Антикоагулянтная активность сульфатов пектина, инулина и целлюлозы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Кужим, Анастасия Александровна

• Кужим, Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кужим, Анастасия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава I. Литературный обзор

Используемые в клинической практике и разрабатываемые

антикоагулянты

1. Современные антикоагулянты

1.1 .Антикоагулянты непрямого действия

1.2.Антикоагулянты прямого действия

1.2.1. Прямые ингибиторы тромбина и активированного

фактора X

1.2.1.1. Ингибиторы тромбина для парентерального

введения

1.2.1.2. Ингибиторы тромбина и фактора Ха для

перорального использования

1.2.2. Активаторы плазменного ингибитора антитромбина

1.2.2.1. Препараты гепаринов

1.2.2.2. Нейтрализация антикоагулянтной активности

гепаринов

1.2.3. Побочные эффекты современных антикоагулянтов

2. Разрабатываемые новые антикоагулянтные средства

3. Антикоагулянтная и антитромботическая активность разрабатываемых нативных и химически модифицированных соединений, выделенных из растительных источников

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Эксперименты in vitro

3.1.1. Влияние исследуемых соединений на время свертывания плазмы в тесте активированное частичное тромбопластиновое время

3.1.2. Влияние исследуемых соединений на время свертывания плазмы

в тесте протромбинового времени

3.1.3. Влияние исследуемых соединений на время свертывания плазмы

в тесте тромбинового времени

3.1.4. Влияние исследуемых соединений на время свертывания плазмы

в тесте РеаКлот-гепарин (НПО "Ренам")

3.1.5. Влияние исследуемых соединений на время свертывания плазмы

в тесте анцистронового времени

3.1.6. Ингибирование исследуемыми соединениями амидолитической активности тромбина и фактора Ха

3.1.7. Влияние соединений на агрегацию тромбоцитов человека

3.1.8. Проведение горизонтального биоспецифичного электрофореза с поликатионами в геле агарозы

3.1.9. Нейтрализация сульфатом протамина антикоагулянтной активности исследуемых соединений

3.2. Эксперименты ех уыо

3.2.1. Внутривенное введение кроликам образца СЦ 906 (молекулярная масса 50 кДа, степень сульфатирования 2,4) и сульфата протамина

3.2.2. Геморрагическая активность СЦ 906 (молекулярная масса

50 кДа, степень сульфатирования 2,4)

3.2.3. Антитромботическая активность СЦ 906 (молекулярная масса

50 кДа, степень сульфатирования 2,4)

Глава IV. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Благодарности

Список сокращений

АВ - анцистроновое время

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АК - антикоагулянтная активность

AT - антитромбин (AT; SERPINC1) плазменный ингибитор серпин (serine protease inhibitor)

АТБ - антитромботическая активность

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВТЭ - венозная тромбоэмболия

ГАГ - гликозаминогликаны

КГП - кофактор гепарина II

ЛЭ - легочная эмболия

ММ - молекулярная масса

НМГ - низкомолекулярный гепарин

НОАК - новые оральные антикоагулянты

НФГ - нефракционированный гепарин

OAK - оральные антагонисты витамина К

ПВ - протромбиновое время

СИ - сульфат инулина

СП - сульфатированные полисахариды

СПТ - сульфат протамина

СС - степень сульфатирования

СЦ - сульфат целлюлозы

Т - тромбин, фактор Па

ТВ - тромбиновое время

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТФ - тканевый фактор

X - хитозан

ХС - хондроитин сульфат

NIBSC - международный стандарт нефракционированного гепарина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антикоагулянтная активность сульфатов пектина, инулина и целлюлозы»

Введение

Актуальность проблемы

Для профилактики и лечения тромбозов у людей применяют в том числе и антикоагулянты (АК) [103; 26]. Различают АК непрямого и прямого типа действия [180; 245]. АК непрямого действия (производные кумарина и индандиона - варфарин, аценокумарол, фенилин [203]) блокируют витамин-К зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX, и X [141]. Механизм действия АК прямого действия связан либо с непосредственным ингибированием активности тромбина и фактора Ха, либо с активацией их плазменного ингибитора антитромбина [58; 245]

В современных клинических условиях для краткосрочной АК терапии используют такие АК прямого действия для парентерального введения на основе полисахаридов как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и пентасахарид гепарина (фонтапаринукс, арикстра — аптечное название) [28]. Эти соединения различаются по молекулярной массе (ММ) и механизму АК действия: НФГ (выделяют из тканей млекопитающих) с ММ 2000 - 40000 Да; полусинтетические НМГ (получают с помощью физической, химической или ферментативной деполимеризации НФГ) с ММ < 5000 Да; синтетический ультра низкомолекулярный гепарин или пентасахарид гепарина фондапаринукс с ММ < 2000 Да [156; 246]. Механизм активации гепаринами антитромбина - плазменного ингибитора ключевых ферментов свертывающей системы крови тромбина и фактора Ха, подробно описан [83; 214]. Препараты НФГ в одинаковой степени ингибируют активность тромбина (alla активность) и фактора Ха (аХа активность); отношение активностей aXa/alIa у препаратов НМГ составляет 1,5 - 5,0 [68; 204], а активация фондапаринуксом антитромбина приводит к ингибированию активности только фактора Ха [110].

Используемые в настоящее время АК средства не удовлетворяют полностью потребности практической медицины. При несомненной эффективности у непрямых АК, у ингибиторов тромбина и фактор Ха, и у препаратов гепарина есть

ограничения. Один из самых распространенных побочных эффектов всех современных АК - кровотечение [149; 157; 239; 125]. Наряду с препаратами гепаринов и АК непрямого действия, кровотечения провоцируют и современные ингибиторы тромбина / фактора Ха для перорального и парентерального применения [101; 155; 215; 218]. Поэтому актуальны разработки новых АК соединений с разной химической структурой и меньшей геморрагической активностью.

Интерес к биодеградируемым полимерам из природных источников сырья связан с их биосовместимостью, химическим разнообразием, возобновляемым ресурсом, низкой токсичностью и низким риском патогенности для людей [224], что позволяет рассматривать, например, полисахариды, выделяемые из микроорганизмов, водорослей, грибов, наземных растений и животных как перспективные соединения для разработки лекарственных средств. Так, антикоагулянтная и антитромботическая активности природных и химически обработанных полисахаридов растительного происхождения (фукоиданы, каррагенаны, ульваны, альгинаты, маннаны, галактаны, галактоманнаны, пектины, крахмал, целлюлоза) зависят от физико-химических свойств, электрического заряда молекул, средней молекулярной массы, внутренней вязкости, числа и качества замещенных групп [31; 32; 42; 63; 50; 51; 64; 90; 131; 163; 164; 165; 177; 183; 185; 198; 264]. Высока вероятность получения новых, более доступных, экономически выгодных АК с меньшим риском геморрагических осложнений в этом ряду соединений, по сравнению с НФГ.

Несмотря на огромный потенциал сульфатированных полисахаридов из морских растений и организмов, их техническое и фармацевтическое использование ограничивается высокой сложностью молекул [54]. Поэтому разработка новых АК на основе сульфатов полисахаридов из травянистых и древовидных сухопутных растений с линейной структурой представляется наиболее перспективной [42; 50; 63; 90; 129; 163; 165; 177; 185; 198; 199].

По сравнению с нефракционированным гепарином, АК на основе природных веществ, выделенных из растений, могут иметь следующие преимущества и

особенности: практически неограниченная сырьевая база; источники не содержат опасного для человека вирусного материала и прионов, которые могут сопровождать полисахариды, выделяемые из тканей млекопитающих; в несколько раз меньшая, в отличие от НФГ, активность против фактора Ха. И все это на фоне наличия, на рынке нашей страны, субстанций НФГ производства только фирм Китая и Германии.

Цель работы: Исследование влияния in vitro сульфатов целлюлозы, выделенной из растения рода Gossypium, сульфатов инулина, выделенного из Helianthus tuberosus, сульфатов пектина, выделенного из Siberian abies, на некоторые составляющие плазменного, клеточного гемостаза человека и анализ антикоагулянтной активности наиболее перспективного соединения при введении экспериментальным животным.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние сульфатов целлюлозы, выделенной из Gossypium hirsutum L. (хлопок, молекулярная масса 22 - 50 кДа, степень сульфатирования 0,8 - 2,4), сульфатов инулина, выделенного из Helianthus tuberosus (топинамбур, молекулярная масса 8 кДа, степень сульфатирования 0,6 - 1,6), сульфатов пектина, выделенного из Abies sibirica //.(пихта сибирская, молекулярная масса 24 кДа, степень сульфатирования 0,8 - 1,1), на время свертывания плазмы человека в тестах активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), протромбинового времени (ПВ) и в тесте РеаКлот-Гепарин.

2. Исследовать влияние сульфатов целлюлозы, сульфатов инулина и сульфатов пектина на активность тромбина и фактора Ха по отношению к специфическим хромогенным субстратам в присутствии антитромбина и без антитромбина.

3. Оценить влияние сульфатов целлюлозы, сульфатов инулина и сульфатов пектина на время свертывания плазмы человека в тесте при активации свертывания плазмы коагулазой из змеиного яда щитомордника обыкновенного.

4. Проанализировать влияние сульфатов целлюлозы, сульфатов пектина, сульфатов инулина на агрегацию тромбоцитов человека без добавления индуктора и при добавлении аденозиндифосфорной кислоты.

5. Исследовать подвижность преципитатов сульфата протамина с сульфатами исследуемых полисахаридов при электрофорезе и оценить нейтрализацию in vitro сульфатом протамина антикоагулянтной активности сульфатов целлюлозы.

6. Оценить антикоагулянтную активность плазмы кроликов после внутривенного введения сульфата целлюлозы хлопка (молекулярная масса <50 кДа; степень сульфатирования 2,4) и возможность использования сульфата протамина в качестве антидота для нейтрализации антикоагулянтной активности плазмы кроликов.

7. Провести анализ антитромботической и геморрагической активностей сульфата целлюлозы хлопка (молекулярная масса <50 кДа; степень сульфатирования 2,4), в сравнении с нефракционированным гепарином.

Научная новизна:

• Впервые исследована in vitro антикоагулянтная активность сульфатов инулина, выделенного из Helianthus tuberosus (молекулярная масса 8 кДа; степень сульфатирования 0,6-1,6) и сульфатов пектина, выделенного из Siberian abies (молекулярная масса 24 кДа, степень сульфатирования 0,81,1).

• Впервые проанализирована связь между степенью сульфатирования (от 0,8 до 1,5) и антикоагулянтной активностью сульфатов целлюлозы хлопка с молекулярной массой 22 кДа.

• Показано, что in vitro без добавления антитромбина (ингибитора сериновых протеаз свертывающей системы крови) исследуемые полисахариды не влияют на активность тромбина и активированного фактора X (десять).

• Впервые показано, что образцы сульфатов целлюлозы (молекулярная масса < 50 кДа; степень сульфатирования 0,8-2,4) и образы сульфатов пектина

(молекулярная масса 24 кДа; степень сульфатнровання 0,8-1,1) не влияют на полимеризацию фибриногена.

• Показано увеличение антикоагулянтной активности плазмы кроликов с увеличением дозы сульфата целлюлозы хлопка с молекулярной массой < 50 кДа и степенью сульфатирования 2,4 при внутривенном введении.

• Впервые обнаружена возможность нейтрализации сульфатом протамина антикоагулянтной активности плазмы кроликов, возникающей после внутривенного введения сульфата целлюлозы хлопка с молекулярной массой < 50 кДа (степень сульфатирования 2,4).

• Впервые исследованы антитромботическая и геморрагическая активности сульфата целлюлозы хлопка с молекулярной массой < 50 кДа (степень сульфатирования 2,4), в сравнении с нефракционированным гепарином.

Научно-практическая значимость работы:

Новые знания о связи между молекулярной массой / степенью сульфатирования полисахаридов, выделенных из хлопка, топинамбура, пихты сибирской и их антикоагулянтным эффектом могут быть использованы при разработке соединений с антитромботической активностью на основе растительного сырья.

