Сравнительная оценка специфической фармакологической активности различных гемостатических средств местного и системного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Тер-Арутюнянц, Артем Андреевич

• Тер-Арутюнянц, Артем Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тер-Арутюнянц, Артем Андреевич

Введение.

Актуальность исследования.

Цель работы:.

Задачи исследования:.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Гемостатические средства системного действия.

1.2 Кровоостанавливающие средства местного действия.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Эксперименты in vitro.

2.2 Эксперименты ex vivo.

2.3 Острые эксперименты на животных.

2.4 Моделирование коагулопатии.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Исследование специфической фармакологической активности препарата «НовоСэвен» в эксперименте у ннтактных кроликов и при индуцированной коагулопатии.

3.1.1. Коагуляционная активность препарата «НовоСэвен».

3.1.2. Влияние препарата «НовоСэвен» на основные коагулогические показатели ех vivo.

3.1.3. Исследование гемостатической активности препарата «НовоСэвен» в эксперименте на животных.

3.1.4. Исследование способности препарата «НовоСэвен» купировать гепарин-индуцированную гипокоагуляцшо.

3.1.5. Исследование способности препарата «НовоСэвен» купировать варфарин-индуцнрованную гипокоагуляцию.!.

3.2 Исследование специфической фармакологической активности отечественного рФУИа на интактных кроликах и при экспериментальной коагулопатии.

3.2.1. Коагуляционная активность образцов отечественного рФУИа.

3.2.2. Влияние образцов отечественного рФУПа на показатели гемостаза в эксперименте ex vivo.

3.2.3 Влияние одной из наиболее активных серий отечественного рФУПа в максимальной терапевтической дозе на основные коагулогические показатели ex vivo

3.2.4. Исследование гемостатической активности отечественных образцов рФУПа в эксперименте на животных.

3.2.5. Исследование способности отечественного рФУПа купировать гепарин-индуцированную гипокоагуляцию.

3.2.6. Исследование способности отечественных образцов рФУПа купировать варфарин-индуцированную гипокоагуляцию.

3.3 Оценка местной кровоостанавливающей активности композиций на основе применения факторов свертывания крови и их активаторов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка специфической фармакологической активности различных гемостатических средств местного и системного действия»

Актуальность исследования

Профилактика и остановка кровотечении имеет важнейшее значение в различных областях клинической медицины, прежде всего в гематологии [29], [127], [241], хирургии [126], травматологии [166], онкологии [165], акушерстве [85], [175] в связи с увеличением числа больных с геморрагическими проявлениями, широким использованием антикоагулянтов (гепаринов и препаратов кумаринового ряда) [81], [162], внедрением в медицинскую практику препаратов, обладающих, наряду с необходимыми терапевтическими эффектами, геиатотоксическим действием.

Особую роль играет разработка гемостатических средств в медицине катастроф и для оказания помощи при критических и неотложных состояниях в условиях боевых действий [90], [226]. Развитие военной науки и техники неизбежно сопровождается появлением новых видов поражений, увеличением их количества, усилением тяжести патологического процесса, в том числе геморрагических осложнений, при огнестрельных ранениях, воздействиях ядерного и химического оружия [35], [73], [143].

Актуальность данного исследования связана и с тем, что зачастую препараты для остановки кровотечений, традиционно применяемые в медицинской практике, недостаточно эффективны и неспособны привести к действенному снижению кровопотери, что опасно развитием геморрагического шока, острого ДВС-синдрома, ишемии и некрозов жизненно важных органов. Это обусловлено широким разнообразием причин, способствующих возникновению гематомного и/или микроциркуляторного типа кровоточивости [13]. Клинический опыт показывает, что при плановых хирургических вмешательствах на печени, почках, селезенке, при целостности магистральных артерий и вен капиллярно-паренхиматозные кровотечения являются основными источниками операционной кровопотери [1], [150], [216]. Для их остановки прибегают к местной гипотермии, используют лазерное облучение кровоточащих тканей [158], аппликацию жидкого азота, термо- [216] и ультразвуковую коагуляцию [235], парентерально вводят свежезамороженную плазму и ее продукты - факторы свертывания крови (изолировано или в различных комбинациях), амбен, эпсилон-аминокапроновую кислоту, ингибиторы сериновых протеиназ (трасилол, гор доке), адроксон, этамзилат, серого ни н, окситоцин, питуитрин и ряд других препаратов, обладающих различными механизмами остановки кровотечений [13], [124], [125], [126], [134], [202], [206], [62J, [232]. В числе средств, обладающими местными гемостатическими эффектами, обычно используют тромбин, фибриноген, фактор XIII, апротинин, фибриновые и полимерные пленки и композиции [2], [199].

Тем не менее, появление новых, перспективных препаратов, обладающих системным или местным гемостатическим действием требует углубленного изучения их эффективности в контролируемых (модельных) условиях эксперимента, что и было выполнено в настоящей работе.

Цель работы: Сравнительное исследование специфической фармакологической активности различных гемостатических средств системного и местного действия.

Задачи исследования:

1. Провести анализ прокоагуляционной местной и системной гемостатической активности препарата «НовоСэвен» в модельных экспериментах у интактных кроликов и в условиях коагулопатии, вызванной гепарином и варфарипом.

2. Исследовать специфическую фармакологическую активность образцов отечественного активированного рекомбинантного фактора VII (рФУПа) в условиях экспериментальной модели на интактных кроликах и при гипокоагуляции, обусловленной гепарином и варфарином.

3. Провести сравнительный анализ результатов исследования гемостатческой активности препарата «НовоСэвен» и экспериментальных серий нового отечественного рФУПа.

4. Провести сравнительное исследование местной кровоостанавливающей способности средств различного химического строения и механизма действия при их аппликации на раневую поверхность печени кроликов.

Научная новизна

1. Оценена в эксперименте на кроликах гемостатическая активность отечественного рФУПа при его внутривенном введении в дозе 90 мкг/кг в сравнении с препаратом «НовоСэвен»

2. Выявлена высокая эффективность отечественного рФУПа в условиях экспериментальной коагулопатии, обусловленной наиболее распространенными в клинической практике антикоагулянтами - гепарином и варфарином

3. Сочетание системного и местного воздействия отечественного рФУПа приводит к более результативному кровоостанавливающему эффекту, по сравнению с применением его или системно, или местно.

4. Впервые в эксперименте на модели капиллярного кровотечения оценена местная гемостатическая активность аппликатов, включающих факторы свертывания крови: «НовоСэвен», отечественный препарат рФУПа, растворимый фибрин-мономер, смесь фибрин-мономера с эпсилон-аминокапроновой кислотой, а также активаторов факторов свертывания крови.

Практическая значимость

1. Установлено, что отечественный рФУПа проявляет в условиях внутривенного введения близкую гемостатическую активность к препарату «НовоСэвен», что свидетельствует о целесообразности его доклинических и клинических испытаний

2. Включение отечественного рФУПа в состав гемостатических средств, предназначенных для местного применения (аппликации), может расширить спектр использования данного рекомбинантного белка

3. Применение белка крови фибрин-мономера самостоятельно или в комплексе с эпсилон-аминокапроновой кислотой, может лечь в основу разработки гемостатической композиции, предназначенной, для остановки паренхиматозных кровотечений при местном применении

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Тер-Арутюнянц, Артем Андреевич

Выводы:

1. Внутривенное введение препарата «НовоСэвен» в дозе 90 мкг/кг интактным кроликам сокращает протромбиновое время свертывания плазмы в 1,6 раза, повышает активность ФУН в плазме крови на 37,5% и на 60 минуте наблюдения сокращает время остановки кровотечения и объем кровопотери соответственно на 45,4% и 53,2%

2. Внутривенное введение отечественного рФУПа приводит к сокращению значений ПВ в 1,7 раза и возрастанию активности ФУП в плазме животных на 37,7%. Введение отечественного рФУНа на 30 минуте наблюдения сокращает время остановки кровотечения и объем кровопотери на 45,7% и на 53,3% соответственно

