемперт, В.А. Кабак [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81. - № S. - С. 39.

23. Варосян Е.Г. Реконструкция задней стенки наружного слухового прохода биокомпозиционным трансплантатом / Е.Г. Варосян, И.Т. Мухамедов // Российская оториноларингология - 2014. - № 3. - С. 17-21.

24. Васильев А.Ю. Лечение огнестрельных ран конечностей с местным применением полифункциональных перевязочных средств «Колетекс» / А.Ю. Васильев, Е.А. Егорова, Н.Д. Олтаржевская // Материалы V-ой Международная конференция «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов» Москва, - 2013. - С. 52-54.

25. Васильева Т.М. Новые антиагреганты, созданные на основе фрагментов Семакса и дофаминамида докозагексаеновой кислоты / Т.М. Васильева, В.А. Макаров, Г.Н. Петрухина // Психофармакол. биол. наркол - 2007. - № спец.выпуск.

- С. 16-33.

26. Васильева Т.М. Антиагрегационное действие 2-циклоалкиламино-5-фенил-1,3,4-6Н (С2 Ш)-тиадиазинов в экспериментах in vitro / Т.М. Васильева, В.А. Макаров, О.Н. Чупахин // Гематология и трансфузиология - 2013. - Т. 58. -№ 56 -С. 12-15.

27. Васильева Т.М. Влияние дофаминамидов полиненасыщенных жирных кислот на свертывающую систему крови и мозговое кровообращение / Т.М. Васильева, Г.Н. Петрухина, В.А. Макаров // Экспериментальная и клиническая Фармакология

- 2002. - Т. 6. - С. 41-45.

28. Войцеховский В.В. Лечение кровотечений различной этиологии препаратами рекомбинантного активированного фактора VII / В.В. Войцеховский, Ю.С.

Ландышев, Т.В. Есенина // Дальневосточный медицинский журнал - 2012. - № 4. -С. 138-141с.

29. Волкова С.А., Основы клинической гематологии / С.А. Волкова, Н.Н. Боровков.

- Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2013. -400 с.

30. Гасанов М.Т. Местные кровоостанавливающие средства / М.Т. Гасанов, А.Г. Муляр, С.Д. Арутюнов // Фарматека - 2000. - Т. 41. - № 5. - С. 14-17.

31. Голикова О.А. Разработка способов получения нетканых сорбирующих материалов / О.А. Голикова, В.И. Фомин, Е.Б. Малюкова [и др] // Тезисы докладов Всероссийской научно-технической конференции «Текстиль-2005» Москва, -2005. - С. 69.

32. Гуманенко Е.К. Военно-полевая хирургия. / Е.К. Гуманенко. - Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. Вып. 2.

- 768 с.

33. Дибиров Н.М. Результаты эксперимента по использованию биологического клея при уретроанастомозе / Н.М. Дибиров // Бюллетень медицинских интернет-конференций - 2015. - Т. 5. - № 5. - С. 808.

34. Жариков А.Ю. Применение викасола как перспективного средства фармакологической коррекции экспериментального нефролитиаза / А.Ю. Жариков, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. -2012. - Т. 11. - № 1. - C. 18.

35. Жеденов В.Н. Анатомия кролика / В.Н. Жеденов, С.С. Бигдан, В.П. Лукьянова.

- Москва: Советская наука, 1957. - 309 с.

36. Зоренко В.Ю. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной гемофилией А / В.Ю. Зоренко, Т.Ю. Полянская, Г.М. Галстян [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2011. - Т. 3. - № 10. - С. 35-40.

37. Иванько О.Г. PIVKA II как показатель дефицита витамина К у детей первых месяцев жизни, получающих исключительно грудное вскармливание / О.Г. Иванько, А.В. Соляник // Здоровье ребенка. - 2016. - Т. 7. - № 75. - C. 95-100.

38. Кашперский Ю.П. Разработка метода оценки специфической фармакологической активности гемостатических средств: дис. ... канд. биол. наук 14.00.25 / Кашперский Юрий Павлович. - Москва, - 1993. - 163 с.

39. Киреев А.Н. Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе: дис. ... канд. мед. наук 14.00.25 / Киреев Александр Николаевич. - М., - 2011. - 103 с.

40. Красильников Д.М. Хирургическое лечение больных и пострадавших с несостоятельностью швов при заболеваниях и травмах органов желудочно -кишечного тракта / Д.М. Красильников, Я.Ю. Николаев, М.М. Миннуллин // Практическая медицина - 2013. - Т. 2. - № 67. - С. 27-31.

41. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник - Чита: Экспресс-издательство, 2010.217-222 с.

