Сравнительная эффективность респираторных фторхинолонов у пациентов с внебольничной Пневмонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Галеева, Жанна Алексеевна

• Галеева, Жанна Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галеева, Жанна Алексеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературных данных Современные представления об этиологии инфекций нижних дыхательных путей

Значение «новых» фторхинолонов в лечении инфекций нижних дыхательных путей >

Фармакокинетика и фармакодинамика новых фторхинолонов

Глава 2. Материалы и методы

2.1 .Характеристика больных

2.2.Методы исследования

2.2.1.Дизайн и протокол исследования

2.2.2.Методы оценки эффективности и безопасности лечения

2.2.3.Методы бактериологической диагностики

2.2.4.Фармакокинетическое исследование

2.2.5.Фармакоэкономический анализ

2.2.6.Методы обработки результатов

Глава 3.Результаты исследования

3.1.Сравнительная клиническая эффективность спарфлоксацина моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии.

3.2. Сравнительная бактериологическая эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии.

3.3.Безопасность и переносимость

3 АФармакокинетическое исследование.

3.5.Фармакоэкономический анализ

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность респираторных фторхинолонов у пациентов с внебольничной Пневмонией»

Внебольничная пневмония относится к наиболее частым инфекционным заболеваниям человека. По данным А.Г.Чучалина распространенность пневмонии в России среди взрослых составляет 5-8 человек на 1000 населения. Летальность при внебольничной пневмонии в среднем не превышает 1-5%, однако у некоторых категорий больных она может достигать 25%. Для лечения этих инфекций в амбулаторной практике национальными и международными руководствами, в качестве стартовой терапии, рекомендуются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения, макролиды и доксициклин, а у госпитализированных больных - также парентенральные цефалоспорины II-III поколения.

Последние годы охарактеризовались увеличением устойчивости внебольничных возбудителей респираторных инфекций ко многим антибактериальным препаратам, прежде всего основного возбудителя-IStreptococcus pneumoniae - к /?-лактамам и макролидным антибиотикам. В России уровень устойчивости Streptococcus pneumoniae к пенициллину и макролидам пока не высокий (в пределах 10%), но тенденция его нарастания в последние годы отчетливая и в перспективе можно ожидать снижения клинической активности этих антибиотиков. Кроме, того, тревожным фактом является появление устойчивости Streptococcus pneumoniae к цефалоспоринам III поколения, которые ранее считались наиболее надежными средствами лечения тяжелой внебольничной пневмонии.

В этой связи закономерен поиск новых групп антибактериальных препаратов.для лечения внебольничных респираторных инфекций. К таким препаратам, несколько лет назад внедренным в клинику, относятся новые фторхинолоны, которые называются также "респираторными" спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин.

В отличие от ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина, пефлоксацина) новые препараты характеризуются более высокой антипневмококковой активностью и минимальным уровнем к ним устойчивости. В России в настоящее время отмечена 100% чувствительность Streptococcus pneumoniae к этим препаратам.

Руководство Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) 2000 г. рекомендует новые пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин) в качестве препаратов выбора для лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях у взрослых пациентов, не имеющих тяжелой сопутствующей патологии. В то же время в современных рекомендациях других европейских и международных обществ в качестве основных режимов терапии указываются макролиды, доксициклин или ß-лактамы, новые фторхинолоны рекомендуются как альтернатива этим препаратам.

За несколько лет применения в медицине эти препараты,зарекомендовали себя как высокоэффективные и безопасные средства, как при пероральном, так и при парентеральном применении. В то же время некоторые препараты этого класса были исключены из практики после нескольких лет применения из-за выявления у них серьезных побочных эффектов (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин). Таким образом, крайне важно проводить исследования безопасности новых антибиотиков, и после регистрации, в процессе их широкого применения. В то же время отсутствуют данные о сравнительной эффективности, профиле их безопасности, фармакоэкономической приемлемости терапии внебольничной пневмонии респираторными фторхинолонами.

• Целью настоящего исследования была сравнительная оценка клинико-бактериологической эффективности, переносимости и безопасности спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии, изучение особенностей фармакокинетики и затратной эффективности этих препаратов. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.

2. Оценить безопасность и переносимость спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.

3. Провести терапевтический лекарственный мониторинг исследуемых препаратов

4. Оценить фармакоэкономическую приемлемость сравниваемых респираторных фторхинолонов препаратов.

Научная новизна работы:

В представленном исследовании впервые проведена оценка сравнительной клинико-бактериологической эффективности при лечении внебольничной пневмонии 3-х "респираторных" фторхинолонов: спарфлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина.

На основании лекарственного мониторинга, ЭКГ, лабораторных исследований впервые проведена сравнительная оценка безопасности и переносимости респираторных фторхинолонов.

Проведен сравнительный фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии больных с внебольничной пневмонией при лечении спарфлоксацином, моксифлоксацином, гатифлоксацином.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты позволяют обосновать более широкое использование таблетированных антибиотиков из группы новых фторхинолонов при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Сравнительная клинико-бактериологическая, фармакокинетическая и экономическая оценка позволяют повысить эффективность и переносимость антибактериальной терапии, приверженность больных лечению и улучшить фармакоэкономические показатели лечения в широкой практике.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Внебольничную пневмонию можно отнести к одной из наиболее распространенных инфекций нижних отделов дыхательных путей, которые встречаются в повседневной практике врачей, и требуют назначения антибактериальной терапии.

В настоящее время инфекционные заболевания нижних отделов дыхательных путей являются не только одной из основных причин заболеваемости, но и смертности: В проспективных исследованиях, проведенных в США и Великобритании, была- отмечена частота возникновения пневмоний 8,6 и 8,8 случаев на 1000 населения в год соответственно, а общая смертность от пневмоний в этих странах составляет 11% [65]. В России ежегодно наблюдается около 1,5 млн. человек с пневмониями. Показатель смертности от пневмоний в России составляет 9,2% [3,31, 33, 70].

Современные представления об этиологии инфекций нижних дыхательных путей

Типичными бактериальными возбудителями внебольничной пневмонии являются:

Streptococcus pneumoniae - грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии среди всех возрастных групп (30% и более) [16, 31, 70, 88];

Mycoplasma pneumoniae — микроорганизм лишен внешней мембраны, что обусловливает его природную устойчивость к беталактамным антибиотикам, вызывает внебольничную пневмонию в 20-30% случаев у лиц моложе 35 лет, у лиц старших возрастных групп - в 1-9% случаев [16, 31, 70, 88, 99];

Haemophilus influenzae — грамотрицательные палочки, вызывающие пневмонию в 5-18% случаев у взрослых, чаще курильщиков и больных, страдающих хроническим обструктивным бронхитом [16, 31, 70, 88];

Chlamydia pneumoniae — микроорганизм с внутриклеточной локализацией и близкий по строению к грамотрицательным бактериям; вызывает пневмонию нетяжелого течения в 2-8% случаев [16, 31, 69, 70, 88, 120].

Что же касается обнаружения в качестве возбудителя внебольничной пневмонии Staphylococcus aureus (менее 5% случаев), представителей семейства Enterobacteriaceae (чаще всего Escherchia coli, Klebsiella pneumoniae, на долю которых приходится менее 5%),то этот факт, как правило, свидетельствует о наличии таких факторов риска, как преклонный возраст, сопутствующие заболевания (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.) [16, 69, 99].

Legionella pneumoniae — грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами. Встречается в 2-10% случаев [16, 31, 69, 70, 88].