После завершения необходимых дополнительных испытаний сульфат целлюлозы хлопка с молекулярной массой < 50 кДа и степенью сульфатирования 2,4 будет передан для определения острой и хронической токсичности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Увеличение в плазме человека концентрации исследованных сульфатов целлюлозы, выделенной из растений рода Gossypium hirsutum L., сульфатов инулина, выделенного из Helianthus tuberosus, сульфатов пектина, выделенного из Siberian abies, приводит к возрастанию времени свертывания плазмы в тестах АЧТВ, ТВ, ПВ, РеаКлот-Гепарин и связано с наличием в плазме антитромбина.

2. Исследованные сульфаты целлюлозы и сульфаты пектина не влияют на время свертывания плазмы человека при активации анцистроном (коагулаза яда щитомордника обыкновенного Agkistrodon halys halys).

3. Добавление к богатой тромбоцитами плазме человека сульфатов целлюлозы, выделенной из растений рода Gossypium hirsutum L., сульфатов инулина, выделенного из Helicmthns tuberosus, или сульфатов пектина, выделенного из Siberian abie , в плазменной концентрации до 106 мкг/мл не приводит к агрегации кровяных пластинок.

4. В опытах in vitro можно наблюдать преципитаты между сульфатом протамина и сульфатами целлюлозы, сульфатами пектина, сульфатами инулина. Вероятно, поэтому сульфат протамина нейтрализует антикоагулянтную активность сульфатов целлюлозы in vitro.

5. При внутривенном введении кроликам увеличивающихся доз сульфата целлюлозы с молекулярной массой < 50 кДа (степень сульфатирования 2,4) увеличивается антикоагулянтная активность плазмы, которую можно снизить внутривенным введением сульфата протамина; увеличение дозы сульфата целлюлозы при введении крысам приводит к увеличению антитромботического эффекта на модели венозного тромбоза и геморрагического эффекта, в сравнении с нефракционированным гепарином.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована 30 сентября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Проблемы донорства, производства и контроля качества компонентов и препаратов крови, разработки средств воздействия на систему крови» в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты исследования были представлены в виде устных и стендовых сообщений на отечественных и международных конференциях, конгрессах и

симпозиумах: Конгресс гематологов России, Москва, 2012; V Международная научно-практичская конференция «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития», Москва, 2012; VI Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием), Москва, 2013; Первая Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств», Москва 2013; II Российская научно-практическая конференция «Клинические и лабораторные аспекты современной гематологии», Москва, 2013; II Конгресс гематологов России, Москва, 2014; XII Международная конференция «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана», Пермь, 2014.

Личный вклад соискателя

Автором лично был проведен анализ литературы по теме диссертации. На основе проведенного анализа совместно с руководителем выбраны адекватные методы определения антикоагулянтной активности исследуемых соединений в опытах in vitro / in vivo. Авторм самостоятельно спланирован ход экспериментов, получены и проанализированы результаты, сформулированы выводы и практические рекомендации. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам диссертационного исследования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России, и 7 работ - в материалах российский и международных конференций (2 статьи и 5 тезисов).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах, состоит из следующих разделов: введение, литературный обзор, материалы и методы, результаты, обсуждение,

выводы, список литературы, включающий 269 источника, из них 24 отечественных и 245 зарубежных. Диссертация содержит 14 таблиц и 21 рисунок.

Диссертационная работа выполнялась в лаборатории «Патологии и фармакологии гемостаза» ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (зав. лабораторией - Макаров В.А., д.м.н, профессор) в рамках темы НИР "Разработка новых методов диагностики, лечения и профилактики патологии гемостаза (тромбофилий, предтромботических и тромботических синдромов, гиперкоагуляционного и ДВС- синдромов, создание новых средств коррекции патологии гемостаза)", регистрационный № 01201176464.

Глава I Литературный обзор

Используемые в клинической практике и разрабатываемые антикоагулянты

1. Современные антикоагулянты.

Свертывающая система обеспечивает сохранение крови в кровеносном русле в жидком состоянии, а также остановку кровотечения и предотвращение кровопотери при повреждении кровеносных сосудов. Условно процесс свертывания крови (защитный механизм, запускаемый в ответ на повреждение) разделяют на несколько этапов (рис. 1) [130]: - инициация: запускается клетками, несущими тканевый фактор, например, активированными моноцитами; в результате образуются факторы Ха и 1Ха и незначительное количество тромбина; эта фаза может быть остановлена ингибитором пути тканевого фактора — ТРР1; -усиление: тромбоциты и факторы V и VIII активируются посредством положительных обратных реакций тромбина, что ведет к образованию большого количества тромбина - фактор На; соединение фактора Ха с протромбиназой защищает его от ингибирования антитромбином; - распространение: на поверхности тромбоцитов образуется большое количество тромбина; это способствует активации фактора XI - находится в плазме и выделяется тромбоцитами; активированная поверхность тромбоцитов защищает фактор Х1а от ингибирования протеазой нексин-2; фактор Х1а может резко усилить генерацию тромбина за счет активации фактора IX на поверхности тромбоцитов; дополнительное формирование больших количеств тромбина этим путем происходит уже после формирования фибрина.

Тромбин ТромбинТромбин ТромбинТромбинТромбин ТромбинТромбинТромбинТромбин

Фибриноген

ФИБРИН

Рис. 1 . Физиологический каскад свертывания крови [141].

В функционировании свертывающей системы крови принимают участие клетки крови, эндотелиальные клетки, рецепторы, ионные каналы, сигнальные молекулы, киназы, фосфатазы, а также структурные, метаболические и регулирующие белки [73; 106; 182]. Активация, генерация факторов, принимающих участие в свертывании крови, пути протеина С или фибринолизе, а также их активность снижаются под действием плазменных ингибиторов -антитромбина, кофактора гепарина II, ZPI - ингибитора протеина Z, PCI -ингибитора протеина С, PAI-1 - ингибитора активатора плазминогена I, аг АР -альфа 2 - антиплазмина, нексина-1 [73].

Причиной заболеваемости и смертности людей может быть венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включающая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию (ЛЭ) [200]. Для предотвращения и лечения ВТЭ, а также для предотвращения тромбоэмболии при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, включая защиту от инфаркта при фибрилляции предсердий и вторичную профилактику острого коронарного синдрома, используют антикоагулянтную

(АК) терапию [27; 178]. Антикоагулянты (АК) - лекарственные средства, применение которых приводит к удлинению времени свертывания крови или плазмы человека и экспериментальных животных при парентеральном или пероральном введениях [267]. Различают АК непрямого действия (влияют на синтез факторов свертывания) и АК прямого действия (непосредственно или опосредованно ингибируют активность факторов свертывания) [180; 245].

1.1. Антикоагулянты непрямого действия.

Механизм действия непрямых АК (производные кумарина и индандиона -варфарин, аценокумарол, фенилин [202]) основан на блокировании витамин-К зависимого синтеза биологически активных форм кальций-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX, и X, а также плазменных ингибиторов С, S и Z в печени [143]. Обычно АК непрямого действия используют для профилактики и лечения таких тромбоэмболических нарушений как : острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии; послеоперационный тромбоз; повторный инфаркт миокарда; в качестве дополнительного средства при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная эмболия легочной артерии; протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой); тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов [117].

1.2. Антикоагулянты прямого действия

Механизм АК прямого действия связан либо с непосредственным ингибированием ключевых факторов свертывающей системы крови — сериновых протеаз, тромбина и фактора Ха, либо с активацией антитромбина - плазменного

ингибитора сериновой протеиназ свертывающей системы крови (в основном тромбина или фактора Ха) [58; 245]

1.2.1. Прямые ингибиторы тромбина и активированного фактора X.

1.2.1.1. Ингибиторы тромбина для парентерального введения.

Подобная трепсину сериновая протеаза свертывающей системы крови тромбин (фактор IIa) является ключевым ферментом, участвующим в катализе преобразования растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин, одну из основ тромба [85]. Разнонаправленность действия тромбина (может быть прокоагулянтом и антикоагулянтом [122]) объясняется тем, что этот фермент: 1. активирует тромбоциты и тромбоцитарные рецепторы активируемые протеиназами (platelet protease-activated receptor -ПАР -1 и ПАР -4), моноциты, нейтрофилы, эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры, участвуя в прокоагулянтных и провоспалительных процессах; 2. активирует факторы свертывания V, VIII и XI, что способствует генерации тромбина; 3. расщепляет фибриноген до нитей фибрина, опутывающих тромбоциты и скрепляющих сгусток; 4. активирует фактор XIII, что приводит к стабилизации сгустка за счет "прошивания" трансглутаминазой нитей фибрина и появлению устойчивости к лизису; 5. в присутствии тромбомодулина активирует протеин С и снижает фибринолиз, опосредованный тромбин-активируемым ингибитором фибринолиза [121].

Активный центр тромбина (Т) представлен классической каталитической триадой - His57, Aspl02 и Serl95. Наряду с активным центром существует положительно заряженный субстрат-связывающий экзосайт-I, который служит для прикрепления субстратов в надлежащей ориентации [85] и является связывающим участком тромбина к фибрину [137], участвующим во взаимодействии с фибриногеном, гирудином, рецепторами PAR - 1, тромбомодулином, факторами V и VIII, гликопротеидом Iba и отрицательно

заряженным доменом плазменного ингибитора сериновых протеаз кофактора гепарина II (ГК). Гепарин — связывающий экзосайт-Н находится на противоположной от экзосайта-1 стороне молекулы тромбина [229]; связывание гепарина приводит к ингибированию тромбина и облегчению взаимодействия тромбина с антитромбином (АТ) [208]. Взаимодействия соединений с экзосайтами могут стимулировать аллостерические изменения в активном центре, что приводит к увеличению ферментативной активности тромбина. Прокоагулянтная активность Т связана с присоединением ионов к петле тромбина СуБ220-Тгр225, свободный же от ионов тромбин может

активировать протеин С, увеличивая таким образом АК потенциал [122; 25].

К прямым ингибиторам Т для парентерального введения относят следующие пептидомиметики: ингибиторы, взаимодействующие только с активным центром протеазы - аргатробан [37], и ингибиторы, взаимодействующие и с активным центром, и с фибриноген-связывающим экзосайтом I протеазы - рекомбинантные гирудины (лепирудин, десирудин, бивалирудин) [36; 105; 110; 222; 227].

Гирудин, состоящий из полипептидной цепи из 65 аминокислот с тремя дисульфидными мостиками, выделяется слюнными железами медицинской пиявки Шгис1о тесИс'таИъ. На ТугбЗ у сильного природного АК гирудина располагается сульфатная группа, из-за которой увеличивается аффинность к Т, по сравнению с рекомбинантными гирудинами (г-гирудины без такой группы). Высокая стоимость (трехдневный курс лечения гирудином составляет 1000$) и большая вероятность кровотечений ограничивают использование этого АК. В настоящее время применяют два препарата г-гирудина {лепирудин-1ер1гис1т (11еАис1ап, РИагтюп, Великобритания и Вег1ех Лаборатории, США) и десирудин-с^гасНп (ЯеуаБС, Иоуагиз) [44]} с незначительными структурными и фармакологическими отличиями: на Ы-конце лепирудина последовательности -Ьеи1-Туг2 и Уа11-Уа12 для десирудина. Лепирудин применяют внутривенно, период полувыведения составляет приблизительно 1 час; выводится через почки. Десирудин используют для предотвращения тромбозов после ортопедических операций.

Бивалирудин — состоит из меньшей полипептидной цепи, чем гирудин (20 против 65 аминокислот), и соответственно с меньшей молекулярной массой (ММ 2180 против, 7000 Да). В молекуле бивалирудина объединены С-конец додекапептида природного гирудина (аминокислотные остатки 53-64) с Ы-концом тетрапептида (0-РЬе1-Рго2- А^З-Рго4) и четырьмя остатками глицина, соединяющими эти два сегмента вместе [148]. Как и у гирудина, С-конец связывается с экзосайтом 1 Т. Природный и г-гирудины нековалентно связываются с Т. Однако связь гирудина с Т, по существу, необратима благодаря высокой аффинности. Напротив, бивалирудин демонстрирует необратимую связь с Т, медленно трансформирующуюся по обратимой кинетике в случае протеолиза этого аналога гирудина в соединении Аг§3-Рго4. Коммерческий бивалирудин (Angiomax), в дополнении к аспирину, используют для предотвращения тромбоза у пациентов с нестабильной стенокардией после операции на сосудах.