42. Кузьмин Ю.В. Принципы фармакологической остановки кровотечений в хирургической практике / Ю.В. Кузьмин, Г.Г. Максименя // Военная медицина -2009. - № 2. - С. 55-60.

43. Лемперт А.Р. Гемостатическая активность нового соединения на основе фибрин-мономера при внутривенном введении в эксперименте / А.Р. Лемперт, Г.Г. Белозерская, В.А. Макаров [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81. - № 11. - С. 14-17.

44. Липатов В.А. Применение эфиров целлюлозы для профилактики послеоперационного спайкообразования / В.А. Липатов, В.А. Жуковский, А.Д. Мясников // Вестн. РГМУ - 2004. - Т. 8. - № 39. - С. 76-78.

45. Липницкий Е.М. Комбинированный эндоскопический гемостаз адреналином и аппликацией «Тромбокол» у больных с кровоточащей пептической язвой / Тезисы докладов VII Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии Москва, 2003. - С. 202-204.

46. Литвинов Р.И. Молекулярные механизмы и клиническое значение фибринолиза / Р.И. Литвинов // Казанский медицинский журнал - 2013. - Т. 94. - № 5. - С. 711718.

47. Литвинович С.В. Мультидоменная структура молекулы фибриногена / С.В. Литвинович, Л.В. Медведь. // Биохимия животных и человека. - 1989. Вып. 13. - С. 18-27.

48. Лубянский В.Г. Трансфузионная гемокоррекция на этапах хирургического лечения больных с послеоперационным распространенным перитонитом / В.Г. Лубянский, А.П. Момот, А.Н. Жариков // Анналы хирургии - 2011. - Т. 6. - С. 5056.

49. Макаров В.А. Местные гемостатические средства на основе коллагена / В.А. Макаров, Г.Г. Белозерская, Р. К.Абоянц [и др.] // Фармация - 2007. - Т. 7. - С. 2933.

50. Макаров В.А. Поиск и создание нового гемостатического средства «Тромбокол» / В.А. Макаров, Г.Г. Белозерская, Р.К. Абоянц // Проблемы гематологии и переливания крови - 2002. - № 2. - С. 17-22.

51. Макаров В.А. Новые гемостатические средства гемотекс и тромбокол // В.А. Макаров, Г.Г. Белозерская, Л.С. Малыхина // Сборник тезисов 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов. - Москва, - 2003. - С. 65.

52. Максимова К.Л. Использование перевязочных материалов активтекс на догоспитальном этапе / К.Л. Максимова // Неотложная терапия. - 2002. - № 3. - С. 95-98.

53. Малыхина С.Г. Гемостатическая активность растворов оригинальных солей полиакриловой кислоты / С.Г. Малыхина, Г.Г. Белозерская, О.А. Сергеева [и др.] // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2009. - Т. 10. - № 3. - С. 152.

54. Малыхина С.Г. Сравнительное исследование гемостатической активности оригинальных солей полиакриловой кислоты (эксперим. исслед.) / С.Г. Малыхина // Малыхина Светлана Георгиевна дис. ... канд. мед. наук 14.03.06 Москва - 2010. -166 с.

55. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - Москва: Новая волна, - 2014. - с. 1216.

56. Межнева В.В. Разработка и применение гемостатических биологических клеев для имплантируемых медицинских изделий: дисс. ... док. биол. наук 14.00.41 / Межнева Валентина Васильевна. - Москва, - 2009. - 198 с.

57. Межнева В.В. Исследование модифицированного клея "Биоклей-ЛАБ" при хирургических операциях с применением устройства для его нанесения / В.В. Межнева, Н.В. Солонцова, Г.Н. Торощина [и др.] // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания - 2011. - Т. 12 - № 6 - C. 34.

58. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / А.Н. Миронов. - Россия: Гриф и К, 2012. -478 с.

59. Момот А.П. Способ промышленного получения фибрин-мономера из плазмы крови / Момот А.П., И.И. Шахматов, И.С. Ломаев [и др.]: патент 2522237 РФ. 2014. Бюл. № 19.

60. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - Санкт-Петербург: ФормаТ., - 2013. -208 с.

61. Момот А.П. Фармакотерапия массивных акушерских кровотечений / А.П. Момот, И.В. Молчанова, В.Б. Цхай // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. -С. 3-10.

62. Муратов Р.М. Семилетний опыт применения клея "Биоклей-ЛАБ" в хирургии приобретенных пороков сердца / Р.М. Муратов, В.В. Межнева, В.Т. Костава // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2010. - Т. 11. - № 6. - С. 269.

