Эффективность и безопасность производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников при нозокомиальных и внебольничных инфекциях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Суда Биллель

• Суда Биллель
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Суда Биллель

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ИХ РЕШЕНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Проблема резистентности представителей условно-патогенной флоры, вызывающей нозокомиальные и внебольничные инфекции

1.2. Поиск новых лекарственных средств методом компьютерного прогнозирования

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Штаммы микроорганизмов, использованные в исследовании, их идентификация и условия культивирования

2.3. Микробиологические методы

2.4. Животные, использованные в исследовании, условия содержания

2.5. Определение содержания веществ в крови животных при однократном введении

2.6. Модели, использованные для исследования активности соединений in vivo

2.7. Исследование острой токсичности

2.8. Исследование хронической токсичности

2.9. Исследование возможных механизмов действия

2.10. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3 - ДИАЗИНОНА -4 И ИХ НЕЦИКЛИЧЕСКИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ В ОТНОШЕНИИ ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РОДОВ БАКТЕРИЙ (ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ)

3.1. Изучение чувствительности Staphylococcus aureus

3.2. Изучение чувствительности Streptococcus pyogenes

3.3. Изучение чувствительности Escherichia coli

3.4. Изучение чувствительности Pseudomonas aeruginosa

3.5. Изучение чувствительности Proteus mirabilis

3.6. Изучение чувствительности Klebsiella pneumоniaе

3.7. Резюме

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ЛИДЕРОВ МЕТОДОМ СЕРИЙНЫХ РАЗВЕДЕНИЙ

4.1. Изучение активности соединений-лидеров в отношении Staphylococcus aureus

4.2. Изучение активности соединений-лидеров в отношении штаммов бактерий рода Streptococcus

4.3. Изучение активности соединений-лидеров в отношении штаммов Escherichia coli

4.4. Изучение активности соединений-лидеров в отношении Pseudomonas aeruginosa

4.5. Изучение активности соединений-лидеров в отношении бактерий рода Proteus

4.6. Изучение активности соединений-лидеров в отношении бактерий рода Klebsiella

4.7. Резюме

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ЛИДЕРОВ НА МОДЕЛЯХ IN VIVO

5.1. Исследование суточной кинетики соединений-лидеров в организме животных

5.2. Исследование активности соединений в отношении грамм-отрицательной флоры на примере модели экспериментального перитонита, вызванного Escherichia coli

5.3. Исследование активности соединений в отношении грамположительной флоры на примере модели экспериментального сепсиса, вызванного Staphylococcus aureus

5.4. Резюме

6.1. Исследование острой токсичности

6.2. Исследование хронической токсичности

6.3. Резюме

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЙ-ЛИДЕРОВ

7.1. Изучение воздействия соединений-лидеров на показатели иммунитета крыс

7.2. Оценка влияния соединений-лидеров на показатели про- и антиоксидантной системы

7.3. Резюме

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников при нозокомиальных и внебольничных инфекциях»

Актуальность темы

Проблема резистентности к противомикробным препаратам является на сегодняшний день не прогнозом на будущее, а представляет собой серьёзнейшую опасность уже в настоящее время, так как проявляется в каждом регионе мира и, уже сейчас, угрожает здоровью каждого человека, независимо от возраста и места проживания. Появление микроорганизмов, устойчивых в отношении антибиотиков, широкое распространение множественноустойчивых и панрезистентных штаммов значительно снижают эффективность антибактериальной терапии [24, 136, 166, 187].

Бактерии различных видов, обладающие антибиотикоустойчивостью, являются основными возбудителями инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Их способность к эпидемиологическому распространению обусловливает резкое повышение заболеваемости внутрибольничными инфекциями и рост количества внутрибольничных вспышек инфекций.

Самая высокая распространенность отмечается в отделениях интенсивной терапии. Необычайно высокая частота инфекций кровотока выявлена в хирургических отделениях [3, 19, 51, 144, 233, 254, 262].

Несмотря на достижения в здравоохранении, проблема нозокомиальных инфекций остаётся одной из самых острых в современных условиях и приобретает всё большую медицинскую и социальную значимость [39, 74, 143, 149, 213, 240, 249]. По данным ряда исследователей, уровень смертности в группе госпитализированных и приобретших внутрибольничные инфекции в 8-10 раз превышает таковой среди госпитализированных без внутрибольничных инфекций [154, 238, 239].

Многолетние динамические наблюдения за рубежом и в Росси, в том числе в рамках деятельности Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), наглядно свидетельствуют, что устойчивость микроорганизмов к антимикробным лекарственным средствам становится всё более значимой и актуальной

проблемой здравоохранения, влияющей на эффективность проводимой терапии больных с инфекциями бактериальной этиологии и профилактики распространения инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи.

Степень разработанности темы

Признавая глобальность проблемы резистентности в мировом масштабе, ряд государств, международных ведомств, различных организаций объединили свои усилия в борьбе с данной проблемой, выработав единую стратегию борьбы с антибиотикоустойчивостью [30, 40, 69, 107, 108, 159, 163, 186, 199, 200, 218, 221, 258, 271].

Несмотря на интенсивную деятельность по сдерживанию и контролю за антибиотикорезистентностью, принимаемые меры во всех шести регионах ВОЗ, проблема остаётся крайне актуальной. В связи с этим ВОЗ опубликовала список «приоритетных патогенов» [203], призванный стать ориентиром и стимулом для научных исследований и разработок в области создания новых антибактериальных препаратов.

На современном этапе использование различных компьютерных методов поиска биологически активных соединений (БАС) и доступность ряда программ, позволяет достоверно и целенаправленно решать сложные задачи специалистам, создающим лекарственные вещества. Для этого используют различные базы данных. Содержащиеся в них материалы позволяют выявить перспективные соединения, учитывая строение активных лигандов, фармакоформных фрагментов, а также структуры белковых мишеней [63, 64, 176, 188, 207, 223, 264, 275].

Предварительный анализ фармакологических свойств, базирующийся на современных представлениях о закономерностях взаимосвязи "структура-активность" [61], новых производные 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников показал их возможную антимикобактериальну, противолепрозную, а также выраженную противопаразитарную активность [97, 124]. Учитывая, что в качестве биологических мишеней при конструировании соединений были выбраны ферменты дигидроптероатсинтетаза и

дигидрофолатредуктаза, участвующие в процессах превращения ПАБК, а конкурентное ингибирование ПАБК лежит в основе механизмов действия многих антибактериальных препаратов [34], исследование активности данных соединений в отношении условно-патогенной флоры, вызывающей как нозокомиальные, так и внебольничные инфекции, представляется перспективным.

Цель: изучить активность и безопасность новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников в отношении представителей условно-патогенной флоры, вызывающих нозокомиальные и внебольничные инфекции. Выявить перспективные соединения для создания эффективных противомикробных препаратов. Задачи исследования:

1. Провести первичный скрининг соединений под лабораторными шифрами ПЯТё1, ПЯТБ2, ПЯТБ3, ПЯТБ4, ПЯТБ5, ПЯТБ6, ПЯТБ7, ПЯТё8, ПЯТё9, ПЯТё10, ПЯТёП, ПЯТё12, ЯТё13, ПЯТё14, ПЯТё15 в отношении St. aureus, St. pyogenes, E. coli, Ps. aueroginosa, P. mirabilis, P. vulgaris, K. pneumonia. Выявить активные соединения.

2. Исследовать действие активных соединений методом серийных разведений в отношении коллекционных штаммов бактерий и изолятов, выделенных от больных. Определить соединения-лидеры.

3. Исследовать активность соединений лидеров in vivo на модели экспериментального сепсиса, вызванного St. aureus и экспериментального перитонита, вызванного E. coli.

4. Исследовать острую токсичность и лекарственную безопасность соединений-лидеров в условиях 30-дневного введения. Влияние на: динамику веса, массовые коэффициенты внутренних органов; показатели мочи; показатели периферической крови; биохимические показатели сыворотки крови; на психоэмоциональный статус и когнитивные функции в тесте «Открытое поле»; на гистоморфологические показатели внутренних органов крыс.

5. Изучить возможные механизмы действия соединений: воздействие на иммунную (реакция гиперчувствительности замедленного типа, реакция прямой гемагглютинации, фагоцитарная активность перитониальных макрофагов) и на антиоксидантную систему (определение каталазы и ТБК-активных продуктов в печени).

Научная новизна

Впервые проведено исследование активности новых производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников в отношении ряда представителей условно-патогенной флоры: St. aureus, St. pyogenes, E. coli, Ps. aueroginosa, P. mirabilis, P. vulgaris, K. рneumoniae. Выявлены соединения, оказывающие бактериостатическое действие, перспективные для дальнейшей разработки.

Впервые показана эффективность производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников при экспериментальном перитоните и экспериментальном сепсисе животных, проявляющаяся снижением симптомов интоксикации, летальности и эрадикации патогена.

Исследованы возможные механизмы действия производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников: их воздействие на показатели иммунной и антиоксидантной системы.

Исследована безопасность соединений лидеров, показано, что они являются практически нетоксичными веществами.

Теоретическая и практическая значимость работы

Подтверждена актуальность компьютерного прогнозирования веществ с заданной биологической активностью.

Среди новых производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников путём микробиологического скрининга in vitro выявлены соединения, обладающие активностью в отношении представителей условно-патогенной флоры, в том числе, резистентной к применяемым антибиотикам; подтверждена их активность in vivo на моделях экспериментального перитонита и сепсиса.

Показана актуальность их дальнейшей разработки как перспективных для создания новых антибактериальных препаратов. Методология и методы исследования

Методология данного исследования планировалась согласно цели и поставленным задачам. Анализ научной литературы, посвященной проблеме, проведен на основе формально-логических методов исследования. При выполнении работы использовали микробиологические, экспериментальные, клинические, химические и статистические методы исследования.

Объектами исследования являлись новые производные 1,3-диазинона-4 и их ациклические предшественники, синтезированные на основе компьютерного прогнозирования.

Предмет исследования: активность новых производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников под лабораторными шифрами ПЯТd1, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ0, ПЯТd11,

ПЯТd12, ПЯТd13, ПЯТd14, ПЯТd15 в отношении представителей условно-патогенной флоры St. aureus, St. viridans, St. pyogenes, St. agalactiae, E. coli, Ps. aeruginosa, P. mirabilis, P. vulgaris, K. рneumoniae, в том числе, резистентных, к применяемым в лечебной практике, антибиотикам.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Микробиологический скрининг новых производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников под лабораторными шифрами ПЯТd1, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ, ПЯШ, ПЯТs7, ПЯТd8, ПЯМ9, ПЯТd10, ПЯТd11, ПЯТd12, ПЯТd13, ПЯШ4, ПЯТd15 позволил выявить соединения, подавляющие рост St. aureus, St. viridans, St. pyogenes, St. agalactiae, E. coli, Ps. aeruginosa, P. mirabilis, P. vulgaris, K. рneumoniae, в том числе, резистентных к применяемым в лечебной практике, антибиотикам, в концентрациях, отвечающих требованиям, предъявляемым к антибактериальным препаратам.

2. Уединения-лидеры в условиях in vivo проявляют химиотерапевтическую эффективность, подтверждающуюся выживаемостью, улучшением

клинической картины, положительной динамикой освобождения организма экспериментальных животных от возбудителя.

3. Соединения-лидеры в условиях 30-и дневного введения в дозе 50 мг/кг не оказывают токсического влияния на организм животных.