Аргатробан (Аг§а1хоЬап) - синтетическое Ь-аргинин производное, обратимый прямой ингибитор Т [70]; применяют внутривенно, в том числе и в случаях индуцированной гепарином тромбоцитопении, тромбозов периферических сосудов или сосудов мозга (период полувыведения 45 мин). АК активность аргатробана контролируют с помощью АЧТВ, доза регулируется так, чтобы время свертывания плазмы в тесте АЧТВ увеличивалось в 1.5-3.0, в сравнении с контролем.

К прямым ингибиторам тромбина для парентерального использования можно отнести и концентраты плазменного ингибитора сериновых протеаз — антитромбина [231; 260]. Дефицит АТ, приводящий к тромбозам [39], корректируют трансфузией АТ, выделенного из плазмы человека или полученного с помощью рекомбинантных технологий [76; 142]. Не считая относительно редких случаев наследственного дефицита АТ, снижение этого ингибитора наблюдают при различных патологических состояниях: синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания [60], некоторых случаях острых тромбозов [231], сепсисе [257], тепловом шоке [82].

1.2.1.2. Ингибиторы тромбина и фактора Ха для перорального использования.

Долгое время, оральные антагонисты витамина К (OAK), такие как варфарин, были единственными АК для перорального приема, используемыми при длительном лечении. Однако у OAK наблюдали ряд особенностей, которые усложняли их применение в обычной клинической практике: медленное начало действия, узкий терапевтический диапазон, многочисленные взаимодействия с другими лекарствами или с пищей, нестабильный АК ответ, что предполагало частый контроль за лечением [172]. Поэтому необходимость в новых, эффективных и удобных АК для перорального использования, без частого контроля за дозой всегда существовала, что стимулировало разработку исследователями новых АК для перорального использования, в основном ингибиторов тромбина и фактора Ха [38; 218].

В настоящее время для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии при операциях на бедре или колене, инсульта, тромбоза глубоких вен, инфаркта у пациентов с фибрилляцией предсердий, иногда, перорально применяют новые оральные антикоагулянты (НОАК) такие аптечные препараты ингибиторов тромбина и фактора Ха, как дабигатрана этексилат (прадакса), ривароксабана (ксарелто) или апиксабана, соответственно [172].

Преимущества НОАК перед антагонистами витамина К - быстрое начало/конец действия, меньшее число взаимодействий с другими лекарствами, предсказуемая фармакокинетика, без необходимости регулярного контроля коагуляции, что может позволить использование фиксированных доз [26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кужим, Анастасия Александровна, 2014 год

Список использованной литературы

1. Амелин A.B. Нарушения системы гемостаза и их фармакологическая коррекция [Текст] / A.B. Амелин, Ю.Д. Игнатов, H.H. Петрищев и др.// Спб : Издательство СПбГМУ, 2000

2. Багрий А.Э. Препараты, блокирующие Р2У12-рецепторы тромбоцитов: для практикующего врача [Текст] / А.Э. Багрий // Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология. - 2011. - № 368 (тематический номер)

3. Баркаган 3. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза [Текст] / 3. Баркаган, А. Момот // Москва : изд. «Ныодиамед», 2001.

4. Дрозд H.H., Толстенков A.C., Макаров В.А. и др., патент РФ № 2006141290 (2008), Бюллетень № 15.

5. Дрозд H.H. Ингибирование свертывания плазмы человека наноструктурами на основе полисахаридов с нефракционированными или низкомолекулярными гепаринами [Текст] / H.H. Дрозд, A.B. Ильина, Д.В. Курек, Н.М. Местечкина и др. // Москва. - «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана» -2012.-е. 312-316.

6. Дрозд H.H. Размеры области преципитации сульфатов целлюлозы с сульфатом протамина или хитозаном при электрофорезе [Текст] / H.H. Дрозд, A.A. Кужим, В.А. Макаров, A.B. Ильина, М.А. Торлопов // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Пермь: Издательство Центр "Биоинженерия" РАН» - 2014. - с. 131 - 135.

7. Дрозд H.H. Влияние внутривенного введения сульфатированного галактоманнана на антикоагулянтную активность плазмы крыс [Текст] / H.H. Дрозд, В.А. Макаров, A.C. Толстенков, Лапикова Е.С., Мифтахова Н.Т., Местечкина Н.М., В.Д. Щербухин, Ильина A.B., В.П.Варламов// Пат. Физ. Эксп. Тер.- 2008.-№3.- С. 20-23.

8. Дрозд H.H. Противотромботическая и геморрагическая активности фукоидана, выделенного из бурой водоросли Fucus evanescens [текст] / H. H. Дрозд, Мифтахова Н.Т., Савчик Е.Ю. и др.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74. - № 5. - С. 26-30.

9. Дрозд H.H. Зависимость аитикоагуляитной активности крахмала и инулина от степени сульфатирования [Текст] / H.H. Дрозд, М.А. Торлопов, A.A. Кужим, В.А. Макаров // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2012. -Т.75. -№6. - с.31-35.

10. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза [Текст] / В.В. Долгов, П.В. Свирин // М. - Тверь: Триада. -2005. - С. 227.

11. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Серия "Классика современной медицины" [Текст] / Под общей ред. А. Г. Гилмана. Пер. с англ. под общей ред. к. м. н. Н. Н. Алипова. М.: издательство Практика. - 2006. -1850 с.

12. Кужим A.A. Влияние растительных сульфатированных полисахаридов на индуцированное коагулазами ядов змей Agkistrodon halys halys и Echis multisquamatus свертывание плазмы человека [Текст] / A.A. Кужим, H.H. Дрозд' М.А. Торлопов // Первая Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» - Москва, 2013.-с. 52.

13. Кужим A.A. Нейтрализация антикоагулянтной активности сульфати-рованной целлюлозы, выделенной из Gossypium hirsutum, сульфатом протамина in vitro и in vivo [Текст] / A.A. Кужим, H.H. Дрозд- М.А. Торлопов // II Российская научно-практическая конференция «Клинические и лабораторные аспекты современной гематологии». - М., -2013. - Т.№3. -с. 38.

14. Кужим A.A. Нейтрализация сульфатом протамина антикоагулянт-ной активности сульфатированной целлюлозы, выделенной из Gossypium hirsutum L. [Текст] / A.A. Кужим, H.H. Дрозд, М.А. Торлопов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. — Т. 1. - с.34-38.

15. Кужим A.A. Связь между антикоагулянтной активностью сульфатированных растительных полисахаридов и размером области их преципитации с поликатионами, при проведении биоспецифичного электрофореза [Текст] / A.A. Кужим, H.H. Дрозд, М.А. Торлопов , A.B. Ильина // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2013.-Т.76. -№10.- с.20-24

16. Кужим A.A. Влияние степени сульфатирования антикоагулянтной активности крахмала и инулина [Текст] / A.A. Кужим, H.H. Дрозд, М.А. Торлопов, В.А. Макаров // Гематология и транфузиология: Конгресс гематологов России. —М., 2012. - Т.57. - №3 (приложение). - с. 118-119.

17. Кужим A.A. Влияние сульфатов: целлюлозы, инулина, патина на агрегацию тромбоцитов человека in vitro [Текст] / A.A. Кужим, H.H. Дрозд, М.А. Торлопов, В.А. Макаров // Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития: V Международная научно-практическая конференция «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития». - М., - 2012.- с.33-36.

18. Кужим A.A. Влияние сульфатов целлюлозы на звенья клеточного и плазменного гемостаза [Текст] / A.A. Кужим, H.H. Дрозд, М.А. Торлопов, В.А. Макаров // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: VI Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). — М., - 2013.- с.174-175.

19. Кужим A.A. Нейтрализация сульфатом протамина антикоагулянтной активности сульфатов целлюлозы in vitro [Текст] /A.A. Кужим, H.H. Дрозд, М.А. Торлопов, В.А. Макаров // Гематология и транфузиология: II Конгресс гематологов России. - М., -2014.- Т.59. - №1 (приложение). - с.48-49.

20. Столбушкина П.П. Получение и антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярных гепаринов [Текст] / П.П.Столбушкина, Г.Е.Банникова, H.H. Дрозд и др. // Хим. Фарм. Ж. - 2004.- Т. 38, №; 2.- С. 71-74.

21. Тарабукин Д.В. Влияние ионогенных полисахаридов на активность целлюлолитических и амилолитических ферментов [Текст] / Д.В. Тарабукин, М.А. Торлопов, В.В. Володин // Вест, биотехнол. - 2011. - Т.7. -№2. - С.32-38.

22. Тер- Арутюнянц A.A. Сравнительная оценка специфической фармакологической активности различных гемостатических средств местного и системного действия [Текст] / A.A. Тер- Арутюнянц // диссерт. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук 14.00.29. - ГНЦ РАМН - 2009. - 124 с.

23. Торлопов М.А. Сульфатирование микрокристаллической целлюлозы с использованием ультразвуковой активации в среде NjN-диметилформамида [Текст] / М.А. Торлопов // Химия в интер. устойчивого развития. - 2011. - Т. 19. -№5, С.555-559.

24. Чевари С.И. Спектрофотометрический метод определения гемоглобина в крови [Текст] // Лаб. дело. - 1985. - №8. - С. 457-460.

25. Adams ТЕ. Molecular basis of thrombomodulin activation of slow thrombin [Text] / ТЕ Adams, W Li, JA. Huntington // J. Thromb. Haemost. - 2009. -Oct;7( 10). - P. 1688-95.

26. Ageno W. Antithrombotic treatment of splanchnic vein thrombosis: results of an international registry [Text] / W Ageno, N Riva, S Schulman, et al. // Semin Thromb Hemost. - 2014.- Feb;40(l). - P.99-105.

27. Agrawal P. Homology modeling and structural validation of tissue factor pathway inhibitor [Text] / P. Agrawal, Z. Thakur, M Kulharia // Bioinformation. -2013.-9(16).-P.808-812.

28. Ahrens I. Anticoagulation during and after acute coronary syndrome [Text] / I. Ahrens, C. Bode, A. Zirlik // Hamostaseologie. - 2014. - 34(1). - P.72-77.

29. Ahrens I. Development and clinical applications of novel oral anticoagulants [Text] / I. Ahrens, K. Peter, G. Lip, C. Bode // Part II. Drugs under clinical investigation // Discov Med. - 2012. - 13(73). - P.445-450.

30. Ajayi AA. Comparison of the effects of unfractionated heparin and the low-molecular-weight heparins dalteparin and enoxaparin on spontaneous platelet aggregation and adenosine diphosphate activity in platelets during the third trimester of pregnancy [Text] / AA Ajayi, FB Pharmacols, J Cooper, EH Horn, PC Rubin. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. - 2007. - Oct;29(8). - P.539-45.

31. Almedia-Lima J. Evaluating the possible genotoxic, mutagenic and tumor cell proliferation-inhibition effects of a non-anticoagulant, but antithrombotic algal heterofucan [Text] / J.Almedia-Lima, L. Costa, N. Silva et al // J Appl Toxicol. - 2010. -30(7). - P.708-715.

32. Andrade G.P. A heparin-like compound isolated from a marine crab rich in glucuronic acid 2-O-sulfate presents low anticoagulant activity [Text] / G.P.Andrade, M.A.Lima, A.A. de Souza Junior et al. // Carbohydr Polym. - 2013. - 94(1). - P.647-54.

33. Angiolillo D. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis [Text] / D.Angiolillo, D Capodanno., S.Goto // European Heart Journal. -2010.-31. -P. 17— 28.