63. Нехаев И.В. Рекомбинантный УПа фактор в интенсивной терапии / И.В. Нехаев, А.О. Приходченко, О.В. Жужгинова [и др.] // Гематология и трансфузиология -2015. - Т. 60. - № 2. - С. 32-39.

64. Папаян Л.П. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний (учебное пособие) / Л.П. Папаян, Н.Н. Петрищев - Санкт-Петербург: Издательство СПбГМУ, 1999. - 110 с.

65. Петлах В.И. Результаты применения местных гемостатиков в медицине катастроф / В.И. Петлах // Медицина катастроф - 2014. - Т. 4. - № 88. - С. 21-24.

66. Плоткин А.В. Оценка эффективности гемостатического действия препарата Гемоблок при полостных и лапароскопических вмешательствах: мультицентровые клинические исследования / А.В. Плоткин, Г.В. Воронова, К.А. Менглет // Вестн. соврем. клин. мед. - 2015. - Т. 8. - № 1. - C. 56-61.

67. Рагимов А.А. Трансфузиология. Национальное руководство / А.А. Рагимов -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. -599 с.

68. Рубан Э.Д. Хирургия: учебник / Э. Д. Рубан - Москва: Феникс, 2016. - 569 с.

69. Северцев А.Н. Использование местных фармакологических средств для достижения окончательного гемостаза при резекциях печени / А.Н. Северцев, Е.И. Брехов, Н.П. Миронов // Хирургия - 2001. - № 1. - С. 86-90.

70. Соляник О.В. Современные представления о роли витамина К в физиологии и патологии детей / О.В. Соляник, О.Г. Иванько // Актуальш проблеми сучасно! медицини:В1СНИК Украшсько! медично! стоматолопчно! академи - 2014. - Т. 14. - № 47. - С. 318.

71. Степанюк И.В. Опыт применения нового гемостатического клея «гемокомпакт» при гастродуоденальных кровотечениях / И.В. Степанюк // Вестник Российского государственного медицинского университета - 2006. - № 2. - С. 184-185.

72. Сумм Б.Д. Основы коллоидной химии / Б.Д. Сумм - Москва: Академия, 2006.240 с.

73. Харькова Н.А. Низкочастотная магнитотерапия и депо-гидрогелевые материалы "Колетекс" после хирургических вмешательств в оториноларингологии / Н.А. Харькова, М.Ю. Герасименко, Е.А. Егорова, [и др.] // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация - 2014. - № 2. - С. 12-17.

74. Шиффман Ф.Д. Подробнее Патофизиология крови / Ф.Д. Шиффман / под ред. Е.Б. Жибурта, Ю.Н. Токарева - Москва: БИНОМ, 2001.- 449 с.

75. Шульпекова Ю.О. Апротинин - важный компонент терапии критических состояний / Ю.О. Шульпекова, В.Т. Ивашкин // РМЖ - 2000. - № 7. - С. 296.

76. Яснецова В.В. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / В.В. Яснецова, Ю.Б. Белоусова, А.Г. Чучалина -Москва: Видокс, 2016. Вып. XVII. - 516 с.

77. Albala D.M. Hemostasis during urologic surgery: fibrin sealant compared with absorbable hemostat. / D.M. Albala, J.B. Riebman, R. Kocharian [et al] // Rev. Urol. -2015. - V. 17. - № 1. - P. 25-30.

78. Anderson C.K. Association between gelatin-thrombin matrix use and abscesses in women undergoing pelvic surgery / C.K. Anderson, E. Medlin, A.F. Ferriss [et al] // Obs. Gynecol - 2014. - V. 124. - № 3. - P. 589-595.

79. Beckerman Z. Coronary artery bypass grafting after aprotinin: Are we doing better? / Z. Beckerman, Y. Shopen, H. Alon [et al] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2013. - V. 145. - № 1. - P. 243-248.

80. Besser M.W. Haemostatic management of cardiac surgical haemorrhage / M.W. Besser, E. Ortmann, A.A. Klein // Anaesthesia - 2015. - № 70. - P. 87-95.

81. Bhagwat A.M. A study to evaluate the antimicrobial activity of feracrylum and its comparison with povidone-iodine. / A.M. Bhagwat, S. Save, S. Burli // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2001. - V. 44. - № 4. - P. 431-433.

82. Binnetoglu A. Use of a Gelatin-Thrombin Hemostatic Matrix for Secondary Bleeding After Pediatric Tonsillectomy / A. Binnetoglu, B. Demir, A.C. Yumusakhuylu // JAMA Otolaryngol. Neck Surg. - 2016. - V. 142. - № 10. - P. 954.

