Сравнительная клинико-микробиологическая и фармакоэкономическая эффективность цефиксима и ципрофлоксацина при остром неосложненном цистите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Галкин, Владимир Виктрович

• Галкин, Владимир Виктрович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галкин, Владимир Виктрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

АПРОБАЦИЯ

ПУБЛИКАЦИИ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ОСТРЫЙ НЕОСЛОЖНЕННЫЙ ЦИСТИТ:

МЕДЖО-СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ, ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ

1.1. Эпидемиология острого неосложненного цистита

1.2. Этиология острого неосложненного цистита

1.3. Диагностика острого неосложненного цистита

1.4. Антибиотикорезистентность уропатогенной E.coli, выделенной у

пациентов с острым неосложненным циститом

1.4.1. Резистентность уропатогенной E.coli к ß-лактамным

антибиотикам

1.4.2. Резистентность уропатогенной E.coli к фторхинолонам

ГЛАВА 2. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗУЧАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

2.1. Клиническая фармакология цефиксима

2.2. Клиническая фармакология ципрофлоксацина

ГЛАВА 3. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Основные методы клинико-экономического анализа

3.2. Методология анализа «затраты-эффективность»

3.3. Фармакоэкономические исследования при остром неосложненном

цистите

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Исследование этиологии острого неосложненного цистита

4.2. Клиническое исследование эффективности и безопасности

цефиксима и ципрофлоксацина при остром неосложненном циститее

4.3. Фармакоэкономическое исследование цефиксима и

ципрофлоксаицна при остром несложненном цистите

4.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Этиология острого неосложненного цистита

5.2. Результаты клинического исследования эффективности и

безопасности цефиксима и ципрофлоксацина при остром неосложненном цистите

5.2.1. Характеристика исследуемых групп

5.2.2. Параметры клинико-микробиологической эффективности и безопасности изучаемых препаратов

5.3. Результаты фармакоэкономического исследования цефиксима и

ципрофлоксацина при остром неосложненном цистите

5.3.1. Построение "древа принятия решений"

5.3.2. Оценка прямых затрат

5.3.3. Определение затратной эффективности сравниваемых режимов терапии

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Названия микроорганизмов

C. albicans Candida spp. Citrobacter spp E.coli E.faecal is Enterobacter spp. Enterococcus spp. K.oxytoca K.pneumoniae Klebsiella spp. Lactobacillus spp. N. gonorrhoeae P.aeruginosa P.mirabilis P. vulgar is Proteus spp. Pseudomonas spp. S.agalactiae S.epidermidis S.haemolyticus S. saprophyticus Serratia spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp.

Candida albicans род Candida род Citrobacter Escherichia coli Enterococcus faecalis род Enterobacter род Enterococcus Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae род Klebsiella род Lactobacillus Neisseria gonorrhoeae Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis Proteus vulgaris род Proteus род Pseudomonas Streptococcus agalactiae Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus saprophyticus род Serratia род Staphylococcus род Streptococcus

Другие термины

имп - Инфекции мочевыводящих путей

КОЕ - Колониеобразующие единицы

ЛПУ Лечебно-профилактическое учреждение

лс - Лекарственное средство

мвп Мочевыводящие пути

мпк - Минимальная подавляющая концентрация

нимп - Неосложненные инфекции мочевыводящих путей

ня Нежелательное явление

оимп Осложненные инфекции мочевыводящих путей

онц Острый неосложненный цистит

оп Острый пиелонефрит

ОР Относительный риск

оц Острый цистит

РЦ - Рецидивирующий цистит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная клинико-микробиологическая и фармакоэкономическая эффективность цефиксима и ципрофлоксацина при остром неосложненном цистите»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Инфекции мочевыводящих путей представляют собой группу наиболее распространенных инфекций, встречающихся в повседневной амбулаторной практике [45].

Одной из наиболее часто встречающихся нозологий среди инфекций мочевыводящих путей является острый цистит. По данным североамериканских ученых, около 2 млн визитов к врачу в год обусловлены развитием острого цистита [38]. В Российской Федерации распространенность его может составлять от 26 до 36 млн случаев в год [6].

Как правило, острый цистит развивается у женщин репродуктивного возраста, при этом следует отметить, что симптомы данного заболевания могут сохраняться на протяжении 6-7 дней, в течение 2-3 дней наблюдается снижение активности пациентов, а невозможность посещать учебные заведения и работу отмечается на протяжении 1-2 дней [53]. Необходимо отметить, что с инфекциями мочевыводящих путей сопряжены значительные финансовые затраты. Так, например, ежегодно в США для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей затрачивается около 1 млрд долларов [71].

Неотъемлемым компонентом терапии инфекций мочевыводящих путей являются антибактериальные препараты, для которых характерен ряд особенностей, затрудняющих их рациональное назначение. Выбор режима антимикробной терапии инфекций мочевыводящих путей зависит от целого ряда факторов. Он определяется не только особенностями этиологии таких инфекций и чувствительностью наиболее актуальных уропатогенов к антимикробным препаратам в данном регионе, но и особенностями системы здравоохранения, наличием современных источников информации о

лекарственных средствах, а также от уровня профессиональной подготовки практикующих врачей [9].

Несколько лет назад эмпирическое назначение коротких курсов таких препаратов, как ко-тримоксазол, цефалексин, амоксициллин/клавуланат или нитрофурантоин, рассматривалось в качестве терапии выбора острого цистита в большинстве стран мира. Однако антибиотикорезистентность микроорганизмов неуклонно растет и становится в настоящее время все более актуальной не только при осложненных, но и при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей. В связи с этим наиболее авторитетными руководствами не рекомендуется использовать антибиотик как препарат первого выбора при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, если уровень резистентности Escherichia coli (основного возбудителя этих инфекций) к нему превышает 10-20% [45].

Вместе с тем следует отметить, что в последние годы отмечается рост устойчивости уропатогенной кишечной палочки к фторхинолонам, которые рассматриваются в качестве препаратов выбора при лечении инфекций мочевыводящих путей, включая острый цистит. В ряде регионов Российской Федерации доля таких штаммов достигает 10%, что обусловливает потребность в использовании альтернативных препаратов, например, таких как цефиксим, относящийся к группе пероральных цефалоспоринов III поколения [10].

В этой связи представляет интерес проведение комплексной оценки эффективности, безопасности и экономической приемлемости использования цефиксима при терапии острого неосложненного цистита в сравнении с препаратами выбора - фторхинолонами.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-микробиологическую и фармакоэкономическую эффективность цефиксима в сравнении с ципрофлоксацином при лечении острого неосложненного цистита.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить этиологию острого неосложненного цистита у амбулаторных пациентов.

2. Изучить клиническую и микробиологическую эффективность и безопасность 5-дневных курсов цефиксима, назначаемого в дозе 400 мг 1 раз в сутки, и ципрофлоксацина, назначаемого в дозировках 250 мг и 500 мг 2 раза в сутки, у амбулаторных пациентов с острым неосложненным циститом.

3. Проанализировать структуру прямых затрат при лечении острого неосложненного цистита цефиксимом и ципрофлоксацином в амбулаторных условиях.

4. Определить стоимость прямых затрат при лечении острого неосложненного цистита цефиксимом и ципрофлоксацином в амбулаторных условиях.

5. Провести комплексный клинико-экономический анализ режимов терапии острого неосложненного цистита цефиксимом и ципрофлоксацином в амбулаторных условиях.

6. На основе полученных данных разработать рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии пациентов с острыми неосложненными циститами в амбулаторной практике.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В ходе исследования впервые: - в дизайне сравнительного рандомизированного исследования была выполнена оценка клинической и микробиологической эффективности 5-

дневных курсов лечения цефиксимом и ципрофлоксацином у пациентов с острым неосложненным циститом, развившимся в амбулаторных условиях;

- в дизайне сравнительного рандомизированного исследования была проведена оценка безопасности и переносимости 5-дневных курсов лечения цефиксимом и ципрофлоксацином у пациентов с острым неосложненным циститом, развившимся в амбулаторных условиях;

- выполнен проспективный фармакоэкономический анализ применения 5-дневных курсов цефиксима и ципрофлоксацина при терапии острого неосложненного цистита в амбулаторных условиях.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

1. По итогам проведения исследования клинической и микробиологической эффективности и безопасности трех режимов терапии острого неосложненного цистита определен наиболее оптимальный препарат для терапии данного заболевания в г. Калуге.

2. С учетом данных фармакоэкономического исследования определен наиболее выгодный с экономической точки зрения режим антимикробной терапии острого неосложненного цистита в г. Калуге.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Уропатогенная E.coli является основным возбудителем острого неосложненного цистита в г. Калуге.

2. Цефиксим, назначаемый в дозировке 400 мг 1 раз в сутки, превосходит по микробиологической эффективности ципрофлоксацин, назначаемый в дозировках 250 мг и 500 мг 2 раза в сутки, у пациенток с острым неосложненным циститом в г. Калуге.

3. Антимикробная терапия острого неосложненного цистита цефиксимом по сравнению с ципрофлоксацином в г. Калуге является более предпочтительной с фармакоэкономической точки зрения.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в работу поликлиник и урологических отделений Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Калужской области «Калужская областная больница» и Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Калужская городская больница №5».

Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия, а также используются при проведении циклов последипломного образования на кафедре клинической фармакологии и урологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на заседании кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития (2011 г.), 21-ом Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям, Милан, Италия (2011), 10-ом Конгрессе Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов, Будапешт, Венгрия (2011 г.), XVIII и XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011, 2012 гг.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, фармакологии, урологии, управления и экономики фармации, терапии ФПК и 1111С, НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития (2012 г).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, 4 публикации в виде тезисов, 2 из них - в зарубежной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 3 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций, списка литературы включающего 90 источников, в том числе 13 отечественных авторов и 77 иностранных, и приложения.

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ОСТРЫЙ НЕОСЛОЖНЕННЫЙ ЦИСТИТ: МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ, ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ

1.1 Эпидемиология острого неосложненного цистита

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одной из наиболее распространенных групп инфекционных заболеваний, встречающихся в амбулаторной практике [71,75,90]. По расчетным данным О.Б. Лорана, распространенность ИМП в России составляет около 100 случаев на 100 тыс. населения [6].

Традиционно ИМП принято классифицировать по уровню поражения мочевыводящих путей, наличию или отсутствию осложняющих факторов (осложненные, неосложненные), месту возникновения инфекции (внебольничные, внутрибольничные), наличию или отсутствию симптоматики (бессимптомные, сопровождающиеся клинической симптоматикой), характеру течения инфекции (рецидивирующие, хронические) [19].

Под неосложненными ИМП (НИМП) принято понимать инфекции, которые развиваются у больных при отсутствии морфологических и функциональных изменений в почках и мочевыводящих путях, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний [5]. В полной мере неосложненной ИМП является лишь острый цистит (ОЦ), возникший у небеременной женщины, без структурных уропатий и функциональных нарушений органов мочевого тракта (Табл. 1). При остром неосложненном цистите (ОНЦ) инфекция локализуется в слизистой оболочке мочевого пузыря без глубокой инвазии микроорганизмов в подслизистый слой. Лечение пациентов с ОНЦ, как правило, осуществляется в амбулаторных условиях [53]. Наиболее частыми симптомами ОЦ являются дизурия,

болезненное и учащенное мочеиспускание, боль в надлобковой области, мутная моча и примесь крови в моче [24].

Таблица 1

Особенности неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих

путей

Особенности Неосложненные Осложненные

Демографические Молодые небеременные женщины Мужчины и женщины, чаще пожилого возраста

Состояние МВП Анатомические и функциональные аномалии отсутствуют Анатомические и функциональные аномалии

Инвазивные урологические процедуры Нет Часто возникают после инвазивных вмешательств на органах мочевого тракта

Основные возбудители Преимущественно один возбудитель: E.coli -70-95%, S.saprophyticus 5-20% Возможна смешанная инфекция: E.coli, Proteus spp., Pseudomonas spp.

Лечение Амбулаторное Амбулаторное или в стационаре

Примечание. МВП - мочевыводящие пути

По данным отечественных и зарубежных авторов, встречаемость ОЦ у женщин репродуктивного возраста составляет 0,5-0,7 эпизода заболевания на 1 женщину в год, в то время как у женщин в постменопаузе (55-75 лет) величина данного показателя в 10 раз меньше - 0,07 эпизода инфекции на 1 женщину в год [5,29]. Следует отметить, что риск развития ОНЦ в значительной степени зависит от возраста пациента. Так, установлено, что ежегодная заболеваемость ОНЦ среди женщин от 15 до 39 лет составляет 15,2%, причем максимальный уровень заболеваемости (17,5%) приходится на

возраст 18-24 года. Для женщин в возрасте 40-59 лет ежегодная заболеваемость ОНЦ составляет 11,4%, а у пожилых (60-79 лет) данный показатель еще ниже - 9,7% [47].

Одной из особенностей ОНЦ является его склонность к рецидивированию. Под рецидивирующим циститом понимают инфекцию, сопровождающуюся наличием как минимум 2 эпизодов инфекции в течение 6 месяцев или 3 эпизодов в течение одного года. Следует отметить, что у 2030% женщин, перенесших эпизод ОНЦ, рецидив инфекции возникает в течение ближайших 6 месяцев [39].

Заболеваемость ИМП среди мужчин значительно ниже, чем среди женщин. Так, по данным зарубежных ученых, ежегодно ИМП регистрируются у 2,2% мужчин в возрасте 17-79 лет, при этом у мужчин старше 80 лет данный показатель возрастает, достигая 5,3% [39]. Основными факторами риска развития ИМП у мужчин являются гомосексуальные контакты, отсутствие обрезания, контакты с сексуальные партнершами с высокой колонизацией влагалища возбудителями ИМП. У мужчин старше 50 лет высокий риск развития ИМП обусловлен заболеваниями предстательной железы [19].

Представляет интерес такой показатель, как обращаемость за медицинской помощью, вызванная ОЦ. По данным североамериканских ученых, ежегодная обращаемость за амбулаторной помощью у женщин по поводу ОЦ составляет 626 на 100 тыс., в то же время среди мужчин данный показатель составляет 161 случай на 100 тыс. в год [46].

Рациональная терапия ОНЦ невозможна без применения антимикробных препаратов [71]. Согласно данным зарубежных авторов, доля антимикробных препаратов, ежегодно назначаемых для лечения ОНЦ, составляет 15% от общего количества назначаемых антибиотиков [71]. Терапия ИМП сопряжена со значительными финансовыми затратами. В США на лечение ОНЦ ежегодно тратится 1,6 млрд долларов [38]. При этом

на лечение одного эпизода данной инфекции, в среднем, затрачивается от 40 до 80 долларов США [51].

Выбор антимикробных препаратов для терапии ОНЦ, как правило, носит эмпирический характер, при этом он зависит от ряда факторов [5]:

• активность препарата in vitro в отношении возбудителей ОНЦ;

• низкий уровень антибиотикорезистентности основных уропатогенов в регионе (< 10-20%);

• благоприятные фармакокинетические параметры препарата, в частности способность создавать высокие и длительно сохраняющиеся концентрации в моче и тканях мочевыводящих путей (МВП), превышающие минимальные подавляющие концентрации (МПК) для уропатогенов;

хороший профиль безопасности; удобство применения; невысокая стоимость.

Кроме того, на выбор терапии ОНЦ оказывают влияние наличие сопутствующих заболеваний, одновременный прием других лекарственных средств, назначение антимикробных препаратов в предшествующие 3-6 месяцев [5].

Необходимо заметить, что ОНЦ ухудшает качество жизни пациентов и ведет к изменению привычного образа их жизни [33]. Так, было установлено, что один эпизод ОНЦ сопровождается наличием клинической симптоматики в течение 6,1 дней, приводит к ограничению активности пациентов на протяжении 2,4 дней и делает невозможным посещение работы или учебы в течение 0,4-1 дней [40].

Риск развития ОНЦ повышается в условиях присутствия целого ряда факторов, таких как: женский пол, высокая сексуальная активность женщины, недостаточная выработка секреторных антител, применение презервативов со спермицидами и/или спермицидов и диафрагм с целью

контрацепции [37,75,85]. По данным литературы, беременность также увеличивает риск возникновения ИМП [26,28,32].

1.2 Этиология острого неосложненного цистита

Установлено, что источником ИМП является микрофлора, локализующаяся в периуретральной области. У мужчин это в основном грам(+) флора {Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), тогда как у женщин наибольшую роль играют грам(-) микроорганизмы - представители семейства Enterobacteriaceae, а также Enterococcus spp. [53].

По данным отечественных и зарубежных ученых, ОНЦ является моноинфекцией и более чем в 90% случаев вызывается одним микроорганизмом [12, 39].

Анализ отечественной и зарубежный литературы свидетельствует, что наиболее частым возбудителем ОНЦ является E.coli. По данным В.В. Рафальского и соавт. (2004), частота выделения данного микроорганизма при ОНЦ в России составляет 85,9%, значительно реже выделяются Klebsiella pneumoniae (6%), Proteus spp. (1,8%), Staphylococcus spp. (1,6%), P.aeruginosa (1,2%) и Enterococcus spp. (1,0%) [12] (Табл. 2).

Аналогичные данные были получены и в работах зарубежных ученых. В многоцентровом исследовании, проходившем в 68 центрах 9 стран Европы и Бразилии было показано, что ОНЦ в 76,7% случаев вызывался E.coli, реже выделялись Enterococcus faecalis (4%), Staphylococcus saprophyticus (3,6%) и др. [72] (Табл. 2).

В настоящее время значение грам(-) микроорганизмов в этиологии ОНЦ не вызывает сомнения, роль же грам(+) уропатогенов не бесспорна. Так, частота выделения S.saprophyticus у пациентов с ОЦ, по данным разных авторов, варьирует от 1% до 13%, что не позволяет однозначно судить о роли данного микроорганизма в возникновении ИМП [50,61].