Ранее считалось, что можно дифференцировать пневмонию, вызванную пневмококком с пневмонией, вызванной одним из других патогенных микроорганизмов потому, что эти два типа пневмоний имели различную клиническую картину. В настоящее время, многочисленные исследования, проведенные в последнее время в разных странах, свидетельствуют, что между этими пневмониями не существует каких-нибудь существенных клинических, рентгенологических и лабораторных различий [33].

Пневмококковая пневмония - наиболее распространенный вид внебольничной пневмонии. Однако* точно установить частоту заболевания трудно, т.к. во многих странах это заболевание не отражается в официальных отчетах [11, 14, 18, 19, 28, 69, 88].

В США в 1981 году наблюдалось 150-570 тыс. случаев заболевания (Anon, 1981), в 1992 — около 500 тыс. случаев (CDC, 1992), что соответствует более 200 случаям на 100 000 населения. В Великобритании на долю пневмококковой пневмонии приходится 36 % случаев, в.Финляндии - 25,6 %, в Норвегии - 24,7% [1, 32, 33].

В лечении внебольничных инфекций нижних отделов дыхательных путей преимущество имеют те препараты, которые проявляют клиническую и микробиологическую активность в отношении основных возбудителей данных заболеваний. До настоящего времени наиболее популярными стандартами эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии являются аминопенициллины и макролиды, а у больных с сопутствующими заболеваниями и с клинически тяжелыми пневмониями - защищенные пенициллины и цефалоспорины [27, 28, 33, 38, 41, 42, 48, 71, 73]. Однако основной недостаток аминопенициллинов и цефалоспоринов — чувствительность к бета-лактамазам и- довольно быстрое распространение устойчивых к ним штаммов, бактерий [90, 94]. Кроме того, возрастает количество < резистентных штаммов пневмококков к макролидам. Наиболее частой- причиной приобретенной резистентности является широкое применение антибиотиков не только в здравоохранении, но и> в животноводстве, сельскохозяйственном производстве и ветеринарии, а также назначение неадекватных доз лекарств для уничтожения инфекции. Вследствие этого ранее чувствительные штаммы становятся резистентными [61, 75]. Феномен устойчивости - это весьма специфическое явление, поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной больницы могут значительно различаться в зависимости от спектра применяемых антибиотиков; присутствия перекрестной резистентности и степени развитости коммуникаций.

Увеличение случаев резистентности микроорганизмов ко многим рутинно используемым антибиотикам приобрело глобальное значение. Особенно в последние 20 лет угрожающе растет резистентность среди микроорганизмов, встречающихся при респираторных инфекциях [25, 33, 43, 45, 55, 57, 59, 60, 64, 72, 79, 80, 82, 86, 93, 97, 100, 102]. В последние годы в России стали проводиться исследования, изучающие структуру резистентности возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей [26, 115].

Streptococcus pneumoniae - Частота устойчивых штаммов к пенициллинам в Венгрии >50%, в Испании 17-50%, во Франции 12-20%, в Великобритании <5%, в Западной Европе <9%. В России 2-6%, с промежуточной чувствительностью - 10-20%. Устойчивость к макролидам в США и Великобритании 5-10% и до 50% в Тайване [43, 45, 55, 57, 59, 60, 64, 72, 79, 80, 82, 86, 93, 97, 100, 102, 104]. В России 6% штаммов резистентны к пенициллинам (в Москве 12%) [8, 26, 115]. Резистентность к тетрациклинам и ко-тримоксазолу в России составляет 27% и 32% соответственно [26, 115]. Резистентность к фторхинолонам в мире составляет 1-6%.

Haemophilus influenzae - До 40% штаммов продуцируют b-лактамазы. В России этот показатель составляет 10%. В России 20% штаммов резистентны к пенициллинам, цефалоспоринам I поколения, тетрациклинам, кларитромицину, ко-тримаксозолу [55, 59, 60, 82, 100, 119].

Staphylococcus aureus - 60-80% штаммов продуцируют Ь-лактамазы. Устойчивость к метициллину у 9,1% штаммов, метициллинрезистентные штаммы устойчивы к большинству антибиотиков. Резистентность к эритромицину у 10% штаммов [55, 59, 60, 82, 100].

Klebsiella pneumoniae - Резистентность к бета-лактамным антибиотикам за счет выработки b-лактамаз расширенного спектра: 99,2% штаммов устойчивы к амоксициллину, 4,2% - к цефтриаксону [55, 59, 60, 82, 100].

Moraxella catarralis -В США 100% штаммов продуцируют Ь-лактамазу. Во всех странах отмечается постоянный рост резистентности к бета-лактамным антибиотикам. Устойчивость к пенициллинам, не связанная« с продукцией b-лактамаз - 8%, к эритромицину - у 5% штаммов [55, 59, 60, 82, 100, 119].

Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к b-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей b-лактамного кольца ферментами Ь-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов. Ь-лактамазы встречаются у подавляющего большинства- клинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.

Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих пенициллинсвязывающих белков, чужеродной^ ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными b-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности Ь-лактамов при инфекциях дыхательных путей, вызываемых штаммами с промежуточным уровнем устойчивости. Микроорганизмы проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащещенным препаратам [26, 45, 55, 591, 82, 93, 97, 100].

Имеется несколько вариантов решения проблемы бета-лактамной резистентности:

1. Синтез ингибиторов бета-лактамаз.

2. Поиск новых бета-лактамных антибиотиков, которые не подвержены гидролизу под действием бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы, тиеномицины).

3. Синтез совершенно новых групп антибиотиков, не подверженных воздействию бета-лактамаз (например, фторхинолоны).

Уровень резистентности пневмококка к макролидам во многих странах превосходит уровень устойчивости к пенициллину [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

Основной мишенью действия макролидов, является; 5OS субъединица бактериальной рибосомы. Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости к этим антибиотикам (МПК > 32-64 мг/л).

У ряда микроорганизмов (S.pneumoniae, Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae, Propionibacterium spp., B.pertussis, H.influenzae, H. pylori) известен и другой механизм модификации мишени для макролидов - в результате мутаций в V домене 23 S рРНК снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам. Снижение чувствительности к макролидам штаммов S. pneumoniae, S.pyogenes и S.oralis вызывают также мутации в генах рибосомальных белков L4 и L22 [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

Активное выведение макролидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая те/^геном, распространенная среди S.pneumoniae, S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК от 1 до 32 мг/л). 16-членые макролиды сохраняют активность.

Роль отдельных механизмов резистентности к макролидам не равноценна, так клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико.

Накапливаются данные о том, что при инфекциях, вызываемых S.pneumoniae и S.pyogenes с устойчивостью, обусловленной активным выведением, некоторые макролиды могут сохранять клиническую эффективность [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

В России устойчивость к макролидам закономерно распространена среди метициллинорезистентных стафилококков. Среди метициллиночувствительных стафилококков частота устойчивости, как правило, не превышает 10% [8, 26, 115].

В Европе в последние годы наблюдается тенденция к росту устойчивости к макролидам среди S.pyogenes, S.pneumoniae, что связывают со значительным увеличением объема применения современных макролидов (азитромицина, кларитромицина, рокситромицина) в качестве препаратов выбора для лечения инфекций дыхательных путей легкой степени. Целесообразность такого расширения показаний вызывает дискуссии.

Надежных данных о многолетней динамике устойчивости S.pneumoniae и S.pyogenes к макролидам в России нет [8, 9, 26, 115]. В Москве в период с 1998 г. по 2006 г. уровень устойчивости пневмококков к макролидам колеблется в пределах 8-12%, преобладающим механизмом является активное выведение [20, 26, 115]. Фиксируемый в последние годы уровень частоты устойчивости должен вызывать настороженность.