34. Athukorala Y. Evaluation of biomolecular interactions of sulfated polysaccharide isolated from Grateloupia filicina on blood coagulation factors [Text] / Y Athukorala, WK Jung, PJ Park, YJ Lee, SK Kim, T Vasanthan // J. Microbiol Biotechnol. -2008. - Mar; 18(3). - P.503-11.

35. Baglin T. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the use and monitoring of heparin [Text] / T Baglin, TW Barrowcliffe , A Cohen, M Greaves // Br J Haematol. - 2006. - 133. - P. 19-34.

Ill

36. Bakchoul T. Recent advances in the diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia [Text] / T. Bakchoul, A. Greinacher // Ther Adv Hematol. - 2012. -3(4). - P.237-251.

37. Bambrah R. Argatroban in heparin-induced thrombocytopenia: rationale for use and place in therapy [Text] / R.Bambrah, D.Rham, F.Rana // Ther Adv Chronic Dis.-2013.-4(6).-P. 302-304.

38. Bauer K. A. Pros and cons of new oral anticoagulants [Text] / K. A. Bauer // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2013; - P.464-470.

39. Bayston T. Antithrombin: Molecular basis of deficiency [Text] / T. Bayston, D. A. Lane // Thromb Haemost. 1997. - V.78, N 1.- P.339-343

40. Mansour B. M. Polysaccharides from the skin of the ray Raja radula. Partial characterization and anticoagulant activity [Text] / B. M. Mansour, H. Majdoub, I. Bataille et al. // Thromb Res. 2009. - 123(4). - P. 671-678.

41. Bijak M. Thrombin inhibitory activity of some polyphenolic compounds [Text] / M.Bijak, R.Ziewiecki, J. Saluk et al. // Med Chem Res. 2014. - 23. - P.2324-2337.

42. Bo S. Sulfation and biological activities of konjac glucomannan [Text] / S. Bo, T Muschin, T. Kanamoto et al. // Carbohydr Polym. 2013. - 94(2). - P. 899-903.

43. Bolton S. Discovery of nonbenzamidine factor Vila inhibitors using a biaryl acid scaffold [Text] / S. Bolton, J. Sutton, R. Anumula et al. // Bioorg Med chem Lett. -2013. - 23(18). - P. 5239-5243.

44. Brand B. New anticoagulants - direct thrombin inhibitors [Text] / B. Brand, L. Graf// Ther Umsch. - 2012. - 69(11). - P.643-649.

45. Brieger DB. Heparin-induced thrombocytopenia [Text] / DB Brieger, KH Mak, K Kottke-Marchant, EJ. Topol // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - 31 (7). - P.1449-1459.

46. Briguori C. Novel Approaches for Preventing or Limiting Events (NAPLES III) Trial: Randomised Comparison of Bivalirudin Versus Unfractionated Heparin in Patients at High Risk of Bleeding Undergoing Elective Coronary Stenting Throught The Femoral Approach. Rationale and Design [Text] / C Briguori, G Visconti, A Focaccio, M Donahue, B Golia, L Selvetella, B. Ricciarelli // Cardiovasc Drugs Ther. - 2014. -28(3). - P.273-279.

47. Bussey HI. Problems with monitoring heparin anticoagulation [Text] / HI. Bussey // Pharmacotherapy. - 1999. - 19. - P.2-5.

48. Byankina Barabanova A.O. Polysaccharide structure of tetrasporic red seaweed Tichocarpus crinitus [Text] / A.O.Byankina Barabanova, E.V.Sokolova, S.D.Anastyuk, V.V. Isakov, V.P. Glazunov, A.V. Volod'Ko, I.M. Yakovleva, T.F. Solov'Eva, I.M. Yermak // Carbohydrate Polymers. - 2013. - V 98, Is. 1. - P.26-35.

49. Cai K. Characterization of Thrombate III®, a pasteurized and nanofiltered therapeutic human antithrombin concentrate [Text] / K. Cai, W.Osheroff, G. Buczynski et al. // Biologicals. - 2014. - 42(3). - P.133-138.

50. Cai W. Purification, characterization and anticoagulant activity of the polysaccharides from green tea [Text] / W.Cai, L Xie, Y Chen, H. Zhang // Carbohydr Polym. - 2013. -92(2). - P. 1086-1090.

51. Camara R.B.G. Heterofiicans from the Brown Seaweed Canistrocarpus cervicornis with Anticoagulant and Antioxidant Activities [Text] / R. B. G. Camara, L. S.Costa, G. P. Fidelis, et al.// Mar Drugs. -2011.- 9(1). - P.124-138.

52. Casu B. Active conformations of glycosaminoglycans. NMR determination of the conformation of heparin sequences complexed with antithrombin and fibroblast growth factors in solution [Text] / B. Casu, A. Naggi, G. Torri // Sem Throm Haemost. - 2002.- V. 28, N 4.- P.335 - 342.

53. Chan NC. Betrixaban (PRT054021): pharmacology, dose selection and clinical studies [Text] / NC Chan, J Hirsh, JS Ginsberg, JW. Eikelboom // Future Cardiol. — 2014.- 10(1).-P. 43-52.

54. Chawla L. Incomplete reversal of enoxaparin toxicity by protamine: implications of renal insufficiency, obesity, and low molecular weight heparin sulfate content [Text] / L.Chawla, G.Moore, M.Seneff// Obes. Surg. - 2004. - V.14. N. 5. - P. 695-698.

55. Chemistry and biology of heparin and heparan sulphate [Text] / Edited by Garg H.G., Linhardt R.J., Hales C. - Oxford: Elsevier, 2005. - 792 pp.

56. Chen S. Sequence determination and anticoagulant and antithrombotic activities of a novel sulfated fucan isolated from the sea cucumber Isostichopus badionotus [Text] / S Chen, Y Hu, X Ye, G Li, G Yu, C Xue, W Chai // Biochim Biophys Acta. - 2012 -1820(7).-P.989-1000.

57. Chen S. Sulfation pattern of the fucose branch is important for the anticoagulant and antithrombotic activities of fucosylated chondroitin sulfates [Text] / S Chen, G Li, N Wu, X Guo, N Liao, X Ye, D Liu, C Xue, W Chai // Biochim Biophys Acta. - 2013. -1830(4). - P.3054-3066.

58. Cheng J. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in cardiovascular disease management: evidence and unanswered questions [Text] / J.Cheng, G.Barillari // J clin Pharm Ther. - 2014. - 39(2). - P. 118-135.

59. Choay J. Structyre activity relationships in heparin: a synthetic pentasaccharide with high affinity for antithrombin III and eliciting high anti factor Xa activity [Text] / J.Choay, M.Petitou, J.C. Lormeau et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 1983. -V.116. - P.492-499.

60. Choi Q. Changes in plasma levels of natural anticoagulants in disseminated intravascular coagulation: high prognostic value of antithrombin and protein C in patients with underlying sepsis or severe infection [Text] / Q.Choi, K.Hong, J.Kim, H. Kim // Ann Lab Med. - 2014. - 34(2). - P.85-91.

61. Ciancia M. Overview of anticoagulant activity of sulfated polysaccharides from seaweeds in relation to their structures, focusing on those of green seaweeds [Text] / M Ciancia, I Quintana, AS. Cerezo // Curr Med Chem. - 2010. - 17(23). - P. 2503-2529.

62. Ciancia M. Polysaccharides from the green seaweeds Codium fragile and C. vermilara with controversial effects on hemostasis [Text] / M Ciancia, I Quintana, MI Vizcargüenaga, L Kasulin, A de Dios, JM Estevez, AS. Cerezo // Int J Biol Macromol. -2007.- 41(5). -P.641-649.

63. Cipriani, T.R. Influence of molecular weight of chemically sulfated citrus pectin fractions on their antithrombotic and bleeding effects [Text] / T.R.Cipriani, A.H.P. Gracher, De Souza, R.J.C. Fonseca, C.L.R. Belmiro, P.A.J. Gorin, G.L. Sassaki, L.M.mini, M. Iaco // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - V 101, Issue 5. - P. 860866.

64. Colliec-Jouault S. Heparin-like entities from marine organisms [Text] / S Colliec-Jouault, C Bavington, C. Delbarre-Ladrat // Handb Exp Pharmacol. -2012. -(207). P. 423-49.

65. Cordier W. Herbal remedies affecting coagulation: a review [Text] / W. Cordier, V. Steenkamp // Pharm Biol. - 2012. - 50(4). P. 443-452.

66. Cornet A. Recombinant human activated protein C in the treatment of acute respiratory distress syndrome: a randomized clinical trial [Text] / A.Cornet, A.Groeneveld, J. Hofstra et al. // PLoS One. - 2014. - 9(3). - P. 1-11.

67. Costa LS. Biological activities of sulfated polysaccharides from tropical seaweeds [Text] / LS Costa, GP Fidelis, SL Cordeiro, et al. // Biomed Pharmacother. -2010.- 64(1). -P.21-28.

68. Creager M. Key data elements and definitions for peripherotic vascular disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Assosiation Task Force on Clinical Data Standarts (Writing Committee to develop Clinical Standards fot peripheral atherosclerotic vascular disease) [Text] / Creager M., M Belkin, EI Bluth, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2012. - 17. - 59(3). - P. 294-357.

69. Crowther MA. Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents [Text] / MA.Crowther, TE. Warkentin // Blood. - 2008. - 111.- P. 4871-4879

70. Cruz-Gonzalez I. Pharmacokinetic evaluation of argatroban for the treatment of acute coronary syndrome [Text] / I. Cruz-Gonzalez, R. Lopez-Jimenez, A. Perez-Rivera, B. Yan // Exp Opin Drug Metab. - 2012. - 8(11). - P.1483-1493.

71. Cuker A. Semin Unfractionated heparin for the treatment of venous thromboembolism: best practices and areas of uncertainty [Text] / A. Cuker // Semin Thromb Hemost. - 2012. - 38(6). - P.593-599.

72. Cumming A. In vitro neutralization of heparin in plasma prior to the activated partial thromboplastin time test: an assessment of four heparin antagonists and two anion exchange resins [Text] / A.Cumming, G.Jones, R.Wensley, et al. // Thromb. Res. - 1986. - V. 41. - №1. - P.43-56.

73. Danalev D. Inhibitors of serine proteinases from blood coagulation cascade -view on current developments [Text] / D. Danalev // Mini Rev Med Chem. - 2012. -12(8).-P. 721-730.

74. Daniel J.L. Molecular basis for ADP- induced platet activation [Text] / J.L. Daniel et al. // J. Biol. Chem. - 1998. - 273. - P.2024-2029.

75. Dantas-Santos N. Freshwater Plants Synthesize Sulfated Polysaccharides: Heterogalactans from Water Hyacinth (Eicchornia crassipes) [Text] / N Dantas-Santos, DL Gomes, LS Costa, SL Cordeiro, MS Costa, ES Trindade, CR Franco, KC Scortecci, EL Leite, HA Rocha // Int J Mol Sei. - 2012. - 13(1). - P.961-976.

76. Davis-Jackson R. Antithrombin III (AT) and Recombinant Tissue Plasminogen Activator (R-TPA) Used Singly and in Combination Versus Supportive Care for Treatment of Endotoxin-Induced Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) in the Neonatal Pig [Text] / R.Davis-Jackson, H.Correa, R. Horswell // Thrombosis Journal, 2006.-V. 4, N7,-P. 1-10.

77. De Angelis P.L. Glycosaminoglycan polysaccharide biosynthesis and production: today and tomorrow [Text] / P.L. De Angelis // Appl Microbiol Biotechnol. — 2012. -94(2). - P.295-305.

78. De Angelis P.L. Chemoenzymatic synthesis of glycosamonoglycans : recreating, re-modeling and re-designing nature's longest or most complex carbohydrate chains [Text] / P.L. De Angelis, J. Liu, R. Linhardt // Glycobiology. - 2013. -23(7). -P.764-777.

79. de Araüjo CA. Selective sulfation of carrageenans and the influence of sulfate regiochemistry on anticoagulant properties [Text] / de Araüjo CA, Noseda MD, Cipriani TR, Gonfalves AG, Duarte ME, Ducatti DR. // Carbohydr Polym. - 2013. -91(2). -P.483-491.