4. Соединения-лидеры обладают комплексом механизмов и действуют не только на бактериальную клетку путём конкурентного ингибирования ПАБК, но и влияют на организм в целом, стимулируя иммунитет, особенно клеточное звено, и ингибируя процессы пероксидации.

Личное участие автора в получении результатов

Автор самостоятельно провел информационный поиск, анализ источников литературы. Вместе с научным руководителем сформулировал цель и задачи работы, проанализировал и обобщил полученные результаты. Личное участие соискателя заключалось в проведении токсикологической части исследований (острая и хроническая токсичность) в лаборатории лекарственной безопасности отдела экспериментальной фармакологии научно-исследовательского центра Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. Оформление первичной документации, статистическая обработка результатов проведены диссертантом самостоятельно. Исследования по специфической активности соединений были проведены на базе ФГБУ «Научно-исследовательского института по изучению лепры» Минздрава России совместно с сотрудниками группы микробиологии и экспериментальной химиотерапии м.н.с. Н.М.Габитовой, м.н.с. Е.А.Юртаевой, ст. лаб. А.В.Храповой под руководством ст.н.с. С.А.Лужновой.

Степень достоверности и апробация результатов исследования Достоверность полученных результатов базируется на использовании достаточного количества экспериментального материала, обеспечивающего репрезентативность выборок, статистическая обработка которых проведена посредством программы «BioStat-2009» (Analist Soft Ins., США).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ХХ Международной научно-практической конференции «Современные

тенденции развития науки и технологий», г. Белгород, 2016; Международной научно-практической конференции, посвященной 120-летию Астраханского клинического лепрозория, г.Астрахань, 2016; Международной научно-практической конференции «Наука сегодня: теоретические и практические основы», 2016, г. Вологда; Научно-практической конференция с международным участием: «Фармацевтические науки: от теории к практике», г.Астрахань, 2016; Международной научной конференции «Научный диалог: Вопросы медицины» Санкт-Петербург, 2017; IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, Москва, 2017; III Международной научной-практической конференции «Актуальные аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: от молекулы к лекарству», г.Пятигорск, 2017; заседаниях учёного совета ФГБУ «Научно-исследовательского института по изучению лепры» Минздрава России, заседаниях кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ПМФИ-филиала ФГБОУ ВО «Волгоградский медицинский университет» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, 5 из них в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура диссертационного исследования

Диссертация выполнена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав экспериментальных исследований, обсуждения, выводов. Работа иллюстрирована 65 таблицами и 9 рисунками. Список литературы содержит 280 источников: 153 отечественных и 127 зарубежных.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ИХ РЕШЕНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Проблема резистентности представителей условно-патогенной флоры, вызывающей нозокомиальные и внебольничные инфекции

Проблема резистентности к противомикробным препаратам является на сегодняшний день не прогнозом на будущее, а представляет собой серьёзнейшую опасность уже в настоящее время, так как проявляется в каждом регионе мира и, уже сейчас, угрожает здоровью каждого человека, независимо от возраста и места проживания. Появление микроорганизмов, устойчивых в отношении антибиотиков, широкое распространение множественноустойчивых и панрезистентных штаммов значительно снижают эффективность антибактериальной терапии [24, 136, 166, 187].

Бактерии различных видов, обладающие антибиотикоустойчивостью, являются основными возбудителями инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Их способность к эпидемиологическому распространению обусловливает резкое повышение заболеваемости внутрибольничными инфекциями и рост количества внутрибольничных вспышек инфекций [3, 51, 254]. Самая высокая распространенность отмечается в отделениях интенсивной терапии. Необычайно высокая частота инфекций кровотока выявлена в хирургических отделениях [19, 144, 233, 262].

Несмотря на достижения в здравоохранении, проблема нозокомиальных инфекций остаётся одной из самых острых в современных условиях и приобретает всё большую медицинскую и социальную значимость [39, 74, 143, 149, 213, 240, 249]. По данным ряда исследователей, уровень смертности в группе госпитализированных и приобретших внутрибольничные инфекции в 8-10 раз превышает таковой среди госпитализированных без внутрибольничных инфекций [154, 238, 239].

На протяжении, как минимум, пятнадцати последних лет в структуре нозокомиальных инфекций в различных странах мира лидирующее положение

занимают грамотрицательные возбудители [202]. О росте частоты инфекций у пациентов ОРИТ, вызываемых E.coli свидетельствует ряд исследований [38, 106, 210]. Результаты многоцентрового проспективного исследования OASIS в 20 микробиологических лабораториях Италии в период 2007-2008г.г. выявили преобладание данных патогенов как возбудителей инфекции кровотока: всего 47,4%, из которых 21,7% составили E.coli и 7% P. aeruginosa [243, 245]. В Германии проанализированы около 5000 возбудителей, выделенных из крови и мочи, раневого отделяемого и эндотрахеальной трубки пациентов в одной из университетских клиник. Выявлено возрастание этиологической значимости E.coli [168]. Многоцентровые исследования проводимые в Корее в 2006-2007г.г. показали, что причиной возникновения инфекций кровотока, возникших во внебольничных условиях, является в 47% случаев E.coli. Исследования, проводимые в Средиземноморском регионе в 27 многопрофильных стационарах, показали высокий удельный вес E.coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae [248].

Escherichia coli является привычным обитателем кишечника здорового человека. Однако существуют высокоадаптированные клоны, приобретшие вирулентность. Факторы вирулентности позволяют хорошо приспосабливаться к другим условиям и вызывать широкий спектр заболеваний [152]. Это инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, пневмонии, инфекции в области хирургических вмешательств, менингиты, катетер-ассоциированные инфекции, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей [5, 22, 31, 206, 263]. При этом инфекции любой локализации могут сопровождаться бактериемией и сепсисом [93, 162, 196, 208, 237, 242, 250, 254, 255].

Более 55% штаммов E.coli, выделенных в 2002-2004 г.г. в 22-х городах России у пациентов стационаров, являлись нечувствительными к пиперациллину, тикарциллину/клавулану, амоксициллину/клавулану. До 33% штаммов были резистентны к цефалоспоринам, около 16% - к цифоперазону/сульбактаму и пиперациллину/тазобактаму. Анализ чувствительности выделенных микроорганизмов к аминогликозидам показал высокую резистентность к гентамицину (до 53,9%). Более активным из данной группы антибиотиков был

амикацин, к которому были нечувствительны не более 20% бактерий. Невысокая активность отмечалась у фторхинолонов. До половины выделенных штаммов проявляли резистентность к ципрофлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину. Максимальная активность отмечалась у карбапинемов [137, 145].

В период с 2006-2008 г.г. в результате проводимых исследований в 26 городах в стационарах России установлено, что резистентность к пенициллинам повысилась (более 79%), резистентность к цефалоспоринам также продолжала нарастать: с 33% до 70-76%. Сохранялась относительно высокая активность к цефоперазон/сульбактаму и пиперациллин/тазобактаму: к ним были нечувствительны не более 10%-30%. Уровень резистентности к аминогликозидам за данный период времени не изменился, к фторхинолонам резистентность возросла до 72%. Сохранялась чувствительность к карбопинемам [137, 145].

Среди исследованных штаммов было идентифицировано около 50% БЛРС-продуцентов в 2002-2004г.г. и до 77% - в 2006-2008г.г. Для них была характерна низкая чувствительность к цефалоспоринам III -IV поколения, фторхинолонам, тикарциллину/клаввуланату, амоксициллину/ клаввуланату, гентамицину, ко-тримоксазолу. Относительно высокой активностью против БЛРС-продуцентов обладали пиперациллин/тазобактам, цефаперазон/сульфбактам, наиболее высокая активность отмечалась у карбапенемов [14, 20, 106, 183, 212].

По данным зарубежных исследователей в этот же период времени продуценты БЛРС среди нозокомиальных штаммов E.coli составляли в США не более 2-11%, а в странах Европы 1-8% [157, 273], в Азиатско-Тихоокеанском регионе и странах Латинской Америки распространённость была выше - 12 и 13,5% соответственно. Активность таких антибиотиков, как гентамицин, ципрофлоксацин левофлоксацин в этих странах была значительно выше, чем в России [165].

Испанскими исследователями установлено, что в случае инфекций кровотока, обусловленных E.coli и K. pneumoniae, являющимися БЛРС, общий уровень смертности больных составлял более 50%. О значительной доли E.coli в

качестве возбудителя нозокомиальных инфекций свидетельствуют данные исследований, полученные в Израиле, Катаре, при этом отмечается большая доля множественнорезистентных БЛРС-продуцирующих штаммов [220, 239].

Антибиотикорезистентность, всегда считавшаяся проблемой лишь нозокомиальных инфекций, в настоящее время актуальна и для амбулаторных инфекций. Спектр возбудителей, как правило, представлен на 85-95% E.coli [105, 119]. Мониторинг резистентности внебольничных штаммов показывает выраженную тенденцию к её росту. В США, как и в большинстве стран Европы, отмечается в отношении данного патогена низкий уровень активности аминопеницилилинов и ко-тримоксазола [161, 164, 227], фторхинолоны в большинстве случаев остаются активными. Такие же тенденции наблюдались в России [22, 123, 127, 128, 140, 150].

Наряду с E.coli в развитии как нозокомиальных, так и внебольничных инфекций всё большее значение приобретают такие граммотрицательные патогены, как протеи, клебсиеллы, синегнойная палочка [22, 23]. Одним из основных микробных агентов, являющимся причиной возникновения инфекций в стационарах является K. pneumoniae: на её долю приходится до 9-14% случаев [23, 178, 250].

Развитие манифестных форм инфекций микроорганизмами рода Klebsiella обусловлены наличием ряда факторов патогенности, обеспечивающих адгезию к эпителию, способность подавлять фагоцитоз и вызывать токсические реакции [37, 113]. Бактерии рода Klebsiella вызывают от 5 до 45% всех внутрибольничных кишечных инфекций, 9-57% пневмоний, 6-86% бактериемий, 7-42% инфекций мочевыделительной системы, 5-12% инфекций при хирургических вмешательствах и в области ожогов [45, 93, 120, 155].

В разных странах сообщается о заражении в условиях стационара пациентов мутированными, резистентными к применяемым антибактериальным препаратам, штаммами K. pneumoniae. Особенно актуально такое явления при ослабленном иммунитете, при пересадке органов и химиотерапии [92, 155, 169, 202].

Известна роль Klebsiella в возникновении групповых внутрибольничных инфекциях в родильных домах [41, 256]. В период с 1981 по 2004г.г. при исследовании 14 вспышек в Свердловской области выявлено, что возбудителем являлась K. pneumoniae . Летальность составила более 10%. При 8 вспышках в отделении реанимации новорожденных в 37% случаев обнаружена определяющая роль Klebsiella, летальность в различные годы зафиксирована более, чем в 20% случаев [121].

Неуклонно растущая резистентность K. Pneumoniae к антибиотикам представляет крайне серьёзную проблему противомикробной терапии внутрибольничных инфекций [37, 113, 116, 117, 127, 128], вызванных данным патогеном, так как отличаются высоким уровнем резистентности к пенициллинам, ингибиторзащищённым пенициллинам, цефалоспоринам Ш-1Упоколений, аминогликозидам, фторхинолонам [164, 183, 225, 256]. Госпитальные штаммы K. pneumoniae , высеваемые в стационарах России характеризуются высокой частотой продукции бета-лактамаз расширенного спектра действия, диапазон вариабельности которой составляет 80-100% [10, 20, 37, 113, 130].