Значение «новых» фторхннолонов в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Наиболее существенным и одновременно весьма сложным в проблеме поиска новых антимикробных средств является необходимость в препаратах с новым механизмом антимикробного действия или с принципиально новым уровнем активности, существенно превышающим в инфицированном организме активность известных средств. Очевидно, также, что высокая эффективность в клинике непосредственно связана с оптимальными фармакокинетическими свойствами лекарственного препарата и должна сочетаться с его низкой токсичностью.

Фторхинолоны оказались соединениями в полной мере отвечающими всем требованиям, предъявляемым к новым антимикробным препаратам: высокому уровню антимикробного эффекта, оптимальной фармакокинетике Г и хорошей переносимости при длительном применении. Эти свойства обеспечили высокую эффективность препаратов при .тяжелых формах инфекций различной этиологии и практически1 при любой локализации инфекционного процесса, в том числе респираторной системы.

Фторхинолоны — большая группа антимикробных препаратов из класса хинолонов - ингибиторов ДНК-гиразы и 1У-топоизомеразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра, с одинаковым механизмом действия. Они обладают преимущественным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, микобактерий, микоплазм, хламидий, риккетсий, боррелий. Однако, спектр действия этих препаратов различен. Так, ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксоцин, ломефлоксацин) в отличие от новых фторхинолонов (спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) обладают слабой антипневмококковой активностью. Фторхинолоны имеют выраженный постантибиотический эффект, высокую биодоступность, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости и клетки. Эти препараты обладают относительно низкой токсичностью и хорошо переносятся больными.

Многочисленные предрегистрационные, а также постмаркетинговые исследования показали, что новые фторхинолоны являются высокоэффективными лекарственными средствами при лечении внебольничной пневмонии [12, 44, 54, 87, 103, 123]. Клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии составила 92-97%, левофлоксацина - 80—96%, гатифлоксацина - 85-95% [12, 68]. Также было отмечено, что клиническая и бактериологическая эффективность новых фторхинолонов сопоставима с эффективностью других антимикробных препаратов, обычно применяемых для лечения внебольничной пневмонии (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, цефуроксим аксетил и др.) или их превосходит [12, 44, 63, 66, 67, 117].

Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются хромосомные мутации, которые приводят к изменению ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.

Наиболее значимые мутации, приводящие к появлению устойчивых к фторхинолонам штаммов, - мутации в генах gyrA, рагС [20, 84, 89, 107]. Другой механизм развития резистентности - активный выброс препарата из клетки вследствие мутации в гене погА. Высокий уровень резистентности обычно отмечается после 2-3 мутаций [20, 84, 89, 107].

Новые" фторхинолоны обладают выраженным действием на оба фермента. Они гораздо меньше способствуют селекции резистентных штаммов, так как чем больше активность фторхинолона в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент [20, 84, 89, 107].

Новые фторхинолоны - препараты с преимущественной высокой активностью в отношении грамположительных аэробных бактерий, микоплазм, микобактерий и анаэробов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов явился спарфлоксацин. К этой группе препаратов также относятся: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин [47, 85, 91]. Препараты спарфлоксацин и моксифлоксацин были разрешены к клиническому применению в России под торговыми марками «Спарфло» и «Авелокс». Такие препараты как клинафлоксацин, грепафлоксацин и тровафлоксацин более не применяются в связи с отменой их регистрации из-за выявления серьезных нежелательных явлений: гепатотоксичность у тровафлоксацина и фатальные аритмии у грепафлоксацина [17].

Фармакокинетика и фармакодинамика новых фторхинолонов

Спарфлоксацин (С19Н22р2^0з) - дифторированный хинолон [54]. Спарфлоксацин характеризуется широким антибактериальным спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, спорообразующие и неспорообразующие анаэробы и ряд микроорганизмов с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме [54, 78]. Степень активности спарфлоксацина в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий представлена в таблице 1.

При приеме внутрь, лекарство хорошо абсорбируется с абсолютной биодоступностью 92%. Прием пищи и молока не влияет на абсорбцию препарата. Пик концентрации в плазме при начальной дозе 400 мг достигает через 4 часа (колебания: 3—6 часа). Средняя максимальная концентрация при однократном приеме 400 мг внутрь приблизительно 1.3 мкг/мл. В устойчивом- состоянии режим дозировки 200 мг внутрь каждые 24 часа продуцируют пик и концентрации впадины 1.1 мкг/мл и 0.5 мкг/мл, соответственно. Спарфлоксацин хорошо проникает в жидкости организма и ткани. Концентрации в тканях нижних дыхательных путей и жидкостях превышают соответствующие концентрации плазмы.

Спарфлоксацин также высоко концентрируется в альвеолярных макрофагах, как и в плазме. Связь с белками плазмы - приблизительно 45 %. Спарфлоксацин метаболизируется печенью, прежде всего путем глюкуронизации. Спарфлоксацин экскретируется с калом (50) % и мочой (50) % [4, 54, 78].

Приблизительно 10 % перорально принятой дозы экскретируется с мочой в неизменном виде.Период-полужизни находиться в пределах 16 — 30 часов (средний: 20 часов). Период полураспада продлен у пациентов, с почечной недостаточностью.

Моксифлоксацин (С21Н24рМз04, - монофторхинолон [29,46]. Особенностью строения соединения является наличие группы ОСН3 в положении 8 и (по аналогии с ципрофлоксацином) циклопропильный радикал в положении 1 хинолонового цикла.

Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим • грамположительные, грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы [12, 98, 103, 121].

Моксифлоксацин, в отличие от фторхинолонов предшествующего поколения, обладает высокой активностью в отношении грамположительных микробов. МПК моксифлоксацина для стафилококков, стрептококков (в том числе S.pneumoniae) и энтерококков составляет 0,1-0,25 мг /л. В отношении 27 штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину (МПК пенициллина равна 2 мг/л) моксифлоксацин превосходил по активности (МПК - 0,125 мг/л и ниже) ципрофлоксацин (МПК - 2 мг/л), левофлоксацин (МПК - 0,5 мг/л) и спарфлоксацин (МПК - 0,25 мг/л) [50, 90, 114, 125, 127].

В отношении энтерококков данные по активности моксифлоксацина достаточно разноречивые: приводятся показатели МПК, колеблющиеся от 16 мг/л до 0,5 мг/л. МПК50 и МПК90 препарата в отношении P.aeruginosa составляют 1 и 8 мг/л. В отношении M.hominis и M.pneumoniae моксифлоксацин проявляет высокую активность (МПК9о - 0,06 мг/л).

Моксифлоксацин проявляет высокую активность в отношении Legionella spp [51].

Моксифлоксацин обладает бактерицидным действием и характеризуется длительным постантибиотическим эффектом, который (в зависимости от концентраций препарата и экспозиции) может составлять для грамположительных бактерий - 2,2 - 3,19 часа, для грамотрицательных - 3,1 -3,3 часа [52, 98, 124, 126].

Моксифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь, достигая максимального уровня в крови через 1-4 часа. Прием пищи замедляет всасывание моксифлоксацина, но не влияет на величину всасывания. При повторном применении препарата кумуляции в крови не происходит [112, 113, 126]. Моксифлоксацин хорошо проникает в органы, ткани и клетки. Концентрации препарата в слюне были близки к плазматическим. Концентрация моксифлоксацина в полиморфноядерных лейкоцитах и эпителиальных клетках превышает внеклеточную концентрацию в 9-11 раз [98, 112, 113, 126].

Период полуэлиминации составляет 11-14 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки [46, 113, 114].

20% моксифлоксацина выводится неизмененным с мочой. Экскреция препарата почками осуществляется преимущественно клубочковой фильтрацией и, частично, реабсорбцией в канальцах [46, 113].