80. De Kort M. Synthetic heparin derivatives as new anticoagulant drugs [Text] / M. De Kort, R. Buijsman, C. van Boeckel // Drug Discov Today. - 2005.- V. 10, N 11.-P.769-779.

81. Dejongh J. Pharmacokinetics of Recombinant Human Antithrombin in Delivery and Surgery Patients With HereditaryAntithrombin Deficiency [Text] / J.Dejongh, J.Frieling, S.Lowry et al. // Clin Appl Thromb Hemost., 2014. - 20(4). - P. 355-364.

82. Del Principe D. Antithrombin III in burned children [Text] / D. Del Principe // Minerva Anestesiol. - 2003. - 69(5). - P.376-380.

83. Desai U.R. New antithrombin-based anticoagulants [Text] / U.R. Desai // Med Res Rev.- 2004.- V. 24, N 2.- P. 151 -181.

84. Dhahri M. Anticoagulant activity of a dermatan sulfate from the skin of the shark Scyliorhinus canicula [Text] / M. Dhahri, M.Mansour, I. Bertholon et al. // Blood Coag Fibrin. - 2010. - 21(6). - P.547-557.

85. Di Cera E. Thrombin [Text] / E. Di Cera // Mol Aspects Med. - 2008. - 29(4). -P. 203-254.

86. Doggrell S. Is there evidence to support the use of direct Factor Xa inhibitors in coronary artery disease? [Text] / S. Doggrell // Rev Recent Clin Trials. -2011. - 6(2). -P.147-157.

87. Dore CM. A sulfated polysaccharide, fucans, isolated from brown algae Sargassum vulgare with anticoagulant, antithrombotic, antioxidant and antiinflammatory effects [Text] / Dore CM, Faustino Alves MG, Will LS, Costa TG, et al.// Carbohydr Polym.-2013. - 91(1).-P.467-475.

88. Drozd N. Chitosan neutralize amydolytic activity of sulphate polysaccharides [Text] / N. Drozd, V.Makarov, A.Tolstenkov et al. // Advance in chitin science. - 2011. -V. 11.-P.76-81.

89. European Pharmacopoeia, 6th edition 2009 (6.3)- published 15.6.2004, [electron resourse]/ http://online.pheur.org/entry.htm ; Created by 2exVia with Master edit 7 allée Kastner, CS 30026, F67081 Strasbourg, France MasterEdit® article.

90. Fan L. Synthesis and anticoagulant activity of pectin sulfates [Text] / L. Fan, S.Gao, L. Wang, et al. // Journal of Applied Polymer Science. - 2012. - V. 124. - Issue 3. -P.2171-2178.

91. Fan L. Synthesis, characterization, and anticoagulant activity of carboxymethyl starch sulfates [Text] / L.Fan, Y.Gong, M.Cao, S.Gao, et al. // Journal of Applied Polymer Science V 127, Issue 6, 2013, P 4865-4872

92. Fan L. Preparation of carboxymethyl cellulose sulfates and its application as anticoagulant and wound dressing [Text] / L Fan, X Zhou, P Wu, W Xie, et al. // Int J BiolMacromol. - 2014. - 66. - P.245-253.

93. Favaloro E. Laboratory testing of anticoagulants: the present and the future [Text] / E. Favaloro, G. Lippi, J. Koutts // Pathology. - 2011. - Vol. 43. - N 7. - P.682-692.

94. Fenoradosoa TA. Highly sulphated galactan from Halymenia durvillei (Halymeniales, Rhodophyta), a red seaweed of Madagascar marine coasts [Text] / TA Fenoradosoa, C Delattre, C Laroche, et al. // Int J Biol Macromol. - 2009. - 45. -P.140-145.

95. Fernandez C. Semi-synthetic heparin derivatives: chemical modifications of heparin beyond chain length, sulfate substitution pattern and N-sulfo/N-acetyl groups [Text] / C.Fernandez, C.M.Hattan, RJ. Kerns // Carbohydrate Research. - 2006.- V. 341. - N 10. - P.1253-1265.

96. Fernández P. V. Anticoagulant Activity of a Unique Sulfated Pyranosic (1—>3)-ß-1-Arabinan through Direct Interaction with Thrombin [Text] / P. V. Fernández, I.Quintana, A.S. Cerezo, et al // J Biol Chem. - 2013. - 288(1). P.223-233.

97. Figueiredo A. The tick-derived anticoagulant madanin is processed by thrombin and factor Xa [Text] / A. Figueiredo, D. de Sanctis, P. Pereira // PLoS One. - 2013. -8(8):e71866.

98. Fojon M.R. S. Modification of the Fonio method of counting platelets and other components of the blood [Text] / M.R.S. Fojon // Laboratorio. - 1958. - 26(156). -511-517.

99. Ford B.K. / Design, synthesis, and characterization of heparin-binding peptoids [Text] / Ford BK, Hamza M, Rabenstein DL. // Biochemistry. - 2013. - 52(21).- P. 3773-3780.

100. Gale A.J. Engineered virus-like nanoparticles reverse heparin anticoagulation more consistently than protamine in plasma from heparin-treated patients [Text] / A.J. Gale, D.J.Elias, P. M.Averell // Thromb Res. - 2011. - 128(4). - P. e9-el3.

101. Ganetsky V. Role of Novel and Emerging Oral Anticoagulants for Secondary Prevention of Acute Coronary Syndromes [Text] / V.Ganetsky, D.Hadley, T.Thomas // Pharmacotherapy. - 2014. - 34(6). - P.590-604.

102. Garcia D. A. / Parenteral Anticoagulants [Text] / D. A.Garcia, T.P. Baglin, J. I. Weitz, M. M.Samama // Chest. Feb. - 2012. - 141(2). - P.e24S-e43S.

103. Geerts W. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition) [Text] / W.Geerts, D Bergqvist, GF Pineo et al. // Chest. - 2008. - 133 (6). - P.381S^53S.

104. Giglia T. Prevention and Treatment of Thrombosis in Pediatric and Congenital Heart Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association [Text] / T.Giglia, M.Massicotte, J.Tweddell, et al. // Circulation. - 2013. - 128. -P.2622-2703.

105. Gomez-Outes A. New parenteral anticoagulants in development [Text]/ A.Gomez-Outes, M.Suarez-Gea, R.Lecumberri et al. // Ther Adv Cardiovasc Dis. — 2011.-5(1).-P.33-59.

106. Goto S. Coronary arterial thrombus formation: contributing role of coagulation cascade and fibrinolysis [Text] / S. Goto // Nihon Rinsho. - 2011. - 69 Suppl 7. - P. 128130.

107. Gribkova I.V. Thrombin inhibitors based on single-stranded DNA aptamers [Text]/ I.V.Gribkova, V.A.Spiridonova, A.S.Gorbatenko, et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. -2014. - 25(1). - P.39-45.

108. Hall C.L. A computational analysis of an in vitro vessel wall injury model [Text] / C.L.Hall, F.Zaman // Ann Biomed Eng. - 2012. - 40(7). P. 1486-1494.

109. Hansen L. Target-mediated clearance and bio-distribution of a monoclonal antibody against the Kunitz-type protease inhibitor 2 domain of of Tissue Factor

Pathway Inhibitor [Text] / L.Hansen, L.Petersen, B.Lauritzen et al. // Thromb Res. -2014. -133(3). -P.464-471.

110. Harbrecht U. Old and New anticoagulants [Text] / U. Harbrecht // Hamostaseologie. -2011. - 31(1). - P.21-27.

111. Haroun-Bouhedja F. / Relationship between sulfate groups and biological activities of fucans [Text] / F Haroun-Bouhedja, M Ellouali, C Sinquin, C Boisson-Vidal // Thromb Res. - 2000. - 100(5). - P.453-459.

112. Henry BL. Sulfated, low-molecular-weight lignins are potent inhibitors of plasmin, in addition to thrombin and factor Xa: Novel opportunity for controlling complex pathologies [Text] / BL Henry, M Abdel Aziz, Q Zhou, UR Desai // Thromb Haemost. - 2010. - 103(3). - P.507-515.

113. Henry BL. Interaction of antithrombin with sulfated, low molecular weight lignins: opportunities for potent, selective modulation of antithrombin function [Text] / BL Henry, J Connell, A Liang, C Krishnasamy, UR Desai // J Biol Chem. - 2009. -284(31).-P.20897-20908.

114. Henry B. L. Sulfated, Low Molecular Weight Lignins Inhibit a Select Group of Heparin-Binding Serine Proteases [Text] / B. L.Henry, J. N.Thakkar, A.Liang, U. R. Desai // Biochem Biophys Res Commun. - 2012. - 417(1). - P.382-386.

115. Hirsh J. New anticoagulants [Text] / J. Hirsh, M. O'Donnell, J.I. Weitz // Blood, 2005.-V. 105, N 2.- P.453-463

116. Hobbelen P.M. Time courses of the antithrombotic effects, bleeding enhancing effects and interactions with factors Xa and thrombin after administration of low molecular weight heparinoid Org 10172 or heparin to rats [Text]/ P.M. Hobbelen, G.M. Vogel, D.G. Meuleman // Thromb. Res.-1987. -Vol.48. - № 5. - P.549-558.

117. Holbrook A. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [Text] / A. Holbrook, S. Schulman, D. Witt et al. // Chest. - 2012,141(2)- P. el52S-el84S.

118. Holzheimer R.G. Low-molecular-weight heparin (LMWH) in the treatment of thrombosis [Text] / R.G. Holzheimer // Eur J Med Res. - 2004.- V. 9. - N 4.- P.225-239.

119. Hoppenstcadt D. The future of anticoagulation [Text] / D.Hoppensteadt, W.Jeske, J.Walenga, J. Fareed // Sem resp Crit Care Med. - 2008.- V. 29. - N 1.- P.90-99.

120. Hoppensteadt D.A. Anticoagulant and Antithrombotic Actions of AVE5026, an Enriched Anti-Xa Hemisynthetic Ultra-Low-Molecular-Weight Heparin [Text] / D.A. Hoppensteadt, A. Gray, W. Jaske et al. // Clin Appl Thromb Haemost. - 2013. - 20(6). -P.621-628.

121. Huntington J. Molecular recognition mechanisms of thrombin [Text] / J. Huntington // J Thromb Haemost. - 2005. - 3 (8). - P. 1861-1872.

122. Huntington J. How Na+ activates thrombin-a review of the functional and structural data [Text] / J. Huntington // Biol Chem. - 2008. - 389 (8). - P. 1025-1035.

123. Jacobs A. Evaluation of reasons for dabigatran discontinuation in a community hospital and anticoagulation clinic [Text] / A.Jacobs, Linn, B. Sipe et al. // Hosp Pharm. - 2014. - 49(2). - P. 115-116.

124. Jacobsen E. M. Detection and quantification of lupus anticoagulants in plasma from heparin treated patients, using addition of polybrene [Text] / E. M. Jacobsen, E.J.Trettenes, F. Wisloff, U. Abildgaard / Thromb J. - 2006. - 4 (3) - 7 pp.

125. James P. Phenotyping bleeding [Text] / P.James, B. Coller // Curr Opin Hematol. - 2012. - 19. -P.406-412.

126. Jeske W. A comparison of the pharmacodynamic behavior of branded and biosimilar enoxaparin in primates [Text] / W.Jeske, E. Litinas, H Khan, D Hoppensteadt, J Fareed // Clin Appl Thromb Hemost. - 2012. - 18(3). - P.294-298.

127. Jiang L. A critical role of thrombin/PAR-1 in ADP-induced platelet secretion and the second wave of aggregation [Text] / L Jiang, C Xu, S Yu, P Liu, D Luo, Q Zhou, C Gao, H Hu // J Thromb Haemost. -2013.-11(5). - P.930-940.

128. Jiao G. Chemical Structures and Bioactivities of Sulfated Polysaccharides from Marine Algae [Text] / G.Jiao, G.Yu, J.Zhang, H.Ewart // Mar. Drugs. - 2011. - 9(2).-P. 196-223.