Бактерии рода Proteus (P. vulgaris, P. mirabilis, P. rettgeri) широко распространены в окружающей среде и при благоприятных условиях способны вызывать патологии. В группу риска входят лица со сниженным иммунитетом, новорожденные, дети раннего возраста, пожилые люди, пациенты больниц с различными хроническими заболеваниями: органов брюшной полости, лёгких, кишечника.

Инфекции мочевыводящих путей являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций у человека, обусловленных данными патогенами [20, 235, 253]. Proteus способны вызывать тяжелые ИМП, с серьезным поражением почек, что может привести к летальному исходу. Отмечается частое наличие протей при моче-каменной болезни - в 70% случаев [252]. P.vulgaris в комплексе с другими микроорганизмами часто усугубляют течение гнойной и анаэробной инфекций [93].

Патогенность этих бактерии обусловливают ряд факторов вирулентности, которые связаны с их способностью к адгезии. При их взаимодействии с клеточными рецепторами активизируются цитокины ИЛ-6 и ИЛ-8, вызывая реакцию воспаления. Цитокины, проникая в кровь вызывают генерализацию процесса. Ферменты, синтезируемые протеями, приводя к изменению рН и разрушению эпителиальных клеток. Протеазы протей повреждают антитела IgA и IgM. Разрушая бактериальные клетки, они способствуют выходу в кровь ЛПС, который выступает в роли эндотоксина [130, 195].

P. mirabilis часто осеменяют раны. Для них характерна способность образовывать биоплёнки, что предохраняет патоген от воздействия противомикробных препаратов и затрудняет лечение [154, 207]. Известна роль P. mirabilis как этиологического агента возникновения нозокомиальных пневмоний [99].

Наблюдается повышенный интерес к роли Proteus в этиологии ревматоидного артрита и разработке химиотерапевтических препаратов, активных в отношении протей, способных снизить риск и/или обострения развития РА [189, 205]. Исследования последних лет показывают, что проблемы лечения протейных инфекций связаны с растущим количеством резистентных штаммов к антибиотикам [44, 45, 158, 190, 221].

В различных страна мира исследования устойчивости протей к противомикробным препаратам свидетельствуют о распространении Proteus -производителей Р-лактамаз расширенного спектра действия, которые являются высокорезистентными штаммами. Исследования в различных географических регионах Японии, например, в период с июля 2009 по июнь 2010 года показывают, что в 314 объектах здравоохранения были обнаружены продуценты БЛРС (45,6% всех изолятов), из них большая доля приходилась на стационары -92.8% и 7,2% - на пациентов амбулаторий [175, 183, 269]. О значительном снижение чувствительности P. mirabilis к цефалоспоринам 3-го поколения и ципрофлоксацину свидетельствуют исследования, проведённые в последние десятилетия в Тайвани. Распространенность БЛРС-продуцентов P. mirabilis за эти

годы, как свидетельствуют результаты, оставалась стабильной, но их количество значительно увеличилось [274].

Многоцентровые ретроспективные исследования свидетельствуют, что значительный уровень смертности пациентов с бактериемиями, вызванными P. mirabilis, связан, прежде всего, с продуцентами ß-лактамаз, высокорезистентными к антибактериальным препаратам [216, 224]. Карбапенемы в данном случае рассматриваются в качестве препаратов выбора. Растущая резистентность патогена к ранее высоко активным антибиотикам диктует необходимость поиска эффективных антимикробных средств [279].

Pseudomonas aeruginosa является причиной тяжёлых гнойно-септических процессов, от которых погибает 30-70% больных. В большинстве случаев инфекции, вызванные данным патогеном, локализуются в нижних отделах дыхательных путей, в частности пневмонии, связанные с искусственной вентиляцией лёгких, в мочевыводящих путях, являются причиной раневых, интраабдоминальных инфекций [35, 49, 93, 109, 120, 204, 217, 259].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суда Биллель, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов, М.Г. Гематологический атлас/ М.Г. Абрамов. - М.: Медицина, 1979.- 280 с.

2. Активность новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклическим предшественникам в отношении протей [Текст] / С.А. Лужнова, А.В. Воронков, И.П. Кодониди [и др.]:В сборнике тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание», 2017. - С. 159.

3. Активность новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников в отношении Streptococcus pyogenes [Текст]/ С.А. Лужнова, А.В. Воронков, Н.М. Габитова, Биллель Суда// Современные тенденции развития науки и технологий. - 2016. - №11 (Ч.5). - С.65-66.

4. Активность новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников в отношении Snaphilococcys aureus [Текст]// С.А. Лужнова, А.В. Воронков, И.П. Кодониди [и др.]// Астраханский медицинский журнал. -2017. - Т.12, №2. - С.56-63.

5. Антибактериальная терапия инфекций нижних мочевыводящих путей [Текст]/ Х.К. Рафиев, Г.А. Абдуллохаджаева, З.Х.Рафиева [и др.].:В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.232.

6. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus spp., выделенных в ожоговом центре в 2002-2008 гг. [Текст]/ Е.В. Егорова, Н.А.Городинский, Н.В.Абрамова [и др.]. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2010. - Т.12. - №1. - С.77-81.

7. Антибиотикорезистентность штаммов S.aureus у детей раннего возраста с инфекциями кожи и мягких тканей [Текст]/Г.К. Решедько, Т.Т.Авдеева, О.С. Стужас [и др.].// Клин. микробиол. антимикроб химиотер. - 2009. - Т.11. - №4. -С.356-361.

8. Арутюнян, А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма [Текст] / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - С. 93-94.

9. Астахова, А. В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарственных средств: руководство по фармаконадзору [Текст]/ А. В. Астахова, В. К. Лепахин. - М.: КогитоЦентр, 2004. - 200 с.

10. Атакишизаде, С.А. Особенности синтеза бета-лактамазы расширенного спектра в штаммах Klebsiella pneumoniae, полученных во время внутрибольничных инфекций/ С.А. Атакишизаде [Эектронный ресурс]// European Journal of Biomedical and Life Sciences - Режим доступа: https://ew-a.org/upload/iblock/663/Biomedical-1_2017.pdf (дата обращения - 17.05.2017).

11. База данных Measurment Devices Ltd Drug Data Report [Эектронный ресурс]

- Режим доступа: http://www.symyx.com. (дата обращения 25.04.15г).

12. База данных MedChem database [Эектронный ресурс] - Режим доступа: http://www.gvkbio.com. (дата обращения 23.03.15г.).

13. Балкарёва О.В. Агранулоцитоз, связанный с приёмом цефоперазона, у больного с терминальной почечной недостаточностью [Текст] /О.В. Балкарёва // Терапевтический архив. - 2005. - №6. - С.76-78.

14. Березняков, И.Г. Клиническое применение карбапенемов: когда, какой, как долго? [Текст] /И.Г. Березняков //Антимикробные препараты. - 2006. - Т.8. - №44.

- С.325-349.

15. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парантеральных способах введения [Текст] /И.В. Березовская// Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т.7. - №3. - С.32-34.

16. Березовская, И. В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях [Текст] / И. В. Березовская // Токсикологический вестник. - 2010. - № 5 (104). - С. 17-22.

17. Близнюк, А.М. Стрептококковая инфекция группы А: возбудитель, механизм развития и проявления эпидемического процесса, эпидемиологический

надзор и профилактика (лекция) [Текст] /А.М. Близнюк//Мед. панорама. - 2010. -№ 1. - С. 66-74.

18. Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология [Текст]/ Л.Б. Борисов - М.: Медицинское информационное агенство, 2016. - 792с.

19. Брусина, Е.Б. Эпидемиология внутрибольничных гнойно-септических инфекций в хирургии [Текст] /Е.Б. Брусина, И.П. Рычагова - Новосибирск: Наука, 2006. -171 с.

20. Будник, Т.В. Антибиотикорезистентность в контексте инфекции мочевыводящих путей [Текст] /Т.В. Будник//Семейная медицина. - 2015. -№4(60). - С.10-16.

21. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения [Текст] / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон. - М: Высшая школа, 1991. - 399 с.

22. Внутрибольничные инфекции мочевыводящих путей [Текст]/ Х.К. Рафиев, Ш.М. Тусматов, М.С. Талабов [и др.].:В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.234.

23. Внутрибольничные инфекции у послеоперационных больных [Текст] / Х.К. Рафиев, Г.М. Усманова, Ш.М. Тусматов [и др.].: В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.235.

24. Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности. Возможные меры [Эектронный ресурс]: Всемирная организация здравоохранения.

- 2013. - 130 с. - Режим доступа: http: //www.who. int/patientsafety/implementation/amr/publication/ru/ (дата обращения

- 14.12.2014).

25. Волосовец, А.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии [Текст] /А.П. Власовец, С.П. Кривопустов - Харьков: Прапор, 2007. - 184 с.

26. Выявление венгерского пандемического клона MRSA в России [Текст]/ О.Е. Хохлова, Вей-Чун Хунг, [и др.]. //Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2011.- Т.13.- №2. - С.188-195.

27. Выявление нового варианта MRSA ST239 - продуцента токсина синдрома токсического шока (TSST-1) у ВИЧ-инфицированного пациента с пневмонией [Текст] /Я. Ивао, О.Е.Хохлова, Т.Токано [и др.]. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2011. - Т.13. - №4.- С.346-353.

28. Галактионов, В.Г. Графические модели в иммунологии/В.Г. Галактионов -М.:Медицина, 1980. - 240 с.

29. Гланц, С. Медико-биологическая статистика [Текст] / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

30. Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к антимикробным средствам [Электронный ресурс]: Всемирная организация здравоохранения. - Женева, 2001. - Режим доступа: http://whqlibdoc.who.int/hq/2001/WHO (дата обращения 20.10.2014 г.).

31. Голуб, А.В. Антибактериальная терапия осложнённых интраабдоминальных инфекций: от чего зависит успех? [Текст] /А.В. Голуб // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - Т. 2011. - №2. - С.158-162.

32. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространение и клиническое значение резистентности [Текст] / С.В. Сидоренко, С.П. Резван, Г.А. Стерхова[и др.]. //Антибиотики и химиотерапия. -1999. - №3. - С. 25-34.

33. Гостев, В.В. Метициллинрезистентные золотистые стафилококки: проблема распространения в мире и России [Текст] / В.В. Гостев, С.В. Сидоренко //Фарматека. - 2015. - №6. - С.30-38.

34. Граник, В.Г. Основы медицинской химии [Текст] /В.Г. Граник - М.: Вузовская школа, 2001. - 38 с.

35. Гребенюк, О.Ю. Роль микробиологического мониторинга за синегнойной инфекцией в медицинских организациях [Текст] / О.Ю. Гребенюк, С.Д. Митрохин, В.В. Чубаров: В сборнике тезисов докладов на IX Ежегодном

Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.74.

36. Демиховская, Е.В. MRSA - знаменитый и неизвестный метициллин-резистентный S.aureus: механизмы резистентности, лабораторная диагностика, клиника и эпидемиология [Текст]/ Е.В. Демиховская // Болезни и антибиотики. -2012. - №2(7). - Режим доступа: www. mif - ua. com (дата обращения 10.11.2016).

37. Динамика антимикробной резистентности нозокомиальных штаммов K.pneumoniae в ОРИТ России [Текст] / Е.Л. Рябкова, Г.К.Решедькова, О.И. Кречетов [и др.].: Тезисы VII Международной конференции МАКМАХ/ESCMID, 24-26 мая 2005 г., Москва - C. 51.

38. Дубровская, Д.Н. Условно-патогенные энтеробактерии при острых кишечных инфекциях [Текст] /Д.Н. Дубровская, Р.Т. Мурзабаева, А.Т. Галиева: В сборнике тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.88.