Гатифлоксацин (C19H22F N3O4) - монофторхинолон, содержащий 3-метилпиперазиновый остаток в положении 7 хинолонового кольца и метокси-группу в положении 8 [105].

Гатифлоксацин обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [37, 81,105].

Особенно чувствительными являются Streptococcus pneumoniae, а также метициллин-чувствительные и резистентные Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и большинство представителей семейства Enterobacteriaceae. Более того, было показано, что гатифлоксацин действует на- Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и- Chlamydia. До сих пор не отмечено- перекрестной- резистентности между гатифлоксацином и бета-лактамными антибиотиками либо аминогликозидами. Имеется частичная перекрестная резистентность между гатифлоксацином и другими хинолонами [58, 96,105].

Гатифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прием пищи замедляет всасывание препарата [58, 96,105].

При однократном приеме препарата в дозе 100, 200, 400, 600 мг пик концентрации в плазме крови достигается через 1-2 часа и составляет соответственно 0,87, 1,7, 3,4, 5,4 мкг/мл соответственно. При повторном приеме различных доз препарата кумуляции не наблюдалось [58, 96,105].

Период.полуэлиминации составляет 7-8 часов [58, 96,105].

Препарат хорошо проникает в органы и ткани. В' слюне регистрировалось 80% препарата от уровня в сыворотке крови [58, 96,105].

Гатифлоксацин частично метаболизируется в печени с образованием 4 не активных метаболитов. Метаболиты М1 (глюкуронид) и М4 (Амин) не обнаруживались в моче человека, а метаболиты М2 (аминоэтиламин) и МЗ (аминоизопропиламин) выявлялись в моче человека в очень низкой концентрации, которая в сумме составила 0,05%. Выводится в неизмененном виде с мочой до 82-88% и приблизительно 6% с фекалиями в течение 72 часов [58, 96,105].

Таблица 1.

Активность фторхинолонов in vitro (МПК90, мг/л) в отношении внебольничных штаммов респираторных патогенов [29, 40, 46, 50, 54, 90, 105,110,111]

Микроорганизмы Спарфлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин Streptococcus 0,5 0,12-0,25 0,5 pneumoniae

Streptococcus 0,5 0,25 0,5 pyogenes

Staphylococcus 0,01-1 0,06 0,1-0,13 aureus MS

Staphylococcus 0,03-16 4 0,2-16 aureus MR

Haemophilus 0,025 0,06 0,013-0,016

1 influenzae

Moraxella 0,025-0,03 0,03 0,008 catarrhalis

Klebsiella 0,1-0,39 0,13 0,1-0,39 pneumoniae

Mycoplasma 0,01-0,05 0,06-0,12 0,05 pneumoniae

Chlamydophila 0,06-1 0,03-1 0,06-0,125 spneumoniae i Legionella 0,015 0,03-0,125 0,06-0,125 pneumoniae

Таблица 2.

Фармакокинетические параметры спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина. [29,37,40,46, 50,54,81,90,105]

Препарат Доза мг Биодоступность % Cjnax (мг/л) Tl/2 ч AUC (мг/л.ч) Объем распределения (мг/кг) Связь с белком % Метаболизм % Экскреция мочой %

Гатифлоксацин 400 NA 3,4 8,4 32,4 2,2 20 <1

Моксифлоксацин 400 86 2,5 13,1 26,9 3,5 30-45 10 20,1

Спарфлоксацин 400 200 60-92 0,6 3,8 16,4 8,3 45 40 50

Для установления связи между концентрациями препарата в крови и других тканях и эффективностью антимикробной терапии при лечении инфекционных заболеваний для различных групп антибактериальных препаратов на основании исследований in vitro и in vivo были установлены предикторы эффективности лечения [19, 20, 52]. Это связано с тем, что в клинической химиотерапии принимают участие три компонента (человек -микроорганизм - лекарство) в отличие от клинической фармакологии, где участвуют только два компонента (человек - лекарство). Если связь между концентрациями антимикробного препарата и выраженностью действия на микроорганизмы in vitro установить достаточно просто, то определить такую зависимость в инфицированном организме намного сложнее, так как в последнем случае другие факторы (состояние защитных сил, • месторасположение инфекции, степень инфицированности ткани и др.) могут оказывать влияние на выраженность антимикробного эффекта.

В ряде исследований было показано, что максимальные сывороточные концентрации некоторых антимикробных препаратов (фторхинолоны, аминогликозиды) по отношению к МПК (Смакс" МПК) строго коррелируют с клиническим эффектом, а в опытах in vitro установлено, что при величине показателя Смакс: МПК, равной 10 и более, предупреждается развитие резистентности микроорганизмов к препаратам. Величина > 10 для фторхинолонов является предиктором эрадикации микробов и предупреждения развития резистентности [20, 33, 39, 106].

Таблица 3.

Связь между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами у людей, установленные для новых фторхинолонов после приема стандартных доз [33, 29, 40, 46, 50, 54 ] . 1 Фторхинолоны Доза один раз АиСо-24/МПК9о Смакс/МПК9о j i » в сутки (мг) для S.pneumoniae для S.pneumoniae

1 Гатифлоксацин 400 34,4/0,5 = 68,8 4,2/0,5 = 8,4

I- ! Моксифлоксацин 400 48,0/0,25 = 192 4,5/0,25 = 18

Для спарфлоксацина показатель Смакс/МПК9о составил 1,5.

Вторым предиктором эффективности терапии фторхинолонами является отношение площади под фармакокинетической кривой (area under the curve — AUC) к величине МПК. Этот показатель должен быть больше 25 (AUC/МПК), при тяжелых инфекциях это значение должно превышать 125. Третьим предиктором является время удержания терапевтических концентраций более 50% интервала дозирования [33].

Таблица 4.

Фармакокинетика и активность in vitro пероральных фторхинолонов в отношении Streptococcus pneumoniae (предиктор эффекта:

АиС/МПК>25) [95]

Препарат Доза Интервал AUC244 МПК90 AUC/МПК мг) (ч) (мг.ч/л) (мг/л)

Гатифлоксацин 400 24 30 0,5 60

Спарфлоксацин 400 24 42 0,5 84

Моксифлоксацин 400 24 48 0,25 192

Достоверность прогностической значимости предлагаемых параметров подтверждена в многочисленных экспериментах in vivo и при клинических наблюдениях [20,38, 39, 106].

Безопасность терапии новыми фторхинолонами

Новые фторхинолоны обладают хорошей переносимостью, низкой токсичностью. Особенностями новых фторхинолонов являются низкие суточные дозы и оптимальная фармакокинетика, обеспечивающая высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Характер и частота побочных реакций такие же, как при применении других фторхинолонов [17, 21, 34, 36, 77, 87, 92, 108, 109, 123].

В течение двух десятилетий фторхинолоны считались хорошо переносимыми и безопасными средствами. Большинство нежелательных реакций на ФХ слабо или умеренно выражены и, как правило, обратимы. Частота побочных эффектов на ФХ не превышает, а в ряде случаев ниже, чем частота побочных эффектов при применении других групп химиотерапевтических препаратов. Общее число нежелательных реакций на ФХ, по данным различных исследователей, колеблется от 3-10 до 20% и более [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109]. Причем наименьший процент реакций относится к ранним ФХ: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин, которые до сих пор являются основными препаратами группы ФХ. Чаще всего побочные реакции проявляются на 710-й дни лечения, хотя нельзя полностью исключить проявления нежелательных реакций впервые дни после назначения препарата [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109].