129. Jindal M. Sulfation of Aegle marmelos gum: synthesis, physico-chemical and functional characterization [Text] / M.Jindal, V Rana, V Kumar et al. // Carbohydr Polym. - 2013. - 92(2). - P.1660-1668.

130. Johari V. Brief overview of the coagulation cascade [Text] / V.Johari, C. Loke, N.Kriz, et al. // Dis Mon. - 2012. - 58(8). - P.421-423.

131. Kakkar A.P. Preoperative Enoxaparin Versus Postoperative Semuloparin Thromboprophylaxis in Major Abdominal Surgery: A Randomized Controlled Trial

[Text] /A.P.Kakkar, G.Agnelli, W.Fisher et al. // Annals of Surg. - 2014. - V.259 - (6) -P. 1073-1079.

132. Kalaska B. Cationic derivative of dextran reverses anticoagulant activity of unfractionated heparin in animal models of arterial and venous thrombosis [Text] / B Kalaska, E Sokolowska, K Kaminski, et al // Eur J Pharmacol. 2012. - 686(1-3). -P.81-89.

133. Kawano N. Effects of recombinant human soluble thrombomodulin treatment for disseminated intravascular coagulation at a single institution—an analysis of 62 cases caused by infectious diseases and 30 cases caused by hematological diseases [Text] / N.Kawano, A Tasaki, T Kuriyama, et al. // Intern Med. - 2014. - 53(3). - P.205-213.

134. Kelly G. Inulin-type prebiotics—a review: part 2 [Text] / G. Kelly // Altern Med Rev. - 2009. - 14(1). - P.36-55.

135. Kleinjan A. A worldwide survey to assess the current approach to the treatment of patients with cancer and venous thromboembolism [Text] / A Kleinjan, A Aggarwal, A Van de Geer, et al. // Thromb Haemost. - 2013. -110(5). - P.959-965.

136. Koch C. Molecular diversity of anticoagulants from haematophagous animals [Text] / C.Koch, R.Kini // Thromb Haemost. - 2009. - 102(3). - P.437-453.

137. Koh C. Crystal Structure of Thrombin in Complex with SVariegin: Insights of a Novel Mechanism of Inhibition and Design of Tunable Thrombin Inhibitors [Text] / C.Koh, S. Kumar, M. Kazimirova et al. // PLoS ONE. - 2011. - V6. -N 10. - P. 1-16.

138. Kortchinsky T. Reversal for heparins and new anticoagulant treatments [Text] / T Kortchinsky, B Vigue, CM Samama // Ann Fr Anesth Reanim. -2013.-32(1). -P.37-49.

139. Kozlowski E.O. Dermatan sulfate in tunicate phylogeny: order-specific sulfation pattern and the effect of [->4IdoA(2-sulfate)ß-l->3GalNAc(4-sulfate)ß-l^] motifs in dermatan sulfate on heparin cofactor II activity [Text] / E.O. Kozlowski, P.C.Lima, C.Vicente et al. // BMC Biochem. - 2011. - P. 12 -29.

140. Krauel K. Heparin-induced thrombocytopenia—therapeutic concentrations of danaparoid, unlike fondaparinux and direct thrombin inhibitors, inhibit formation of platelet factor 4-heparin complexes [Text] / K.Krauel, B.Furll, T.Warkentin et al. // J Thromb Haemost.- 2008.- V. 6. - N 12.- P. 2160-2167.

141. Kreuziger L. Use of recombinant human antithrombin concentrate in pregnancy [Text] / L.Kreuziger, T.Prosen, M.Reding II Int J Womens Health. - 2013. -N 5. -P.583-586.

142. Kriz N. Physiology of hemostasis: with relevance to current and future laboratory testing [Text] / N.Kriz, C.S.Rinder, H.M. Rinder // Clin Lab Med. - 2009. - 29 (2). -P. 159-174.

143. Krugel T. Vitamin k antagonists: beyond bleeding [Text] / T. Krugel, J.Floege // Semin Dial. - 2014. - 27(1). - P.37-41.

144. Kuziej J. In vivo neutralization of unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin by a novel salicylamide derivative [Text] / J Kuziej, E Litinas, DA Hoppensteadt, et al. Clin Appl Thromb Hemost. - 2010. - 16(4). - P.377-386.

145. Lambrianides A. Interactions of human monoclonal and polyclonal antiphospholipid antibodies with serine proteases involved in hemostasis [Text] / A.Lambrianides, T.Turner-Stokes, C. Pericleous et al. // Arthritis Rheum. -2011. 63(11). -P.3512-3521.

146. Lauricella A.M. Alterations of fibrin network structure mediated by dermatan sulfate [Text] / A.M Lauricella., M.Castanon, L.Kordich, I.Quintana // J Thromb Thrombolys. - 2013. - 35(2). - P.257-263.

147. Laurienzo P. Marine polysaccharides in pharmaceutical applications: an overview [Text] / P. Laurienzo //Mar. Drugs. - 2010. - 8(9). -P.2435-2465.

148. Leibundgut G. Collagen plug vascular closure devices and reduced risk of bleeding with bivalirudin versus heparin plus abciximab in patients undergoing percutaneous coronary intervention for non st-segment elevation myocardial infarction [Text] / G.Leibundgut, J.Pache, S. Schulz // J Interv Cardiol.- 2013. -26(6). - P.623-629.

149. Levi M. Bleeding in patients using new anticoagulants or antiplatelet agents: risk factors and management [Text] / M. Levi, E.Eerenberg, E.Lowenberg et al. // Neth J Med. -2010. -68(2). -P.68-76.

150. Li B. Fucoidan: structure and bioactivity [Text] / B Li, F Lu, X Wei, et al. // Molecules. -2008. - 13(8). -P.1671-95.

151. Li C. Fucoidan, a sulfated polysaccharide from brown algae, against myocardial ischemia-reperfusion injury in rats via regulating the inflammation response [Text] / C Li, Y Gao, Y Xing, et al. // Food Chem Toxicol. - 2011. - 49(9). - P.2090-2095.

152. Li G. A novel glycosaminoglycan-like polysaccharide from abalone Haliotis discus hannai Ino: purification, structure identification and anticoagulant activity [Text] / G Li, S Chen, Y Wang, et al. // Int J Biol Macromol. - 2011. - 49(5). - P. 1160-1166

153. Li H. Preparation, structure and anticoagulant activity of a low molecular weight fraction produced by mild acid hydrolysis of sulfated rhamnan from Monostroma latissimum [Text] / H Li, W Mao, Y Hou, et al. // Bioresour Technol. - 2012. - N 114. -P.414-418.

154. Lim GB. Anticoagulation Therapy: Apixaban is coet-effective [Text] / GB Lim // Nat Rev Cardiol. -2014. -11(4). -P.187.

155. Limdi MA. Influence of kidney function on risk of hemorrhage among patients taking warfarin: a cohort study [Text] / MA Limdi, MR Crowley, TM Beasley, et al. // Am J Kidney Dis. - 2013. - 61(2). - P.354-357.

156. Linhardt R. Synthetic heparin [Text] / R.Linhardt, J. Liu // Cuur Opin Pharmacol. -2012. - 12(2). - P.217-219.

157. Liotta E. Warfarin-associated intracerebral hemorrhage is increasing in prevalence in the United Statesm [Text] / E.Liotta, S.Prabhakaran // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2013. - 22(7). - P. 1151-1155.

158. Liu H. Lessons learned from the contamination of heparin [Text] / H.Liu, Z. Zhang, RJ. Linhardt // Nat Prod Rep. - 2009. - 26(3). - P.313-321.

159. Liu S. A heparin-binding synthetic peptide of heparin/heparan sulfate-interacting protein modulates blood coagulation activities [Text] / S. Liu, F.Zhou, M.Höök, D.D.Carson //Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. - 1997. -N 94. - P. 1739-1744.

160. Liu Z. Pharmacological effects and clinical applications of ultra low molecular weight heparins [Text] / Z.Liu, S.Ji, J.Sheng, F.Wang // Drug Discov Ther. 2014. -8(1). -P.l-10.

161. Lovecchio F. Heparin-induced thrombocytopenia [Text] / F. Lovecchio // Clin Toxicol (Phila). - 2014. - 52(6). - P.579-583.

162. Lowry O.H. Protein measurement with the folin phenol reagent [Text] / O.H.Lowry, N.J.Rosebrough, A.L. Farr et al. // J. Biol. Chem. - 1951.-Vol. 193.-P.265-275.

163. Lu X. Sulfation modification and anticoagulant activity of the polysaccharides obtained from persimmon (Diospyros kaki L.) fruits [Text] / X.Lu, X.Mo, H. Guo, U. Zhang // Int J Biol Macromol. - 2012. - 51(5). - P.l 189-1195.

164. Luo L. Comparison of Physicochemical Characteristics and Anticoagulant Activities of Polysaccharides from Three Sea Cucumbers [Text] / L.Luo, M.Wu, X.Li et al. // Mar Drugs. - 2013. - 11(2). -P.399^117.

165. Maas N.C. Sulfation pattern of citrus pectin and its carboxy-reduced derivatives: Influence on anticoagulant and antithrombotic effects [Text] / N.C. Maas, A.H.P.Gracher , G.L. Sassaki, et al. // Polymers . - 2012. - V 89. - Issue 4. - P 10811087.

166. Magalhaes KD. Anticoagulant, Antioxidant and Antitumor Activities of Heterofucans from the Seaweed Dictyopteris delicatula [Text] / KD Magalhaes, LS Costa, GP Fidelis, et al. //Int J Mol Sei. -2011. - 12(5).-P.3352-3365.

167. Marlar RA. The optimum number and types of plasma samples necessary for an accurate activated partial thromboplastin time-based heparin therapeutic range [Text] / RA Marlar, J Gausman // Arch Pathol Lab Med. - 2013. - 137(1). - P.77-82.

168. Marsh NA. Diagnostic uses of snake venom [Text] / NA Marsh // Haemostasis. -2001. - 31(3-6). — P.211-217.

169. Marsh N. Practical applications of snake venom toxins in haemostasis [Text] / N Marsh, V Williams // Toxicon. 2005. - 45(8). -P.l 171-1181..

170. Martindale The extra pharmacopoeia, 30th ed. [Text] / edited by James E. F. Reynolds // London : Pharmaceutical Press. - 1993. - P. 692.

171. Martinichen-Herrero JC. Anticoagulant and antithrombotic activities of a chemically sulfated galactoglucomannan obtained from the lichen Cladonia ibitipocae [Text] / JC Martinichen-Herrero, ER Carbonero, GL Sassaki, et al. // Int J Biol Macromol. -2005. - 35(1-2). -P.97-102.

172. Massicotte A. A practice tool for the new oral anticoagulants [Text] / A. Massicotte // Can Pharm J. (Ott). -2014. - 147(1). - P.25-32.

173. Maurer J. Analysis of the complex formation of heparin with protamine by light scattering and analytical ultracentrifugation: implications for blood coagulation management [Text] / J.Maurer, S.Haselbach, O.Klein, et al. // J. Am. Chem. Soc. -2011. - V 133. - N 4. - P.l 134-1140.

174. Maybauer M.O. Recombinant human activated protein C attenuates cardiovascular and microcirculatory dysfunction in acute lung injury and septic shock [Text] / M.O. Maybauer, D.M. Maybauer, J. Fräser et al. // Crit Care. - 2010. -14(6):R217.

175. Mayer G. Aptamer-based modulation of blood coagulation [Text] / G.Mayer, F.Rohrbach, B.Potzsch, J. Muller // Hamostaseologie. - 2011. - 31(4). - 258-263.

176. McDonald JS. Protamine does not increase risk of stroke in patients with elective carotid stenting [Text] / JS McDonald, DF Kallmes, G Lanzino, HJ.Cloft // Stroke.-2013.-44(7).-2028-2030.