83. Biswas A. Coagulation factor XIII deficiency / A. Biswas, V. Ivaskevicius, A. Thomas // Hamostaseologie - 2014. - V. 34. - № 2. - P. 160-166.

84. Born G. V Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. / G.V Born // Nature - 1962. - V. 194. - P. 927-929.

85. Brown P. Physical therapy in hemophilia Vienna / P. Brown // Nordic Hemophilia Council - 2007. - P. 1-28.

86. Buiret G. Gelatin-thrombin matrix: a new and simple way to manage recurrent epistaxis in hematology units. / G. Buiret, M. Pavic, J. C. Pignat [et al] // Case Rep. Otolaryngol. - 2013. - V. 2013. - P. 251-270.

87. Burnett L.R. Novel keratin (KeraStat) and polyurethane (Nanosan(R)-Sorb) biomaterials are hemostatic in a porcine lethal extremity hemorrhage model / L.R. Burnett, J.G. Richter, M.B. Rahmany [et al] // J. Biomater. Appl. - 2014. - V. 28. - № 6.

- P. 869-879.

88. Carcao M. Developing the First Recombinant Factor XIII for Congenital Factor XIII Deficiency: Clinical Challenges and Successes / M. Carcao, K. Fukutake, A. Inbal [et al] // Semin. Thromb. Hemost. - 2016. - V. 43. - № 1. - P. 59-68.

89. Chan C.C. Systematic review and meta-analysis of the use of tranexamic acid in tonsillectomy / C.C. Chan, Y.Y. Chan, F. Tanweer // Eur. Arch. Oto-Rhino-Laryngology

- 2013. - V. 270. - № 2. - P. 735-748.

90. Chattopadhyay S. Review collagen-based biomaterials for wound healing. / S. Chattopadhyay, R.T. Raines // Biopolymers - 2014. - V. 101. - № 8. - P. 821-833.

91. Chen M.-M. Preparation, characterization, and potential biomedical application of composite sponges based on collagen from silver carp skin / M.-M. Chen, Y-Q. Huang, H. Guo [et al] // J. Appl. Polym. Sci. - 2014. - V. 131. - № 21. - P. 985-987.

92. Cheng M. Medical and Surgical Management of Postpartum Hemorrhage in a Woman with Factor XIII Deficiency / M. Cheng, J. Nassim, A. Angha [et al] // Case Rep. Obstet. Gynecol. - 2016. - № 20. - P. 1-4.

93. Choudhary S. Use of SpongostanTM for pedicle stabilisation in head and neck microvascular reconstruction / S. Choudhary, R. Mantri, P. Arora // Eur. J. Plast. Surg. -2015. - V. 38. - № 5. - P. 425-426.

94. Collins P.W. Theoretical modelling of fibrinogen supplementation with therapeutic plasma, cryoprecipitate, or fibrinogen concentrate. / P.W. Collins, C. Solomon, K. Sutor [et al] // Br. J. Anaesth. - 2014. - V. 113. - № 4. - P. 585-595.

95. Corral M. Clinician reported ease of use for a novel fibrin sealant patch for hemostasis: results from four randomized controlled trials / M. Corral, N. Ferko, S. Hollmann [et al] // Curr. Med. Res. Opin. - 2016. - V. 32. - № 2. - P.367-375.

96. Cothren C.C. Epidemiology of urban trauma deaths: a comprehensive reassessment 10 years later. / C.C. Cothren, E.E. Moore, H.B. Hedegaard // World J. Surg. - 2007. -V. 31. - № 7. - P. 1507-1511.

97. DeZee K.J. Treatment of Excessive Anticoagulation With Phytonadione (Vitamin K): A Meta-analysis / K.J. DeZee, W.T. Shimeall, K.M. Douglas [et al] // Arch. Intern. Med.

- 2006. - V. 166. - № 4. - P. 391-397.

98. Epstein N. Tisseel's impact on hemostasis for 2-3 and 4-6-level lumbar laminectomies / N. Epstein // Surg. Neurol. Int. - 2017. - V. 8. - № 1. - P. 299.

99. Erdas E. The use of a biologic topical haemostatic agent (TachoSil(®)) for the prevention of postoperative bleeding in patients on antithrombotic therapy undergoing thyroid surgery: A randomised controlled pilot trial. / E. Erdas, F. Medas, F. Podda [et al] // Int. J. Surg. - 2015. - V. 20. - P. 95-100.

100. Fergusson D.A. A Comparison of Aprotinin and Lysine Analogues in High-Risk Cardiac Surgery / D.A. Fergusson, P.C. Hébert, C.D. Mazer [et al] // N. Engl. J. Med. -2008. - V. 358. - № 22. - P. 2319-2331.