Не всегда длительность терапии приводит к повышению частоты или усилению нежелательных эффектов, как правило, это связано с повышением дозировок препаратов или с индивидуальной непереносимостью ФХ. Существенных различий в частоте побочных реакций в зависимости от возраста (включая больных старше 60-70 лет) или пола не отмечено. Не наблюдали также повышения частоты побочных реакций при применении ФХ по жизненным показаниям у детей различных возрастных групп по сравнению с взрослыми больными [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109].

Нежелательные явления могут быть присущи классу лекарств [симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и артропатии] или быть связанными с изменениями структуры отдельных препаратов. Такие нежелательные явления, как кристаллурия, реакции со стороны ЦНС и фототоксичность имеют тесную связь с изменениями химической структуры. Нежелательные явления, вызванные различными фторхинолонами, обычно сопоставимы, хотя для отдельных препаратов частота встречаемости и типы реакций могут различаться [17, 35, 118].

Наиболее часто (3-6% больных) возникают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изменения вкуса, диарея, боли в животе и др.). Среди нежелательных эффектов, характерных для всех фторхинолонов, на втором месте после реакций со стороны ЖКТ стоят реакции со стороны центральной нервной системы (1-4% больных) — головная боль, головокружение, раздражительность, нарушение сна, которые возникают, как правило, в 1-й день лечения и исчезают после отмены препарата. Развитие судорог в основном наблюдается у больных, предрасположенных к ним (эпилепсия, гипоксия, черепно-мозговая травма, одновременное назначение с теофиллином), на 3-4-й день лечения и исчезают после отмены препарата [17, 35, 118].

У 0,5-2% принимавших фторхинолоны возникали аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока (при внутривенном введении препаратов). При применении фторхинолонов возможны также такие редкие побочные реакции, как тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия (необходима отмена препарата, возможны разрывы сухожилий в основном у лиц пожилого возраста). Чаще всего данное осложнение вызывает пефлоксацин. К редким побочным эффектам необходимо также отнести псевдомембранозный колит, кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит и кристаллурию [17, 35].

Нежелательные явления со стороны печени отмечались у 2—3% больных, получавших фторхинолоны [17, 35]. Как правило, гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, который нормализуется после отмены препаратов. В одной работе проведен анализ осложнений при применении ципрофлоксацина у 80 млн. больных: у 144 пациентов выявили серьезные изменения печеночных ферментов, у небольшого числа пациентов развились гепатит, некроз печени или печеночная недостаточность. В двух с случаях развилась холестатическая желтуха. Гепатотоксичность также была отмечена при применении эноксацина, норфлоксацина и офлоксацина. При изучении левофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацина изменения печеночных ферментов отмечались редко, были незначительными и быстро приходили к нормальным значениям после отмены препарата [17, 35].

Однако при применении фторхинолонов могут встречаться случаи более тяжелого поражения печени и желчевыводящих путей, такие как гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении новых фторхинолонов. Наибольшим гепатотоксическим эффектом обладает тровафлоксацин (9% больных) [17, 35]. Под действием препарата уровень трансаминаз в крови может повышаться в 3 и более раз выше нормы [17, 35]. Кроме того, в процессе уже широкого применения тровафлоксацина у 140 взрослых больных с тяжелыми формами инфекций были зарегистрированы гепатиты различной степени тяжести, некоторые даже со смертельным исходом.

При действии на сердечнососудистую систему необходимо отметить способность фторхинолонов удлинять интервал (-)Т на ЭКГ. Изменение интервала С)Т регистрируется в эксперименте у всех фторхинолонов и является дозозависимым. Однако у ранних фторхинолонов этот эффект возникает при действии очень высоких доз, тогда как новые фторхинолоны могут его проявлять в низких дозах [17, 56, 76, 83]. Возникновение пароксизмальных желудочковых тахиаритмий и других тяжелых желудочковых аритмий характерно для спарфлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина и в меньшей степени моксифлоксацина и левофлоксацина [17, 56, 76, 83]. Так, например, в процессе широкого клинического применения грепафлоксацина наблюдалось 7 случаев неожиданных летальных исходов,, сопровождавшихся нарушением сердечного ритма, В' связи, с чем в 1999 году препарат был отозван с фармацевтического рынка фирмой-разработчиком [17]. В. клинической практике удлинение интервала1

С>Т при терапии фторхинолонами является редким явлением и составляет всего 0,01-0,001% случаев [17]. Несмотря на это фторхинолоны следует назначать с осторожностью пациентам, страдающим тяжелой сердечнососудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, которые могут вызвать, удлинение интервала (^Т: антиаритмиками (хинидин, соталол, амиодарон), антигистаминными (терфенадин, астемизол), психотропными (флуоксетин), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами [17, 56].

Фторхинолоны обладают фототоксичностыо. В наименьшей ■ степени, фототоксичность характерна1 для новых ФХ - левофлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина (< 0,01 - < 1%), затем для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина и офлоксацина (0,04-2%). В наибольшей степени это действие выражено у трифторхинолона флероксацина, дифторхинолонов спарфлоксацина и ломефлоксацина (от 2 до 10%), а также у монофторированного препарата клинафлоксацина. Развитие фотоэффекта связывается с возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Необходимо отметить, что клинафлоксацин, обладающий наибольшей фототоксичностью - до 14% (очевидно в связи с наличием хлора в положении 8 хинолонового цикла), в настоящее время не рекомендуется к применению. [17, 116, 122].

Влияние фторхинолонов на систему крови было обнаружено при применении трифторхинолона темафлоксацина уже после разрешения широкого применения препарата. Синдромокомплекс, вызываемый темафлоксацином, впоследствии названный «синдромом темафлоксацина», регистрировался только при применении этого препарата и заключался в развитии тяжелых реакций, связанных с нарушением свертываемости крови в сочетании с почечной недостаточностью и последующим развитием летального исхода. Это предопределило судьбу препарата, который был исключен из номенклатуры лекарственных средств в 1993 году.

Фторхинолоны могут влиять на систему цитохром Р-450 и метаболизм метилксантинов (теофиллина, кофеина). Наиболее выраженное действие оказывают эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45-75%, менее выраженное — ципрофлоксацин и пефлоксацин (18-32% и 18-31% соответственно) [17]. Офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин не влияют на метаболизм теофиллина. Нефротоксичность и тендиниты случаются редко [17, 125]. По данным клинических испытаний фторхинолонов, у детей и подростков артропатии были отмечены лишь у 1,31,5% пациентов, страдающих муковисцидозом, и не были выявлены у остальных. Но в связи с возможным воздействием на суставной хрящ они в I настоящее время не рекомендуются для применения у детей, беременных и кормящих женщин.

При выборе антибактериального препарата первой и второй линии в лечении инфекции нижних отделов дыхательных путей следует учитывать несколько ключевых факторов: спектр активности против большинства микроорганизмов, фармакокинетические показатели в крови и в тканях, безопасный уровень, режим дозирования, возможность орального приема или перорального введения [6, 27, 38].

Новые" фторхинолоны появились в клинической практике в 90-х годах прошлого столетия и характеризуются< высоким уровнем антимикробной активности, медленным развитием устойчивости к ним * микроорганизмов, оптимальной фармакокинетикой и хорошей переносимостью при длительном применении и в ряде национальных ; рекомендаций стали рассматриваться как приемлемая альтернатива пенициллинам и макролидам при лечении внебольничной пневмонии [20, 25, 38, 106].

Существующие литературные данные не в полной мере отражают место новых фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии и основаны на сравнительных исследованиях новых фторхинолонов с аминопенициллинами, новыми макролидами или ранними фторхинолонами. Информация о сравнительной эффективности новых фторхинолонов у больных с внебольничной пневмонией отсутствует.