3. Анализ экспериментальных данных in vitro, ex vivo и in vivo показывает, что при внутривенном введении в дозе 90 мкг/кг отечественный рФУПа обладает сопоставимой специфической фармакологической активностью с препаратом «НовоСэвен»

4. Препарат «НовоСэвен» и отечественный рФУПа способны купировать действие гепарина через 60 минут после их введения и устранять антикоагулянтый эффект варфарина, уменьшая время остановки кровотечения и объем кровопотери примерно в 2,5 раза

5. Изучение местного гемостатического действия исследованных нами прокоагуляционных белков показало, что наиболее выраженной способностью к остановке кровотечений обладают фибрин-мономер в дозе 100 мг/см , фибрин-мономер в сочетании с ЭАКК, отечественный рФУПа в дозе 263мг/см" и препарат «НовоСэвен» 263мг/см~, а также раствор эхитокса в концентрации 866 мкг/мл, менее заметным кровоостанавливающим действием обладали растворы анцистрона и лебетокса

Заключение:

В настоящем исследовании было проведено изучение и дана сравнительная оценка специфической фармакологической активности гемостатических средств системного действия на основе pOVIIa. В работу были включены исследования in vitro, ex vivo и острые эксперименты на животных, проведенные на нескольких типах экспериментальных моделей, что позволило дать объективную оценку специфической фармакологической активности вошедших в настоящую работу веществ. Это имеет важное значение для ориентации дальнейших исследований врачей гематологов и фармакологов, а также может оказаться полезным в сфере экспериментальной медицины при создании новых кровоостанавливающих средств системного и местного действия. Также в данном исследовании была изучена способность к обеспечению локального гемостаза некоторых ранее не использовавшихся для этих целей белковых веществ и средств на основе активаторов различных этапов свертывания крови, наносимых в виде порошка и раствора.

На первом этапе работы было проведено исследование по изучению специфической фармакологической активности препарата «НовоСэвен» в эксперименте. Исследование in vitro показало, что препарат «НовоСэвен» дозозависимо влияет на время свертывания дефицитной по фактору VII плазмы крови человека. При этом коагуляционная активность препарата при использовании pOVIIa в концентрации 1000; 100; 10 и 1 нг/мл, соответственно, составляла 69,5; 81,0; 102,4 и 143,4 секунд. Совместное использование дефицитной по фактору VII плазмы с растворителем настоящего препарата (контрольное вещество) приводило к образованию фибринового сгустка через 262,8 секунд. В экспериментах ex vivo показано, что внутривенное введение препарата «НовоСэвен» интактным кроликам в дозе 90 мкг/кг сокращало протромбиновое время в 1,6 раза и повышало активность в плазме крови OVII на 37,5%, при этом не влияя на другие показатели коагулограммы (АЧТВ, ТВ, концентрацию фибриногена, число и агрегационную способность тромбоцитов). В серии острых экспериментов на модели парехиматозного кровотечения было подтверждено гемостатическое действие препарата «НовоСэвен». Показано, что через 60 минут после внутривенного введения данного препарат в дозе 90 мкг/кг наступает сокращение времени остановки кровотечения на 45,4%, а уменьшение объема кровопотери - на 53,2% от исходных значений исследуемых параметров. Отмечено ослабление гемостатического действия препарата через 180 минут после его введения.

Было установлено, что настоящий препарат в указанной дозе при внутривенной инфузии способен снимать антикоагулянтное действие прямых или непрямых антикоагулянтов. Так, внутривенная инъекция высокой дозы нефракционированного гепарина (500 МЕ/кг) приводила к выраженной гипокоагуляции, зафиксированной в эксперименте удлинением ВСЦК и АЧТВ. Сохраняющееся состояние коагулопатии у здорового животного продолжалось не менее 2 часов после инъекции антикоагулянта. Внутривенная инфузия препарата «НовоСэвен» в средней дозе (90 мкг/кг) приводила к 3-х кратному сокращению АЧТВ, а также укорочению ВСЦК через 1 час после одновременного применения вещества и гепарина. Эффект выраженого устранения гипокоагуляции наблюдался в течение 2-х часов после введения антикоагулянта.

В следующей части работы был показан эффект непрямого антикоагулянта варфарина. Пероральное применение данного препарата в максимальной суточной дозе для человека (0,15 мг/кг массы тела) у кроликов вызывало удлинение ПВ и ВСЦК. Так ПВ и ВСЦК спустя 3 дня перорального ежедневного введения антикоагулянта кроликам приводило к удлинению соответствующих параметров с 10,2 до 15,2 секунд и с 225 до 571 секунд, соответственно. После применения препарата «НовоСэвен» в дозе 90 мкг/кг наступала нейтрализация антикоагулянтного эффекта - в течение 3 часов после инфузии сохканялось сокращенное в 3 раза ПВ. В экспериментах in vivo продемонстрирован гемостатический эффект препарата «НовоСэвен» у животных с варфарин-обусловленной гипокоагуляцией, наступающий через 30 минут после его введения, при этом время остановки кровотечения сокращалось на 44,5%, а объем кровопотери на 42,7% относительно аналогичных параметров у животных, не получивших данный препарат. Инфузия препарата животным с варфарин-обусловленной коагулопатией приводила к укорочению времени остановки кровотечения и уменьшению объема кровопотери в 2,7 раза. Примечательно, что некоторые животные с варфарин-индуцированной гипокоагуляцией не доживали до 180 минутной отметки наблюдения, при этом введение препарата «НовоСэвен» позволяло в 100% случаях проводить наблюдение до данного интервала. Результатом настоящих экспериментов явилось подтверждение системного гемостатического действия препарата «НовоСэвен». Определены интервалы времени начала и окончания специфического фармакологического действия данного препарата в состоянии нормы, а также при нарушениях гемостаза, связанных с применением антикоагулянтов в условиях проведенного нам эксперимента. Обнаружена достоверно фиксируемая коагуляционная активность препарата «НовоСэвен» в нескольких концентрациях в экспериментах in vitro. В целом, определены критерии и границы их значений для изучения, а в последующем, и сравнительной оценки гемостатического действия отечественных образцов pOVIIa.

Следующим этапом работы стало изучение отечественного pOVIIa. Была исследована коагуляционная активность 14 серий данного белка. В ходе подготовки к экспериментам было отмечено длительное растворение серии №13. Растворение серии №14 оказалось неосуществимым. Приготовление растворов остальных серий отечественного pOVIIa не сопровождалось затруднениями. В результате проведенных в условиях in vitro экспериментов было определено, что серии отечественного pOVIIa №1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10 обладают сопоставимой коагуляционной активностью с препаратом «НовоСэвен», а равновесная смесь нескольких изученных образцов имеет эквивалентную препарату «НовоСэвен» активность.

Из отобранных образцов в эксперименты ex vivo и in vivo вошли 4 серии отечественного pOVIIa. В данной группе экспериментов было показано, что внутривенное введение отечественного pOVIIa серий №1, 2, 4 или препарата «НовоСэвен» в дозе 90 мкг/кг приводило к сопоставимым сокращеням значений ПВ н возрастанию активности OVIIa в плазме животных. При этом, показатели коагулограммы, такие как АЧТВ, тромбииовое время, концентрация фибриногена, число и агрегационная активность тромбоцитов достоверно не изменялись.

В отдельной группе исследований было определено влияние одной из наиболее коагуляционно-активных серий отечественного pOVIIa в максимальной терапевтической дозе pOVIIa (270 мкг/кг) на основные коагулогические показатели у интактных кроликов. Показано, что через 60 минут после внутривенного введения исследуемого вещества значительно возросла активность OVIIa по сравнению с его активностью до начала эксперимента. При этом разница показателя между значениями на исходном и конечном этапе эксперимента составила 61,4%. В тоже время сократилось, и протромбнновое время свертывания бедной тромбоцитами плазмы с 8,5±0,1 сек до значения менее 4,5 сек. Изменилась составляющая тромбоцитарпого гемостаза - спустя 60 минут после введения pOVIIa исследуемой серии незначительно сократилось число тромбоцитов. Так, после введения исследуемого рекомбинантного белка крови число тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме составило 75,7±5,2% при исходном значении 100.