39. Жукова, Э.В. Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности и эпидемиологический надзор за устойчивостью микроорганизмов к антибактериальным препаратам [Электронный ресурс]/Э.В. Жукова// Поликлиника. - 2015.- Режим доступа -http://www.poliklin.ru/imagearticle/201502(2)INF/44-47.pdf (дата обращения 03.02.2016)

40. Европейский стратегический план действий по проблеме устойчивости к антибиотикам [Текст]: Европейский региональный комитет. - Баку, Азербайджан, 12-15 сентября 2011 г. Шестьдесят первая сессия, 10 июня 2011 г. - Издание ВОЗ, 17 с.

41. Заболеваемость внутрибольничными инфекциями в родовспомогательными учреждениях [Текст]/ З.Х. Рафиева, М.С. Талабов, Ш.М.Тусматов [и др.]. : В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным

участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.235.

42. Зборовская, И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты [Текст]/ И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестн. РАМН. - 1995. - № 6. - С. 53-60.

43. Зенков, Н.К. Окислительный стресс Биохимические патофизиологические аспекты [Текст]/ Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньщикова - М.: Наука, 2001. -340с.

44. Иванова, М.В. Роль микробиологического мониторинга в профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у родильниц [Текст] / М.В. Иванова, С.Д. Митрохин, В.В. Чубарев: В сборнике тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С. 112.

45. Иванова, М.Р. Особенности антибиотикоустойчивости возбудителей ОРЗ по данным инфекционной больницы [Текст] / М.Р. Иванова, М.Х. Хакунова, Н.О. Каблахова // В сборнике тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.112.

46. Изучение влияния соединения ПЯТd1 на динамику веса и массовый коэффициент органов животных [Текст] / А.В. Воронков, И.П. Кодониди, С.А. Лужнова [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2 (Часть 15) - С. 3319-3322.

47. Изучение чувствительности Pseudomonas aeruginosa к новым производным 1,3-диазинона-4 и их нециклическим предшественникам [Текст] / С.А. Лужнова, А.В. Воронков, Н.М. Габитова [и др.]:В сборнике: Наука сегодня: теоретические и практические аспекты. Материалы международной научно-практической конференции: в 2-х частях. Научный центр «Диспут». - Вологда , 2017. - С.97-98.

48. Изучение чувствительности Staphylococcus aureus к новым производным 1,3-диазинона-4 и их нециклическим предшественникам [Текст] / С.А. Лужнова,

А.В. Воронков, И.П. Кодониди [и др.] //В сборнике: Научный диалог: Вопросы медицины. Сборник научных трудов по материалам международной научной конференции. - СПб, 2017. - С. 31-33.

49. Илюкевич, Г.В. Синегнойная инфекция: в новый век со старой проблемой - /Г.В. Илюкевич//Медицинские новости. - 2004. - №12. - С.3-8.

50. Иммунологические методы исследования [Текст] / Под редакцией Х.Фримеля. - М.: «Мир», 1979. - 518 с.

51. Ирсимбетова, Н. Эпидемиологический анализ заболеваемости инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи (ИСОМП) в ЮжноКазахстанской области Республики Казахстан [Текст]/ Н. Исембетова, Т.Т. Серикпаева, Г.С. Нуриева: В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.115.

52. Исследование влияния новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников на динамику веса и массовые коэффициенты органов крыс [Текст] / А.В. Воронков, С.А. Лужнова, Биллель Суда [и др.] // -Фармация и фармакология. - 2017. - Т.5. - №1. - С.23-34.

53. Исследование лекарственной безопасности новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников[Текст]/ А.В. Воронков, С.А. Лужнова, М.А. Самотруева [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2017. -Т.12. - №1. - С.36-44.

54. Исследование системы крови в клинической практике [Текст]/ Под ред. Г.И. Козинца, В.А. Макарова - М.: «Триада-Х», 1997. - 480с.

55. Казимирко, В.К., Мальцев В.И. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека/В.К. Казимирко, В.И. Маслов [Электронный ресурс] - Режим доступа: // http: www.health-ua.com /2004 (дата обращения 6.11.15).

56. Калуев, А.В. Анализ груминга в нейробиологических исследованиях: нейрогенетика, нейрофармакология и экспериментальные модели стресса [Текст]/ А.В. Калуев // Нейронауки. - 2006. - № 4. - С. 14 - 18.

57. Каркищенко, Н.Н. Лабораторные животные (положение и руководство) / Под ред. Н.Н. Каркищенко. - М.: Межакадемическое изд-во «ВПК», 2003. - 138 с.

58. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа в эпидсезон 2016-2017г.г. в Ставропольском крае [Текст]/ Л.В. Ртищева, О.А. Костенко, В.В. Пасько [и др.].:В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.240.

59. Клиническая биохимия [Текст]/ А.Я. Цыганенко, В.И. Жуков, В.В. Мясоедов [и др.]. - М.:.Триада-Х, 2002. - с.504.

60. Клиническая оценка лабораторных тестов/ Под. ред. Н.У. Тица. - М.: Медицина, 1986. - 480 с.

61. Кодониди, И. П. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез ^производных 1,3-диазинона-4: дис. ... д-ра фарм. наук: 14.04.02 / Кодониди Иван Панайотович. - 2011. - 365 с.

62. Кодониди, И.П. Молекулярное конструирование ^замещенных производных 1,3-диазинона-4 [Текст]/ И. П. Кодониди // Фармация. - 2010. - № 1. - С. 36-40.

63. Кодониди, И.П. Целенаправленный поиск и фармакологическая активность ГАМК- позитивных соединений [Текст]/ И. П. Кодониди, А.В. Арльт, Э.Т. Оганесян [и др.]. - 2011. - Пятигорск. - 283.

64. Количественные соотношения структура - активность в ряду производных хиназолинона-4, проявляющих противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность [Текст]/ Э.Т. Оганесян, Д.С. Золотых, И.П. Кодониди [и др.].// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013. - №1. - С. 24-29.

65. Колпакова, С.Д. Исследование особенностей развития музейных и свежевыделенных из организма штаммов [Текст] / С.Д. Колпакова, Г.А. Колпакова//Вестник СамГУ - Естественная серия. - 2005. - №6(40). - С.184-193.

66. Коротяев А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: учебник для мед. ВУЗов [Текст]/ А.И.Коротяев, С.А. Бабичев.- 2008. - СПб.: СпецЛит.- 767 с.

67. Кровь и инфекция [Текст] /Г.И. Козинец, В.В. Высоцкий, В.М. Погорелов [и др.]. - М.: Триада-фарм, 2001. - 456с.

68. Кузнецова, М.В. Карбапенемоустойчивые штаммы Pseudomonas aeruginosa в стационарах города Пермь [Текст]/ М.В. Кузнецова, Т.И. Карпунина, Д.О. Плотникова// Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2010. - Т.12. - № 3. - С. 246-252.

69. Кулмагамбетов, И.Р. Эффективность программ борьбы с антибиотикорезистентностью [Текст] /И.Р. Кулмагамбетов, С.С. Сарсенбаева, Ф.Н. Нурманбетова // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10 (Часть 9). -С. 1742-1747. Лабинская, А.С.

70. Частная медицинская микробиология с техникой микробиологических исследований [Текст] / А.С. Лабинская, Л. П. Блинковая, А.С. Ещина - М.: «Медицина», 2005. - С.96-100.

71. Лабораторная диагностика туберкулеза [Текст]/Под ред. В. И. Литвинова, А. М. Мороза - М.: МНПЦБТ, 2001. - 184 с.

72. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте [Текст] / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария [и др.]. -Киев: «Вища школа», 1983.- 383с.

73. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник [Текст] / Под ред. проф. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 356 с.

74. Любимова А.В. Эпидемиологический надзор за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи, в отделениях реанимации новорожденных: автореф. дис... док. мед. наук/А.В. Любимова. - СПб, 2011.- 46 с.

75. Малая медицинская энциклопедия [Текст] - М.: Медицина, 1991-1996 г.г. Машковский М.Д.

76. Лекарственные средства. Справочник [Текст] / М.Д. Машковский. - 15-е изд. - М.: «Новая волна», 2005.- 435с.

77. Маянский, А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге [Текст]/ А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский - 2-е изд., перераб. и доп. - Новосибирск: Наука. Сибирское отд-ние,1989. - 340с.

78. Метод определения активности каталазы [Текст] / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова [и др.]. // Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 16-17.

79. Методические рекомендации «Методы бактериологического исследования в клинической микробиологии», 1983 [Электронный ресурс] -Режим доступа: http://www.libussr.ru (дата обращения 12.03.2014).

80. Методические указания МУК 4.2. 1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» [Текст]/Н.

A. Семина, С.В. Сидоренко, С.П. Резван [и др.] - Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с.

81. Методические указания по изучению иммунотропной активности фармакологических веществ / Р.М. Хаитов, И.С. Гущин, Б.В. Пинегин [и др.].// Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ: под. ред. Р.У. Хабриева. - М., 2005. - С. 501-514.

82. Молекулярный докинг лигандов глутаматных рецепторов [Текст]/ М.С. Беленикин, А. Маккиаруло, Г. Константино [и др.] // Вестн. Моск. ун-та. - 2002. -Сер. 2 - Химия. - Т. 43. - № 4 - С 221-230.

83. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N замещенных производных 4-окос-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов [Текст]/ И.П. Кодониди, Э. Т. Оганесян, А. А. Глушко [и др.]. // Хим.-фармац. журн. - 2009. -Т.43. - №10. - С.32-39.

84. Молекулярное моделирование: теория и практика [Текст]/ Х.-Д. Хёльтье,

B. Зиппль, Д.Роньян [и др.].// БИНОМ. Лаборатория знаний. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010 - 318с.

85. Навашин, С.М. Справочник по антибиотикам [Текст] /С.М. Навашин, И.П.Фомин. - М.:Медицина, 1974. - 415с.

86. Науменко З.С. Сравнительная оценка динамики антибиотикорезистентности бактерий, выделенных у больных с острым и хроническим гнойным процессом в ортопедотравматологическом стационаре [Текст] /З.С. Науменко, В.В. Гостев, Н.А. Богданова // Гений ортопедии. - 2010. -№3. - С.141-145.

87. Обзор рекомендаций Американского общества по инфекционным заболеваниям по ведению пациентов с инфекциями диабетической стопы [Текст] /В.В. Привольнев, Е.А. Гусева, Е.В. Каракулина [и др.]// Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2013. - № 15. - Ч.1. - С.14-22.

88. Об утверждении Правил лабораторной практики: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708-н. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://rg.ru/2010/10/22/laboratornaya-praktika-dok.html (дата обращения 03.05.2016).

89. Овсянников, В.Г. Патологическая физиология, типовые патологические процессы [Текст] / В.Г. Овсянников. - Ростов: Изд. Ростовского университета, 1987. - 192 с.

90. Окислительный стресс. Оксиданты и прооксиданты [Текст] / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Зенков Н.К. [и др.]. - М., 2006. - 556с.

91. Определение уровня тревожности у крыс в тестах «открытое поле», «крестообразный приподнятый лабиринт» и тесте Фогеля [Текст]/ С.К. Судаков, Г.А. Назарова, Е.В. Алексеева [и др.]. // Бюл. эксп. биологии и медицины. - 2013. - Т. 155. - № 3. - С. 268-270.

92. Орлова, О.А. Микробиологический мониторинг ИВЛ-ассоциированных инфекций дыхательных путей [Текст] / О.А. Орлова, А.Г. Акимкин//Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - №1. - С.2-14.