Фармакоэкономика внебольничной пневмонии

Рациональное и адекватное использование лекарственных препаратов является важнейшей задачей. Антибактериальная химиотерапии составляет основу эффективного лечения внебольничной пневмонии. [2, 15]Так, ежегодные затраты на диагностику и лечение внебольничной пневмонии в США составляют 5 млрд. $. Стоимость лечения одного эпизода внебольничной пневмонии в США у стационарных больных составляет 7500 $, а прямые и непрямые затраты, связанные с внебольничной пневмонией, составляют около 10 млрд. в год. Стоимость одного дня пребывания в стационаре больных с внебольничной пневмонией составляет 752 $, а в Великобритании — 350 фунтов. [53] Антибактериальные препараты составляют до 25% всех потребляемых лекарственных средств. Расходы стационаров на лекарственные препараты в среднем составляют 15-40% от их бюджета, а на долю антимикробных препаратов приходится 40-60%. [27, 49]

Самым сложным вопросом клинической практики является проблема рациональной и экономически эффективной терапии. Реальная стоимость антибактериальной терапии, проводимой в условиях стационара, включает:

- закупочную стоимость антибактериального препарата;

- стоимость его распределения и введения - система и сложившаяся практика выписывания препарата, стоимость вспомогательного оборудования и материалов, используемых при его назначении, а также стоимость затраченного времени медицинского персонала на проведение данного назначения;

- лабораторный контроль для снижения риска развития побочных эффектов и предупреждения потенциальной токсичности препарата. [2, 7, 15; 27]

Учитывая то, что расходы на антибактериальные препараты значительные все больше внимания уделяют изучению эффективных схем лечения, отличающихся экономической рентабельностью. Наиболее часто с целью снижения затрат используют:

- таблетированные антибиотики (по возможности)

- генерики

- ступенчатое назначение антибактериальных препаратов

- дорогие оригинальные, но более эффективные препараты

- административно-организационные подходы (применение скрининговых шкал, введение и усовершенствование формулярного списка-антибиотиков, повышение квалификации врачей).

Предполагаемое преимущество генериков и таблетированных антибиотиков в связи с их меньшей стоимостью очевидно. Но с точки зрения клинико-бактериологической эффективности и фармакокинетической биоэквивалентности требует уточнения и мониторинга. Условиями для эффективного использования пероральных препаратов являются их соответствие этиологическому спектру внебольничной пневмонии, наличие оптимальных химиофармацевтических свойств, хорошей биодоступности и-низкого уровня резистентности основных возбудителей внебольничной пневмонии [2, 7, 15, 27].

Фармакоэкономическое преимущество оригинальных (дорогих) препаратов, являющееся предметом многочисленных фармакоэкономических исследований, связывают с превосходящей препараты других групп эффективностью. Хорошей переносимостью, короткими курсами терапии и отсутствием затрат на дополнительное лечение и обследование в связи с клинической неэффективностью [2, 7, 15, 27, 53].

ГЛАВА 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Новые фторхинолоны имеют основное значение при лечении инфекции нижних дыхательных путей, вызванных, в первую очередь, грамположительной и грамотрицательной флорой, а также внутриклеточными микроорганизмами.

Данное исследование по' изучению эффективности и безопасности, новых фторхинолонов спарфлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина у больных и с инфекцией нижних дыхательных путей проведено по методологии проспективных, открытых, сравнительных клинических исследований.

Данная работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета в условиях клинической базы ГКБ №6 г. Москвы. Проведение исследования одобрено решением локального Этического комитета РГМУ от 23 июня 2008 года.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Галеева, Жанна Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Клинико-бактериологическая эффективность респираторных ФХ при лечении ВП высокая и составила для моксифлоксацина 100%, гатифлоксацина 100% и спарфлоксацина 93,75%.

2. Меньшая вариабельность фармакокинетических параметров, высокие значения предиктора эффективности Смакс/МГЖ9о позволяют объяснить выявленную тенденцию к сокращению сроков выздоровления при применении моксифлоксацина в терапии ВП нетяжелого течения.

3. Переносимость терапии в группах моксифлоксацина и гатифлоксацина была расценена как отличная, в данных группах нежелательных явлений не было зарегистрировано. Спарфлоксацин обладал удовлетворительной переносимостью.

4. Фармакоэкономический анализ выявил преимущество моксифлоксацина в лечении нетяжелой ВП в сравнении с гатифлоксацином и спарфлоксацином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препараты из группы респираторных ФХ моксифлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин являются высокоэффективными и безопасными препаратами и могут использоваться для лечении нетяжелой внебольничной пневмонии. С фармакоэкономических позиций доминантной лекарственной технологией является применение моксифлоксацина.

2. Оценка индивидуальной вариабельности фармакокинетики антибактериальных препаратов позволяет прогнозировать их противомикробную эффективность, а также снизить риск развития нежелательных побочных реакций.

3. Комплексные исследования клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономической приемлемости антибактериальных препаратов, обладающих сходными показаниями, с учетом данных локальной антибактериальной резистентности на ограниченной популяции больных, могут быть рекомендованы как методическая основа для отбора антибактериальных препаратов в различного рода ограничительные перечни на уровне региона или ЛПУ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галеева, Жанна Алексеевна, 2009 год

1. Авдеев С.Н., ЧучалинА.Г. Тяжелая внебольничная пневмония// Русский медицинский журнал.-2001.-Т.9, №5.-С.10

2. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С.А. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ)// «Ньюдиамед» -Москва, 2000.80 с.

3. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков// Инфекции и антимикробная терапия.- 2000.-Т.2, №6,- С.24

4. Белов Б.С. Спарфлоксацин: перспектива применения в ревматологии// Русский медицинский журнал.- 2005.-Т.13,№ 24, С.1611-1614

5. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., Общая и частная клиническая фармакокинетика//«Ремедиум» - Москва, 2006. -807 с.

6. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия// Справочное руководство для врачей. Москва, 2001.- 473 с.

7. Белоусов Ю.Б., Шмат С.С., Селевина Т.Г., Ефременкова О.В. Фармакоэкономика лечения инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях// Пульмонология.- 2000.-№3.- С.77-79.

8. Грудина С.А., Егоров А.М., Зубков М.М., Сидоренко С.В. Четырехлетнее исследование антибактериальной резистентности Streptococcus pneumoniae в Москве// Абстракт №331. ICMAS-KO 6, Dologna, Italy, Jan 23-26, 2002

9. Деревянко И.И. Антибактериальная терапия острого цистита// Consilium-Medicum. 2000. - Т.2, №4, С.36

10. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных средств. (Под ред. Beam T.R., Gilbert D.N., Kunin С.М.)// Амипресс.- Смоленск, 1996

11. П.Лобзин Ю.В., Козлов С.С., Усков А.Н. Руководство по инфекционным болезням// СПб, Феникс, 2001, С.932

12. Ноников В.Е. Пневмонии: антибактериальная терапия// В мире лекарств.- 1998.-№ 1, С. 8-17

13. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Ленкова Н.И., Аргеткина И.Н. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии пневмоний// Инфекции и антимикробная терапия. -1999.-№2, С. 34

14. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Макарова О.В., Мознюк E.H., Минаев В.И., Ритчик A.A. Цефтриаксон при лечении брохолегочных инфекций//Тер. архив.- 1997.- №10, С. 84-88

15. Падейская Е. Н. Переносимость и безопасность антимикробных препаратов группы фторхинолонов; редкие и очень редкие нежелательные явления// Инфекции и антимикробная химиотерапия.— 2001.—Т. 3,№1,С. 4-14.

16. Романовских А.Г., Синопальников А.И. Инфекции нижних дыхательных путей у взрослых: диагностика, антибактериальная терапия, профилактика// Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. -2006; 8(3):206-216

17. Сидоренко C.B. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей// Инфекции и антимикробная терапия.-1999; 1 (1): 17-22.