101. Ferko N. A hospital cost analysis of a fibrin sealant patch in soft tissue and hepatic surgical bleeding / N. Ferko, M. Corral, A. Hogan [et al] // Clin. Outcomes Res. - 2016.

- V 8. - P. 507-519.

102. Fischer C.P. A prospective, randomized, controlled trial of the efficacy and safety of fibrin pad as an adjunct to control soft tissue bleeding during abdominal, retroperitoneal, pelvic, and thoracic surgery / C.P. Fischer, G. Bochicchio, J. Shen [et al] // J. Am. Coll. Surg. - 2013. - V. 217. - № 3. - P. 385-393.

103. Fosbury E. Review of recombinant anti-haemophilic porcine sequence factor VIII in adults with acquired haemophilia A. / E. Fosbury, A. Drebes, A. Riddell // Ther. Adv. Hematol. - 2017. - V. 8. - № 9. - P. 263-272.

104. Frost & Sullivan Analysis of the Global Fibrinogen Market and Product Pipelin [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.frost.com/sublib/display-report.do?id=MB93-01 -00-00-00, accessed at 15.10.2018.

105. Furie B. Mechanisms of thrombus formation. / B. Furie, B.C. Furie // N. Engl. J. Med. - 2008. - V. 359. - № 9. - P. 938-949.

106. Gabay M. An Essential Primer for Understanding the Role of Topical Hemostats, Surgical Sealants, and Adhesives for Maintaining Hemostasis / M. Gabay, B.A. Boucher // Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Drug Ther. - 2013. - T. 33. - № 9. - P. 935-955.

107. Gazzeri R. Biosurgical Hemostatic Agents in Neurosurgical Intracranial Procedures. / R. Gazzeri, M. Galarza, G. Callovini // Surg. Technol. Int. - 2017. - V. 30. - P. 468476.

108. Green B. Phytomenadione or menadiol in the management of an elevated international normalized ratio (prothrombin time). / B. Green, S. Cairns, R. Harvey // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - V. 14. - № 12. - P. 1685-1689.

109. Hanna E.M. Fibrin sealants and topical agents in hepatobiliary and pancreatic surgery: a critical appraisal / E.M. Hanna, J.B. Martinie, R.Z. Swan // Langenbeck's Arch. Surg. - 2014. - V. 399. - № 7. - P. 825-835.

110. He S. A fibrinogen concentrate Haemocomplettan ® (Riastap ® ) or a Factor XIII concentrate Fibrogammin ® combined with a mini dose of tranexamic acid can reverse the fibrin instability to fibrinolysis induced by thrombin- or FXa / S. He, H. Johnsson, M. Zabczyk [et al] // Br. J. Haematol. - 2013. - V. 160. - № 6. - P. 806-816.

111. Helenius I.J. Gelatine matrix with human thrombin decreases blood loss in adolescents undergoing posterior spinal fusion for idiopathic scoliosis / I.J. Helenius, H. Keskinen, J. Syvanen [et al] // Bone Jt. J. - 2016. - V. 98. - № 3. - P. 395-401.

112. Hori Y. ADAMTS13 unbound to larger von Willebrand factor multimers in cryosupernatant: implications for selection of plasma preparations for thrombotic thrombocytopenic purpura treatment. / Y. Hori, M. Hayakawa, A. Isonishi [et al] // Transfusion - 2013. - V. 53. - № 12. - P. 3192-3202.

113. Horsti J.E. A sensitivity comparison of the Quick and Owren prothrombin time methods in oral anticoagulant therapy / J.E. Horsti // Hematol. Rep. - 2009. - V. 1. - № 2. - P. 15.

114. Howell N. Putting the record straight on aprotinin as safe and effective: Results from a mixed treatment meta-analysis of trials of aprotinin / N. Howell E. Senanayake, N. Freemantle // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2013. - V. 145. - № 1. - P. 234-240.

115. Huang M. Structural basis of membrane binding by Gla domains of vitamin K-dependent proteins / M. Huang, A. C. Rigby, X. Morelli, M. A. Grant [et al] // Nat. Struct. Biol. - 2003. - V. 10. - № 9 - P. 751-756.

116. Ierardi A.M. The role of endovascular treatment of pelvic fracture bleeding in emergency settings / A.M. Ierardi, F. Piacentino, F. Fontana [et al] // Eur. Radiol. - 2015. - V. 25. - № 7. - P. 1854-1864.

117. Jegadeesan V. Impact of Aprotinin - A Proteolytic Enzyme on Postsurgical Symptoms in Patients Undergoing Third Molar Surgeries / V. Jegadeesan // J. Clin. DIAGNOSTIC Res. - 2016. - V. 10. - № 1. - P. 18-22.