93. Особенности эпидемического процесса инфекций, обусловленных резистентными микроорганизмами в инфекционном стационаре [Текст] / М.С. Глазовская, Т.С. Свистунова, О.Г. Гамов [и др.]. Сборник тезисов докладов на IX

Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С. 159.

94. Оценка влияния новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников на гематологические показатели крыс [Текст]/А.В.Воронков, С.А. Лужнова, М.А. Самотруева [и др.].//Астраханский медицинский журнал. -2016. - Т.11. - №4. - С.82-88.

95. Петров, Р.В. Иммунология.: Учеб. пособие для студентов мед. Институтов [Текст]/Р.В.Петров - М.: Медицина,1982. - 368 с.

96. Пивник, А.В. Гаптеновый агранулоцитоз: лечение гемопоэтическими ростовыми факторами/ А.В. Пивник//Клиническая медицина. - 2006. - №3. -С.55-59.

97. Поиск новых антимикобактериальных веществ в ряду новых производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников [Текст] / С.А. Лужнова, А.В. Воронков, И.П. Кодониди [и др.] //В сборнике: Материалы международной научно-практической конференции, посвящённой 120-летию Астраханского клинического лепрозория. - Астрахань, 2016. - С.34-41.

98. Поиск эффективных синтетических соединений с высокой антимикробной активностью [Текст] / С.А. Лужнова, А.В. Воронков, Н.М. Габитова [и др.]// В сборнике: «Фармацевтические науки: от теории к практике. Заочная научно-практическая конференция с международным участием. - Астрахань, 2016. -С.60-61.

99. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии [Электронный ресурс]/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова - Режим доступа: http://uhimik.ru/download/10262.pdf (дата обращения 6.07.2015)

100. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS ONLINE [Текст]/ Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин, Т. А. Глориозова [и др].//Химия гетероциклических соединений. -2014. - № 3. - С. 483-499.

101. Принципы оценки иммунологической безопасности фармацевтических продуктов [Текст] /А.И. Иванова, Т.Б. Мастернак, Е.Ю. Малкина [и др.]. // Биомедицина. - 2011. - №3. - С.94-97.

102. Причины возникновения и методы обнаружения гемолитической анемии, вызванной лекарственными препаратами [Текст] / Л.Л. Николаева, Н.А. Оборотова, Е.В. Санарова [и др.]. //Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т.13. - №2. - С.35-40.

103. Прогноз противовоспалительной активности синтезированных производных хиназолинона-4 с остатками дипептидов и аминокислот методом молекулярного докинга [Текст] / Д.С. Золотых, И.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян [и др.]. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010 г. - №9. - С.55 - 61.

104. Профилактика стрептококковой (группы А) инфекции. Федеральные клинические рекомендации [Текст]/Н. И. Брико, Н.Ф. Дмитриева, Д.А. Клейменов - М.,2013 - 43 с.

105. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований utiap_I и utiap_II [Текст] /В.В. Рафальский, Л.С.Страчунский, О.И. Кречикова [и др.]. // Урология. - 2004. - № 2. - С. 13-17.

106. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в стационарах России [Текст]/ Е.Л. Рябкова, Е.В. Иванчук Е.В., М.В. Сухорукова [и др.]. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2009. - Т.11. - №2. - С.161-169.

107. Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения (WHA54.11): Стратегия ВОЗ в области лекарственных средств: Всемирная организация здравоохранения. - Женева, 2001. - Режим доступа: http://apps.who.int/gb/archive/pdf_fi les/WHA54/ra54r11.pdf (дата обращения 18.11.2016).

108. Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения (WHA58.27): Улучшение деятельности по сдерживанию резистентности к противомикробным

препаратам : Всемирная организация здравоохранения. - Женева, 2005. - Режим доступа: http://apps.who.int (дата обращения 21.11.2016).

109. Руднов, В.А. Вентиляторассоциированная пневмония: дискуссионные вопросы терминологии, диагностики и эмпирической антибиотикотерапии [Текст] /В.А.Руднов// Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2001. - Т.3. - №.3. -С.198-208.

110. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях [Текст]/ В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин, Л.В. Ковальчук [и др.]. - М.: ПРОМЕДЕК. - 1993. - 320с.

111. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / под ред. А. Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012.- 944 с.

112. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст]/ Под общ. редакцией Р.У. Хабриева. - М.: "Медицина", 2005. - 832 с.

113. Рябкова, Е.Л. Оптимизация антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных Klebsiella pneumoniae, в стационарах России: автореф. дис.....канд. мед. наук/ Е.Л. Рябкова. - Наук. Смоленск, 2006. - 23 с.

114. Самотруева М.А.Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему :дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.06 Самотруева Марина Александровна - Волгоград, 2012. - 284 с.

115. Самотруева, М.А. Экспериментальные модели поведения / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. - 2009. - Т. 27. -№ 2. - С. 140-152.

116. Селективная деконтоминация кишечника аминогликозидами у пациентов, колонизированных штаммами Klebsiella pneumoniae, устойчивыми к колистину и продуцирующими карбапенемазы [Электронный ресурс] - Режим доступа: www. antibiotic (дата обращения 14.03.2017).

117. Сидоренко, С.В. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии [Текст]/Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М., 2002. - 234 с.

118. Сидоренко, С.В. Резистентные стафилококки: проблемы антибиотикотерапии [Текст] /С.В. Сидоренко// Consilium Medicum. - 2008. - №1.

- С.32-36.

119. Сидоренко, С.В. Результаты изучения распространенности антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза 1 [Электронный ресурс] /С.В. Сидоренко, Д.В. Иванов - Режим доступа: olainfarm.ru (дата обращения 12.01.2017).

120. Синикин, В.А. Колонизация дыхательных путей и нозокомиальная пневмония, связанная с искуственной вентиляцией лёгких [Текст] / В.А. Синикин, В.Б. Белобородов: В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С.256.

121. Смирнова, С.С. Актуальные проблемы профилактики нозокомиальных инфекций в учреждениях родовспоможения и детства [Текст]/ С.С. Смирнова, В.В. Романенко, Т. В. Скорюнова: Материалы I региональной научно-практической конференции - Екатеринбург, 2004. - С. 82-92.

122. Смирнов, Г.Б. Механизмы приобретения и потери генетической информации бактериальными геномами [Текст] /Г.Б. Смирнов// Усп. совр. биол.

- 2008. - Т. 128. - № 1. - С. 52-76.

123. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011) [Текст] / И.С. Палагин, М.В. Сухорукова, А.В. Дехнич [и др.]. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2012. - Т. 14. - № 4. - С. 280 -302.

124. Сочнев, В.С. Синтез и изучение взаимосвязи «структура-активность»

серосодержащих производных 1,3-диазинона-4 : дис......канд. мед. наук./ Сочнев

В.С. - Пятигорск, 2016. - 116 с.

125. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных [Текст]/ Под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой. - 2013. - СПб.: Изд-во «Лема». -116 с.

126. Стальная, И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты [Текст] / И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии - М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

127. Страчунский Л.С. Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей [Текст]/ Л.С. Страчунский, В.В. Рафальский// Врачебное сословие. - 2004. - № 4.

- С.10-18.

128. Страчунский, Л.С. Практическое руководство по инфекционной химиотерапии [Текст]/Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлов. - М.: Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.

129. Суда, Биллель Антибактериальная активность производных 1,3-диазинона-4:В сборнике [Текст]/ Биллель Суда: В сборнике материалов III международной научно-практической конференции "Актуальные аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: от молекулы к лекарству". -Пятигорск, 2017. - С.14-17.

130. Супотницкий, М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий [Текст]/М.Б. Супотницкий // Биопрепараты.- 2011. - № 2. - С. 4-44.

131. Терещенко, И.П. Роль системы нейтрофильных гранулоцитов в формировании особенностей развития патологического процесса [Текст]/ И.П. Терещенко// Патфизиология и экспериментальная химиотерапия. - 1993. - №4. -С.56-60.

132. Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов [Текст]/ В.В. Тец - СПб.: КЛЕ_Т, 2006. — 128 с.

133. Титок, М.А. Плазмиды грамположительных бактерий [Текст]/М.А. Титок

- Минск, 2004.

134. Тотолян, А.А. Современные подходы и технологии в инфекционной эпидемиологии (на примере инфекций, вызываемых патогенными стрептококками) [Текст]/А.А. Тотолян// Журнал инфектологии. - 2012. - Том 4, № 3. - С.88-100.

135. Трахтенберг, И.М. Проблема нормы в токсикологии [Текст]/ И.М. Трахтенберг, Р.Е. Сова, В.О. Шефтель [и др.]./Под ред. И.М. Трахтенберг. - М.: Медицина.- 1991.- 205 с.

136. Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный доклад по эпиднадзору 2014: доклад ВОЗ, 2014. - Режим доступа: www.who.int. (дата обращения: 12.04.2016).

137. Учайкин, В.Ф. Инфекционные болезни у детей: учебник [Текст] /В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2015. - 828 с.

138. Филимонов, Д.А. Прогноз спектров биологической активности органических соединений [Текст] / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т.50. - №2. - С. 66-75.

139. Харкевич, Д.А. Фармакология. Учебник для вузов./Д.А. Харкевич. -Изд. 10-е.- М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 908с.

140. Чувствительность возбудителей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в Российской Федерации к пероральному цефалоспорину III поколения цефиксиму [Текст] /В.В. Рафальский, С.С. Белокрысенко, И. В.Малеев [и др.]. // Лечащий врач. - 2008. - № 8. - С. 27-29.

141. Чувствительность к антибиотикам патогенной микрофлоры ротоглотки у больных с ангинами и ОРВИ [Текст]/ А.Р. Маржохова, М.Ю. Маржохова, Е.Ю. Сухарева [и др.]: В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С. 166-167.

142. Чувствительность к антибиотикам стрептококков группы А различных emm генотипов, выделенных от больных инвазивными и неинвазивными инфекциями мягких тканей [Текст] /Н.И.Брико, Н.Ф.Дмитриева, Д.А.Клеймёнов, [и др.] // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2015. - Т.17. - № 31. - С.67-72.

143. Чувствительность возбудителей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в Российской Федерации к пероральному цефалоспорину III

поколения цефиксиму [Текст] /В.В. Рафальский, С.С. Белокрысенко, И. В.Малеев [и др.]. // Лечащий врач. - 2008. - № 8. - С. 27-29.

144. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний [Текст]/В.Ю. Шанин. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003. - 435с.

145. Щебников, А.Г. Оптимизация антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных Esscherichia coli, в стационарах России: автореф. дис.....канд. мед. наук / А.Г. Щебников. - Смоленск, 2013. - 23 с.

146. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования [Текст]/ А.В. Дехнич, Е.Н. Гугуцидзе, Л.И. Ахметова [и др.]. // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2002. - Т.4. - №4. - С. 325-336.

147. Эпидемиология резистентности штаммов S.aureus, выделенных от пациентов в ОРИТ Российских стационаров: результаты многоцентрового исследования [Текст] / А.В. Дехнич, Р.С. Козлов, Е.Л. Кречикова [и др.]. // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2008. - Т.10. - №4. - С. 333-344.

148. Эпидемиологические особенности сепсиса в России в последние годы [Текст] / Е.В. Глушкова. Н.И. Брико, Е.П. Кокоркина: В сборник тезисов докладов на IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 27-29 марта 2017, Москва: Научно-издательский цент «Открытое знание». - 2017. - С. 159.

