Сравнительная клинико-лабораторная характеристика гриппа А (H3N2) и А (H1N1) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Бецукова, Анжела Мухадиновна

• Бецукова, Анжела Мухадиновна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бецукова, Анжела Мухадиновна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕЧЕНИЯ ГРИППА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинические особенности современного течения гриппа

1.2. Особенности свободнорадикального окисления в норме

и патологии

1.3. Показатели прооксидантной системы и антиоксидантной защиты при инфекционных заболеваниях

1.4. Состояние прооксидантной и антиоксидантной систем при гриппе

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследований

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ГРИППОМ ПО МАТЕРИАЛАМ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинические и общие лабораторные особенности гриппа А (НЗШ)

3.2. Сравнительная клиническая характеристика гриппа А (НШ1)

ГЛАВА IV. СОСТОЯНИЕ ПРООКСИДАНТНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ

4.1. Состояние прооксидантной системы у больных гриппом

4.1.1. Динамика малонового диальдегида в плазме крови больных гриппом

4.1.2. Состояние прооксидантной системы крови у беременных с гриппом

4.2. Состояние показателей антиоксидантной защиты у больных гриппом

4.2.1. Динамика церулоплазмина крови у больных гриппом

4.2.2. Динамика каталазы эритроцитов при гриппе

4.2.3.Состояние антиоксидантной системы крови у беременных с гриппом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКМ - АКТИВНЫЕ КИСЛОРОДЗАВИСИМЫЕ МЕТАБОЛИТЫ АОС - АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА ДН - ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КЭ - КАТА ЛАЗ А ЭРИТРОЦИТОВ МДА - МАЛОНОВЫЙ ДИАЛЬДЕГИД ПОЛ - ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПН - ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПСРО - ПРОЦЕСС СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ СР - СВОБОДНЫЕ РАДИКАЛЫ ССС - СЕРДЕЧНО СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА СОД - СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗА ОРДС - ОСТРО РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС - СИНДРОМ ЦП - ЦЕРУЛОПЛАЗМИН

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная клинико-лабораторная характеристика гриппа А (H3N2) и А (H1N1)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Грипп и гриппоподобные заболевания являются наиболее массовыми заболеваниями, которые занимают ведущее место в структуре инфекционных болезней и составляют 80-90 % от всех случаев инфекционной патологии [117, 123]. Грипп - острое инфекционное заболевание с циклическим течением, характеризующееся поражением верхних дыхательных путей и легких [134, 141, 142]. Грипп и другие респираторные заболевание с коротким инкубационным периодом, внезапным началом и циклическим течением до настоящего времени остаются неконтролируемыми инфекциями, представляя собой актуальную медицинскую и социально-экономическую проблему [23, 34, 41, 133, 171]. Вклад в эту проблему вносят тяжелые и осложненные формы течения гриппа [134, 142, 193, 194]. Наиболее частыми осложнениями гриппа являются пневмонии (74,6%) [134,193,194]. Смертность от гриппозной пневмонии составляет 30% общей смертности 90% смертности от гриппа и респираторных вирусных инфекций [134, 149, 150, 202, 203]. Пневмония, осложняющая течение гриппа, может развиться в любом периоде заболевания гриппом [152, 154 ,161]. Однако у лиц молодого возраста в 60% случаев преобладают ранние вирусные пневмонии, возникающие на 1-5 день от начала заболевания, обычно при выраженном катаральном синдроме и общей интоксикации, что значительно затрудняют своевременную диагностику этих осложнений [152, 154, 161]. Ви-русно-бактериальная пневмония выявляется у половины всех больных, госпитализируемых с гриппом, преимущественно тяжелой и среднетяжелой формы [199, 202, 254].

Проблема гриппа рассматривается современной наукой как глобальная - по данным ВОЗ, в мире ежегодно гриппом и другими острыми вирусными инфекциями респираторного тракта болеют от 3 до 5 млн. человек, умирают от

гриппа и его осложнений от 20 до 40 тысяч [152, 200, 214]. В период грип-

4

позных эпидемий увеличивается летальность не только от вируса ассоциированных болезней, но и от неинфекционных заболеваний, 70% умерших -лица старшего возраста [46, 105, 106].