177. McMillan E. Effect of in-vitro addition of sulfated xylans, glucosans or chondroitins on the prothrombin time of human plasma and on the enhancement of activation of glutamic plasminogen by tissue plasminogen activator [Text] / E McMillan, M Roberts, VM Doctor // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2011. - 22(3). -P.221-216.

178. Mitchell J. A simple reminder system improves venous thromboembolism prophylaxis rates and reduces thrombotic events for hospitalized patient [Text] / J Mitchell, J Collen, S Petteys, A Holley // J Thromb Haemost. - 2012. - 10. - P. 236243.

179. Montalescot G. Cellular mechanisms of pulmonary vasoconstriction in an experimental model of protamine reversal of heparin [Text] / G. Montalescot // Arch Mal Coeur Vaiss. 1990. - 83(4). - P.555-560.

180. Molteni M. Warfarin and atrial fibrillation: from ideal to real the warfarin affaire [Text] / M.Molteni, C. Cimminiello // Thromb J. - 2014. - 12(1). - P.5.

181. Monteiro RQ. Targeting exosites on blood coagulation proteases [Text] / RQ. Monteiro // An Acad Bras Cienc. - 2005. - 77(2). - 275-280.

182. Morrissey J. Polyphosphate: a link between platelets, coagulation and inflammation [Text]/ J. Morrissey // Int J Hematol. - 2012. - 95(4). - P.346-352.

183. Morya V.K. Algal fucoidan: structural and size-dependent bioactivities and their perspectives [Text] / V.K. Morya, J. Kim, E. Kim // Appl Microb Biotechnol. - 2012. -93(1).-P.71-82.

184. Nakabayashi T. Characterization of in vitro biotransformation of the new oral anticoagulants, the factor Vila inhibitors AS 1927819-00 and AS 1932804-00 [Text] / T.Nakabayashi, Gotoh Y., Kamada M. et al. // Pharmazie. - 2013. - 68(6). - P.406-413.

185. Naqash S.Y. Anticoagulant, antiherpetic and antibacterial activities of sulphated polysaccharide from Indian medicinal plant Tridax procumbens L. (Asteraceae) [Text] / S.Y. Naqash, R.A. Nazeer // Appl Biochem Biotechnol. 2011. - 165(3-4). - P.902-912.

186. Nishino T. The influence of sulfate content and molecular weight of a fucan sulfate from the brown seaweed Ecklonia kurome on its antithrombin activity [Text] / T Nishino, Y Aizu, T Nagumo // Thromb Res. - 1991.- 64(6). - P.723-31.

187. Ng HJ. Successful control of postsurgical bleeding by recombinant factor Vila in a renal failure patient given low molecular weight heparin and aspirin [Text] / HJ Ng , LP Koh , LH Lee // Ann Hematol. - 2003. - 82 ( 4 ). - P. 257 - 258 .

188. Ng V.L. Anticoagulation monitoring [Text] / V.L. Ng // Clin lab med. 2009. -29(2).-P. 283-304.

189. Oh EY, Abraham T, Saad N. A comprehensive comparative review of adenosine diphosphate receptor antagonists [Text] / EY. Oh, T. Abraham, N.Saad // Expert Opin Pharmacother. - 2012. - 13(2). - P. 175-191.

190. Okano K. Protamine interacts with the D-domains of fibrinogen [Text] / K. Okano, Y. Saito, A. Matsushima, et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 1981. - V. 671. - N 2.-P. 164-167.

191. Oliphant C. Novel oral anticoagulants for the prevention and treatment of thromboembolism [Text] / C.Oliphant, A.Jacobs, R.Kabra, P. Das // Future Cardiol. -2013.-9(6).-P.849-861.

192. Olson JD. College of American Pathologists Conference XXXI on laboratory monitoring of anticoagulant therapy: laboratory monitoring of unfractionated heparin therapy [Text] / JD Olson, CF Arkin, JT Brandt, et al. Arch Pathol Lab Med. 1998. -122. -P.782-798.

193. Olson S.T. Specificity and selectivity profile of EP217609: a new neutralizable dual-action anticoagulant that targets thrombin and factor Xa [Text] / S.T.Olson, R.Swanson, M. Petitou//Blood.-2012. - 119(10). - 2187-2195.

194. Pai M. Neutralization of heparin activity [Text] / M. Pai, M.A. Crowther // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - N.207. P.265-277.

195. Park ES. Antiplatelet activity of obovatol, a biphenolic component of Magnolia Obovata, in rat arterial thrombosis and rabbit platelet aggregation [Text] / M. Pai, M.A. Crowther // J Atheroscler Thromb. - 2011. - 18(8). - P. 659-669.

196. Parra A. Heparin-like heparan sulfate from rabbit cartilage [Text] / A. Parra, N. Veraldi, M. Locatelli et al. // Glycobiology. - 2012. - 22(2). - P.248-257.

197. Patel S. Therapeutic importance of sulfated polysaccharides from seaweeds: updating the recent findings [Text] / S. Patel // Biotech. -2012. - 2(2). - P.171-185.

198. Pawlaczyk I. Anticoagulant and anti-platelet activity of polyphenolic-polysaccharide preparation isolated from the medicinal plant Erigeron canadensis L

[Text] /1. Pawlaczyk, L.Czerchawski, W. Kuliczkowski, et al. // Thromb Res. — 2011. -127(4). -P.328-340.

199. Pawlaczyk I. Effects of extraction condition on structural features and anticoagulant activity of F. vesca L. conjugates [Text] / I. Pawlaczyk, M. Lewik-Tsirigotis, P. Capek et al. // Carbohydr Polym. - 2013. - 92(1). - P.741-750.

200. Perez A. Implications of new anticoagulants in primary practice [Text] / A. Perez , L. Eraso, G. Merli // Int J Clin Pract. - 2013. - 67(2). -P. 139-156.

201. Petitou M. From heparin to synthetic antithrombotic oligosaccharides [Text] / M. Petitou // Bull Acad Natl Med. - 2003.- V.187, N 1.- P.47-56.

202. Pinero-Saavedra M. DRESS syndrome induced by acenocoumarol with tolerance to warfarin and dabigatran: a case report [Text] / M Pinero-Saavedra, M.Castano, M.Camarero, S. Milla // Blood Coagul Fibrinol. - 2013. - 24(5). - P.576-578.

203. Pomin V.H. Specific sulfation and glycosylation-a structural combination for the anticoagulation of marine carbohydrates [Text] / V.H. Pomin, P.A. Mourao // Front Cell Infect Microbiol. - 2014. - 4. - P.33.

204. Puymirat E. Comparison of bleeding complications and 3-year survival with low-molecular-weight heparinversus unfractionated heparin for acute myocardial infarction: the FAST-MI registry [Text] / E. Puymirat, N. Aissaoui, J. Silvan, et al. // Arch Cardiovasc Dis. -2012. - 105(6-7). - P.347-354.

205. Qi X. Chemical characteristic of an anticoagulant-active sulfated polysaccharide from Enteromorpha clathrata [Text] / X Qi, W Mao, Y Gao // J.Carbohydr Polym. -2012.- 90(4). -P. 1804-1810.

206. Ramamurthy N. Determination of Low-Molecular-Weight Heparins and Their Binding to Protamine and a Protamine Analog Using Polyion-Sensitive Membrane Electrodes [Text] / N. Ramamurthy, N. Baliga, T.W. Wakefield et al. // Analytical Biochemistry. - 1999. -N 266. - P. 116-124.

207. Rao S.V. Evaluation of a new heparin agent in percutaneous coronary intervention: results of the phase 2 evaluation ofM118 IN pErcutaNeous Coronary intErvention (EMINENCE) Trial [Text] / S.V.Rao, C.Melloni, S.Myles-Dimayro, et al. //Circulation, 2010; 121(15): 1713-1721.

208. Rau J.C. Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis [Text] / J.C. Rau, L.M.Beaulieu, J.A.Huntington, F.C. Church // J. Thromb. Haemost. - 2007. — 5. — P. 102-115.

209. Rezaie A.R. Mutagenesis studies toward understanding the mechanism of differential reactivity of factor Xa with the native and heparin-activated antithrombin [Text] / A.R.Rezaie, L.Yang, C. Manithody // Biochemistry. - 2004.- V. 43, - N 10.-P.2898-2905.

210. Rico S. Safety assessment and pharmacodynamics of a novel ultra low molecular weight heparin (RO-14) in healthy volunteers—a first-time-in-human single ascending dose study [Text] / S.Rico, R.Antonijoan, I. Gich, et al. // Thromb Res. - 2011. -127(4). -P.292-298.

211. Rodrigues, J.A.G. Comparative study of sulfated polysaccharides from Caulerpa spp. (Chlorophyceae). biotechnological tool for species identification? [Text] / J.A.G.Rodrigues, A.L.G. Quindere, I.N.L. de Queiroz,, C.O.Coura, N.M.B. Benevides, // Acta Scientiarum : Biological Sciences. - 2012. - V.34(4). - P.381-389.

212. Romualdi E. Investigational factor Xa inhibitors for thrombosis and acute coronary syndromes [Text] / E.Romualdi, W. Ageno // Expert Opin Investig drugs. -2011.-20(4).-P.495-505.

213. Rosenberg, R.D. Biological actions of heparin [Text] / R.D. Rosenberg // Siminars in Hematology. - 1977.- V.14, N4.- P.427 - 440.

214. Rosin M. Heparin dose and postoperative bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass [Text] / M.Rosin, D.Holt // J Extra Corp Technol. - 2013. -45(4). - P.228-234.

215. Roskell N. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving vitamin K antagonists: a systematic review of randomized and observational studies [Text] / N. Roskell, M. Samuel, H.Noack, B. Monz // Europace. - 2013. -15(6). - P.787-797.

216. Rossmann P. Protamineheparin aggregates, their fine structure, histochemistry and renal deposition [Text] / P. Rossmann, K. Matousovic, V. Horacek // Virchows Archiv 1982. - V.40. - P.81-98.

217. Salzma EW. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation [Text] / EW Salzman, RD Rosenberg, MH Smith, JN Lindon, L Favreau //J Clin Invest. -1980.-65(1).-P.64-73.

218. Scaglione F. New oral anticoagulants: comparative pharmacology with vitamin K antagonists [Text] / F. Scaglione // Clin Pharmacokinet. - 2013. - 52(2). - P.69-82.

219. Schouten M. Recombinant activated protein C attenuates coagulopathy and inflammation when administered early in murine pneumococcal pneumonia [Text] /

M.Schouten, C. van't Veer, J. Roelofs et al. // Thromb Haemost. - 2011. - 106(6). -P.l 189-1196.

220. Segal J.B. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [Text] / J.B.Segal, M.B.Streiff, L.V. Hofmann et al. // Ann Intern Med. - 2007.- V.146, N3.- P.211-222.

221. Shaker A. M. Heparin, Low Molecular Weight Heparin, and Derivatives in Thrombosis, Angiogenesis, and Inflammation: Emerging Links [Text] / Shaker A. Mousa// Seminars in Thrombosis and Hemostasis. -2007. - 33(5). - P. 524-533.

222. Shorr A. Impact of stage 3B chronic kidney disease on thrombosis and bleeding outcomes after orthopedic surgery in patients treated with desirudin or enoxaparin: insights from a randomized trial [Text] / A.Shorr, B.Eriksson, A.Jaffer, J.Smith // J Thromb Haemost. -2012.-10(8). - P. 1515-1520.

223. Sie P. Neutralization of Dermatan Sulfate in Vitro and in Vivo by Protamine Sulfate and Polybrene [Text] / P. Sie, , B.Cremers, D.Dupouy, et al. // Thromb. Res. -1989.-54(1).-P.63-74.

224. Silva TH. Marine algae sulfated polysaccharides for tissue engineering and drug delivery approache [Text] / TH Silva, A Alves, EG Popa, et al. // Biomatter. - 2012. -2(4). - P.278-289.

225. Sokolova E. Influence of red algal sulfated polysaccharides on blood coagulation and platelets activation in vitro [Text] / EV Sokolova, AO Byankina, AA Kalitnik, YH Kim, et al. // J Biomed Mater Res A. - 2014. - 102(5). - P. 1431-1438.