Таблица 2

Этиология острого неосложненного цистита в разных странах

[12,68,72]

Частота выделения микроорганизма, %

Микроорганизм Россия Япония Европа и Бразилия

E.coli 85,9 78,1 76,7

К.pneumoniae 6 3 3,5

Proteus spp. 1,8 2Д 3,5

Staphylococcus spp. 1,6 0 3,6

P. aeruginosa 1,2 0 0

Enterococcus spp. 1 13,1 4

Другие 2,5 3,7 8,7

1.3 Диагностика острого неосложненного цистита

Диагностика ОНЦ в амбулаторной практике является комплексной и включает в себя данные клинического, лабораторного и инструментального методов обследования [87].

В соответствии с данными клинического обследования можно предположить наличие у пациента ОЦ при наличии у него следующих симптомов: частое, малыми порциями, с императивными позывами болезненное мочеиспускание, мутная моча, наличие примеси крови в моче. Кроме того, в ряде случаев отмечается дискомфорт и/или боль в надлобковой области, также возможно кратковременное повышение температуры тела [41]. Однако, как свидетельствуют данные метаанализа клинических исследований, постановка диагноза ОЦ лишь на основании клинических симптомов, является ошибочной в 33% случаев [84]. В настоящее время для диагностики ИМП широко применяются методы лабораторной диагностики, чувствительность и специфичность которых значительно варьирует.

Среди лабораторных методов исследования в амбулаторной практике наиболее часто используются микроскопическое исследование мочи, позволяющее произвести подсчет лейкоцитов, эритроцитов и бактерий, а также микробиологическое исследование с количественным определением степени микробной обсемененности мочи. Нормальным считается обнаружение не более 10 лейкоцитов в 1 мм3, в то время как у большинства больных с ОЦ содержание лейкоцитов в моче значительно превышает данную величину. Погружные тест-полоски являются одним из наиболее распространенных методов диагностики ОЦ в амбулаторных условиях и позволяют определять в моче наличие нитритов, лейкоцитов, лейкоцитарной эстеразы, белка и крови. При определении тест-полосками в моче нитритов у пациентов с ОЦ отношение правдоподобия (ОтП), то есть вероятность того, что данный результат диагностического теста будет ожидаться у пациента с заболеванием по сравнению с вероятностью, что тот же самый результат будет ожидаться у пациента без заболевания, для данного метода составляет от 2,6 до 10,6. Если же тест-полосками определяется наличие лейкоцитарной эстеразы в моче, то величина ОтП составляет лишь 1-2,6. Однако чувствительность и специфичность погружных тест-полосок, по данным различных исследований, варьирует в значительных пределах - от 26% до 94% и от 9% до 97%, соответственно. Следует отметить вариабельность чувствительности и специфичности различных алгоритмов диагностики ИМП. Так, наибольшей чувствительностью (0,82) обладает следующий алгоритм диагностики ОЦ: наличие учащенного мочеиспускания и неприятного запаха мочи + позитивный тест на лейкоцитарную эстеразу погружными тест-полосками + наличие бактерий и эпителия в моче, определяемых при бактериоскопии [84].

Микробиологическое исследование мочи позволяет определить титр бактерий в моче, идентифицировать возбудителя. Данный метод обладает высокой чувствительностью, позволяет отличить моноинфекцию от

контаминации, определить чувствительность возбудителя к антимикробным препаратам, но, в связи с трудоемкостью и высокой стоимостью, рутинное использование данного метода для диагностики ОНЦ в амбулаторной практике не рекомендуется [45]. На сегодняшний день разработаны экспресс системы (Uricult®, Rida Count®), позволяющие проводить полуколичественное определение микробного титра и предварительную идентификацию возбудителя в течение 24 часов. Ранее считалось, что для постановки диагноза ИМП титр бактерий в моче должен составлять не менее 105 КОЕ/мл, однако, согласно положениям действующего руководства по терапии ИМП Европейского общества урологов, диагноз ОЦ может быть поставлен при наличии симптомов инфекции и микробной обсемененности мочи> 103 КОЕ/мл [45].

1.4 Антибиотикорезистентность уропатогенной Е. coli, выделенной у пациентов с острым неосложненным циститом

1.4.1 Резистентность уропатогенной Е. coli к ß-лактамным антибиотикам

Антибиотикорезистентность является одним из основных критериев, определяющих выбор препаратов для терапии НИМП [79]. Установлено, что ОНЦ в 80-90% случаев вызывается уропатогенной E.coli, поэтому при изучении устойчивости уропатогенов к антибиотикам необходимо, прежде всего, анализировать данные по чувствительности этого микроорганизма.

В настоящее время во многих странах мира, в том числе и в России, отмечается высокий уровень резистентности уропатогенной E.coli к аминопенициллинам. Так, по данным G.G. Zhanel et al. (2006), в США и Канаде к ампициллину устойчивы 39,3% и 33% штаммов уропатогенной E.coli[ 91].

По данным многоцентрового исследования ARESC (2008), в Европе средний уровень резистентности уропатогенной E.coli к ампициллину достигает 48,2% [72]. В России уровень резистентности к ампициллину

уропатогенной E.coli в зависимости от региона варьирует от 38,3% до 43,8% [13,89]. Резистентность к ампициллину уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с НИМП в Турции и Индии, составляет 49% и 48%, соответственно [67,78]. Высокий уровень устойчивости уропатогенов к ампициллину в настоящее время не позволяет рекомендовать данный препарат для эмпирической терапии ОНЦ [47].

Ингибиторозащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат на сегодняшний день сохраняет высокую активность in vitro в отношении штаммов уропатогенной E.coli. Согласно данным многоцентрового исследования ARESC, уровень резистентности уропатогенной E.coli к амоксициллину/клавуланату в Европе варьирует от 1,2% в Германии до 9,6% в Венгрии [72]. В Нидерландах уровень резистентности уропатогенных штаммов E.coli к амоксициллину/клавуланату является невысоким и составляет 13% [31]. Низкий уровень устойчивости данного возбудителя к препарату также отмечается и в России; по данным разных авторов, частота резистентных к амоксициллину/клавуланату штаммов варьирует от 4% до 6,2% [4,13].

Наряду с амоксициллином/клавуланатом высокую активность in vitro в отношении штаммов уропатогенной E.coli проявляют цефалоспорины II-III поколений.

Так, было показано, что в Европе средний уровень резистентности к цефуроксиму составляет 2,3%, при этом минимальный уровень резистентности (0,4%) выявлен в Германии, а максимальный (5,4%) зафиксирован в Италии [72]. По данным исследований W. Rock et al. (2007) и S. Keah et al. (2007), в Израиле и Малайзии к цефуроксиму чувствительны 96,7% и 100% выделенных штаммов уропатогенной E.coli, соответственно [60,80].

Низкий уровень резистентности уропатогенов наблюдается к представителю цефалоспоринов III поколения - цефиксиму. По данным

разных авторов, уровень резистентности уропатогенной E.coli к цефиксиму в Европе варьирует от 0% в России до 3,4% в Испании [10,83]. Более высокий уровень устойчивости к цефиксиму был выявлен во Франции, где частота резистентных штаммов уропатогенной E.coli достигала 16,4% [43].

1.4.2 Резистентность уропатогенной E.coli к фторхинолонам

На сегодняшний день уровень резистентности уропатогенов к фторхинолонам значительно варьирует в зависимости от региона. Низкий уровень устойчивости был выявлен в США, где к ципрофлоксацину устойчивы лишь 1,8% штаммов уропатогенной E.coli [77]. По данным A.R. Manges et al. (2008), в Канаде частота выделения устойчивых к ципрофлоксацину штаммов также была низкой и составляла 2% [66].

По данным исследования ARESC, в Европе уровень устойчивости к фторхинолонам значительно варьирует - от 1,4% до 13,2% (средний уровень резистентности составляет 8,2%) [72].

В ряде регионов России на сегодняшний день отмечается высокий уровень устойчивости уропатогенной E.coli к фторхинолонам. Так, в работе V. Vorobieva et al. (2007) было показано, что в Архангельске к ципрофлоксацину резистентны 17% выделенных штаммов [89]. По данным В.В. Рафальского (2008), в ряде центральных регионов РФ к ципрофлоксацину устойчивы 10% штаммов уропатогенной E.coli [10].

Следует отметить, что в работах двух других российских авторов выявлен менее высокий уровень резистентности уропатогенов к фторхинолонам. Так, по данным И.М. Рохликова (2006), в Москве к ципрофлоксацину резистентны 6,3% выделенных штаммов [13], а по данным О.В. Гриднева (2006), в Ставрополе уровень устойчивых к ципрофлоксацину штаммов уропатогенной E.coli составил 4% [4].

Более высокий уровень устойчивости уропатогенов к фторхинолонам отмечен в Саудовской Аравии (25,9%) и Индии (31%) [15,67].

ГЛАВА 2. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗУЧАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

2.1. Клиническая фармакология цефиксима

Фарл шкокинетика

Цефиксим является пероральным цефалоспорином III поколения. Препарат обладает высокой биодоступностью, которая составляет 40% для капсул и 52% для суспензии, при этом прием пищи не оказывает значимого влияния на биодоступность цефиксима [35]. Также было показано, что при совместном приеме цефиксима с антацидами, содержащими алюминий или магний, не происходит значимого изменения пиковой концентрации препарата в плазме (Сшах) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) [49].