В острых экспериментах in vivo определено, что отечественный pOVIIa серий №1, 2, и 4, вводимый в дозе 90 мкг/кг, оказывал гемостатический эффект через 30 минут после введения интактным животным. При этом сокращение времени остановки кровотечения составляло 34,3 - 57,1%. Выявлено стойкое уменьшение объема кровопотери, коррелирующее с сокращением времени остановки кровотечения. Через 30 минут наблюдения сокращение показателя составило 42,5-64,1%. Спустя 60 минут после введения отечественного рФУИа в указанной дозе сокращение времени остановки кровотечения достигало в среднем 60% (использование препарата «НовоСэвен» приводило к 45,4% сокращению данного параметра), а объем кровопотери уменьшался на 64,5% (препарат «НовоСэвен» - 53,2%). Аналогично иследовашгям способности препарата «НовоСэвен» купировать действие антикоагулянтов, были также проведены эксперименты с использованием отечественного рФУПа. В результате данных экспериментов было установлено, что отечественный рФУИа снимает действие нефракционированного гепарина через 1 час после одновременного введения веществ. Данный эффект проявился 2-х кратным сокращением АЧТВ и укорачением ВСЦК. Достоверное сокращение АЧТВ также отмечалось при очистке образцов плазмы экспериментальных животных сорбентом гепарина. Отчетливо проявлялся эффект купирования действия антикоагулянта варфарина отечественным рФУПа. Данный белок снимал антикоагулянтный эффект в течение трех часов наблюдения, 3-х кратно сокращая ПВ свертывания плазмы. В острых экспериментах in vivo введение вещества животным с варфарин-обусловленной коагулопатией приводила к укорочению времени остановки кровотечеппя и уменьшению объема кровопотери в 2,5 раза, при этом также, как и в случае применения препарата «НовоСэвен». На основании проведенных эксперименттов можно заключить, что исследованный нами отечественный рФУПа близок по своей специфической фармакологической активности к препарату «НовоСэвен».

В заключительной части работы были проведены эксперименты по исследованию веществ, впервые применяемых для местной остановки кровотечения. Был установлено усиление гемостатического эффекта отечественного pOVIIa при его одновременном использовании системно и местно. Так, спустя 60 минут после внутривенной инъекции данного вещества в дозе 90 мкг/кг время остановки кровотечения сокращалось на

53,3%, а объем кровопотери на 63,7% относительно исходных показателей. Дополнительное местное нанесение рФУНа на раневую поверхность позволило достичь более эффективного гемостаза, при этом сокращение времени кровотечения достигало 82%. Также отмечена высокая кровоостанавливающая способность белка крови фибрин-мономера при его местной аппликации на раневую поверхность печени интактных кроликов, а также маточного раствора эхитокса. Менее активно действовали растворы анцистрона и лебитокса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тер-Арутюнянц, Артем Андреевич, 2009 год

1. Абакумов М.М., Ложкин А.В., Хватов В.Б. Оценка объема и степени кровопотери при травме груди и живота // Хирург, им. Пирогова. 2002 -№11 - С. 4-7.

2. Абоянц Р.К., Истранов Л.П., Руденко Т.Г. и др. Коллагенопластика: 30-летний опыт применения коллагена в медицине // Материалы научно-практической конференции «Клинический опыт и проблемы коллагенопластики» — Москва 1999 - С. 5-8.

3. Адамян А.А., Добыш С.В., Климчук Л. Е. и др. Разработка новых биологически активных перевязочных средств и методология их применения //Хирург, им. Пирогова-2004-№12-С. 10-14.

4. Адамян А.А., Кашперский Ю.П., Макаров В.А. Местные гемостатические средства из природных биополимеров // Хирургия 1994 -№2-С. 47-51.

5. Адамян А.А., Мурадян Р.Г., Чекмарева И.А. и др. Исследование биологически активных покрытий на основе коллагена // Бюлл. эксп. биологии и медицины 1995 - №3 - С. 529-531.

6. Алборов Р.Г. Роль клеток крови в связи между толерантностью к тромбину, содержанием в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген и липидпероксидацией // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Тюмень - 2006.

7. Апоян В.Т. Применение гемостатической коллагеновой губки // Экспериментальная клиническая медицина 1987 — №3 — С. 306-309.

8. Асоян Г. А., Богданов B.C., Кутимов В.А. Способ получения гемостатического средства «Желпластан» // Патент RU 2067447 1996

9. Ахаладзе Г.Г. Применение препаратов фибринового клея в гепатопанкреатобилиарпой хирургии // Консилиум-Медикум — 2002 №6 — С. 320-322.

10. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза // Томск — Красная звезда 1980 - С. 124— 130

11. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию // Москва — Ньюдиамед-АО 1998 - С. 45.

12. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза // Москва Ньюдиамед - 2001 - С. 73-89.

13. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Лалмыкова И.Б. и др. Диагностика нарушений гемостаза с помощью змеиных ядов // Москва Министерство Здравоохранения СССР - 1988 - С. 5.

14. Белозерская Г.Г. Исследование специфической фармакологической активности новых гемостатических средств местного и резорбтивного действия. // Дисс. канд. мед. наук. Москва. - 1990. . *

15. Белозерская Г.Г., Макаров В.А., Абоянц Р.К. и др. Поиск и создание нового гемостатического средства «Тромбокол» // Проблемы гематологии и переливания крови 2002 - №2. - С. 17-22.

16. Белых В. И., Буевич Е. И., Суханов Г. А. и др. Эффективность применения адиуретина-СД при болезни Виллебранда // Проблемы патологии системы гемостаза Барнаул - 2007 — С.34-35

17. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии. // Москва — МИА 2005 - С. 206.

18. Бокерия Л.А., Самсопова Н.Н., Плющ М.Г. и др. Применение рекомбинантного активированного VII фактора свертывания крови в клинической практике // Анналы хирургии 2004 - №1 - С. 57

19. Буланов А.Ю. Место коллоидных и кристаллоидных объемозамещающих растворов в терапии острой кровопотери // Хирургия — 2006- №2 С.23

20. Бышевский А.Ш. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена // Свердловск Средне-Уральское кп. из-во - 1978 - С. 150

21. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Свертываемость крови при реакции напряжения // Свердловск Средне-Уральское кн. из-во. - 1986 — С. 172.

22. Васильев С.А., Воробьев А.И., Городецкий В.М. Протокол диагностики и лечения острого ДВС синдрома // Проблемы гематологии и переливания крови 1999 - № 3 - С.40-44.

23. Васильев Ю.В. ' Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением, и Helicobacter pylori. // Consilium-Medicum 2002 - №4 - С. 8.

24. Васильева Т.М., Макаров В.А., Петрухина Г.Н. и др. Новые антиагреганты, созданные на основе фрагментов Семакса и дофаминамида докозагексаеновой кислоты // Психофармакол. биол. наркол. 2007 - спец. выпуск - С. 16-33.

25. Васильева Т.М., Макаров В.А., Чупахин О.Н. и др. Антиагрегационные свойства соединений класса 1,3,4-тиадиазина // Гематология и трансфузиология 2008. - №4. - С. 12-15.

26. Васильева Т.М., Петрухина Г.Н., Макаров В.А. и др. Влияние дофаминамидов полиненасыщенных жирных кислот на свертывающую систему крови и мозговое кровообращение // Экспер. и клин. Фармакол. -2002.-№6-С.41-45.

27. Вдовин В.В., Якунина JI.H., Свирин П.В. и др. Гемостатическая терапия препаратом НовоСэвен в детской гематологической практике // Проблемы гематологии 2004 - №1 - С. 18-20.

28. Воробьев А.И. // Руководство по гематологии — Москва Ныодиамед -2005

29. Воробьев А. И., Городецкий В. М., Шулутко Е. М. и др. Острая массивная кровопотеря. // Москва ГОЭТАР Мед — 2001. — С. 176.