118. Jimson S. Assessment of bleeding during minor oral surgical procedures and extraction in patients on anticoagulant therapy / S. Jimson, J. Amaldhas, S. Jimson [et al] // J. Pharm. Bioallied Sci. - 2015. - V. 7. - № 5. - P. 136.

119. Karkouti K. Off-label use of recombinant activated factor VII in surgical and nonsurgical patients at 16 Canadian hospitals from 2007 to 2010 (Canadian Registry Report). / K. Karkouti, R. Arellano, T. Aye [et al] // Can. J. Anaesth. - 2014. - V. 61. - № 8. - P. 727-735.

120. Kattula S. Fibrinogen and Fibrin in Hemostasis and Thrombosis / S. Kattula, J. R. Byrnes, A. S. Wolberg // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2017. - V. 37. - № 3. - P. 13-21.

121. Ker K. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury / K. Ker, I. Roberts, H. Shakur // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - V. 106. - № 8. - P. 777-778.

122. Khoshmohabat H. Overview of Agents Used for Emergency Hemostasis. / H. Khoshmohabat, S. Paydar, H. M. Kazemi // Trauma Mon. - 2016. - V. 21. - № 1. - P. 230-260.

123. Kubisz P. Recombinant activated factor VII in patients at high risk of bleeding. / P. Kubisz, J. Stasko // Hematology - 2004. - V. 9. - № 5-6. - P. 317-320.

124. Lahoti B.K. Hemostasis during hypospadias surgery via topical application of feracrylum citrate: A randomized prospective study. / B.K. Lahoti, G. Aggarwal, A. Diwaker [et al] // J. Indian Assoc. Pediatr. Surg. - 2010. - V. 15. - № 3. - P. 87-89.

125. Lambert T. Reformulated BeneFix: efficacy and safety in previously treated patients with moderately severe to severe haemophilia B. / T. Lambert, M. Recht, L. A. Valentino [et al] // Haemophilia - 2007. - V. 8. - № 3. - P. 233-243.

126. Lavin M. New treatment approaches to von Willebrand disease / M. Lavin, J.S. ODonnell // Hematology - 2016. - V. 20. - № 1. - P. 683-689.

127. Levy J.H. Antifibrinolytic therapy: new data and new concepts / J.H. Levy // Lancet - 2010. - V. 376. - № 9734. - P. 3-4.

128. Livnat T. Combination of hemostatic therapies for treatment of patients with hemophilia A and inhibitors / T. Livnat, I. Budnik, S. Levy-Mendelovich [et al] // Blood Cells, Mol. Dis. - 2017. - V. 66. - P. 1-5.

129. Ma C. Fabrication and characterization of absorbent and antibacterial alginate fibers loaded with sulfanilamide / C. Ma, L. Liu, W. Hua [et al] // Fibers Polym. - 2015. - V. 16. - № 6. - P. 1255-1261.

130. Martyn D. Variation in hospital resource use and cost among surgical procedures using topical absorbable hemostats / D. Martyn, G. Miyasato, S. Lim [et al] // Clin. Outcomes Res. - 2015. - P. 567.

131. Mayer S. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. / S. Mayer, N Brun, K. Begtrup [et al] // N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 352. - № 8. - P. 777785.

132. Meeks S.L. Hemophilia and inhibitors: current treatment options and potential new therapeutic approaches / S.L. Meeks, G. Batsuli // Hematology - 2016. - V. 2016. - № 1. - P. 657-662.

133. Michiels J.J. Diagnostic Differentiation of von Willebrand Disease Types 1 and 2 by von Willebrand Factor Multimer Analysis and DDAVP Challenge Test / J.J. Michiels, P. Smejkal, M. Penka [et al] // Clin. Appl. Thromb. - 2016. - V. 23. - № 6. - P. 518-531.

134. Moscardo F. Successful treatment of severe intra-abdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII / F. Moscardo, F. Perez, J. Rubia // Br. J. gaematology - 2001. - № 113. - P. 174-176.

135. Napenas J.J. Review of postoperative bleeding risk in dental patients on antiplatelet therapy. / J.J. Napenas, A. DeGroot, B. Loven [et al] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. - 2013. - V. 115. - № 4. - P. 491-499.

136. Nascimento B. Cryoprecipitate therapy. / B. Nascimento, L.T. Goodnough, J.H. Levy // Br. J. Anaesth. - 2014. - V. 113. - № 6. - P. 922-934.