Установлено, что после приёма цефиксима в дозе 400 мг Сшах достигается между 3-м и 5-м часами, медиана времени достижения пиковой концентрации (Tmax) составляет 4 часа. Пиковые концентрации в тканях достигаются позднее, чем в сыворотке, Tmax для тканей составляет 6,7 ч [23]. Значения AUC при приеме препарата в виде таблеток, раствора или суспензии (400 мг) различаются незначительно и варьируют в пределах 28,429,6 мг/л*ч. Препарат имеет относительно небольшой объем распределения -6,7 л. Равновесная концентрация составляет 16,8 л [36]. У здоровых людей цефиксим на 70% связан с белками плазмы, концентрация несвязанного препарата составляет от 0,5 до 26 мг/л и зависит от принятой дозы [22].

В среднем, 12-20% цефиксима выводится в неизмененном виде почками в течение 24 часов при приеме препарата в виде таблеток в дозе 200 мг. Аналогичный показатель составляет 21% для препарата, принятого в виде суспензии, и 18% при приеме препарата в капсулах [36].

В ряде исследований было установлено, что цефиксим создает высокие концентрации во многих органах, тканях и средах. Так, уровни препарата,

создаваемые в моче, во много раз превышают МГПС для большинства микроорганизмов, вызывающих ИМП (Табл. 3). Изучено содержание цефиксима в моче при приеме по 200 мг 2 раза/сутки и 400 мг 1 раз/сутки в течение 15 дней. На 15-й день, через 2-4 часа после приема последней дозы препарата, концентрация цефиксима в моче составила 29 мг/л и 43 мг/л, соответственно [34].

Проникновение цефиксима в почечную ткань изучали у пациентов, которым планировалось проведение нефрэктомии. В течение двух суток перед операцией пациенты принимали по 200 мг цефиксима каждые 12 часов, после чего случайным образом их разделили на 2 группы: 1-я группа -пациенты, у которых содержание цефиксима в почке определяли спустя 4 часа после приема последней дозы препарата, 2-я группа - пациенты, у которых содержание цефиксима в почке определяли спустя 12 часов после приема последней дозы [64]. Было установлено, что цефиксим способен создавать концентрации в корковом и мозговом веществе почек, в 2 раза превышающие плазменные уровни препарата (Табл. 3).

Таблица 3

Концентрации цефиксима в плазме крови, моче и почках при приеме в

дозе 200 мг [34,64]

Концентрация Время после приема цефиксима, час

4-6 12

В моче, мг/л 107 НД

В плазме крови, мг/л 3,41 ±0,43 1,54 ± 1,17

В корковом веществе почки, мкг/г 5,72 ± 3,0 4,65 ±2,35

В мозговом веществе почки, мкг/г 6,38 ±3,78 4,59 ±2,59

Примечание. НД - нет данных.

Клиренс цефиксима после приема внутрь в дозе 200 мг составляет 9,7 л/ч, а в дозе 400 мг - 11,4 л/ч [35]. Период полувыведения (Т1/2) равен 3 ч. Исследование у пациентов с различными нарушениями функции почек, принимавших однократно 400 мг цефиксима, показало, что Ту2, почечный клиренс и AUC у них достоверно повышались (Табл. 4). Исходя из этого, у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) стандартная доза препарата должна быть уменьшена вдвое [82].

Таблица 4

Фармакокинетические параметры цефиксима у пациентов с различной

функцией почек [48]

Исследуемая группа КФ, мл/мин/1,73 м2 Стах мг/л Ттах » час Tl/2, час AUC, мг/л*ч ПК, мл/ кг/ч

Здоровые добровольцы 111 4,9 4,9 3,2 40 22

Почечная недостаточность

легкая 51 7,6 4,5 7,0 90 10

среднетяжелая 28 7,5 3,5 7,2 100 3,7

тяжелая 9,1 9,6 6,0 11,5 188 2,1

Примечание. КФ - клубочковая фильтрация, ПК - почечный клиренс.

Фармакодинамика

Цефиксим, наравне с другими цефалоспоринами III поколения, проявляет активность в отношении как грам(-) флоры, так и некоторых представителей грам(+) микроорганизмов. Препарат обладает бактерицидным действием, нарушая синтез клеточной стенки бактерий, каркас которой составляют пептидогликаны. Активность препарата обусловлена высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ) 3, 1а и 1Ь [23]. Сродство в отношении ПСБ-lb объясняет высокую

антимикробную активность цефиксима, сходную с другими пероральными цефалоспоринами - цефаклором и цефалексином [76]. Отсутствие активности цефиксима в отношении S.aureus и коагулазонегативных стафилококков может быть объяснено низким сродством препарата к ПСБ-2 [74].

Цефиксим обладает высокой активностью в отношении большинства грам(-) микроорганизмов, превышающей таковую цефалоспоринов I-II поколения - цефалексина и цефаклора. Было показано, что величина МПК цефиксима в отношении большинства представителей семейства Enterobacteriacae не превышает 1 мг/л [21]. Антимикробная активность цефиксима в отношении наиболее значимых штаммов микроорганизмов представлена в табл. 5.

Таблица 5

Антимикробная активность цефиксима в отношении наиболее значимых

микроорганизмов [21]

Микроорганизм МПК50, мг/л МПК90, мг/л

Escherichia coli <0,25 0,5

Klebsiella spp. <0,25 <0,25

Citrobacter amalonaticus <0,25 1,0

Enterobacter cloacae 2,0 >8,0

Serratia spp. 0,5 >8,0

Proteus mirabilis <0,25 <0,25

Proteus vulgaris <0,25 <0,25

Morganella morganii 4,0 >8,0

Providencia rettgeri <0,25 0,5

Безопасность и лекарственные взаимодействия цефиксгша

Нежелательные лекарственные реакции (HJIP) при приеме цефиксима встречаются довольно редко и не носят жизнеугрожающего характера. Наиболее частыми НДР, как у взрослых, так и у детей, являются диарея и неустойчивость стула (жидкий стул, запор).

Анализ HJIP, осуществленный в рамках крупномасштабного исследования по изучению профиля безопасности цефиксима у 1575 взрослых и 615 детей, выявил, что наиболее часто (13,8%) отмечалось развитие диареи. Было установлено, что в 2/3 случаев нарушения стула возникали спустя 4 дня от начала приема препарата и, обычно, не сопровождались нарушением кишечного биоценоза [86].

В двойном слепом сравнительном исследовании, проводившемся в США, диарея и изменения стула наблюдались у 218 из 815 (26,7%) взрослых пациентов, получавших цефиксим, и у 12,8% из 693 пациентов, получавших амоксициллин. Также, при приеме цефиксима наблюдались тошнота (7%), боли в животе (6%), диспепсия (3,6%) и рвота (1,2%), аналогичные симптомы с такой же частотой сопровождали прием амоксициллина. Головная боль наблюдалась в 11,6% случаев лечения цефиксимом и в 11,8% случаев применения амоксициллина. У 3% пациентов, принимавших цефиксим, отмечалось головокружение [86].

Анализ доступной литературы указывает на достаточно низкую частоту лекарственных взаимодействий, в которые вступает цефиксим. Было показано, что прием нифедипина улучшает всасывание цефиксима за счет активации дипептидных транспортных систем. При одновременном применении цефиксим уменьшает концентрацию аминогликозидов в плазме крови [16].

Клинические исследования цефиксима при остром неосложнеплом

цистите

Большая часть клинических исследований применения цефиксима проводилась у пациентов с ОНЦ, так как эта нозология является доминирующей в структуре внебольничных неосложненных ИМП.

В исследовании японских ученых, включавшем 35 женщин с ОНЦ, цефиксим назначали по 100 мг 2 раза/сутки, в среднем в течение 3,9 дней. Клиническая эффективность и эрадикация возбудителя наблюдались в 100% случаев [59].

Больший интерес представляют данные сравнительных рандомизированных исследований. Так, в Германии было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности однократного приема цефиксима, офлоксацина, ко-тримоксазола или плацебо в лечении ОНЦ. В исследовании участвовали 80 женщин в возрасте от 18 до 35 лет с ОНЦ, которые случайным образом были распределены в одну из групп: принимавших однократно цефиксим в дозе 400 мг, офлоксацин 200 мг, ко-тримоксазол 160/800 мг или плацебо, эффективность проводимой терапии оценивали через 14-17 дней. Терапия считалась эффективной при отсутствии бактериурии и клинической симптоматики. По итогам данного исследования установлено, что терапия цефиксимом была эффективна у 89,4%, офлоксацином - также у 89,4%, ко-тримоксазолом - у 84,2% и плацебо - у 26,3% пациенток [18].

Эффективность терапии ОНЦ цефиксимом и ко-тримоксазолом изучалась в двойном-слепом исследовании, в которое было включено 528 пациентов, которые случайным образом были разделены на 3 группы: принимавшие цефиксим по 400 мг 1 раз/сутки, по 200 мг 2 раза/сутки и ко-тримоксазол по 960 мг 2 раза/сутки. Через 5-9 недель проводилась клиническая и микробиологическая оценка терапии. Исследование продемонстрировало равноценную микробиологическую эффективность

препаратов во всех группах: прием цефиксима по 400 мг был эффективен в 100% случаев, по 200 мг - в 97%, а ко-тримоксазол - у 98% пациентов [65].