30. Воробьев Г.И., Благодарный JI.A. Консервативная терапия геморроя // Русский медицинский журнал. 2001. - № 3-4. - С. 77-80.

31. Воробьев П.А. Прерывистый лечебный плазмоферез // Практическое руководство для врачей и медицинских сестер Москва — Ныодиамед-АО -1998.-С. 204.

32. Воробьева Н.А. Что нового в старой проблеме? // Архангельск СГМУ -2006.-С. 180.

33. Воронков М.Г., Анненкова В.З., Угрюмова Г.С., Феракрил. // Иркутск Восточно-сибирское кн. изд. - 1983 - С.49.

34. Гаврилов O.K., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. Депрессии кроветворения // Москва — Медицина 1987.

35. Гасанов М.Т., Муляр А.Г., Арутюнов С.Д. и др. Местные кровоостанавливающие средства // Фарматека- №5 —2000 С. 14-17.

36. Данилов А.В., Горбунов А.А., Кузнецова JT.B. Применение тромбина для профилактики и остановки интраокулярных кровотечений во время витреэктомии при травматическом гемофтальме // Вестник офтальмологии — 1990-№4-С. 36-39.

37. Даурова Т.Т., Андреев С.Д. Механизм гемостатического действия материалов из оксицеллюлозы // Клиническая хирургия — 1981 №1- С. 5-7.

38. Дементьева И.И., Гладышева В.Г., Чарная М.А., и др. Влияние рекомбинантного активированного фактора rFVIIa на тромбоцитарное звено системного гемостаза // Гематология и трансфузиология — 2005 №6 - С. 1215

39. Дементьева И.И., Сандриков В.А., Чарная M.JI. и др. Использование препарата НовоСэвен® (rFVIIa) в интра- и послеоперационном периодах у больных с массивными кровотечениями // Проблемы гематологии — 2004 — №1-С. 31-37.

40. Дмитриева JI.A., Неживенко JI.H. Опыт лечения пульпита методом витальной экстирпации с применением различных гемостатических средств // Стоматология 1986 - №3 - С. 28-30.

41. Дональд Г., Рейчл К., Нариндер Ш. и др. Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения.// Патент РФ RU 99106523 A61L31/00 2001.

42. Жеденов В.Н., Бигдан С.С., Лукьянова В.П. и др. Анатомия кролика // Москва Советская наука - 1957 - С. 309.

43. Зейтагов О. Г., Ушаков Р. В., Ушакова Т. В., и др., Новый гемостатический антибактериальный препарат «Каталюгем» для применения в стоматологии // Стоматология для всех 1999 - №2/3 — С.10-11.

44. Истранов Л.П, Абоянц Р.К., Истранова Е.В. Местные гемостатические средства на основе коллагена // ФАРМиндекс-Практик — 2006 С. 56-59.

45. Кашиерский Ю.П. Разработка метода оценки специфической фармакологической оценки гемостатических средств местного действия // Автореф. дисс. канд. мед. наук Москва - 1993.

46. Кашперский Ю.П., Вишневский В.А. Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов // Материалы II международной конференции Москва - 1995 - С. 80-82.

47. Козлов И.А., Попцов В.Н. Клинический опыт применения рекомбинантного УПа-фактора у кардиохирургических больных // Проблемы гематологии и переливания крови 2004 — №1 — С.41-43

48. Колодзейская М. В., Соколовский В. А., Волков Г. Л. // тромбин человека: стабильность и стабилизация препарата — Укр. биохим. журн., 2006, № 6

49. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // Русс. мед. журн. 2001 -№13-14 - С. 8-10.

50. Летаген С., Гемостаз и геморрагические заболевания // Пер. с англ. Аир-Арт Москва - 2004 - С. 36-41.

51. Макаров В.А. Современные проблемы лекарственной регуляции функции гемостаза // Фармакология и токсикология 1989 - №9 - С. 13.

52. Макаров В.А. Фармакологическая регуляция агрегационной способности тромбоцитов // дисс. д. м. н. Москва. - 1982.

53. Максимова K.JI. Использование перевязочных материалов активтекс на догоспитальном этапе // Неотложная терапия — 2002 №3 - С. 95-98.

54. Машковский М. Д., Лекарственные средства. // Пособие для врачей — Москва Новая волна - 2001- С. 135-136.

55. Момот А.П. Патология гемостаза — принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики // Санкт-Петербург ФормаТ - 2006.

56. Момот А.П. Разработка и клиническая апробация методов исследования производных фибриногена в плазме и сыворотке крови при ДВС-синдромах // Автореф. дисс. к.м.п. Новосибирск - 1990

57. Муляр А.Г. Лекарственная регуляция агрегации тромбоцитов // Автореф. дисс. д.м.н, Москва - 1995.

58. Оридорога В.А., Медведева Т.В. Способ получения высокоокисленной целлюлозы и высокоокисленная целлюлоза «Биоакцеллин». // Патент RU 2146264 С08В15/04, А61 КЗ 1/717, А61РЗ1 /02 2000.

59. Парфенов А.Ю. Новое поколение гемостатических клеевых композиций // Здравоохранение и медицинская техника — 2005 №8 — С. 32— 33.

60. Плющ О.П., Андреев Ю.Н., Городецкий В.М. Рекомбинантный активированный фактор VII в клинической практике. // Проблемы гематологии 2004 - №1 - С.5-10

61. Плющ О.П., Копылов К.Г., Городецкий В.М. и др. Новая технология остановки и профилактики кровотечений в клинической практике // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии 2003 — №2 - С.83—87.

62. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под редакцией В.П. Фисенко // Москва — Ремедиум 2000 - С.398.

63. Савина Ю.А., Сироткин Н.В., Левечева Н.Ф. Латексный тканевой клей для внутриполостной хирургии // Химическая промышленность 2003 -№12 - С.47—52.

64. Савицкая И.М., Фурманов Ю.А. Механизм гемостатического действия альгинатных материалов // Клиническая хирургия 1989 - №1 - С. 17—19.

65. Северцев А.Н., Брехов Е.И., Миронов Н.П. и др. // Кремлёвск. мед. -2000-№1 С. 35-37.

66. Северцев А.Н., Брехов Е.И., Миронов Н.П. и др. Использование местных фармакологических средств для достижения окончательного гемостаза при резекциях печени // Хирургия — 2001 №1 — С.86 - 90.

67. Скрябин К.Г., Вихорева Г.А., Варламов В.П. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение // Москва Наука - 2002.

68. Смирнов Л.А., Максилиня Г.Г. Средства, влияющие на гемостаз // Рецепт. 2002 - №23 - С.97-104.

69. Струкова А.А. Тромбин — регулятор процессов воспаления и репарации тканей // Биохимия 2001 - №66 - С. 14-27.

70. Формулярная система. Федеральное руководство. // Выпуск VIII — Москва 2007 - С.567-574.

71. Харкевич Д.А. Фармакология // Москва Гэотар Медицина - 1999.

72. Чазов Е.И, Ильина Л.А., Гуськова А.К. Ядерная война: медико-биологические последствия (точка зрения советских ученых-медиков) // Москва -Из-во агентства печати "Новости" 1984.

73. Чухаджян А.Г., Чухаджян Г.А. Гемостатическое средство местного действия // Патент RU 2142278 А61КЗЗ/06, 33/26, 33/30 1999.

74. Шептулин А.А. Кровотечения из нижних отделов желудочнокишечного тракта // Рус. мед. журн. 2000 - №2 - С.70-73.

75. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови // Пер. с англ. Москва Санкт-Петербург - Невский диалект - 2000.

76. Abshire Т, Kenet G. Safety update on the use of recombinant factor Vila and the treatment of congenital and acquired deficiency of factor VIII or IX with inhibitors // Haemophilia 2008 - T. 14 - №5 - P.898-902.

77. Adelmann-Grill В. C. and Otto K. Immunological safety evaluation of a haemostatic agent and wound dressing made of horse collagen fibrils // Arzneimittelforschung 1987 - T.32 - №7 - P.802-805.