18. Сидоренко C.B. Роль хинолонов в антибактериальной терапии. Механизм действия, устойчивость микроорганизмов, фармакокинетика и переносимость//РМЖ. -2003.- Т. 11, №2, С.98

19. Синопальников А.И Гемифлоксацин в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей у взрослых// Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. -2006.- Т. 8, №3, С.206-216

20. Современные методы клинической микробиологии// Выпуск 1. -Смоленск: МАКМАХ, 2004. Т.4, №2,С. 143-153

21. Соколов A.B. Методология проведения хромотографического анализа в фармакокинетических исследованиях// Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Фармединфо. -1994.-С. 118

22. Соколов A.B. Применение микроколоночной обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакокинетических исследованиях// Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Фармединфо. 1994, с 234

23. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг// Качественная клиническая практика. №1, 2001.

24. Страчунский JI.C. Рост устойчивости бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей и место новых фторхинолонов// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2001.- Т. 3, №1, С,8-12

25. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., 2002,- 404 с.

26. Страчунский JI.C., Бойко JIM., Блохин Б.М., и др. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков приреспираторных инфекциях у детей в поликлинике// Антибиотики и химиотерапия.- 1997.- Т. 42, № 10, С. 10

27. Страчунский JI.C., Кречиков В.А. Моксифлоксацин фторхинолон нового поколения с широким спектром активности (Обзор литературы) // КМАХ.- 2001.- Т. 3, №3, С. 243-259

28. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика // Руководство. М., Медицина.- 1985.- 463 с.

29. Чучалин А. Г., Синопальников А.И Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации // Атмосфера.- 2005.- 200 с.

30. Чучалин А. Г., Синопальников А.И, Страчунский JI.C. Пневмония// МИА.-2006.- 464 с.

31. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств// Consilium-Medicum. — 2002. -Том 4. -№12.

32. Шмелев Е.И.,. Чуканов В.И. Применение фторхинолонов при туберкулезе// Consilium-Medicum. 2000. - Том 2. - №1035. Яковлев В.П., Падейская E.H., Яковлев C.B. Ципрофлоксацин вклинической практике// М.: Информэлектро.- 2000.- 272 с.

33. Яковлев C.B. Антибактериальная терапия пиелонефрита// Consilium-Medicum. 2000. - Том 2. - №4.

34. Яковлев C.B. Яковлев В.П. Клиническая характеристика и сравнительный анализ основных групп антибактериальных средств// Consilium-Medicum. 2005. - Том 7. - №1.

35. Яковлев C.B., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата// Consilium-Medicum. 2002. - Том 4. - №1, С. 45

36. Яковлев C.B. Микробиологические и фармакодинамические факторы, определяющие клинический эффект антибиотикотерапии// Антибиотики и химиотерапия.- 1999.- Т. 44, №5, С. 3-5.

37. Antibiotic Selection for Community-Acquired Pneumonia (ASCAP) Panel Consensus Report.- 2003.

38. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an verview//Clin Infect Dis 1992; 15: 77-83.

39. Aubier M, Verster R, Regamey C, et al. Oncedaily sparfloxacin versus high dosage amoxicillin' in the treatment of community acquired; suspected' pneumococcal pneumonia in adults// ClinTnfect Dis 1998; 26:1312-20.

40. Austrian R. Confronting drug-resistant pneumococc//i Ann Intern Med 1994; 121:807-9.

41. Avelox. Moxifloxacin hydrochlorid// Monograph. Bayer, 2000.

42. Ball P., Mandell L., Niki Y., Tullotson G. Comparative Tolerability of Newer Fluoroquinolone Antibacterials // Drug Safety, 1999; 21 (5): 407-21.

43. Bartlett J. Management of Respiratory Tract Infections// Lippincott Williams&Wilkins. -1999.- 275 p.

44. Bassi O., Zuccarelli S., Amalfitano M.E. Clinical and Economic Outcomes of Empiric Parenteral Antibiotic Therapy for Pneumonia: A Retrospective Study of 1,032 Hospitalized Patients// J Chemotherapy.- 1998.- 10(5), P.297-307

45. Blondeau J., Church D., Laskowski R., Borsos S. Comparative activity of moxifloxacin and other quinolones against macrolide sensitive and resistant Streptococcus pyogenes. J Antimicrob Chemother.- 1999.- 44 (Supp 1A): 131.

46. Blondeau JM, Felmingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens// Clin Drug Invest 1999; 18(1): 57-78.

47. Bonapace C.R, Lorenz K.R, Fowler J.G. et al. Differences in fluoroquinolone (FQ) pharmacodynamics (PD) against recent isolates of 20-different bacterial species// 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto,2000; Abstracts: N 297

48. Carbon C, Bax R. Regulating the use of antibiotics in the community//BMJ. -1998.- Vol.317, P.663-665

49. Carbon C, Rubinstein E Sparfloxacin monograf// ADIS International, Chester, England 1994.

50. Cizman M., Pokorn M., Seme K., Orazem A., Paragi M. The relationship between trends in macrolide use and resistance to macrolides of common respiratory pathogens. J Antimicrob Chemother 2001;47:475-7.

51. Corso A, Severina EP, Petruk VF, Mauriz YR, Tomasz A. Molecular characterization of penicillin resistant Streptococcus pneumoniae: isolates causing respiratory-disease in the United States// Microb Drug Resist 1998; 4:325-37.

52. Cox CE, Marbury TC, Pittman WG, et al. A randomized, double-blind; multicenter comparison of gatifloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infection and pyelonephritis// Clin Ther ; 24: 223-36 (2002).

53. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future// Diagn. Microbiol. Inf. Dis.- 1996.-№ 25, P. 213-217.

54. Cunha B.A. Antibiotic resistance: a historical perspective // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2000.- 21 (1): 3-8.

55. Dalhoff A., Krasemann C., Wegener S. et al. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: review of moxifloxacin activity// Clin.Inf.Dis., 2001; 32: suppl. 1:22-29.

56. Dagan D., Klugman K.P., Craig W.A., Baquero F. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001;47:129-40.

57. DeAbate, C. A., Mclvor, R., McElvaine, P., Skuba, K. & Pierce, P. Gatifloxacin vs cefiiroxime axetil in patients with acute exacerbations of chronic bronchitis//Journal of Respiratory Medicine 94, Suppl. A, E23(1999).

58. Doern GV. Antimicrobial resistence with Streptococcus pneumoniae in the United States// Sem Resp Crit Med 2000; 21 (4): 273-84.

59. Dresser LD, Niederman MS, Paladino JA. Cost-effectiveness of gatifloxacin vs ceftriaxone with a macrolide for the treatment of community-acquired pneumonia// Chest 119:1439-1448 (2001).

60. Dunbar L.M., et.al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm// Clin. Infect. Dis. 2003; 37(6): 752-760

61. Editors G.Huchon, M.Woodhead Management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. European Respiratory Review. 1998; 8(61): 391-426

62. Edited by A.Torres, M.Woodhead. Pneumonia// European Respiratory Monograph. 1997; 2 (Monograph 3): 262

63. European Study on Community-Acquired Pneumonia Committee. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections// European Respiratory Journal 11, 986-91(1998).

64. Ewig S, Ruiz M, Maros MA, et al. Penicillin-and multi-drug resistant Pneumococcus pneumoniae acquired in the community// ERS Annual Congress Geneva, 1998; Abstracts. PO 854: 119.

65. Fein A., Grossman R., Ost. et al. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections // Professional Communications Inc.- 1999. 288 p.