Американскими учеными было проведено многоцентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности цефиксима и амоксициллина у 565 взрослых пациентов с ОНЦ. Случайным образом пациенты были разделены на 2 группы: пациенты из первой группы (п=279) принимали цефиксим по 400 мг 1 раз/сутки в течение 10 дней, а из второй группы (п=286) - амоксициллин в дозе 250 мг 3 раза/сутки на протяжении 10 дней. Эффективность терапии оценивали через 7 дней после окончания лечения. Клиническая эффективность цефиксима составила 90%, амоксициллина - 83%, эрадикация уропатогенов наблюдалась у 92% пациентов, лечившихся цефиксимом, и у 84% пациентов, принимавших амоксициллин [56].

2.2. Клиническая фармакология ципрофлоксацина

Фармакокипетика

Ципрофлоксацин является фторхинолоном II поколения. Препарат обладает хорошей биодоступностыо (70%), при этом прием пищи увеличивает время достижения пиковой концентрации (Тшах), но не оказывает существенного влияния на другие фармакокинетические параметры [62]. Пиковая концентрация в плазме (Сшах) при однократном пероральном приеме достигается через 0,8-2,4 часа после приема препарата и варьирует в зависимости от величины принятой дозы от 1,2 мг/л до 5,4 мг/л при приеме в дозе 250 мг и 1000 мг, соответственно. Величина площади под фармакокинетической кривой (АиС) при однократном пероральном приеме в дозе 500 мг и 1000 мг составляет 11,6 мг*ч/л и 30,8 мг*ч/л, соответственно. Ципрофлоксацин на 20-40% связывается с белками плазмы [27]. Было показано, что при пероральном приеме ципрофлоксацин создает в плазме крови концентрации, сопоставимые с таковыми при его парентеральном

введении. Так, при приеме внутрь в дозе 500 мг 2 раза/сутки AUC составляет 13,7 мг*ч/л, что сопоставимо с величиной AUC, создаваемой при в/в введении в дозе 400 мг 2 раза/сутки (12,7 мг*ч/л).

Около 40-50% ципрофлоксацина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2) в среднем составляет 3,9 ч [27]. Препарат создает в моче концентрации, в десятки раз превышающие величину данного показателя в плазме крови, что позволяет эффективно использовать его для лечения ОНЦ. Так, после перорального приема ципрофлоксацина в дозах 250 мг и 500 мг в течение первых 2 часов концентрация препарата в моче превышает 200 мг/л и 460 мг/л, соответственно [30,44].

Фарл юкодинал t ика

Ципрофлоксацин обладает сходным с другими фторхинолонами механизмом действия, который заключается в ингибировании ДНК-гиразы и топоизомеразы II микробных клеток. Это обусловливает бактерицидный эффект данного препарата.

Ципрофлоксацин характеризуется широким спектром антимикробной активности, включающим как грам(-), так и грам(+) микроорганизмы. Препарат обладает высокой активностью in vitro в отношении многих уропатогенов: E.coli, К.pneumoniae, Е.cloacae, P.mirabilis, Citrobacter freiindii, Pseudomonas aeruginosa. Было установлено, что МПК90 ципрофлоксацина в отношении большинства потенциальных возбудителей ОЦ не превышает 0,5 мг/л (Табл. 6).

Безопасность и лекарственные взаимодействия ципрофлоксацина

Ципрофлоксацин, как правило, хорошо переносится. При анализе безопасности ципрофлоксацина у 3428 пациентов, принимавших препарат длительно для профилактики сибирской язвы, показано, что наиболее частыми НЛР были тошнота, рвота, жидкий стул (19%), слабость, головокружение (14%), изжога (7%) и появление высыпаний на коже (6%).

Таблица 6

Антимикробная активность ципрофлоксацина в отношении наиболее значимых штаммов микроорганизмов [14,70]

Микроорганизм МПК50, мг/л МПК90, мг/л

Escherichia coli <0,06 <0,06

Proteus mirabilis <0,06 <0,06

Klebsiella spp. <0,06 0,5

Enterobacter spp. <0,06 0,25

Citrobacter freundïi <0,06 0,125

Pseudomonas aeruginosa 0,25 1

Staphylococcus saprophyticus 0,25 0,5

При совместном применении ципрофлоксацина с метотрексатом может наблюдаться замедление элиминации последнего. Также установлено, что ципрофлоксацин усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, что требует контроля уровня креатинина у таких пациентов 2 раза в неделю. При совместном приеме ципрофлоксацин повышает концентрацию и удлиняет Т]/2 теофиллина, пероральных гипогликемических препаратов, непрямых антикоагулянтов, способствует снижению величины протромбинового индекса [16].

Клинические исследования ципрофлоксацшш при остром неосложненном г^истите

В рандомизированном клиническом исследовании приняли участие 455 пациенток с ОНЦ, которые были распределены в 3 группы: пациентки из 1-й группы получали ципрофлоксацин в дозе 250 мг 2 раза/сутки 3 дня, из 2-й группы - ко-тримоксазол по 960 мг 2 раза/сутки 7 дней, из 3-й группы -норфлоксацин по 400 мг 2 раза/сутки 7 дней. Клиническая и микробиологическая эффективность терапии оценивалась через 5-9 суток

после окончания приема препарата. Клиническая эффективность в 1-й, 2-й и 3-й группах составила 88,7%, 86,4% и 84,1%, соответственно. Микробиологическая эффективность терапии была отмечена у 91,8%, 85,2% и 86,9% пациенток, соответственно [17].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании участвовали 713 пациенток с ОНЦ. Случайным образом больные были разделены на 3 группы - пациентки из группы 1 получали ципрофлоксацин по 100 мг 2 раза/сутки 3 дня, из группы 2 - ко-тримоксазол по 960 мг 2 раза/сутки 7 дней, из группы 3 - нитрофурантоин по 100 мг 2 раза/сутки 7 дней. Клиническая и микробиологическая эффективность терапии оценивалась через 4-10 дней и 4-6 недель после окончания терапии. Ранняя и поздняя микробиологическая эффективность терапии в группах 1, 2 и 3 составила 88%, 93%, 86% и 91%, 79%, 82%, соответственно. Отсутствие симптомов инфекции в указанных группах наблюдалось в 95%, 95% и 93% случаев (ранняя эффективность) и в 90%, 90% и 89%» случаев (поздняя эффективность), соответственно [55].

Высокая эффективность ципрофлоксацина при лечении ОНЦ была выявлена в исследовании МсСаг1у (1999), в котором принимали участие 866 пациентов. Пациенты получали 3-дневный курс ципрофлоксацина (100 мг 2 раза/сутки), ко-тримоксазола (960 мг 2 раза/сутки) либо офлоксацина (200 мг 2 раза/сутки). Эрадикация уропатогенов через 4-10 суток после окончания терапии наблюдалась у 94%, 92,5% и 97% пациентов, получавших ципрофлоксацин, ко-тримоксазол и офлоксацин, соответственно. Через 4-6 недель после окончания терапии уропатогены отсутствовали в моче у 89%, 84% и 87% пациентов, соответственно [69].

Североамериканскими учеными было проведено многоцентровое рандомизированное простое слепое контролируемое исследование эффективности и безопасности 3-дневных режимов амоксициллина/ клавуланата (625 мг 2 раза/сутки) и ципрофлоксацина (250 мг 2 раза/сутки)

при ОНЦ. В исследование было включено 370 пациенток в возрасте 18-45 лет

л

с клиникой ОЦ и степенью обсемененности мочи более 10 КОЕ/мл. Отсутствие клинической симптоматики через 2 недели после окончания лечения отмечалось у 98% пациенток, получавших ципрофлоксацин, и у 79% пациенток, принимавших амоксициллин/ клавуланат, при этом эрадикация уропатогенов отмечалась в 94% и 74% случаев, соответственно [52].

ГЛАВА 3. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Основные методы клинико-экономического анализа

На сегодняшний день во многих странах мира значительное внимание уделяется экономическому анализу лечебных и диагностических вмешательств, что обусловлено рядом факторов. Во-первых, наблюдается значительный рост затрат на лечение большинства заболеваний и отмечается удорожание стоимости медицинских услуг. Во-вторых, сегодня, как правило, существует несколько альтернативных методов лечения одного и того же заболевания, обладающих различной стоимостью и эффективностью. В-третьих, в большинстве стран мира наблюдается недостаток финансирования системы здравоохранения [3].

Основным методом комплексной оценки качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения на основе комплексного взаимосвязанного учета результатов медицинского вмешательства и затрат на его выполнение является методология клинико-экономического анализа. Данный метод применим к любым медицинским вмешательствам - лекарственным (фармакоэкономика) и нелекарственным способам лечения, методам диагностики, профилактики и реабилитации, -для определения экономической целесообразности их использования [8].

Существуют основные и вспомогательные методы клинико-экономического анализа. Основными методами клинико-экономического анализа являются следующие.

Анализ «затраты-эффективность» - тип клинико-экономического анализа, при котором проводят сравнительную оценку результатов и затрат при двух и более вмешательствах, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах (концентрация гемоглобина, число предотвращенных осложнений, годы сохраненной жизни и т.п.) [2].