78. Agular M, Hart R, Kase C. Treatment of Warfarin-Associated Intracerebral Hemorrhage: Literature Review and Expert Opinion // Mayo Clin Proc 2007 — T.87 - №1 - P.82-92.

79. Akoglu E., Seyfeli E., Akoglu S. et al. Retropharyngeal hematoma as a complication of anticoagulation therapy // Ear Nose Throat J. 2008 - T.87 - №3 P.156-159

80. Al-Belasy F.A. and Amer M.Z. Hemostatic effect of n-butyl-2-cyanoacrylate (histoacryl) glue in warfarin-treated patients undergoing oral surgery // J. Oral. Maxillofac. Surg. 2003 - T.61- №12 - P. 1405-1409.

81. Alkan A., Metin M., Arici S., Sener 1. A prospective randomised cross-over study of the effect of local haemostasis after third molar surgery on facial swelling: an exploratory trial // Br. Dent J. 2004 - Т. 197 - №1 - P.42^14.

82. Al-Zirqi I., Vangen S., Forsen L., Stray-Pedersen B. Prevalence and risk factors of severe obstetric haemorrhage // В JOG. 2008 - T.l 15 - №10 - P. 12651272.

83. Angelo M., Gutmann В., Adami M. ct al. Emergency correction of coagulation before major surgery in two elderly patients on oral anticoagulation // Thrombosis Journal 2007 - T.5 - №1 - P. 1-4.

84. Bak J.B., Singh A., Shekarriz B. Use of gelatin matrix thrombin tissue sealant as an effective hemostatic agent during laparoscopic partial nephrectomy // J. Urol.-2004-T. 171 №2 - P.780-782.

85. Baumann A., Caversaccio M. Hemostasis in endoscopic sinus surgery using a specific gelatin-thrombin based agent (FloSeal) // Rhinology. 2003 - T.41 -№4 - P.244-249.

86. Bhagwat A., Save S., Burli S. et al. A study to evaluate the antimicrobial activity of feracrylum and its comparison with povidone-iodinc // Indian J. Pathol. Microbiol. 2003 - T.44 - №4, P.431-433.

87. Blackbourne LH. Combat damage control surgery // Crit Care Med. 2008 - T.36 - №7 - P.304-10.

88. Blum H. and Meyenberger C. Current therapy of esophageal varices hemorrhage // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1995 - T.84 - №51 - P.1532-1533.

89. Boethius J. Method and hemostatic patch for effecting local hemostasis. // Patent WO 02/24239 Al 2002.

90. Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature 1962 - T.l94 - P.927-929

91. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. 1962 - Т. 162, - P.67-71

92. Boulton F. Clinical guidelines for blood // Transfusion Today 2006 - №67 -P. 8.

93. Brennan M. Fibrin glue // Blood Rev. 1991 - №5 - P.240 - 244.

94. Brown P. Physical therapy in hemophilia // Stakeholder meeting, International Plasma Protein Congress Vienna, Austria - The Source (Spring 2007)- 2007 — P. 1—28.

95. Butenas S., Brummel K.E., Bouchard B.A. et al. How factor Vila works in hemophilia// J. Thromb. Haemost. 2003 - T.l - №6 - P. 1158-1160.

96. Callanan V. The influence of bismuth subgallate and adrenaline paste upon operating time and operative blood loss in tonsillectomy. // J. Laryngol. Otol. -1995 T. 109 - №3 - P.206-208.

97. Charters A. Wound glue: a comparative study of tissue adhesives // Accid. Emerg. Nurs. 2000 - T.8 - №4 - P.223-227.

98. Chau A, Wu J, Ansermino M. et al. A Jehovah's Witness child with hemophilia В and factor IX inhibitors undergoing scoliosis surgery // Can J Anaesth. 2008 - T.55 - №1 - P.47-51.

99. Chuansumrit A, Chantarojanasiri T, Isarangkura P. et al. Recombinant activated factor VII in children with acute bleeding resulting from liver failure and disseminated intravascular coagulation // Blood Coagul Fibrinolysis. 2000.- T.l 1 - P.101-105.

100. Chuansumrit A., Nuntnarumit P., Okascharoen С et al. The use of recombinant activated factor VII to control bleeding in a preterm infant undergoing exploratory laparotomy // Pediatrics 2002 - Т. 110 - № 1 - P. 169 - 171

101. Cochrum K. and Jemtrud S. Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding. // Патент US 2003/0175327 Al 2003.

102. Coelho P., Kingsley P., Brausch J. et al. Method for preparing thrombin for use in a biological glue. // Патент US 6.472.162 В1 2002.

103. Cohen E. C. Method for hemostasis // Патент US 2002/0169476 Al 2002.

104. Coin D., Horton J., Ogden M. et al. Evaluation of hemostatic agents in experimental splenic lacerations // Am. J. Surg. 1983 - T.145 -P.256-259.

105. Commission Directive 2004/33EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98EC of the European Parliament and of the Council as regardscertain technical requirements for blood and blood components. OJ L 91 — 30.3.2004 - P.25 - 39

106. Corley D., Cello J., Adkisson W.et al. Octreotide for acute esophageal variceal bleeding: a meta-analysis // Gastroenterology 2001 - T.120 - №4 — P.946-954.

107. Croom K.F, McCormack P.L. Recombinant factor Vila (eptacog alfa): a review of its use in congenital hemophilia with inhibitors, acquired hemophilia, and other congenital bleeding disorders // BioDrugs. 2008 - T. 22 - №2 — P. 121136.

108. Curnier A. and Choudhary S. Triple approach to rhinophyma // Ann. Plast. Surg. 2002 - T.49 - №2 - P.211-214.

109. Davey R. В., Spamon A. L., Byard R. W. Unusual donor site reactions to calcium alginate dressings // Bums. 2000 - T.26 - №4 - P.393-398.

110. Davidson R.T., Foley A.L., Engellce J.A. et al. Conversion of Dietary Phylloquinone to Tissue Menaquinone-4 in Rats is Not Dependent on Gut Bacteria // J. Nutr. 1998 - T. 128 - №2 - P. 220-223.

111. Davis J.R., Steinbronn K.K., Graham A.R. et al. Effects ofMonsel's solution in uterine cervix // Am. J. Clin. Pathol. 1984 - T.82 - №3 - P.332-335.

112. Dezee K.J., Shimeall W.T., Douglas K.M. et al. Treatment of excessive anticoagulation with phytonadione (vitamin K): a meta-analysis. // Arch Intern Med. 2006 - T. 166 - №4 - P.391-397.

113. Donfield S.M, Astermark J, Lail AE. et al. Value added: increasing the power to assess treatment outcome in joint haemorrhages // Fenoc Study GroupPIaemophilia 2008 - T. 14 - №2 - P.276-280.

114. Durrani O.M., Fernando A.I., Reuser T.Q. Use of a novel topical hemostatic sealant in lacrimal surgery: a prospective, comparative study // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 2007 - T.23 - №1 - P.25-27.

115. Dutton R.P., Iiess J.R., Scalea T.M. Recombinant factor Vila for control of hemorrhage: early experience in critically ill trauma patients // J. Clin. Anesth. -2003 Т. 15 — №3 - P. 184-188.

116. Dutton R.P., McCunn M., Hyder M. et al. Factor Vila for correction of traumatic coagulopathy // J. Trauma 2004 - T.57 - №4 - P.709-718.

117. Erhardtsen E. Ongoing NovoSeven® trials // Intensive Care Med. 2002 -T.28 - №2 - P. 248-256.

118. Federici A.B. The use of desmopressin in von Willebrand disease: the experience of the first 30 years (1977-2007). // Haemophilia 2008 - T.14 - №1 -P.5-14.

119. Fenton J. W. Fasco M. J., Stackrow A. B. Et al. Human Thrombins Production, Evaluation, and Properties of -Thrombin // J. Biol. Chem. 1977. -262, N 11.-P. 3587-3598

120. Franchini M, Veneri D, Lippi G. The potential role of recombinant activated FVII in the management of critical hemato-oncological bleeding: a systematic review. // Bone Marrow Transplant. 2007 - T.39 - №12 - P.729-735.