149. Эпидемиологический мониторинг антибиотикорезистентности микроорганизмов с использованием компьютерной программы WHONET [Электронный ресурс]/ Л.П. Зуева, М.С. Поляк, Л.А. Кафтырева [и др.].:Методические рекомендации. - 2004.- Режим доступа: http://zh.b-ok.org/book/520155/ff905f (дата обращения 12.10.2014).

150. Эрман, М.В. Инфекция мочевой системы у детей. Терапия и резистентность [Текст]/М.В. Эрман: Материалы IV Юбилейной международной конференции АО Olainfarm. Латвия, Рига - 2012. - С. 26-33.

151. Яковлев, С. В. Устойчивость Pseudomonas aeruginosa к карбапенемам: уроки исследования MYSTIC [Текст]// С.В. Яковлев// Фарматека. - 2007. - №8/9. -С.67-70.

152. Escherichia coli как возбудитель нозокомиальных инфекций в ОРИТ [Текст]/ Г.К. Решедько. А.Г. Щебников, М.В. Морозов [и др.]. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2011. - Т.13. - №4. - С.314-321.

153. Pseudomonas aeruginosa: патогенность, патогенез и патология [Текст]/ А.В. Лазарева, И.В. Чеботарь, О.А. Крыжановская [и др.]. // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2015. - Т. 17. - № 3. - C.170-186.

154. Akkoyun, S. Etiologic agents and risk factors in nosocomial urinary tract infections [Text]/S. F. Akkoyun, F. Kuloglu, B. Toku? //Mikrobiyol. Bul. - 2008. -Vol.42. - №2.- P. 245-254.

155. Analus of the risk factor in nosocomial urinary tract infections and effect of urinary catheter use on distribution of the causative agents [Text]/ N. Erben, S. N. Alpat, E.D. Kartal [et al.].// Mikrobiyol. Bul. - 2009. - Vol. 43. - №1. - P. 77-82.

156. Analysis of community- and hospital-acquired bacteraemia during a recent 5-year period [Text]/ H.W. Moon, Y.J. Ko, S. Park [et al.].// J. Med. Microbiol.- 2014. -Vol.63. - № 3.- P. 421-426.

157. Antibiotic resistance among gram-nigative bacilli in US intensive care units [Text]/ M.M. Neuchauser, N.A. Weinstein, R. Rydman [et al.]. // JAMA - 2003. -№289. - Р.885-888.

158. Antibiotic resistance of urinary pathogens in female general practice patients [Text]/ E. Hummers-Pradier, M. Koch, A. M. Ohse [et al.].// Scand. J. Jnfect. Dis.-2005. - № 37. - P. 256-261.

159. Antibiotic use in eastern Europe: a cross-national database study in coordination with the WHO Regional Office for Europe [Электронный ресурс]// Lancet Infectious Diseases, 2014. - URL: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70071-4 (дата обращения 18. 06.2015).

160. Antimicrobial drugs and community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus, United Kingdom [Text]/ V. Schneider-Lindner, J.A. Delaney, S. Dial [et al.]. // Emerg. Infect. Dis. - 2007. - Vol.13. - №7. - P.994-1000.

161. Antimicrobial resistance among gram-nigative bacilli causing infections in intensive care unit patitnts in the United States between 1993and 2004 [Text]/ S.R. Lockhard, M.A. Abramson, S.E. Beekman [et al.].// J. Clin. Microdiol. - 2007. - Vol. 45. - Р.3352-3359.

162. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infectionsin women: a nationwide analysis [Text]/K Gupta, D. F. Sahm, D. Mayfield [et al.]. // Clin. Infect. Dis. - 2001.- Vol. 33.- P. 89-94.

163. Antimicrobial resistance. Global Report on surveillance 2014 // 226 Ap2.2 Guiding WHO documents for surveillance of AMR General and comprehensive recommendations. [Электронный ресурс] -URL:http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_ Strategy. htm/en/ WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance (дата обращения 20. 03.2015).

164. Antimicrobial Resistance Pattern of Isolates from an ICU Over a 3 Year period [Text]/ Z. Khety, G. Mohanta, S. Ja , S. Dawoodi [et al.].// J. Assoc. Physicians India.- Vol. 65. -№2. - P.13-16.

165. Antimicrobial cusceptibility among organisms from the Fsia\Pacific Rim, Europa and Latin and North America collected as part of TEST and the in vitro activity of tigecycline/ R.R. Reinert, D.E. Low, F. Rossi [et al.].// J. Antimicrob. Chemother. -2007. - Vol. 60. - P. 1018-1029.

166. Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) [Электронный ресурс] -URL:

https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/antimicrobial -resistance-europe-2015.pdf (дата обращения 05.12.2015)

167. Antimicrobial susceptibility, virulence determinant carriage and molecular characteristics of Staphylococcus aureus isolates associated with skin and soft tissue

infections/F. Yu, Y. Liu, J. Lv [et al.].//Braz. J Infect. Dis. - 2015. - Vol.19. - №6. - P. 614-622.

168. Arndt, S. Spectrum of microbial colonization and resistance of a surgical ICU in sys thematic comparison of the 10-year time period 1996-2005 usingrouteine microbiological testing [Text]/ S. Arndt, H. Lauf, G. Weiss // Zentralb. Chir. - 2011. -№136. - Р. 152-158.

169. Bacteriological trends and antibiotic susceptibility patterns of clinical isolates at Government Cancer Hospital, Marathwada [Text]/ S. Nazneen, K. Mukta, C. Santosh [et al.].//Indian J. Cancer - 2016. - Vol. 3. - №4. - P. 583-586.

170. Bennett, P.M. Plasmid encoded antibiotic resistance: acquisition and transfer of antibiotic resistance genes in bacteria [Text]/ P.M. Bennett // Brit. J. Pharmacol. - 2008.

- V. 153. - P. S347-S357.

171. Bentley Evolution of MRSA during hospital transmission and intercontinental spread [Text]/ S.R. Harris, E. J. Feil, M.T. Holden [et al.].// Science. - 2010. -Vol. 327.

- P.469-474.

172. Biofilm Formation and Immunomodulatory Activity of Proteus mirabilis Clinically Isolated Strains [Электронный ресурс]/ A. Fusco, L. Coretti, V. Savio [et al.].// Int. J. Mo.l Sci. - 2017. - Vol. 15. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5343948/(дата обращения 05.2017).

173. Biofilm is a Major Virulence Determinant in Bacterial Colonization of Chronic Skin Ulcers Independently from the Multidrug Resistant Phenotype [Электронный ресурс]/ E.G. Di Domenico, I. Farulla, G. Prignano [et al.]. //Int. J. Mol. Sci.- 2017.-Vol. 18.- №5. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28513576 (дата обращения 4.06.20170.

174. Blobaum, A.L. Structural and Functional Basis of Cyclooxygenase Inhibition [Text]/ A.L. Blobaum, L.J. Marnett // J. of Med. Chem. - 2007 - Vol. 50 - № 7. - P. 1425-1441.

175. Carbapenems and piperacillin/tazobactam for the treatment of bacteremia caused by extended-spectrum ß-lactamase-producing Proteus mirabilis [Text]/ H. Y.

Tsai, Y.H. Chen, H.J. Tang [et al.].// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. -2014. -Vol. 80. -№3. - P.222-226.

176. Catalytic side prediction and virtual screening of cytochrome P450 2D6: substrates by consideration of the water and rescoring in automated docing [Text]/ C. Graaf, C. Oostenbrink , P. H. J. Keizers [et al.]. // J. of Med. Chem. - 2006. - Vol.49 -P. 2417-2430.

177. CDC MRSA Statistics [Электронный ресурс]. - URL: http://www.cdc.gov /mrsa/statistics/index.htlm - (дата обращения 02.2016).

178. Characteristics and outcomes of Klebsiella pneumoniae bacteraemia in Hong Kong [Text]/ C. K. Pau, F.F. Ma, M. Ip [et al.]. // Infect. Dis. (Lond). - 2015. - Vol.47. - №5. - P. 283-288.

179. Chen, C.J. New epidemiology of Staphylococcus aureus infection in Asia [Text]/ C.J. Chen, Y.C. Huang// Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol.20. - №7. - P. 605-623.

180. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus and HIV: intersecting epidemics [Text]/ K. J. Popovich, R.A. Weinschtein, A. Aroutcheva [et al.].// Ciin. Infect. Dis.- 2010. -Vol. 50. - P. 979-987.

181. Community associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in HIV-infected patients [Text]/ A. Imaz, V. Pujol, P. Barragan [et al.].// AIDS Rev. -2010. -Vol. 12. - P.153-163.

182. Comparison of genetic backgrouds of methicillin-resistant and -susceptible Staphylococcus aureus isolate from Portuguese hospitals and the community [Text]/ M. Aires de Sousa, T. Concei?äo, C. Simas [et al.].//J.Clin. Microbiol. - 2005. -Vol.43. -Р. 5150-5157.

183. Cooccurrence of Multiple AmpC ß-Lactamases in Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and Proteus mirabilis in Tunisia [Text]/ T. Cherif, M. Saidani, D. Decre [et al.].//Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - Vol. 60. - P. 44-51.

184. David, M.Z. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: epidemiology and clinical consequences of an emerging epidemic [Text]/ M. Z. David, R. S. Daum // Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - Vol. 23. - №3. - P. 616-687.

185. Deurenberg, R.H. The evolution of Staphylococcus aureus/ R. H. Deurenberg, E. E. Stobberingh //Infect. Genet. Evol. - 2008. -Vol.8. - P.747-763.

186. Device-associated infection rates in adult intensive care units of Cuban university hospitals:International Nosocomial InfectionControl Consortium (INICC) findings [Электронный ресурс]. - URL: http://www.medicine.wisc.edu/sites/default/files/internatinal_nosocomial_infection_con trol_consortium_maki.pdf (дата обращения 13.03.2017).

187. Directive/2004/9/EC of the European parliament and of the council of 11 February 2004 on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP) [Text]// Official Jornal of the European Union - 20.2.2004. - P. 29-43.

188. Discovery of Novel Human Histamine H4 Receptor Ligands by Large-Scale Structurep-based Virtual Screening [Text]/ R. Kiss, B. Kiss, A. Könczöl [et al.].// Eur. J. of Med. Chem. - 2008. - №51 - P. 3145-3153.

189. Efficacy of some colloidal silver preparations and silver salts against Proteus bacteria, one possible cause of rheumatoid arthritis [Text]/D.M. Disaanayake, J. Faoagali, H. Laroo [et al.].//Inflammopharmacology. - 2014.- Vol. 22.- №2. - P.73-77.

190. Emergence of multidrug-resistant Proteus mirabilis in a long-term care facility in Croatia [Text]/ B. Bedenic, N. Firis, V. Elvedi-Gasparovic [et al.]. //Wien. Klin. Wochenschr. - 2016. - Vol. 128. - №11-12. - P.404-413.

191. Environmental Staphylococcus aureus contamination in a Tunisian hospital [Text]/ Н. Gharsa, R. Dziri, N. Klibi [et al.]. //J. Chemother. - 2016. - Vol. 28. - №6. -P.506-509.

192. Epidemiological profile and antibiotic resistance of Pseudomonas aeruginosa isolates in burn and Traumatology center in Tunisia over a three-year period [Text]/ L. Thabet, A. Zoghlami, L. Kanzari [at al.]// Tunis Med. - 2012. - Vol.90. -№11. - P. 803-806.

193. Epidemiological profile of health-care-associated infections in the central-east area of Tunisia [Text]/ K. Ben Salem, S. El Mhamdi, M. Letaief [et al.].//East Mediterr. Health. J. - 2011. - Vol. 17. - № 6. - P. 485-489.