Анализ «минимизации затрат» - частный случай анализа «затраты-эффективность», при котором проводят сравнительную оценку двух и более вмешательств, характеризующихся идентичной эффективностью и безопасностью, но разной стоимостью. Данный анализ рекомендуется применять при сравнительном исследовании разных форм или разных условий применения одного лекарственного средства или одной медицинской технологии [42].

Анализ «затраты-полезность (утилитарность)» - вариант анализа «затраты-эффективность», при котором результаты вмешательства оцениваются в единицах «полезности» с точки зрения потребителя медицинской помощи (например, качество жизни); при этом наиболее часто используется интегральный показатель «сохраненные годы качественной жизни» ((ЗАЬУ) [42].

Анализ «затраты-выгода» - тип клинико-экономического анализа, при котором как затраты, так и результаты представлены в денежном выражении. Это позволяет сравнивать экономическую эффективность различных вмешательств с результатами, выраженными в различных единицах [42].

Результаты анализа «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» представляются в форме соответствующих показателей соотношения затрат и достигнутого эффекта и/или коэффициента приращения затрат

(дополнительные затраты, приходящиеся на достижение дополнительного эффекта) [2].

К вспомогательным видам клинико-экономического анализа относятся [2,42]:

- анализ «стоимость болезни» - метод изучения всех затрат, связанных с ведением больных с определенным заболеванием как на определенном этапе (отрезке времени), так и на всех этапах оказания медицинской помощи, а также с нетрудоспособностью и преждевременной смертностью. Данный анализ не предполагает сравнения эффективности медицинских вмешательств, может применяться для изучения типичной практики ведения больных с конкретным заболеванием и используется для достижения определенных задач, таких как планирование затрат, определение тарифов для взаиморасчетов между субъектами системы здравоохранения и медицинского страхования и т.п.;

- моделирование - способ изучения различных объектов, процессов и явлений, основанный на использовании математических (логических) моделей, представляющих собой упрощенное формализованное описание изучаемого объекта (пациента, заболевания, эпидемиологической ситуации) и его динамику при использовании медицинских вмешательств;

- анализ чувствительности - анализ, направленный на определение того, в какой степени будут меняться результаты исследования при изменении исходных параметров (колебаниях цен на лекарственные препараты, изменении показателей эффективности, частоты побочных эффектов и т.п.);

- дисконтирование - введение поправочного коэффициента при расчете затрат с учетом влияния временного фактора: затраты, которые предстоит понести в будущем, менее значимы, чем

понесенные сегодня, и, напротив, выгода, приобретенная сегодня, более ценна, чем предстоящая в будущем.

3.2 Методология анализа «затраты-эффективность»

Ведущим методом клинико-экономического анализа на сегодняшний день является анализ «затраты-эффективность» (Cost-Effectiveness Analysis/CEA), при котором, как уже отмечалось выше, производят сравнительную оценку соотношения затрат и эффекта для двух и более медицинских технологий, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах [2]. При проведении этого вида анализа цена препарата делится на неценовой показатель эффективности, выраженный, например, в единицах снижения артериального давления, снижения смертности, увеличения количества вылеченных больных. Целью анализа является выбор препарата с наименьшим отношением цены к эффективности [2].

При выполнении такого анализа проводится расчет по формуле: СЕА = (DC+IC)/Ef, где СЕА - соотношение «затраты-эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности, например, на одного вылеченного больного); DC - прямые затраты, 1С - непрямые затраты, Ef -эффективность лечения (процент вылеченных больных) [2].

Прямые затраты (direct costs) включают все затраты, непосредственно связанные с оказанием медицинской помощи:

• на медицинские услуги, оказываемые персоналом (оплата врачебных консультаций, рабочего времени);

• на лекарственную терапию, в том числе стоимость препаратов, инфузионных растворов, расходных материалов (шприцы, системы, бинты и т.д.);

• на лабораторные и инструментальные исследования;

• на медицинские процедуры (хирургические вмешательства, физиотерапевтические процедуры, массаж, лечебную физкультуру и

т.д.);

• на содержание пациента в ЛПУ (питание, амортизация оборудования, использование тепла, электроэнергии и т.д.);

• на транспортировку пациента или персонала при оказании медицинской помощи на дому санитарным транспортом, например машиной скорой медицинской помощи [2].

Кроме того к прямым немедицинским затратам могут быть отнесены расходы, которые несут другие государственные службы и общественные организации вследствие болезни, а также расходы пациентов и членов семьи, не связанные непосредственно с оплатой лекарств и медицинских услуг (например, транспортировка в ЛПУ личным транспортом, оплата сервисных услуг при оказании медицинской помощи и т.д.) [2].

Непрямые затраты связаны с производственными потерями общества вследствие болезни и смерти пациента, а также членов его семьи или других близких людей, осуществляющих уход за больным. К непрямым затратам относятся, например, издержки, связанные с временным отсутствием пациента на работе, снижением производительности труда или полной утратой трудоспособности с выплатой социального пособия, а также смертью больного. В этой же категории следует рассматривать экономические потери общества, обусловленные отсутствием на работе лиц, осуществляющих уход за больным [1].

3.3 Фармакоэкономические исследования при остром неосложненном цистите

На сегодняшний день отмечается рост интереса к фармакоэкономическим исследованиям при ИМП, что обусловлено не только медицинской значимостью проблемы, но и наличием большого количества

антимикробных препаратов, что заставляет проводить поиск оптимальных с клинико-экономической точки зрения режимов лечения инфекций из данной группы. Тем не менее, в Российской Федерации фармакоэкономические исследования при ОНЦ до настоящего момента не проводились.

Зарубежными учеными был выполнен ряд клинико-экономических исследований, оценивающих различные режимы терапии ОНЦ.

Так, в исследовании М. Rosenberg (1999) проводился сравнительный клинико-экономический анализ различных режимов терапии ОНЦ -амоксициллином, ко-тримоксазолом, офлоксацином и нитрофурантоином. В ходе исследования удалось установить, что офлоксацин является оптимальным среди изучавшихся препаратом для лечения ОНЦ по соотношению затраты-эффективность [81].

В работе Н. Barry (1997) оценивались различные стратегии диагностики и лечения ОНЦ с учетом их затратности и эффективности. Было показано, что более эффективным и менее затратным режимом ведения пациентов с ОНЦ является эмпирическое назначение 7-дневного курса ко-тримоксазола [20].

В работе ученых из Израиля проводился анализ стоимости терапии ОНЦ с использованием режимов, присутствующих в национальных рекомендациях по терапии ИМП, и альтернативных режимов. Было показано, что следование рекомендациям позволяет уменьшить стоимость терапии ОНЦ на 53% по сравнению с альтернативными режимами [58].

Представляет интерес работа, выполненная в Великобритании. С целью изучения эффективности/ затратности различных подходов к терапии ОНЦ было проведено рандомизированное контролируемое клинико-экономическое исследование с участием 309 женщин, которые были разделены на группы, получавшие лечение согласно одной из предложенных стратегий. В ходе исследования было показано, что данные стратегии сопровождались сопоставимыми затратами: в среднем в течение одного

месяца затраты варьировали от 31 фунта стерлингов (эмпирическое назначение антибиотиков) до 37 фунтов (назначение антибиотиков после получения результатов микробиологического исследования). Эффективность лечения оценивалась на основе данных о продолжительности симптомов ОНЦ. Наиболее эффективной оказалась стратегия, при которой антимикробная терапия назначалась на основе определения в моче нитритов и лейкоцитов с использованием тест-полосок, при которой длительность симптомов ИМП была наименьшей - 3,14 дня. Назначение антибиотиков после получения результатов микробиологического исследования, напротив, сопровождалось наибольшей продолжительностью симптомов инфекции -4,17 дня. Наиболее предпочтительным с точки зрения оценки эффективность-затраты являлось назначение антибиотиков на основе определения в моче содержания нитритов или лейкоцитов [88].

Таким образом, выполненные на сегодняшний день клинико-экономические исследования, направлены на сравнение различных подходов к диагностике и лечению ОНЦ и выбор наиболее оптимальной с экономической точки зрения альтернативы.

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Галкин, Владимир Виктрович

ВЫВОДЫ

1. Возбудителями острого неосложненного цистита у пациенток в г. Калуге являются уропатогенная Е. coli (75%), Enterobacter spp. (17,3%), S. saprophyticus (6,7%) и К. pneumoniae (1%).

2. Цефиксим, назначаемый в дозировке 400 мг 1 раз/сутки в течение 5 дней, обладает более высокой клинической и микробиологической эффективностью при остром неосложненном цистите, чем ципрофлоксацин (Ципролет®), назначаемый в дозировках 250 мг и 500 мг 2 раза/сутки в течение 5 дней.

3. Терапия острого неосложненного цистита цефиксимом сопровождается значительно более низкой частотой развития нежелательных явлений (4,1%) по сравнению с терапией ципрофлоксацином (Ципролет®) в дозировках 250 мг (16,8%) и 500 мг (21,6%).

4. В структуре прямых затрат на терапию острого неосложненного цистита преобладают затраты на диагностические мероприятия, доля которых составляет от 78,2% (ципрофлоксацин 250 мг 2 раза/сутки) до 92,1% (ципрофлоксацин 500 мг 2 раза/сутки).