121. Fraser I.S, Porte R.J, Kouides PA, Lukes AS. A benefit-risk review of systemic haemostatic agents: part 2: in excessive or heavy menstrual bleeding. // Drug Saf. 2008 - T.31 - №4 - P.275-282.

122. Fraser I.S., Porte R.J, Kouides P.A, Lukes A.S. A benefit-risk review of systemic haemostatic agents: part 1: in major surgery. // Drug Saf. 2008 - T.31 -№3-P.217-30.

123. Giangrande P. Acquired hemophilia, treatment of hemophilia. // Treatment of haemophilia 2005 -№38 - P. 1-8.

124. Glazer S., Hedner U., Falch JF. Clinical update on the use of recombinant factor VII. // Adv Exp Med Biol 1995 - T.386 - P. 163-174.

125. Gloy J., Bohler J., Schollmeyer P. et al. Primary amyloidosis with severe nephrotic syndrome and acquired factor X deficiency // Nephrol Dial Transplant — 1997 T.12 — №3 - P.588—590.

126. Green В, Cairns S, Harvey R. et al. Phytomenadione or menadiol in the management of an elevated international normalized ratio (prothrombin time). // Aliment Pharmacol Ther. 2000 - T. 14 - №12 - P. 1685-1689.

127. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. // 13 ed. Strasbourg: Council of Europe publishing 2007.

128. Guo J., Looney D., Zhang G. et al. Hemostatic wound dressing and method of making same. // Патент ЕР 1378255 A2 2003.

129. Haya S, Moret A, Cid AR. et al. Inhibitors in haemophilia A: current management and open issues. // Haemophilia 2007 - T.13 — №5 - P.52-60.

130. Hedner U, Nikolai C. Brun. Recombinant factor Vila (rFVIIa): its potential role as a hemostatic agent // Neuroradiology 2007 - T49 - №10 - P.789-793.

131. Hedner U. E., Ostergaard E.H., Edwards M.W. For causing local hemostasis and hemostatic composition for local hemostasis // Патент US 2002/0192271 Al -2002

132. Hedner U. Mechanism of action of factor Vila in the treatment of coagulopathies // Semin. Thromb. Hemost. 2006 - T.32 - №1 - P.77-85.

133. Hedner U. Recombinant coagulation factor Vila: from the concept to clinical application in Hemophilia treatment in 2000. // Semin Thrombos Hemostas 2000 -T.26 - №4 - P.363-366.

134. Hedner U. Recombinant factor Vila: its background, development and clinical use // Curr. Opin. Hematol. 2007 - T. 14 - №3 - P.225-229.

135. Hedner U. Treatment of patients with factor VIII and factor IX inhibitors with special focus on the use of recombinant factor Vila // Thromb. Haemost. -1999 T.82 - №2 - P531-539.

136. Hedner U., Kristensen HI, Berntorp E. et al. 23rc,International Congress of the World Federation of Hemophilia // Hague, Netherlands, — 1998 P.568.

137. Henderson N. J., Crawford P. J., Reeves В. C. A randomised trial of calcium alginate swabs to control blood loss in 3-5-year-old children // Br. Dent. J. 1998 - Т. 184 — P. 187-190.

138. Hendriks H., van der Maaten J., de Wolf J. et al, An effective treatment of severe intractable bleeding after valve repair by one single dose of activated recombinant factor VII // Anesth. Analg. 2001 - T.93 -P.287-289

139. Hess J.R, Holcomb J.B Transfusion practice in military trauma // Transfus Med. 2008 - Т. 18 - №3 - P. 143-50.

140. Heuer L. and Blumenberg D. Recombinant factor Vila (NovoSeven). A review of current and possible future indications // Anaesthesist 2002 - T.51 -№5 - P.388-399.

141. Hirayama K, Uetsuka K, Kuwabara Y. et al. Vitamin К deficiency of germfree mice caused by feeding standard purified diet sterilized by gamma-irradiation. // Exp Anim. 2007 - T.56 - №4 - P.273-278.

142. Hoffman M., Monroe D.M. A cell-based model of hemostasis // Tromb, Hemost. 2001 - T.85 - №6 - P.958-965.

143. Huang M., Rigby A.C., Morelli X. et al. Structural basis of membrane binding by Gla domanins of vitamin K-dependent proteins // Nat. Struct. Biol. -2003 T. 10 - №9 - P.751-756.

144. Ikeda Y., Takakuwa R., Hatakeyama H. et al. Evaluation of endoscopic local injection of hypertonic saline- epinephrine solution and surgical treatment on hemorrhagic gastroduodenal ulcer // Nippon. Geka. Gakkai. Zasshi. 1989 - T.90 -№9-P. 1545-1547.

145. Ingram M., Wright T. A., Ingoldby C. J. et al. A prospective randomized study of calcium alginate (Sorbsan) versus standard gauze packing following haemorrhoidectomy // J. R. Coll Surg. Edinb. 1998 - T.43 - №5 - P.308-309.

146. Jacobson L.E, Kirton O.C, Gomez G.A. The use of an absorbable mesh wrap in the management of major liver injuries // Surgery 1992 — X. Ill - №4 -P.455-61.

147. Jeffrey J. Prior and Donald G. Wallace. Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen and methods for preparation and use thereof. // Патент US 6.280.727 B1 -2001.

148. Jo Y.and Motonori A. Hemostatic soluble cellulose fibers containing coagulating protein for treating wound and process for producting the same // Патент US 2002/0156498 2002.

149. Jorgen W. A haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostasis // Патент WO 03/055531 A2 2003.

150. Kalicmski P., Kaminski A., Drewniak T. et al. Quick correction of hemostasis in two patients with fulminant liver failure undergoing liver transplantation by recombinant activated factor VII // Transplant. Proc. 1999. -T.31 - №1 - P.378-9.

151. Kaplan M., Bozkurt S., Kut M. S. et al. Histopathological effects of ethyl 2-cyanoacrylate tissue adhesive following surgical application: an experimental study // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004 - T.25 - №2 - P. 167-172.

152. Kastrup M., von Heymann C, Hotz H. et al. Recombinant factor Vila after aortic valve replacement in a patient with osteogenesis imperfecta // Ann. Thorac. Surg. 2002 - T.74 - №3 - P.910-912.

153. Key N.S., Aledort L.M., Beardsley D. et al. Home treatment of-mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor Vila (Novoseven) in haemophiliacs with inhibitors // Thromb Haemost. 1998 - T.80 - №6 - P.912-918.

154. Koshelev V.N, Chalyk IuV. C02 and YAG lasers in the surgery of traumatic lesions of the liver, spleen and kidney // Vestn Khir Im II Grek. 1992 - T.l49 -№7 — P.52-56.

155. Kothbauer K., Jallo G., Siffert J. et al. Foreign body reaction to hemostatic materials mimicking recurrent brain tumor. Report of three cases // J. Neurosurg. — 2001 T.95 - №3 - P.503—506.

156. Kraut E.H, Aledort L.M, Arkin S. et al. Surgical interventions in a cohort of patients with haemophilia A and inhibitors: an experiential retrospective chart review. // Haemophilia 2007 - T. 13 - №5 - P.508-517.

157. Kubisz, P. and Stasko, J. Recombinant activated factor VII in patients at high risk of bleeding // Hematology 2004 - T.9 - №5 - P.317-332.

158. Lacroix P, Portefaix O, Boucher M. et al. The causes of intracranial hemorrhagic complications induced by antivitamins К // Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux 1994 - T.87 - № 12 - P. 1715-1719.

159. Lambert T, Recht M, Valentino L.A. et al. Reformulated BeneFix: efficacy and safety in previously treated patients with moderately severe to severe haemophilia B. // Haemophilia 2007 - T. 13 - №3 - P.233-243.