137. Navarro A. Use of local pro-coagulant haemostatic agents for intra-cavity control of haemorrhage after trauma / A. Navarro, A. Brooks // Eur. J. Trauma Emerg. Surg. - 2015. - V. 41. - № 5. - P. 493-500.

138. Neveleff D.J. Optimizing Hemostatic Practices: Matching the Appropriate Hemostat to the Clinical Situation / D.J. Neveleff // AORN J. - 2012. - V. 96. - № 5. - P. 1-17.

139. O'Shaughnessy D.F. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. / D.F. O'Shaughnessy, C. Atterbury, P. Bolton Maggs, [et al] / British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force // Br. J. Haematol. - 2004. - V. 126. - № 1. - P. 11-28.

140. Obermair H. Real-world surgical outcomes of a gelatin-hemostatic matrix in women requiring a hysterectomy: a matched case-control study. / H. Obermair, M. Janda, A. Obermair // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2016. - V. 95. - № 9. - P. 1008-1014.

141. Osada H. Clinical evaluation of a haemostatic and anti-adhesion preparation used to prevent post-surgical adhesion. / H. Osada, H. Tanaka, T. K. Fujii [et al] // J. Int. Med. Res. - 1999. - V. 27. - № 5. - P. 247-252.

142. Osada H. Use of fibrin adhesive to reduce post-surgical adhesion reformation in rabbits. / H. Osada, M. Minai, T. Yoshida // J. Int. Med. Res. - 1999. - V. 27. - № 5. -P. 242-246.

143. Panteli M. Pharmacological adjuncts to stop bleeding: options and effectiveness / M. Panteli, I. Pountos, P.V. Giannoudis // Eur. J. Trauma Emerg. Surg. - 2015. - P. 1-8.

144. Parker S.J. Fibrinogen-impregnated collagen as a combined haemostatic agent and antibiotic delivery system in a porcine model of splenic trauma. / S.J. Parker, D. Brown, P.F. Hill // Eur. J. Surg. - 1999. - V. 165. - № 6. - P. 609-614.

145. Patel J. Topical and low-dose intravenous tranexamic acid in cyanotic cardiac surgery / J. Patel, M. Prajapati, H. Patel [ et al] // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2017.

- V. 25. - № 2. - P. 118-122.

146. Peyvandi F. Treatment of rare factor deficiencies in 2016 / F. Peyvandi, M. Menegatti // Hematology - 2016. - V. 2016. - № 1. - P. 663-669.

147. Posma J.J.N. Coagulation and non-coagulation effects of thrombin / J.J.N. Posma, J.J. Posthuma, H.M.H. Spronk // J. Thromb. Haemost. - 2016. - V. 14. - № 10. - P. 1908-1916.

148. Recht M. Independent adjudicator assessments of platelet refractoriness and rFVIIa efficacy in bleeding episodes and surgeries from the multinational Glanzmann's thrombasthenia registry / M. Recht, M. Rajpurkar, M. Chitlur [et al] // Am. J. Hematol. -2017. - V. 92. - № 7. - P. 646-652.

149. Roberts I. Mechanism of action of tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of data from the CRASH-2 trial. / I. Roberts, D. Prieto-Merino, D. Manno // Crit. Care - 2014. - V. 18. - № 6. - P. 685.

150. Rocino A. Treatment and Prevention of Bleeds in Haemophilia Patients with Inhibitors to Factor VIII/IX. / A. Rocino, M. Franchini, A. Coppola // J. Clin. Med. -2017. - V. 6. - № 4. - P. 46.

151. Romano V. Fibrin glue versus sutures for conjunctival autografting in primary pterygium surgery. / V. Romano, M. Cruciani, L. Conti // Cochrane database Syst. Rev.

- 2016. - V. 12. - P. 1130-1138.

152. Rossaint R. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition / R. Rossaint, B. Bouillon, V. Cerny [et al] // Crit. Care - 2016. - V. 20. - № 1. - P. 24-26.

153. Schlimp C.J. Recovery of fibrinogen concentrate after intraosseous application is equivalent to the intravenous route in a porcine model of hemodilution. / C.J. Schlimp, C. Solomon, C. Keibl [et al] // J. Trauma Acute Care Surg. - 2014. - V. 76. - № 5. - P. 1235-1242.

154. Schurgers L.J. Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects / L.J. Schurgers, K. Hamulyak, E. Stöcklin [et al] // Blood - 2004. - V. 104. - № 9. - P. 2682-2689.

155. Sener I. The effect of hemostatic agents and tissue adhesive on injured peripheral nerve healing in rats - Part I. Electrophysiological study. / I. Sener, C. Bereket, G. Arslan [et al] // Adv. Clin. Exp. Med. - 2015. - V. 24. - № 1. - P. 23-29.