5. Величина прямых затрат на терапию одного случая острого неосложненного цистита при назначении ципрофлоксацина в дозе 500 мг 2 раза/сутки в течение 5 дней составляет 2935,6 руб., цефиксима в дозе 400 мг/сутки в течение 5 дней - 3096,8 руб., ципрофлоксацина в дозе 250 мг 2 раза/сутки в течение 5 дней - 4048 руб.

6. При оценке по показателю «затраты-эффективность» терапия острого неосложненного цистита цефиксимом в дозе 400 мг 1 раз/сутки является более предпочтительной по сравнению с ципрофлоксацином в дозировке 500 мг 2 раза/сутки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При выборе тактики медикаментозного лечения острого неосложненного цистита необходимо принимать во внимание клиническую и микробиологическую эффективность антимикробных препаратов, их профиль безопасности, а также фармакоэкономические характеристики.

В процессе выполнения фармакоэкономического анализа различных режимов терапии острого неосложненного цистита необходимо учитывать не только прямые затраты, но и проводить оценку с позиций соотношения «затраты-эффективность».

Назначение цефиксима в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней при лечении острого неосложненного цистита является не только эффективной и безопасной, но и менее затратной альтернативой 5-дневному курсу применения ципрофлоксацина (Ципролет®) в дозировках 250 мг и 500 мг 2 раза в сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галкин, Владимир Виктрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Белоусов Ю. Б. Основы фармакоэкономических исследований / Ю. Б. Белоусов, Д. Ю. Белоусов, В. П. Комарова. - М.: ООО «Издательство ОКИ», 2000. —87 с.

2 Клинико-экономический анализ / П. А. Воробьев [и др.]; под ред. П.А. Воробьева. — М.: Ныодиамед, 2008. — 778 с.

3 Гиляревский С.Р. Современные принципы анализа экономической эффективности медицинских вмешательств / С.Р. Гиляревский // Экономика здравоохранения. -2001. - №9. - С. 19-22.

4 Гриднев О.В. Клинико-фармакологические аспекты рациональной антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей: автореф. дисс. канд. мед. наук / О.В. Гриднев; Ставропольская мед. акад. - Ставрополь, 2006. - 26 с.

5 Антибактериальная терапия неосложненного острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Пособие для врачей / H.A. Лопаткин [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2000. -№1.- С. 69-76.

6 Лоран О.Б. Эпидемиологические аспекты инфекций мочевыводящих путей / О.Б. Лоран // Материалы симпозиума «Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных». - Москва. - 1999. - С. 5-8.

7 Новоселова Е. Дженерики без границ // Доступно на сайте: http://www.biorf.ru/catalog.aspx?cat_id=394&d_no= 1593

8 Петров В.И. Общая фармакоэкономика / В. И. Петров // Прикладная фармакоэкономика / В.И. Петров. - М.: "ГЭОТАР-Медиа", 2005. - С. 7-35.

9 Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящий путей / В.В. Рафальский // Врачебное сословие.- 2004.- №4,- С. 10-18.

10 Чувствительность возбудителей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в Российской Федерации к пероральному цефлоспорину III

поколения цефиксиму / В.В. Рафальский [и др.] // Лечащий врач.- 2008,- №8.-С. 27-29.

11 Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России / В.В. Рафальский [и др.] // Урология. - 2006. - №5. - С. 34-37.

12 Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II / В.В. Рафальский [и др.] // Урология.- 2004.- №2.- С. 1317.

13 Рохликов И.М. Клинико-микробиологическая и фармакоэпидемиологическая характеристика внебольничных инфекций мочевыводящих путей в г. Москве: дисс. канд. мед. наук. / И.М. Рохликов; Смоленская гос. мед. акад. - Смоленск, 2006.- 196 с.

14 Aldridge К.Е. In vitro antistaphylococcal activities of two investigative fluoroquinolones, ci-960 and win 57273, compared with those of ciprofloxacin, mupirocin (pseudomonic acid), and peptide-class antimicrobial agents / Aldridge K.E. // Antimicrob Agents Chemother. - 1992. - Vol. 36. - P. 851-853.

15 Al-Tawfiq J.A. Antimicrobial susceptibility pattern of bacterial pathogens causing urinary tract infections in a Saudi Arabian hospital / Al-Tawfiq J.A., Anani A.A.//Chemotherapy. - 2009. - V. 55.-P. 127-131.

16 Aronson J.K. et. al. Ciprofloxacin / In: Meyler's side effects of drugs. The international encyclopedia of adverse drug reactions and interactions // Aronson J.K. editor. - Oxford: Elsevier B.V., 2006. - P. 783-789.

17 Comparison of short-term treatment regimen of ciprofloxacin versus long-term treatment regimens of trimethoprim/sulfamethoxazole or norfloxacin for uncomplicated lower urinary tract infections: A randomized, multicentre, open-label, prospective study / Arredondo-Garcia J.L. [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - V. 54. - P. 840-843.

18 Asbach H.W. Single dose oral administration of cefixime 400 mg in the treatment of acute uncomplicated cystitis and gonorrhoea / Asbach H.W. // Drugs. - 1991.-Vol. 42.-P. 10-13.

19 Bachelier C.D. Urinary tract infections / Bachelier C.D., Bernstein J.M. // Med Clin North Am. - 1997. Vol.81. - P. 719-730.

20 Barry H.C. Evaluation of suspected urinary tract infection in ambulatory women: A cost-utility analysis of office-based strategies / Barry H.C., Ebell M.H., Hickner J. // J Fam Pract. -1997. - Vol. 44. - P. 49-60.

21 Barry A.L. Cefixime: Spectrum of antibacterial activity against 16,016 clinical isolates / Barry A.L., Jones R.N. // The Pediatric infectious disease journal. -1987.-Vol. 6.-P. 954-957.

22 Serum protein binding of a new oral cephalosporin, cl 284,635, in various species / Bialer M. [et. al.] // Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals.-1986. -Vol. 14.-P. 132-136.

23 Brogden R.N. Cefixime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential / Brogden R.N., Campoli-Richards D.M. // Drugs. - 1989. - Vol. 38. - P. 524-550.

24 Car J. Urinary tract infections in women: Diagnosis and management in primary care / Car J. // BMJ. - 2006. - Vol. 332. - P. 94-97.

25 A randomized comparative study of single-dose fosfomycin and 5-day ciprofloxacin in female patients with uncomplicated lower urinary tract infections / Ceran N. [et. al.] // J Infect Chemother. - 2010. - Vol. 16(6). - P. 424-30

26 Chapman S.T. Prescribing in pregnancy. Bacterial infections in pregnancy / Chapman S.T. // Clin Obstet Gynaecol. - 1986. - Vol. 13. - P. 397-416.

27 Crump B. Pharmacokinetics and tissue penetration of ciprofloxacin / Crump B., Wise R., Dent J. // Antimicrob Agents Chemother. - 1983. - Vol. 24. - P. 784786.

28 Cunningham F.G. Urinary tract infections complicating pregnancy / Cunningham F.G., Lucas M.J. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. - 1994. - Vol. 8. -P. 353-373.

29 Czaja C.A. Update on acute uncomplicated urinary tract infection in women / Czaja C.A., Hooton T.M. // Postgrad Med. - 2006. - Vol. 119. - P. 39-45.

30 Pharmacokinetics of three oral formulations of ciprofloxacin / Davis R.L. [et. al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 1985. - Vol. 28. - P. 74-77.

31 Antibiotic susceptibility of unselected uropathogenic Escherichia coli from female Dutch general practice patients: A comparison of two surveys with a 5 year interval / den Heijer C.D. [et. al.] // J Antimicrob Chemother. - 2010. - Vol. 65. -P. 2128-2133.

32 Urinary tract infection and adverse outcome of pregnancy / Dimetry S.R. [et al.] // J. Egypt. Public Health Assoc. - 2007. - V. 82. - P. 203-218.

33 Women's quality of life is decreased by acute cystitis and antibiotic adverse effects associated with treatment / Ernst E.J. [et al.] // Health Qual. Life Outcomes. -2005.-V. 3.-P. 45.

34 Pharmacokinetics of cefixime after once-a-day and twice-a-day dosing to steady state. / Faulkner R.D. [et al.] // Journal of Clinical Pharmacology. - 1987a. -Vol. 27.-P. 807-812.

35 Absolute bioavailability of cefixime in men / Faulkner R.D. [et al.] // Journal of Clinical Pharmacology. - 1988d. - Vol. 28. - P. 700-706.

36 Pharmacokinetic profile of cefixime in man / Faulkner R.D. [et al.] // Pediatric Infectious Disease. - 1987b. - Vol. 6. - P. 963-970.

37 Fihn S.D. Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women / Fihn S.D. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 259-266.

38 Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity, and economic costs / Foxman B. // Am. J. Med. - 2002. - Vol. 113. - P. 5-13.

39 Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: Transmission and risk factors, incidence, and costs / Foxman B., Brown P. // Infect. Dis. Clin. North. Am. -2003.-Vol. 17.-P. 227-241.

40 Foxman B. Epidemiology of urinary tract infection: Ii. Diet, clothing, and urination habits / Foxman B., Frerichs R.R. // Am. J. Public Health. - 1985. - Vol. 75.-P. 1314-1317.