160. Lethagen S. Desmopressin (DDAVP) and hemostasis // Ann. Hematol. -1994 T.69 - №4 - P. 173-180.

161. Lichtiger B. and Huh Y. Transfusion Therapy for Patients with Cancer // A Cancer Journal for Clinicians 1985 - T.35 - P.311-316.

162. Lienhart H.G, Lindner K.H., Wenzel V. Developing alternative strategies for the treatment of traumatic haemorrhagic shock // Curr Opin Crit Care. 2008 -T. 14-№3-№247-53.

163. Lindley C.M., Sawyer W.T., Macik G. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant factor Vila // ClinPhannacol. Ther 1994 — T.55 - №6 - P.638-648.

164. Lisman Т., Mosnier L.O., Lambert T. et al. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor Vila in plasma from patients with severe hemophilia A // Blood 2002 - T.99 - № 1 - P. 172-179.

165. Livnat T, Martinowitz U, Zivelin A. et al. Effects of factor VIII inhibitor bypassing activity (FEIBA), recombinant factor Vila or both on thrombin generation in normal and haemophilia A plasma. // Haemophilia 2008 - T.l4 -№4 - P.782-786

166. Lusher J.M., Ingerslev J., Roberts H.R. et al. Clinical experience with recombinant factor Vila: a review. // Blood Coagul. Fibrinol 1998 - T.9 - №.2 -119-128.

167. MacPhee M. J., Drohan W. H., Beall D. et al. Hemostatic sandwich bandage // Патент US 6.762.336 В1 2004.

168. Marjanovic M. Use of thrombin powder after tooth extraction in patients receiving anticoagulant therapy // Vojnosanit Pregl. 2002 - T.59 - №4 - P.389-392.

169. Mathiasen R.A. Prospective, randomized, controlled clinical trial of a novel matrix hemostatic sealant with acute anterior epistaxis // Laringoscope — 2005 -T.115 -№5 -P899-902.

170. McKeown N.M., Jacques P.F., Gundberg C.M. et al. Dietary and nondietary determinants of vitamin К biochemical measure in men and women // J. Nutr. — 2002 T.35 - №7 - P.1329-1334.

171. Mercier F.J, Van de Velde M. Major obstetric hemorrhage // Anesthesiol Clin. 2008 - T.26 - №1 - P.53-66

172. Minniti C, Weinthal J. NovoSeven and ASIS: Abstr. Presented at 43rd ASH Ann. Meet. Orlando, Florida - 2001 - P.3863.

173. Moreto M., Zaballa M., Suarez M. J. et al. Endoscopic local injection of ethanolamine oleate and thrombin as an effective treatment for bleeding duodenal ulcer: a controlled trial // Gut. 1992 - T.33 - №4 - P.456-459.

174. Morgenstern L. The avoidable complications of splenectomy // Surg. Gynecol. Obstet. 1977 -T. 145 - №4 - P.525-528.

175. Morrissey J.H., Macik B.G, Neuenschander P.F. Quantitation of activated factor VII levels in plasma using a tissue factor mutant selectively deficient in promoting factor VII activation. // Blood 1993 - T.81 - №3 - P.734-744.

176. Netscher D. T. Hemostasis at skin graft donor sites: evaluation of topical agents // Ann. Plast. Surg. 1996 - T.36 - №1 - P.7-10.

177. Nigel S. Recombinant FVIIa for intractable hemorrhage: more questions than answers // Transfusion 2003 T.43 - №12 - P. 1649 - 1651

178. Nishimoto K., Yamamura K., Fukase F. et al. Subcutaneous tissue release of amikacin from a fibrin glue/polyurethane graft // J. Infect. Chemother. 2004 -T.10 -№2 - P.101-104.

179. O'Shaughnessy D. F., Atterbury C., Bolton Maggs P. et al. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant British

180. Committee for Standards in Haematology I I Blood Transfusion Task Force 2004 - T.126 -№1 - P. 11-28.

181. Olomu N., Kulkarni R., Mano-Johnson M. NovoSeven and ASIS // Abstr. presented at 43rd ASH Ann. Meet. Orlando, Florida - 2001 - P. 1103.

182. Osada H., Minai M., Yoshida Т., Satoh K. Use of fibrin adhesive to reduce post-surgical adhesion reformation in rabbits // J. Int. Med. Res. 1999 - T.27 -№5 - P.242—246.

183. Osada H., Tanaka H., Fujii Т. K. et al. Clinical evaluation of a haemostatic and anti-adhesion preparation used to prevent post-surgical adhesion // J. Int. Med. Res. 1999 - T.27 - №5 - P.247-252.

184. O'Shaughnessy D. F., Atterbury C., Maggs P. B. et al. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant // Br. J. Haematol. — 2004-T.126-P.l 1-28.

185. Ozogul Y., Baykal A., Onat D. et al. An experimental study of the effect of aprotinin on intestinal adhesion formation // Am. J. Surg. 1998 - T. 175 - №2 -P.137-141.

186. Palmer T.D., Thompson A.R., Miller A.D. Production of human factor IX in animals by genetically modified skin fibroblasts: potential therapy for hemophilia В // Blood 1989 - T.73 - №2 - P.438-445.

187. Pappalardo F, Franco A, Crescenzi G. et al. Anticoagulation management in patients undergoing open heart surgery by activated clotting time and whole blood heparin concentration. // Perfusion 2006 - T.21 - №5 - P.285-90.

188. Parker S. J., Brown D., Hill P. F., Watkins P. E. Fibrinogen-impregnated collagen as a combined haemostatic agent and antibiotic delivery system in a porcine model of splenic trauma // Eur. J. Surg. 1999 - T. 165 - №6 - P.609-614.

189. Patel A.A, White C.M, Coleman C.I. Use of protamine to rapidly reverse anticoagulant effect of unfractionated heparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention // Conn Med. 2007 - T.71 - №2 - P.93-95.

190. Patel J. V., Weston M. J., Kessel D. O. et al. Hepatic artery pseudoaneurysm after liver transplantation: treatment with percutaneous thrombin injection // Transplantation 2003 - T.75 - №10 - P. 1755-1757.

191. Patel R., Caruso R. P., Taneja S., Stifelman M. Use of fibrin glue and gelfoam to repair collecting system injuries in a porcine model: implications for the technique of laparoscopic partial nephrectomy // J. Endourol. 2003 — T.17 — №9 - P. 799-804.

192. Patel R.J., Witt D.M., Saseen J.J., Tillman D.J. et al. Randomized, placebo-controlled trial of oral phytonadione for excessive anticoagulation // Pharmacotherapy 2000 - T.20 - №10 - P.l 159-66.

193. Pendharkar S.M. and Gorman A. J. Hemostatic device containing a protein precipitate // Патент US 2005/0037051 Al 2005.

194. Pendharkar S.M. Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide // Патент ЕР 1424085A1 2004.

195. Philip H. Coelho, Phil Kingsley, Jim Brausch et al. Method for preparing thrombin for use in a biological glue. // Патент US 6.472.162B1 — 2002.

196. Pier Mannuccio Mannucci, M.D. Hemostatic drugs // The New England Journal of Medicine 1998 - T.339 - №4 - P.245-253.

197. Potapov E. V., Pasic M, Bauer M, Hetzer R. Activated recombinant factor VII for control of diffuse bleeding after implantation of ventricular assist device // Ann. Thorac. Surg. 2002 - T.74 - №6 - P.2182-2183

198. Prasad M., Winter S.S., Frost J.D. et al. NovoSeven and ASIS // Abstr. presented at 43rd ASH Ann. Meet. Orlando, Florida - 2001. - S. 3959.

199. Provided by Your Independent, nonprofit community blood center in conjunction with America's Blood Centers coagulation products used in the treatment of hemostatic disorders // Blood bulletin 2002 - T.5 - №2 - P.l-2

200. Quick A.J.J. The prothrombin in hemophilia and obstructive jaundice // J. Biol. Chem. 1935. - T. 109. - P.LXXIII

201. Ramakumar S., Roberts W. W., Fugita О. E. et al. Local hemostasis during laparoscopic partial nephrectomy using biodegradable hydrogels: initial porcine results // J. Endourol. 2002 - Т. 16 - №7 - P.489^194.