226. Soon A. Engineering fibrin matrices: the engagement of polymerization pockets through fibrin knob technology for the delivery and retention of therapeutic proteins [Text] / A. Soon, S. Stabenfeldt, W. Brown et al. // Biomaterials. -2010. -Vol. 31. - N 7.

- P. 1944-1954.

227. Steg P. Design and methods of European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography Trial (EUROMAX): an international randomized open-label ambulance trial of bivalirudin versus standard-of-care anticoagulation in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction transferred for primary percutaneous coronary intervention [Text] / P. Steg, A. van't Hof, P. Clemmensen, et al. // Am Heart J. - 2013.

- 166(6).-P.960-967.

228. Stuart R.K. Monitoring heparin therapy with the activated partial thromboplastin time [Text] / R.K. Stuart, A. Michel // Can Med Assotiation J. - 1971.- V. 104, - N 5.-P.385-388.

229. Stubbs M. The clotthickens: Clues provided by thrombin structure [Text] / M.Stubbs, W. Bode // Trends Biochem. Sei. - 1995. - 20(1). - P.23-28.

230. Suryanarayan D. Potential antidotes for reversal of old and new oral anticoagulants [Text] / D. Suryanarayan, S. Schulman // Thromb Res. 2014.- 133 (2). -P.158-166.

231. Tanaka K. Perioperative factor concentrate therapy [Text] / K.Tanaka, S.Esper, D. Bolliger // Br. J. Anaesth. - 2013. - 111 (1).-P.135-149.

232. Tatai J. An efficient synthesis of L-idose and L-iduronic acid thioglycosides and their use for the synthesis of heparin oligosaccharides [Text] / J. Tatai, G. Osztrovszky, M. Kajtar-Peredy, P. Fugedi // Carbohydr Res. - 2008. - V.343. - N4. - P.596-606.

233. Teien A.N. Assay of heparin in plasma using a chromogenic substrate for activated factor X [Text] / A. Teien, M. Lie, U. Abildgaard // Thromb Res., 1976.- V. 8, N3.- P. 413-416.

234. Teien, A.N. Evaluation of an amidolytic heparin assay method: increased sensitivity by adding purified antithrombin III [Text] / A.N.Teien, M. Lie // Thromb Res. - 1977. - V. 10, N3. - P.399-410.

235. Teien, A.N. Heparin assay in plasma a comparison of five clotting methods [Text] / A.N. Teien, M. Lie // Thromb Res. - 1975. - V.7. - N5.- P.777 - 788.

236. Thachil J. Fondaparinux as alternative anticoagulant to warfarin r low molecular weight heparin for recurrent venous thrombosis [Text] / J. Thachil // Ann Pharmacother. -2014.- 48(3). — P.420-424.

237. Trellu M. Bioequipotency of idraparinux and idrabiotaparinux after once weekly dosing in healthy volunteers and patients treated for acute deep vein thrombosis [Text] / M Trellu, JB Fau, P Cortez, et al. //Br J Clin Pharmacol. - 2013. - 75(5). - P.1255-1264.

238. Tripathi C. Microbial heparin/heparan sulphate lyases: potential and applications [Text] / C.Tripathi, J.Banga, V.Mishra // Appl Microbiol Biotechnol. - 2012. - 94(2). -P.307-321.

239. Tosetto A. Bleeders, bleeding rates, and bleeding score [Text] / A. Tosetto, G. Castaman, F.Rodeghiero // J Thromb Haemost. - 2013. - 11(1). - P.142-150.

240. Tutor M. Ale. Important Determinants for Fucoidan Bioactivity: A Critical Review of Structure-Function Relations and Extraction Methods for Fucose-Containing

Sulfated Polysaccharides from Brown Seaweeds [Text] / M. Ale Tutor, J.D. Mikkelsen, A.S. Meyer // Mar Drugs. - 2011. - 9(10). - P.2106-2130.

241. Udit A. K. Heparin Antagonism by Polyvalent Display of Cationic Motifs on Virus-Like Particles [Text] / A.K. Udit, Ch.Everett, A.J.Gale, et al // Chembiochem. -2009.- 10(3).-P.503-510.

242. Ustyuzhanina N.E. Influence of Fucoidans on Hemostatic System [Text] / N.E. Ustyuzhanina, N. Ushakova, K. Zyuzina et al. // Mar. Drugs 2013. - 11(7). - P. 24442458.

243. Visentin G. Drug-induced thrombocytopenia [Text] / G. Visentin, C. Liu // Hematol Oncol Clin North Am. - 2007. - V.21, N4. - P.685-696.

244. Vityazcv FV. Synthesis of sulfated pectins and their anticoagulant activity [Text] / FV Vityazev, VV Golovchenko, OA Patova // Biochemistry (Mose). - 2010. -75(6). -P.759-768.

245. Vo T. Current state of anticoagulants to treat deep venous thrombosis [Text] / T. Vo, S. Vazquez, M.T. Rondina // Curr Cardiol Rep. - 2014. - 16(3). - P.463.

246. Walenga J. Low molecular weight heparins differ substantially: impact on developing biosimilar drugs [Text] / J. Walenga, C.M. Jackson, C.M. Kessler // Semin Thromb Hemost. - 2011. - 37(3). - P.322-327.

247. Walenga J.M. Antithrombotic activity of a synthetic heparin pentasaccharide in a rabbit stasis thrombosis model using different thrombogenic challengers [Text] / J.M.Walenga, M. Petitou, J.C. Lormeau et al. // Thromb. Res. - 1987. - V.46. - P. 187198.

248. Walkowiak B. Rapid photometric method for estimation of platelet count in blood plasma or platelet suspension [Text] / B. Walkowiak, , O. Michalak, W. Koziolriewich, et al. // Thromb. Res. - 1989.- V.56. - N 6. - P.763 - 766.

249. Wang G. Aeruginosin analogs and other compounds with rigid bicyclic structure as potential antithrombotic agents [Text] / G.Wang, N.Goyal // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. - 2009. - 7(2). - P.147-165.

250. Wang J. Interaction of heparin with two synthetic peptides that neutralize the anticoagulant activity of heparin [Text] / J. Wang, D.L. Rabenstein // Biochemistry. -2006. - 45. - P. 15740-15747.

251. Wang J. Potential antioxidant and anticoagulant capacity of low molecular weight fucoidan fractions extracted from Laminaria japonica [Text] / J. Wang, Q.

Zhang, Z. Zhang et al.// International Journal Biological Macromoleculs , 2010.- V.46, N1.- P.6-12.

252. Wang X. Sulfation, anticoagulant and antioxidant activities of polysaccharide from green algae Enteromorpha linza [Text] / X Wang, Z Zhang, Z Yao et al. // Int J Biol Macromol. 2013. - V.58. - P.225-30.

253. Wang X. Pharmacophore Model Generation of Thrombin Inhibitors [Text] / X. Wang, Y. Zhang, Y. Xiang et al. // J Software Engineer Applicat., 2012, 5, 84-87.

254. Wang Z. Homogeneous sulfation of bagasse cellulose in an ionic liquid and anticoagulation activity [Text] / Z. Wang, L. Li, K. Xiao, et al. // Bioresour. Technol. -2009. - V.100. - N.4. - P. 1687-1690.

255. Wang Z.M. Preparation and anticoagulation activity of sodium cellu-lose sulfate [Text] / Z. Wang, L. Li, B. Zheng, N. Normakhamatov, S. Guo // Int J Biol Macromol. -2007. - V. 41. - N 4. - P.376-382.

256. Wang Z. Relationship between site of sulfate groups in cellulose sulfate and their anticoagulation activity [Text] / Z Wang, L Li, L Chrn, B Li, S Guo // Huagong Xuebao / Journal of Chemical Industry and Engineering (China). - 2005. - V.56(9), -P. 1738-1742.

257. Wiedermann C.J. A systematic review of antithrombin concentrate use in patients with disseminated intravascular coagulation of severe sepsis [Text] / C.J.Wiedermann, N.C. Kaneider // Blood Coag Fibrinol. - 2006. - 17(7). - P.521-526.

258. Wessier S. Biologic assay of a thrombosis inducing activity in human serum [Text] / S.Wessler, S.M.Reimer, M.C. Sheps // J. Appl. Physiol. - 1959. - V.14. -P.943-946.

259. Whitelock JM. Heparan sulfate: a complex polymer charged with biological activity [Text] / JM. Whitelock , RV. Iozzo // Chem Rev. - 2005. - 105(7). - P.2745-2764.

260. Wong T. Antithrombin concentrate use in children: a multicenter cohort study [Text] / T.Wong, Y. Huang, J. Weiser et al. // J Pediatr. - 2013. - 163(5). - P.1329-1334.

261. Wu B. Antithrombotic effect of a novel protein from Fusarium sp. CPCC 480097 in a rat model of artery-vein bypass thrombosis [Text] / B Wu, J Xu // Pharm Biol. -2012.- 50(7). -P.866-870.

262. Wu N. Depolymerization of fucosylated chondroitin sulfate from sea cucumber, Pearsonothuria graeffei, via 6OC0 irradiation [Text] / N.Wu, X.Ye, X.Guo et al. // Carbohydr Polym. - 2013. - V.93. - N2. - P.604-614.

263. Xu Y. Directing the biological activities of heparan sulfate oligosaccharides using a chemoenzymatic approach [Text] / Y.Xu, Z. Wang, R. Liu et al. // Glycobiology. -2012.- 22(1). -P.96-106.

264. Ye L. Preparation and anticoagulant activity of a fucosylated polysaccharide sulfate from a sea cucumber Acaudina molpadioidea [Text] / L.Ye, L.Xu, J .Li // Carbohydrate Polymers. - 2012. - V.87. - Issue 3. - P.2052-2057.

265. Yin E.T. Plasma heparin: a unique, practical, submicrogram-sensitive assay [Text] / E.T.Yin,, S.Wessler, J. Butler // J Lab Clin Med. - 1973.- V. 81. - N 2. - P.298-310

266. Young E. Comparison of the non-specific binding of unfractionated heparin and low molecular weight heparin (Enoxaparin) to plasma proteins [Text] / E.Young, B.Cosmi, J.Weitz, et al. // Thromb. Haemost. - 1993. - V.70. - N 4. - P.625- 630.

267. Zaca V. Management of antithrombotic therapy in patients undergoing implantation or replacement of cardiac implantable electronic devices [Text] / V. Zaca, R. Marcucci, G. Parodi et al. // G Ital Cardiol. - 2014. - 15(1). - P.56-72.

268. Zaman F. Evaluating surface bound rTFPI through an in vitro model of vessel wall injury [Text] / F. Zaman, A.E. Mast, C.L. Hall // Thromb Res. - 2011. - V. 127. -N2. - P. 149-153.

269. Zhao X. A comparative study of antithrombotic and antiplatelet activities of different fucoidans from Laminaria japónica [Text] / X Zhao, S Dong, J Wang, F Li, et al // Thromb Res. - 2012. - V. 129. - N6. - P.771 -778.

о/

Благодарности

Автор выражает благодарности заведующему лаборатории «Патологии и фармакологии гемостаза» ФГБУ ГНЦ Минздрава России, д.м.н., профессору, Макарову Владимиру Александровичу, за организацию лабораторных экспериментов; научному руководителю, ведущему нучному сотруднику лаборатории «Патологии и фармакологии гемостаза» ФГБУ ГНЦ Минздрава России, д.б.н., Дрозд Наталье Николаевне, за помощь в подборе материала и рекомендации по написанию работы; Торлопову Михаилу Анатольевичу, к.х.н., старшему научному сотруднику ФГБУ Института химии Коми научного центра УрО РАН, г. Сыктывкар и Ильиной Алле Викторовне, к.х.н., ведущему научному сотруднику ФГБУ Центра "Биоинженерия" РАН за предоставление образцов для исследования; также автор выражает благодарность всему коллективу лаборатории «Патологии и фармакологии гемостаза» ФГБУ ГНЦ Минздрава России за поддержку и отзывчивость.