156. Shander A. Topical hemostatic therapy in surgery: Bridging the knowledge and practice gap / A. Shander, L.J. Kaplan, M.T. Harris [et al] // J. Am. Coll. Surg. - 2014. -V. 219. - № 3. - P. 570-579.

157. Sharma J.B. Laparoscopic oxidized cellulose (Surgicel) application for small uterine perforations. / J.B. Sharma, M. Malhotra, P. Pundir // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2003. -V. 83. - № 3. - P. 271-275.

158. Simavli S. Effect of bupivacaine-soaked spongostan in cesarean section wound on postoperative maternal health / S. Simavli // Archives of Gynecology and Obstetrics, 2014. - P. 249-256.

159. Sirlak M. Comparative study of microfibrillar collagen hemostat (Colgel) and oxidized cellulose (Surgicel) in high transfusion-risk cardiac surgery. / M. Sirlak, S. Eryilmaz, L. Yazicioglu [et al] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2003. - V. 126. - № 3. -P. 666-670.

160. Smrcka M. Use of oxicellulose in neurosurgery-technical comments. / M. Smrcka // Rozhl. Chir. - 2001. - V. 80. - № 1. - P. 12-15.

161. Stone W.M. A randomized prospective multicenter trial of a novel vascular sealant / W.M. Stone, D.L. Cull, S.R. Money // Ann. Vasc. Surg. - 2012. - V. 26. - № 8. - P. 1077-1084.

162. Tackett S.M. Real-world outcomes of hemostatic matrices in cardiac surgery / S.M. Tackett [et al] // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2014. - V. 28. - № 6. - P. 1558-1565.

163. Tomita E. Change of coagulation after NovoSeven® use for bleeding during cardiac surgery / E. Tomita, D. Calcaterra, G. Magee // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2017. - V. 25. - № 2. - P. 99-104.

164. Tsukui H. [Surgical repair of left ventricular free wall rupture using layered fibrin glue sheet and fibrin glue; report of a case]. / H. Tsukui, E. Koh, S. Yokoyama // Kyobu Geka. - 2002. - V. 55. - № 10. - P. 887-890.

165. Vilos A.G. Uterine artery embolization for symptomatic uterine myomas using gelfoam pledgets alone vs. embospheres plus gelfoam pledgets: a randomized comparison / A.G. Vilos, G.A. Vilos, J. Hollett-Caines [et al] // Gynecol. Surg. - 2016. - V. 13. -№ 4. - P. 409-414.

166. Wahl M.J. Dental surgery and antiplatelet agents: bleed or die. / M.J. Wahl // Am. J. Med. - 2014. - V. 127. - № 4. - P. 260-270.

167. Wahl M.J. Dental surgery in anticoagulated patients--stop the interruption. / M. J. Wahl, A. Pinto, J. Kilham // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. - 2015. - V. 119. - № 2. - P. 136-157.

168. Wang C. The efficacy of a thrombin-based hemostatic agent in primary total knee arthroplasty: a meta-analysis. / C. Wang, Z. Han, T. Zhang [et al] // J. Orthop. Surg. Res.

- 2014. - V. 9. - P. 90.

169. Wang J. The use of adjunctive hemostatic agents in tubeless percutaneous nephrolithotomy: A meta-analysis / J. Wang // Urolithiasis. - 2014. - V. 42. - № 6. - P. 509-517.

170. Wang Q. Research Progress of Platelet Transfusion in China / Q. Wang, J. Yang, L. Stevens // Transfus. Med. Rev. - 2016. - V. 31. - № 2. - P. 113-117.

171. Wright J.D. Patterns of use of hemostatic agents in patients undergoing major surgery. / J.D. Wright, C.V. Ananth, S.N. Lewin [et al] // J. Surg. Res. - 2014. - V. 186.

- № 1. - P. 458-466.

172. Wysham W.Z. Use of topical hemostatic agents in gynecologic surgery. / W.Z. Wysham, D.R. Roque, J.T. Soper // Obstet. Gynecol. Surv. - 2014. - V. 69. - № 9. - P. 557-563.

173. Xu D. A randomized controlled trial on effects of different hemostatic sponges in posterior spinal fusion surgeries / D. Xu, Z. Ren, X. Chen [et al] // BMC Surg. - 2016. -V. 16. - № 1. - P. 80.

174. Zirk M. Prevention of post-operative bleeding in hemostatic compromised patients using native porcine collagen fleeces—retrospective study of a consecutive case series / M. Zirk, T. Fienitz, R. Edel [et al] // Oral Maxillofac. Surg. - 2016. - V. 20. - № 3. - P. 249-254.