194. Estimation of MRSA susceptibility to oxacillin, cefoxitine, vancomycin and daptomycin. [Text]/ V. V. Gostev, L. N. Popenko, T.V. Chernen'kaia [et al.]. // Antibiot. Khimioter. - 2013. - Vol.58. - №9 -10. - Р.1З-20.

195. Etiological and molecular characteristics of diarrhea caused Proteus mirabilis/ X. Shi, Q. Hu, Y. Lin [at al.] //Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2014. - Vol.35. - №6.- P. 724-72S.

196. European perspective on nosocomial urinary tract infections II. Report on incidence, clinical characteristics and outcome (ESGNI-004 study). European Study Group on Nosocomial Infection [Text]/ E. Bouza, R. San Juan, P. Muñoz [et al.].//Clin. Microbiol. Infect. - 2001. - Vol.7. - № 10. - P. 532-554.

197. Evolution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones in Latin America [Text]/ E. Rodriguez-Noriega, C. Seas, M. Guzman-Blanco [et al.]. //Int. J. Infect. Dis. - 2010. - Vol.14. - №7. - P.560-566.

19S. Evolution of resistance to a last-resort antibiotic in Staphylococcus aureus via bacterial competition [Text]/ G. Koch, A. Yepes, K.U. Förstner [et al.].//Cell. -2014. -Vol.158. -№5. - P.1060-1071.

199. Expert consultation on antimicrobial resistance [Электронный ресурс]// Report on a meeting Edited by: Dr. Bernardus Ganter, Dr. John Telling. - World Health Organization, 2011.- URL: http://www.euro.who.int/pubrequest - (дата обращения 4.09.2014).

200. Findings of the International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC), Part I: Effectiveness of a Multidimensional Infection Control Approach on Catheter-Associated Urinary Tract Infection Rates in Pediatric Intensive Care Units of 6 Developing Countries [Электронный ресурс] - URL: https://www.cambridge.org/core/journals/infection-control-and-hospital-epidemiology/article/findings-of-the-international-nosocomial-infection-control - (дата обращения 16.02.2016).

201. Fluit, A.C. Molecular detection of antimicrobial resistance/ А. С. Fluit, M. R. Visser, F. Schmitz // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. - Vol. 14. - № 4. - P. S36-S71.

202. Garnica M. Factors associated with bacteremia due to multidrug-resistant Gram-negative bacilli in hematopoietic stem cell transplant recipients/ М. Garnica, А. Maiolino, М. Nucci //Braz. J. Med. Biol. Res. - 2009. - Vol. 42. №3. - Р. 289-293.

203. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics [Электронный ресурс]: публикация ВОЗ, февраль 2017.- URL: http://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf. (дата обращения 12.03.2017).

204. Gram-negative baciili causing infections in an intensive care unit of a tertiary care hospital in Istambul, Turkey [Text]/ S. Senbayrak Akcay, A. Inan, S. Cevan [et al.]. //J. Inf. Dev. Coun. - 2014. - Vol. 8. - №5. - P.597-604.

205. Greek rheumatoid arthritis patients have elevated levels of antibodies against antigens from Proteus mirabilis [Text]/ G. Christopoulos, V. Christopoulou, J. G. Routsias [et al.]. // Clin. Rheumatol. - 2017. - Vol. 36. - №3. - P. 527-535.

206. Grupo Para el Análisis de la Sepsis Abdominal de Argentina (PANSAA) Aerobic etiology of acute appendicitis in adults. Multicenter study of abdominal sepsis in Argentina [Text]/ P. G. Scapellato, P. Pessacq, A. Corso [et al.]. // Medicina (B Aires). - 2017. - Vol.7. - №2. - P.121-124.

207. Guner, O. Pharmacophore modeling fnd three dimensional database searching for drug desing using catalyst: recent advances [Text]/ O. Guner, O. Clement, Y. Kurogi // Current Med. Chem. - 2004 - Vol. 11. - P. - 2991-3005.

208. Gupta, K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens [Text]/ К. Gupta // Infect. Dis. Ciin. North. Am. - 2003. - Vol.17. - № 2. - P.243-259.

209. Harastani, H.H. Molecular characteristics of Staphylococcus aureus isolated from a major hospital in Lebanon [Text] / H.H. Harastani, G.F. Araj, S.T. Tokajian// Int. J. Infect. Dis. - 2014. - Vol.19. - P.33-38.

210. Hemolytic uremic syndrome and death in persons with Escherichia coli O157:H7 infection, foodborne diseases active surveillance network sites, 2000-2006 [Text]/ L.H. Gould, L. Demma, T.F. Jones [et al.].//Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol.9. -С.1480-1485.

211. High frequency of multidrug-resistant Staphylococcus aureus with SCCmec type III and Spa types t037 and t631 isolated from burn patients in southwest of Iran[Text]/ N. Parhizgari, S.S. Khoramrooz, S.A. Malek Hosseini [et al.]. //APMIS. -2016. - Vol.124. -№3 - P.221-228.

212. Hospital resource utilization with doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia [Text]/ S. Merchant, C. Gast, D. Nathwani [et al.].// Clin. Ther. -2008. - Vol.30. - №4. - P. 717-733.

213. Impact of antibiotic-resistant Gram-negative bacilli infections on outcome in hospitalized patients [Text]/ D.P. Raymond, S.J. Pelletier, T.D. Crabtree [et al.]. //Crit. Care..Med.- 2003-Vol. 31. - №4. - P.1035-1041.

214. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children [Text]/ C. Liu, A. Bayer, S.E.Cosgrove [et al.].//Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol.52. - №3.- P.e18-e55.

215. Investigation of the effect of a new 1,3 - diazinon-4 derivative daring its long-term administration on leucopoiesis in [Text]/ A.V.Voronkov, S.A. Luzhnova, S.A. Osychenko [at al.].// Фармация. - 2016. - №6. - С.52-55.

216. In vitro activity of flomoxef and comparators against Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Proteus mirabilis producing extended-spectrum ß-lactamases in China [Text]/ Q.Yang, H. Zhang, J. Cheng [et al.]. //Int. J. Antimicrob.Agents. - 2015. - Vol.45. - №5. - P.485-490.

217. In vivo development of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa strains isolated from the lower respiratory tract of Intensive Care Unit patientswith nosocomial pneumonia and receiving antipseudomonal therapy [Text]/ M. Rioua, S. Carbonnellea, L. Avraina [et al.].// Int. J. Antimicrob. Ag. - 2010. - Vol.36.- P. 513522.

218. Jakab, Z. Prevention of health-care-associated infections (HAI) and antimicrobial resistance (AMR) in Europe WHO [Электронный ресурс]/ Z. Jakab // V International Conference on Patient Safety, Healthcare Associated Infection and Antimicrobial Resistance, Madrid, Spain. - 2010. - URL:

http://www.euro.who.int/ data/assets/pdf file/0006/113829/Patient_safety_pres_jakab

219. Jang, S. Multidrug efflux pumps in Staphylococcus aureus and their clinical implications [Text]/ S. Jang //J. Microbiol. - 2016. - Vol. 54.- №1. -P.1-8.

220. Kahlmeter, G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections:the ECO_SENS Project [Text]/ G. Kahlmeter // J. Antimicrob.Chemother. - 2003.- Vol. 51. - №1.- P. 69-76.

221. Kanayama, A. Distribution and antimicrobial susceptibility profile of extended-spectrum ß-lactamase-producing Proteus mirabilis strains recently isolated in Japan [Text]/A. Kanayama, I. Kobayashi, K. Shibuya //Int. J. Antimicrob. Agents. - 2015. -Vol.45. - №2. - P. 113-118.

222. Katkowska, M. Staphylococcus aureus isolated from tonsillectomized adult patients with recurrent tonsillitis [Text]/ M. Katkowska, K. Garbacz, J. Stromkowski //APMIS. - 2017. - Vol.125. - №1. - P. 46-51.

223. Klebe, G. Virtual ligand screening strategies, perspectives and limitations [Text]/ G. Klebe // Drug Discovery Today -2003. - №11 - P. 580-594.

224. Kwiecinska-Pirog, J. Effects of ceftazidime and ciprofloxacin on biofilm formation in Proteus mirabilis rods [Text]/ J. Kwiecinska-Pirog, T. Bogie, E. Gospodarek //J. Antibiot. (Tokyo). -2013. - Vol. 66.- №10. - P.593-597.

225. Leblebicioglu, H. Hospital-acquired urinary tract infections in Turkey: a nationwide multicenter point prevalence study [Text] /H. Leblebicioglu, S. Esen //J. Hosp. Infect. -.2003. - Vol. 53. - №3. - P. 207-210.

226. Low Efficacy of Antibiotics Against Staphylococcus aureus Airway Colonization in Ventilated Patients [Text]/ L. Stulik, J. Hudcova, D.E. Craven [et al.]. //Clin. Infect. Dis. - 2017. - Vol.64. - №8. - P. 1081-1088.

227. Mazuski J.E. Intra- abdominal infections [Text] / J.E. Mazuski, J.S. Solomkin// //Surg. Clin. N. Am. - 2009. - Vol.89. - С.421-437.

228. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): burden of disease and control challenges in Europe. Euro Surveill. [Электронный ресурс]/ R.Köck, K. Becker, B. Cookson [et al.]. - 2010. - URL:

http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19688 (дата обращения 03.2017).

229. MRSA Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom [Text]/ F.K. Gould, R. Brindle, P. R. Chadwick [et al.]. // J. Antimicrob. Chemother. - 2009.- Vol. 63.-№5.-P.849-861.

230. Multidrug Resistant Pseudomonas Aeruginosa infection in children undergoing chemotherapy and hematopoletic cell transplantacion [Text]/ /D. Caselli, S. Cesaro, O. Ziino [et al.]. // Haematologica. - 2010. - Vol. 95. - P. 1612 - 1615.

231. Multilocus sequence typing for characterization of methicillin-resistant and methicillin-susceptible clones of Staphylococcus aureus/ M.C. Enright, N.P. Day, C.E. Davies [et al.]. // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol.38. - №3. - P. 1008-1015.

232. Molecular Characterization of a Prevalent Ribocluster of Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus from Orthopedic Implant Infections. Correspondence with MLST CC30/L [Электронный ресурс]/ S. Montanaro, W. Ruppitsch, D. Campoccia [et al.].//Front. Cell Infect. Microbiol. - Режим доступа: http://journal. frontiersin. org/article/10.3389/ fcimb. 2016.00008/full - (дата обращения 16.10.16).

233. MsBean, M. Increasing rates of hospitalization due to septicemia in the US erderly population, 1986-1997 [Text]/M. MsBean, S. Rajamani// J. Ifect. Dis. - 2001. -Vol. 183. - Р.596-603.

234. Multicenter, prospective surveillance study of Staphylococcus aureus nasal colonization in 28 Italian intensive care units: the ISABEL Study [Text]/ P. Viale, G. Gesu, G. Privitera [at al.]. // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. - 2011. - Vol. 32. -№2.

- P.193-197.

235. New aspects of RpoE in uropathogenic Proteus mirabilis [Text]/ M. C. Liu, K.T. Kuo, H. F. Chien [et al.].//Infect. Immun. - 2015. - Vol.83. - №3. - P.966-977.

236. New epidemiology of Staphylococcus aureus infection in Africa [Text]/ F. Schaumburg, A.S. Alabi, G. Peters [et al.]. // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol.20.

- №7. - P. 589- 596.