На сегодняшний день остро возникла очередная проблема гриппа, вызванного вирусом гриппа А (H1N1) («свиного гриппа»), который может приобрести размахи пандемии и который является внезапно возникающей инфекцией, что объясняется переходом известного возбудителя на нового «хозяина» [139, 152, 168, 169, 176, 183, 178, 216].

На сегодняшний день значительно возрос интерес к исследованиям пе-рекисного окисления липидов, как механизму, играющему большую роль в патогенезе острых респираторно-вирусных инфекций, в том числе и при гриппе [129, 134, 135, 148, 157]. Однако, в доступной литературе недостаточно сведений об этом механизме при гриппе, недостаточно изучено состояние ПОЛ при различных клинических вариантах и степени тяжести течения гриппа[18, 19]. В связи с этим представляет значительный интерес изучение показателей свободнорадикального окисления, а так же антиоксидантной защиты у больных гриппом в зависимости от стадии, степени тяжести и глубины патологического процесса [18, 19, 22, 134, 135].

Тема гриппа всегда актуальна, в связи с чем, проведено множество исследований для изучения клинического течения и патогенеза заболевания. Однако отсутствие данных этих исследований в сравнительном аспекте у больных гриппом А (H3N2) и А (HIN 1) послужило причиной для проведения данной работы [124, 135, 178].

Цель работы: дать сравнительную клинико-лабораторную оценку гриппа, вызванного двумя типами вируса А (H3N2) и А (HIN 1), а также изучить состояние прооксидантной и антиоксидантной систем у этих больных с целью уточнения патогенеза болезни.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности гриппа, вызванного

двумя типами вируса А (H3N2) и А (H1N1).

2. Провести сравнительное наблюдение за показателями проокси-дантной системы и антиоксидантной защиты у больных гриппом , вызванного двумя типами вируса А (H3N2) и А (H1N1), в зависимости от периода, степени тяжести, наличия неблагоприятного преморбидного фона и осложнений.

3. Изучить показатели перекисного окисления липидов в плазме крови

по содержанию малонового диальдегида

4. Определить содержание церулоплазмина крови в динамике у больных гриппом, как показателя плазменного антиоксиданта.

5. Выявить состояние активности внутриклеточного антиоксиданта катал ал азы эритроцитов у больных гриппом.

6. Сравнить состояние перекисного окисления липидов в зависимости от этиологии гриппа.

7. Установить значимость изученных показателей в качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев.

Работа выполнена в соответствии с комплексным планом НИР Кабардино-Балкарского государственного университета по программе «Университеты России», раздел II «Медицина»: Тема: «Состояние прооксидантной и антиоксидантной системы организма в норме и при инфекционных заболеваниях различной этиологии», зарегистрирована в ВНТИЦентре, государственная регистрация № 0120050501782

Научная новизна. В данной работе изучены клинические и лабораторные особенности современного течения гриппа. Впервые представлена комплексная оценка клинического течения гриппа в зависимости от вида возбудителя, состояния антиоксидантной системы, процессов перекисного окисления липидов в сыворотке крови больных гриппом А (H3N2) и гриппом А (H1N1). Выявлено, что изменение процессов перекисного окисления липидов и состоянии антиоксидантной защиты не зависит от вида возбудителя- А (H3N2) и А (H1N1), но связано со стадией и степенью тяжести болезни, характером

сопутствующих заболеваний. Полученные в результате проведенных иссле-

6

дований новые данные об изменениях в состоянии перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных гриппом расширяют наши представления о патогенезе этого заболевания, открывают перспективу для разработки более совершенных способов лечения больных гриппом.

Практическая значимость диссертационной работы состоит в возможности использования изученных показателей интенсивности липидной пероксидации и антиоксидантной защиты у больных гриппом в качестве дополнительных критериев оценки тяжести заболевания, полноты выздоровления и прогнозирования исходов болезни, а также для возможностей коррекции лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Современное течение гриппа А (H1N1) (по сравнению с гриппом А (H3N2)) характеризуется более тяжелым течением заболевания, более частыми осложнениями и неблагоприятными исходами.