202. Ramesh J., Limdi J., Sharma V., Makin A. The use of thrombin injections in the management of bleeding gastric varices: a single-center experience // Gastrointest. Endosc. 2008 - T.68 - №5 - P.877-882

203. Ranucci M, Isgrd G, Soro G, Conti D. Efficacy and safety of recombinant activated factor vii in major surgical procedures: systematic review and metaanalysis of randomized clinical trials // review Arch Surg. 2008 - T.143 - №3 -P.296-304.

204. Read M.S., Reddick R.L., Bode A.P., Pharmaceutically acceptable fixed-dried blood platelets // Патент ЕР 1338468A1 2003.

205. Reddy M., Schoggl A., Reddy B. ct al. Cinical study of a fibrinogen-based collagen fleece for dural repair in neurosurgery // Acta Neurochir (Wien) — 2002 -Т. 144 №3 - P.265-269.

206. Reece Т. В., Maxey T. S., Kron I. L. A prospectus on tissue adhesives // Am. J. Surg. 2001 - T. 182 - №2 - P.40-44.

207. Repici A. Adrenaline plus cyanoacrylate injection for treatment of bleeding peptic ulcers after failure of conventional endoscopic haemostasis // Dig. Liver. Dis. 2002 - T.34 - №5 - P.349-355.

208. Rice K.M, Savidge G.F. NovoSeven (recombinant factor Vila) in centeral nervous systems bleeds // Haemostasis 1996 - T.26 - №1 - P. 131-134.

209. Rysava J., Masova L., Dyr J. E. et al. Effect of oxidized cellulose on fibrin formation and blood platelets // Cas. Lek Cesk 2002 - T. 141 - P.50-53.

210. Santagostino E., Gringeri A., Mannacci P.M. Home treatment with recombinant activated factor VII in patients with factor VIII inhibitors: the advantages of early intervention // Brit J Haematol. 1999 - T. 104 - №1 - P.22-26.

211. Schankereli K. Proteinaceous hemostatic tissue sealant // Патент US 2004/0052850 Al 2004.

212. Schurgers L.J., Shearer M.J., Hamulyak K., Stockin E., Vermeer C. Effect of vitamin К intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects // Blood. 2004 - T. 104 - №9 - P.2682-2689.

213. Schuster R, Kohler HJ, Ludwig K, Lauschke G, Wiindrich B. Hot air coagulator for the treatment of bleeding of parenchymal organs // Z Exp Chir Transplant Kunstliche Organe. 1990 - T.23 - №4 - 246-7.

214. Segal H. C., Hunt B. J., Gilding K. The effects of alginate and non-alginate wound dressings on blood coagulation and platelet activation // J. Biomater. Appl.- 1998 — T.12 — №3 — P.249-257.

215. Shalaby S. W. Polyester/cyanoacrylate tissue adhesive formulation. // Патент US 2005/0042197 Al 2005.

216. Sharma J. В., Malhotra M., Pundir P. Laparoscopic oxidized cellulose (Surgicel) application for small uterine perforations // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2003 -T.83 -№3 P.271-275.

217. Singapore conference 2008, quarterly newsletter of the international society of nurses in cancer care // 2007 №3.

218. Slade H.B. Human Immunoglobulins for Intravenous Use and Hepatitis С Viral Transmissiont // Minireview, clinical and diagnostic laboratory, 1994 - T.l- №6 — P.613-619.

219. Smith K.J., Skelton H.G., Barrett T.L. et al. Histologic and immunohistochemical features in biopsy sites in which bovine collagen matrix was used for hemostasis // J. Am. Acad. Dermatol. 1996 - T.34 - №3 - P.434-438.

220. Sorensen W., Henrichsen J., and Bonding P. Does bismuth subgallate have haemostatic effects in tonsillectomy? // Clin. Otolaryngol. 1999 — T.24 - №1 -P.72-74.

221. Sparrow P., Asquith J., Chalmers N. Ultrasonic-guided percutaneous injection of pancreatic pseudoaneurysm with thrombin // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2003 - T.26 - №3 - P.312-315.

222. Spinella P.C. Warm fresh whole blood transfusion for severe hemorrhage: U.S. military and potential civilian applications. // Crit Care Med. 2008 - T.34 — №7-P.340-345.

223. Steele R. J., Logie J. R., Munro A., Nichols D. M. Endoscopic haemostasis in non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage using adrenaline injection // J. RColl. Surg. Edinb.- 1989-T.34-№3-P. 133-136.

224. Stendel R., Scheurer L., Schlatterer K. et al. Taurolidine-Fibrin-Sealant-Matrix using spray application for local treatment of brain tumors // Anticancer. Res. 2004 - T.24 - №2 - P.631-638.

225. Stiluehll R., Uitmor 1., Sehjferstejn L. Биоабсорбируемое хирургическое гемостатическое средство и способ его получения (варианты). // Патент RU 2136319 A61L27/00- 1999.

226. Sung Н. W., Huang D. М., Chang W. Н. et al. Evaluation of gelatin hydrogel crosslinked with various crosslinking agents as bioadhesives: in vitro study // J. Biomed. Mater. Res. 1999 - T.46 - №4 - P.520-530.

227. Takanori U., Norico S., Hiroshi K. Hemostatic materiaks // Патент WO 2004/064878 2004.

228. Tien H, Nascimento В Jr, Callum J, Rizoli S. An approach to transfusion and hemorrhage in trauma: current perspectives on restrictive transfusion strategies // review Can J Surg. 2007 - T.50 - №3 - P.202-209.

229. Torjemane L, Guermazi S, Ladeb S. et al. Heparin-like anticoagulant associated with multiple myeloma and neutralized with protamine sulfate. // Blood Coagul Fibrinolysis 2007 - Т. 18 - №3 - P.279-281.

230. Uchida Т., Shinya N., Kactsu H. et al. Thrombin-carrying bioabsorbable synthetic nonwoven fabric. // Патент ЕР 1563856 Al 2005.

231. Vaezy S, Noble ML, Keshavarzi A. et al. Liver hemostasis with high- . intensity ultrasound: repair and healing // J Ultrasound Med. 2004 - T.23 - №2 -P.217-225.

232. Vrsansky M., Madaric J., Vulev I. et al. Treatment of pseudoaneurysms with injection of thrombin // Rozhl. Chir. 2002 - T.81 - №10 - P.505-509.

233. Vy С. H:, Baumgartner J. C., Marshall J. G. Cardiovascular effects and efficacy of a hemostatic agent in periradicular surgery // J. Endod. 2004 - T.30 — №6- P.379-383.

234. Walkowiak В., Michalak E., Koziolkiewicz W. at al. Rapid photometric metod for estimation of platelet count in blood plasma or platelet suspension // Thrombosis research 1989 - T.56 - №6 - P.763-766.

235. Watts R. G., Lee M. H. NovoSeven and ASIS // Abstr presented at 43rd ASH Ann. Meet. Orlando, Florida - 2001 - P.3973

236. Wildgoose P., Nemerson Y., Hansen L.L. et al. Measurement of basal levels of factor Vila in hemophilia A and В patients. // Blood 1992 - T.80 - №1 -P.25-28.

237. Yanada M., Matsushita Т., Asou N. Severe hemorrhagic complications during remission induction therapy for acute promyelocytic leukemia: incidence, risk factors, and influence on outcome // Eur J Haematol. 2007 - T.78 - №3 — P.213-9.

238. Young G, Ebbesen LS, Viuff D. et al. Evaluation of thromboelastography for monitoring recombinant activated factor VII ex vivo in haemophilia A and В patients with inhibitors: a multicentre trial. // Blood Coagul Fibrinolysis 2008 — T.19-№4-P.276-82.

239. Zitkiewicz M, Garlicki M, Domaga J et al, Successful use of activated recombinant factor VII to control bleeding abnormalities in a patient with a left ventricular assist device // J Thorac Cardiovasc Surg 2002 T.123 - №2 - P.384-385