66. Fine M.J., Auble T.E., Yealy M.D., et al. A prediction ryle to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia// N Engl J Med.- 1997/-№ 336, P.243-50

67. First drug for penicillin-resistant community-acquired pneumoniae// JAMA.-2000.-283 (13), P. 1679.

68. Franz M.//Effect of fluoroquinolones on cardiac parameters// 7th Intern.Symp. New Quinolones, Edinburgh, 2001; Abstracts: N P136. In: J.Antimicrob. Chemother. -,2001.- № 47, suppl. SI.

69. Frieden TR, Mangi RJ. Inappropriate use of oral ciprofloxacin. JAMA; 1990; 264: 1438-40.

70. Goa KL, Bryson HM, Markham A. Sparfloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability in lower respiratory tract infections// Drugs (New Zealand), Apr 1997, 53(4) p700-25

71. Guideline: Use of antibiotics in adults// Singapore Ministry of Health; 2000, update June 3, (2003).

72. Gupta K. Adressing antibiotic resistence // Amer. J. Med. — 2002. V. 113 (Suppl. IA). —P. 7-10.

73. Hooper D. Mechanisms of fluoroquinolone resistance// Drug Resistance Updates 1999; 2:38-55.

74. Hooper DC. New uses for new and old quinolones and the challenge of resistance// Clin Infect Dis; 30:243-54. (2000).

75. Hyde TB, Gay K, Stephens DS, et al. Macrolide resistance among invasive iStreptococcus pneumoniae isolates// JAMA 2001; 286:1857-62.

76. Iannini P.B., Kubin R., Reiter Over C.10 Million Patient Uses: An Update on the Safety Profile of Oral Moxifloxacin// 42th ICAAC, 2002. Abstr. L-374

77. Jacobs MR. Respiratory tract infection: epidemiology and surveillance// J Chemother 1997; 9 (Suppl 3): 10-7.

78. Janoir C., Zeller V., Kitzis M.D., Moreau N.J., Gutmann L. High-level fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae requires mutations in parC and gyrAH Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 2760-4.

79. Kretchikov V.A., Dekhnich A.V., Startchounski L.S, Comparative activity of old and new quinolones against nosocomial Staphylococcus aureus// 12th ECCMID; 2002, Apr. 24-27; Milan, Italy, p. 261.

80. Langtry H.D., Lamb H.M. Levofloxacin: its use in. infections, of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract// Drugs 1998; 56 (3): 487515.

81. Linares J, Tubau FE, Alcaide F, et al. Antimicrobial resistance of S.pneumoniae: comparison of the in vitro activity of 16 antibiotics// Curr Ther Res 1996; 57 (Suppl): 57-64. ^

82. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: A. review focusing on newer agents// Clinical Infectious Diseases 1999; 28 (2): 352-64.

83. Lode H., Hoffken G., Boeckk M. et al. Quinolone pharmacokinetics and metabolism// J. Antimicrob. Chemother., 1990;26: suppl. B, 41-49.

84. Lu T, Zhao X, Drlica K. Gatifloxacin activity against quinolone-resistant gyrase: allele-specific enhancement of bacteriostatic and bactericidal activities by the C-8 methoxy group// Antimicrob Agents Chemother; 43:2969-74 (1999).

85. Lynch JP, Martinez FJ. Clinical relevance of macrolide resistant Streptococcus pneumoniae for community-acquired pneumonia// Clin Infect Dis 2002; 34(Suppl):S27-46.

86. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxyquinolone antibacterial// Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 181-99.

87. Marrie T., Lau., Wheeler S. et al. A Controlled Trial of a Critical Pathway for Treatment of Community-Acquired Pneumonia // JAMA, 2000; 283: 749-55.

88. Murray BM. New aspects of antimicrobial resistance and the resulting therapeutic dillemas// J Infect Dis 1991; 163:1185-94.

89. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Ninths Informational Supplement// NCCLS Document M100-S9. 1999. - Vol. 18, N 1.

90. Patel T, Pearl J, Williams J, et al. Efficacy and safety of ten day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment* of patients with community-acquired pneumonia// Respir Med 2000; 94: 97-105.

91. Perry C., Goa K. Die ambulant erworbene Pneumonie und ihre Behandlung // Dis. Management Health Outcomes, 2001; 9: 43-64.

92. Perry C.M., Ormrod D., Hurst M., Onrust S.V. Gatifloxacin: a review of its use in the management of bacterial infections// Drugs; 62 (1): 169-207 (2002).

93. Quintiliani R., Owens R.Jr., Grant E. Clinical role of fluoroquinolones in patients with respiratory tract infections// Infect Dis Clin Pract 1999; 8 (Suppl 1):S28-41.

94. Ricci V., Piddock L. Characterization of the QRDR of gyrA of Bacteroides fragilis and role in fluoroquinolone resistance// Proceedings of the 38th ICAAC6; 1998 Sep 24-27; San Diego, USA. p. 121.

95. Scheid W.M. Maintaining Fluoroquinolone Class Efficacy// Review of Influencing Factors Emerg Infect Dis v.9, №1 (2003).

96. Schmuck G., Ahr H.J., von Keutz E. Determination of the excitatory potency of different fluoroquinolones in the CNS by an in vitro model// 37th Intern. Conf.Antimicrob. Ag. Chemother.,Toronto, 1997; Posters: NF 156.

97. Siefert H.M., Daehler H.P., Goeller G. et al. BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone: investigations on distribution in rats// 37 th Intern.Conf.Antimicrob. Ag. Chemother.,Toronto,1997; Posters: NF152.

98. Siefert H.M., Domdey-Bette A., Henninger K. et al. Pharmacokinetics of the 8-meth-oxyquinolone moxifloxacin: a comparison in human and other mammalian species// -J.Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 69-76.

99. Siefert H.M., Kohlsdorfer C., Steinke W. et al. Pharmacokinetics of the 8-methoxy-quinolone, moxifloxacin: tissue distribution in male rats// -J.Antimicrob.Chemother., 1999; 43: suppl.B: 61-67.

100. Spiteri M.A., Rotondetta S., Thompson J In vitro effect of moxifloxacin on human respiratory ciliary kinetics// 3rd Eur. Congr. Chemother.*, Madrid, 2000; Abstracts: N Ml76. In: Spanish J. Chemother.,2000; 13: suppl. 2.

101. Sullivan, J. G., McElroy, A. D., Honsinger et al Treating community-acquired pneumonia with once-daily gatifloxacin vs. once-daily levofloxacin//. Journal of Respiratory Diseases 20, Suppl. 5, 49-59 (1999

102. Thomas R. J. Neurotoxity of antibacterial therapy//South. Med. J. 1994; 87: 869-874.

103. Vohr H.-W., Wasinska-Kempska G., Ahr H.J.//An investigation into the phototoxic potential of moxifloxacin// In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 2: 83-90.

104. Von Keutz E., Schlüter G.//Moxifloxacin and the liver: results of preclinical investigations// In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 2: 1-4.

105. Von Keutz E., Schlüter G. Preclinical safety evaluation of moxifloxacin, a nevel fluoroquinolone// J. Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 91100.

106. Von Keutz E. Moxifloxacin: effects on joints and tendons in experimental animals// -In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 2000;3:25-31.

107. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, ant its potential relation to therapeutic efficacy// Clin Drug Invest 1999; 17(5): 365-87.

108. Woodcock J., Andrews J., Boswell F., Brenwald N., Wise R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone// Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 101-6.

109. Woods G. L., Washington J. A. Antibacterial Susceptibility Tests: Dilution and Disk Diffusion Methods // Manual of Clinical Microbiology. 6th ed. / Ed. P. Murray.-1995. - P. 1327-1341.