41 Gillenwater J.Y. Inflammatory diseases of the bladder / Gillenwater J.Y. // In Adult and pediatric urology / Sant G.R., editor, - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - P. 725-740.

42 Goldman M.P. Antibacterial treatment strategies in hospitalized patients: What role for pharmacoeconomics? / Goldman M.P., Nair R. // Cleve Clin J Med. - 2007. - Vol. 74. - Suppl. 4. - S. 38-47.

43 Goldstein F.W. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections in France. Multicentre study group / Goldstein F.W. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2000. - Vol. 19. -P. 112-117.

44 Multiple-dose pharmacokinetics and safety of ciprofloxacin in normal volunteers / Gonzalez MA [et. al.] Antimicrob Agents Chemother. - 1984. - Vol. 26.-P. 741-744.

45 Guidelines on urological infections / Grabe M. [et. al.] - European Association of Urology. - 2010.

46 Griebling T.L. Urinary tract infection in women / Griebling T.L. // In Urologic diseases in America / Litwin M.S., Saigal C.S. editors, - Washington, D.C.: US Government Publishing Office, 2004. - P. 153-183.

47 Guay D.R. Contemporary management of uncomplicated urinary tract infections / Guay D.R. // Drugs. - 2008. - Vol. 68. - P. 1169-1205.

48 Pharmacokinetics of cefixime (cl 284,635;fk 027) in healthy subjects and patients with renal insuffiency / Guay D. [et. al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1986. - Vol. 30. - P. 485-490.

49 Influence of ar/mg-containing antacids (a) on the pharmacokinethiks (pk) of cefixime(c) / Healy D. [et. al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 1989. -Vol. 45.-P. 164.

50 Hedman P. Urinary tract infections caused by Staphylococcus saprophyticus. A matched case control study / Hedman P., Ringertz O. // J. Infect. - 1991. - V. 23.-P. 145-153.

51 A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women / Hooton T.M. [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - V. 335. - P. 468474.

52 Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: A randomized trial / Hooton T.M. [et. al.] // JAMA. - 2005. -Vol. 293.-P. 949-955.

53 Hooton T.M. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection / Hooton T.M., Stamm W.E. // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 1997. - V. 11.-P. 551-581.

54 Randomized comparative trial and cost analysis of 3-day antimicrobial regimens for treatment of acute cystitis in women / Hooton T.M. [et. al.] // JAMA. - 1995.-Vol. 273.-P. 41-45.

55 A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection / Iravani A. [et. al.] // J Antimicrob Chemother. - 1999. -Vol. 43. - Suppl A.-P. 67-75.

56 A double-blinding, multicenter comparative study of the safety and efficacy of cefixime versus amoxicillin in the treatment of acute urinary tract infections in adult patient / Iravani A. [et. al.] // American Journal of Medicine. - 1988. - Vol. 85.-P. 17-25.

57 Johnson J.R. Diagnosis and treatment of acute urinary tract infections / Johnson J.R., Stamm W.E. // Infect Dis Clin North Am. - 1987. - Vol. 1. - P. 773791.

58 Economic evaluation of an updated guideline for the empiric treatment of uncomplicated urinary tract infection in women / Kahan N.R. [et. al.] // Isr Med Assoc J. - 2004. - Vol. 6. - P. 588-591.

59 Clinical experience with Cefixime in urinary tract infections / Kameoka H. [et. al.] // The Japanese journal of antibiotics. - 1989. - Vol. 42. - P. 2540-2547.

60 Antimicrobial susceptibility of community-acquired uropathogens in general practice / Keah S. [et al.] // Malaysian Family Physician. - 2007. - V. 2. - P. 6469.

61 Latham R.H. Urinary tract infections in young adult women caused by Staphylococcus saprophyticus / Latham R.H., Running K., Stamm W.E. // JAMA. - 1983. -V. 250. - P. 3063-3066.

62 Effect of standard breakfast on drug absorption and multiple-dose pharmacokinetics of ciprofloxacin / Ledergerber B. [et. al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 1985. - Vol. 27. - P. 350-352.

63 Lederle Laboratories d.o.f.

64 Cefixime penetration in human renal parenchyma / Leroy A. [et. al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1995. - Vol. 39. - P. 1240-1242.

65 Comparison of Cefixime and co-trimoxazole in acute uncomplicated urinary tract infection. A double-blind general practice study / Levenstein J. [et. al.] // South African medical journal = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde. - 1986. -Vol. 70.-P. 455-460.

66 Endemic and epidemic lineages of Escherichia coli that cause urinary tract infections / Manges A.R. [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2008. - V. 14. - P. 15751583.

67 Antimicrobial resistance surveillance among commensal Escherichia coli in rural and urban areas in southern India / Mathai E. [et al.] // Trop. Med. Int. Health. -2008. - V. 13.-P. 41-45.

68 Matsumoto T. 2008 nationwide survey of antibacterial activity against clinical isolates from urinary tract infections in Japan / Matsumoto T. // Int. J. of Antimicrob. Agents. - 2009. - V. 34. - P. S37.

69 A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Ciprofloxacin urinary tract infection group / McCarty J.M. [et al.] // Am. J. Med. - 1999. -V. 106. - P. 292-299.

70 Comparative activities of ciprofloxacin (bay o 9867), norfloxacin, pipemidic acid, and nalidixic acid / Muytjens H.L. [et. al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 1983. - Vol. 24.-P. 302-304.

71 Naber K. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections / Naber K., Bjerklund-Johansen T., Bishop M. - European Association of Urology. - 2006. - PP. 126.

72 Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (ARESC): Implications for empiric therapy / Naber K.G. [et al.] // Eur. Urol. - 2008. - V. 54. - P. 1164-1178.

73 Neu H.C. In vitro activity of a new broad spectrum b-lactamase-stable oral cefalosporin, cefixime / Neu H.C. // Pediatric Infectious Disease. - 1987. - Vol. 6. -P. 958-962.

74 Nicolle L. Epidemiology of urinary tract infections / Nicolle L. // Clinical Microbiology Newsletter. - 2002. - V. 24. - P. 135-140.

75 Turbidometric studies of the effect of fk027 on the growth of aerobic and anaerobic bacteria / O'Grady F.W. [et. al.] // 14th International Congress of Chemotherapy, Kyoto. - 23-28 June 1985. - Japan Convention Services, INC 1985.

76 Olson R.P. Antibiotic resistance to Escherichia coli in urinary isolates from college women with urinary tract infections / Olson R.P., Harrell L.J., Kaye K.S. // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. -V. 53. - P. 1285-1286.

77 Antimicrobial resistance profiles of community-acquired uropathogenic Escherichia coli isolates during 2004-2006 in a training hospital in Istanbul / Ozyurt M. [et al.] // Mikrobiyol. Bui. - 2008. - V. 42. - P. 231-243.

78 Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (tmp-smx) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of tmp-smx-resistant uropathogens / Raz R. [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2002. - V. 34.-P. 1165-1169.

79 Ten years surveillance of antimicrobial susceptibility of community-acquired Escherichia coli and other uropathogens in northern Israel (1995-2005) / Rock W. [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. - 2007. - V. 9. - P. 803-805.

80 Rosenberg M. Pharmacoeconomics of treating uncomplicated urinary tract infections / Rosenberg M. // Int J Antimicrob Agents. - 1999. - Vol. 11. - P. 247251; discussion 261-244.

81 Saito A. Pharmacokinetic studies of Cefixime / Saito A. // Chemotherapy. -1985.-Vol. 33.-P. 190-203.

82 Evolution of Escherichia coli antibiotic resistances in urine samples from the community / Sanchez Merino J.M. [et. al.] // Arch Esp Urol. - 2008. - Vol. 61. -P. 776-780.

83 The diagnosis of urinary tract infection: A systematic review / Schmiemann G. [et. al.] // Dtsch Arztebl Int. - 2010. - Vol. 107. - P. 361-367.

84 Association of the Lewis blood-group phenotype with recurrent urinary tract infections in women / Sheinfeld J. [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1989. - V. 320. - P. 773-777.

85 Safety profile of Cefixime / Tally F. [et. al.] // Pediatric Infectious Disease. -1987.-Vol. 6.-P. 976-980.

86 Tanagho E.A. Bacterial infections of the genitourinary tract / Tanagho E.A., McAninch J.W. // In: Smith's general urology / Tanagho E.A., McAninch J.W., editors. - San Francisco: The McGraw-Hill Companies, 2007. - P. 269-301.

87 Cost effectiveness of management strategies for urinary tract infections: Results from randomised controlled trial / Turner D. [et. al.] // BMJ. - 2010. - Vol. 340.-c. 346

88 Clinical urinary tract isolates of Enterobacteriaceae in the Arkhangelsk region, Russia: Antimicrobial resistance profiles and characterization of ESBL-strains / Vorobieva V. [et al.] // 17th ECCMID/25th ICC March 31 - April 3, 2007, Munich, Germany.

89 Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. IDSA / Warren J.W. [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 1999. - V. 29. - P. 745-758.

90 Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: Final results from the North American urinary tract infection collaborative alliance (NAUTICA) / Zhanel G.G. [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2006. - V. 27. -P. 468-475.