237. Nordmann P. Emerging carbapenemases in gramnegative aerobes [Text]/ P. Nordmann, L. Poirel // Clin. Microb. Infect. - 2002. - Vol. 8. - P. 321-331.

238. Nosocomial infections in a medical-surgical intensive care unit [Text]/ N.Y. Aly, H.H. Al-Mousa, Al Asar [et al.]. //Med. Princ. Pract. - 2008. - Vol. 17. - № 5. -P. 373-377.

239. Nosocomial infections in internal medicine departments [Text]/ D. Zamir, I. Polychuckl, I. Leibovitz [at al.]// Harefuah. -2003. - Vol.142. - №4. - P. 265- 318.

240. Nosocomial urinary tract infections: micro-organisms, antibiotic sensitivities and risk factors [Text]/ L. Savas, S. Guvel, Y. Onlen [et al.]. //West Indian Med. J. -2006. - Vol.55. - №3. - P.188-193.

241. Non-hospital environment contamination with Staphylococcus aureus and methicillin-esistant Staphylococcus aureus: proportion meta-analysis and features of antibiotic resistance and molecular genetics [Text]/ J. Lin, D. Lin, P. Xu [et al.].//Environ Res. - 2016. - Vol.150. - P.528-540.

242. On behalf of the Urinary Tract Infection Study G: Risk factors for ciprofloxacin resistance among escherichia coli strains isolated from community_ acquired urinary tract infections in turkey[Text] / H. Arslan, O.K. Azap, O. Ergonul [et al.]. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - № 56. - P. 914-918.

243. Performance in detection and reporting beta-lactam resistance phenotypes in Enterobacteriaceae: a nationwide proficiency study in Italian laboratories [Text]/ F. Luzzaro, G. Gesu, A. Endimiani [et al.].// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 55. - №4. - P.311-318.

244. Plasmid-Borne Antimicrobial Resistance of Staphylococcus aureus Isolated in a Hospital in Lisbon, Portuga [Text]/ S.S. Costa, C. Palma, K. Kadlec [et al.]. //Microb. Drug Resist. - 2016. - Vol. 22. - №8. - P. 617- 626.

245. Prevalence and epidemiology of microbial pathogens causing bloodstream infections: results of the OASIS multicenter study [Text]/ F. Luzzaro, G. Ortisi, M. Larosa [et al.].// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 69. - №4. - C.363-369.

246. Prevalence and risk factors for nosocomial infections in Hassan II University Hospital, Fes, Morocco [Text]/K. El Rhazi, S. Elfakir, M. Berraho [et al.].//East. Mediterr. Health. J. - 2007. - Vol.13. - №1.- P. 56-63.

247. Prevalence of inducible clindamycin resistance in methicillin-resistant Sthphylococcus aureus: the first study in Jordan [Text]// D. Jarajreh, A. Aqel, H. Alzoubi [et al.].// //J. Inf. Devel. Count.- 2017. - Vol.11. -№ 4. - P.350-354.

248. Prevalence of nosocomial infections in 27 hospital in the Mediterranean region [Text]/ K. Amazian, J. Rossello, A. Castella [et al.]. //East Mediterr. Health. J. - 2010. -Vol.16. - №10. - P. 1070-1078.

249. Prevalence of nosocomial infections in The Netherlands, 2007-2008: results of the first four national studies [Text]/ /T.I. Van der Kooi, J. Manniën, J. C. Wille [at al.] //J. Hosp. Infect. - 2010. - Vol.75. -№3. - P. 168-172.

250. Prevalence study of hospital-acquired infections in 14 Greek hospitals: planning from the local to the national surveillance level [Text]/ / A. Gikas,J. Pediaditis, J. A. Papadakis [et al.]. //J. Hosp. Infect. - 2002. - Vol. 50. - № 4. - P. 269-275.

251. Prospective monocentric study of non-tunnelled central venous catheter-related complications in hematological patients [Text]/ A.M. Nosari, G. Nador, A. De Gasperi [et al.]. //Leuk. Lymphoma.- 2008. - Vol. 49. - №11. - P. 2148-2155.

252. Proteus mirabilis fimbriae- and urease-dependent clusters assemble in an extracellular niche to initiate bladder stone formation [Text]/ J. N. Schaffer, A. N. Norsworthy, T.T. Sun [et al.]. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2016. - Vol.113. - №16. - p. 4494-4499.

253. Proteus mirabilis uroepithelial cell adhesin (UCA) fimbria plays a role in the colonization of the urinary tract [Text]/ R. Pellegrino, P. Scavone, A. Umpiérrez [et al.]. //Pathog. Dis. -2013. - Vol.67. - №2.- P.104-107.

254. Reappraisal of comminiti-acquired bacteremia: A proposal of a new classification for the spectrum of acqyisition of bacteremia [Text]/ Y. Sigman-Igra, B. Fourer, R. Orni- Wasserlauf [et al.]. // Clin. Infect. Dis. - 2002. - №34. - P.1431-1439.

255. Regional distribution of nosocomial infections due to ESBL-positive Enterobacteriaceae in Germany: data from the German National Reference Center for

the Surveillance of Nosocomial Infections (KISS) [Text]/ R. Leistner, C. Schröder, C. Geffers [ et al.].//Clin. Microbiol. Infect. - 2015. - Vol. 21.- № 3. - P. 255.

256. Relevance of ESBL-producing pathogens for clinical surgery: diagnostics, therapy, and prevention [Text] / S. Lehner, B. Grabein, P. Pfaller [et al.]. //Chirurg. -2009.- Vol. 80. - № 6. - P. 527-536.

257. Risks for methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization or infection among patients with HIV-infection [Text]/ S.K. Ramsetty, L. L. Stuart, R.T. Blake [et al.]. // HIV Med. - 2010. - Vol. 11. - P.389-394.

258. Rodie, G. European strategic action plan on antibiotic resistance 2011-2016 -

[Электронный ресурс] - URL: - http://www.euro.who.int/_data/assets/pdf_

file/0011/148988/RC61_Pres_ Rodier_antibiotic_resistance.pdf

259. Rossolini G.M. Treatment and control of severe infections caused by multiresistant Pseudomonas aeruginosa [Text]/ G.M. Rossolini, E. Mantengoli // Clin. Microbiol. Infect. - 2005. - Vol.11. - P.17-31.

260. Ryan, R.P. Diffusible signals and interspecies communication in bacteria [Text]/ R. P. Ryan, J.M. Dow // Microbiology. - 2008. - Vol. 154. - P. 1845-1858.

261. Savchuk, N.P. Exploring the chemoginomic knowledge space with annotated chemical libraries [Text]/ N.P. Savchuk, K.V. Balakin, S.E. Tkachenko // Current Opinion in Chem. Biology - 2004. - Vol.8 - P. 412-417.

262. Selection of Anti-infective Agents for complicated Intra- abdominal Infections [Text]/ J.S. Solomkin, J. E. Mazuski, E. J. Baron [et al.].// Clin. Infect. Dis. - 2003. -Vol.37. - С.997-1005.

263. Species and antimicrobial resistance of uropathogens isolated from patients with urinary catheter [Text]/ M.C. Ko, C.K. Liu, L.C. Woung [et al.].//Tohoku J. Exp. Med. - 2008. -Vol.214. -№4.-P. 311-319.

264. Stahura, F.L. Virtual screening metods that complements HTS [Text]/ F.L. Stahura, J Bajorath // Combinatorial Chem and High Throughput Screening. - 2004 -Vol.7 - P. 259-269.

265. Staphylococcus aureus and the oxacillin sensitivity profile in hospitalized people with HIV/AIDS [Text]/ D. P. Pio, L. A. Reinato, L. P.Lopes [et al.]. // Rev. Esc. Enferm. USP. - 2016. - Vol.50. - №4 - P.617-621.

266. Staphylococcus aureus from the German general population is highly diverse [Text] / K. Becker, F. Schaumburg, C. Fegeler [et al.]. // Int. J. Med. Microbiol. - 2017.

- Vol. 307. - №1. - P. 21-27.

267. Staphylococcus aureus ST121: a globally disseminated hypervirulent clone [Text]/ Q. Rao, W. Shang, X. Hu [et al.]. //J. Med. Microbiol. - 2015. - Vol.64. - №12.

- P.1462-1473.

268. Surveillance study in Europe and brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (aresc) [Text]/ J.E. McGowan, K.G. Naber, G. Schito [et al.].// Implications for empiric therapy. -2008. - № 54. - Р.116-117.

269. Survey of multidrug resistance integrative mobilizable elements SGI1 and PGI1 in Proteus mirabilis in humans and dogs in France, 2010-13 [Text]/E. Schultz, M. Haenni, L. Mereghetti [et al.].//J. Antimicrob. Chemother. - 2015. - Vol.70. -№9. -2543-2546.

270. Teruyo, Ito International Working Group on the Classification of Stachylococcal Cassette Chromosome Elements (IWG-SCC). Classification of stachylococcal cassette chromosome mec (SCCmec): guidelines for reporting novel SCCmec elements [Text]/ Teruyo Ito // Antimicrob. Agents. Chemoter. - 2009.-Vol. 53. - P.4961-4967.

271. The bacterial challenge: time to react. A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents: ECDC/EMEA Joint technical report [Text]: European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, 2009. - URL: http://www.ecdc.europa.eu (дата обращения 03.10.2015).

272. The evolutionary history of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) [Text] / M. C. Enright, D.A. Robinson, G. Randle [et al.].// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2002. - Vol.99. - P.7687-7692.

273. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infectionisolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States [Text]/ J. A. Karlowsky, L.J. Kelly,C. Thornsberry [et al.].//Antimicrob.Agents. Chemioter. - 2002. -Vol. 46.-№8. - P.2540-2545.

274. TSAR Hospitals Antimicrobial susceptibilities of Proteus mirabilis: a longitudinal nationwide study from the Taiwan surveillance of antimicrobial resistance (TSAR) program [Text]/ J. T. Wang, P. C. Chen, S.C. Chang [at al.]// BMC Infect. Dis. -2014. - Vol. 5. - №14. - P.486.

275. Validation of model cytochrome P450 2D6: an in silico tool for predicting metabolism and inhibition [Text]/ C.A. Kemp, J.U. Flanagan, A.J. van Eldik, [et al.].// J. of Med. Chem. - 2004. - Vol.47 - P. 5340-5346.

276. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists [Text]/ M.J. Rybak, B.M. Lomaestro, J.C. Rotschafer [et al.]. //Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol.49. -№3. - P.325-327.

277. Virulence determinants in clinical Staphylococcus aureus from monomicrobial and polymicrobial infections of diabetic foot ulcers [Text]/ K. Shettigar, S. Jain, D.V. Bhat [et al.]. //J. Med. Microbiol. - 2016. - Vol.65. - №12. - P.1392-1404.

278. Williamson, D.A. Staphylococcus aureus 'Down Under': contemporary epidemiology of S. aureus in Australia, New Zealand, and the South West Pacific [Text]/ D.A. Williamson, G.W. Coombs, G.R. Nimmo // Clin. Microbiol. Infect. -2014. - Vol.20. - №7. - P. 597-604.

279. Yayan, J. Cefepime shows good efficacy and no antibiotic resistance in pneumonia caused by Serratia marcescens and Proteus mirabilis - an observational study [Text]/ J. Yayan, B. Ghebremedhin, K. Rasche [et al.]//BMC Pharmacol. Toxicol. - 2016. - Vol.17. - P. 1-10.

280. Yim, G. Antibiotics as signaling molecules [Text]/ G. Yim, H.H. Wang, J. Davies //Phil. Trans. R. Soc. B. - 2007. -V. 362. - P. 1195-1200.