2. У больных гриппом выявлено повышение уровня показателей липидной пероксидации - малонового диальдегида в плазме крови в зависимости от стадии, степени тяжести и наличия сопутствующей патологии и полноты выздоровления.

3. Изменение антиоксидантной защиты организма при гриппе проявляется угнетением плазменного антиоксиданта церулоплазмина и одновременным повышением в остром периоде заболевания каталазы в эритроцитах.

4. Резко выраженные и длительные нарушения содержания малонового диальдегида, церулоплазмина в плазме крови и активности каталазы в эритроцитах у больных гриппом свидетельствует о более тяжелом течении болезни, наличии осложнений.

5. Состояние про - и антиоксидантных систем не зависит от вида возбудителя.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы широко опубликованы в открытой печати. Полученные данные используются в клинической практике отделений Республиканского центра инфекционных бо-

7

лезней МЗКЬР.

Теоретические аспекты диссертационной работы используются на кафедрах инфекционных болезней, детских инфекций Кабардино-Балкарского государственного университета при чтении лекций и практических занятий по теме «Грипп» и «Острые респираторно - вирусные инфекции».

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 работы в рекомендуемых ВАКом центральных журналах.

Апробация диссертационного материала.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Кабардино-Балкарского общества инфекционистов (2009-2012), на научно-практической конференции с международным участием «Инфекции и паразитарные заболевания в практике клинициста» (Харьков, 2010), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины» (Нальчик, 2010), на IV ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва 2012), на Всероссийской конференции «Вестник новых медицинских технологий» (Тула, 2011), на наг учно-практической конференции инфекционистов «Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы». (Москва, 2012), на VI научно-практической конференции южного федерального округа с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Краснодар, 2011), на научно-практической конференции, посвященной 45-летию медицинского факультета К Б ГУ «Достижения медицинской науки - практическому здравоохранению» (Нальчик, 2011), на научно-практической конференции инфекционистов «Эпидемиология и инфекционные болезни». (Москва, 2012), на научно-практической конференции молодых ученых «Известие КБНЦ РАН» (Нальчик, 2012).

Диссертационная работа апробирована на научной конференции ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (г. Москва, февраль 2013 г.).

ГЛАВА I. КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕЧЕНИЯ ГРИППА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинические особенности современного течения гриппа

На сегодняшний день остро возникла очередная проблема гриппа, вызванного вирусом гриппа A (H1N1) («свиного гриппа»), который может приобрести размахи пандемии и который является типичной эмерджентной инфекцией (англ. — emergency — внезапно возникающий, непредсказуемый случай), что объясняется переходом известного возбудителя на нового «хозяина» [139, 152, 168, 169,176, 183, 178, 216].

Эпидемии гриппа происходят ежегодно. Для вирусов гриппа характерна изменчивость (антигенный шифт и антигенный дрейф), но многие люди имеют иммунитет к циркулирующим вирусам, так как встречались с ними ранее в течение жизни [139, 169, 216]. Однако к вирусу A(H1N1) у большинства людей иммунитет или очень слабый, или отсутствует [139, 168, 169, 216, 198, 199].

Основным показателем, позволяющим оценить степень тяжести гриппа и гриппоподобных заболеваний, является выраженность синдрома интоксикации, которая в свою очередь оценивается по совокупности клинических данных и лабораторных данных [12, 20, 23, 46, 198,1 99]. Синдром эндогенной интоксикации сопутствует многим заболеваниям и патологическим состояниям, определяя их тяжесть течения и прогноз [152, 168, 169, 176, 183, 178]. Предполагается, что вирусы гриппа вызывают нарушения в системе местной защиты (Т- клеточный дефект, нарушение фагоцитарной активности, повреждение реснитчатого эпителия), способствующие присоединению бактериальной флоры [43, 72, 73, 220, 233, 237]. Вирус гриппа отличается эпите-лиотропностью, размножается в клетках однослойного многорядного эпителия. Под действием нейраминидазы вируса оголяются базальные клеточные мембраны, развиваются явления дегенерации в цитоплазме и ядрах эпите-

лиоцитов, заканчивающихся некрозом и отторжением клеток [110, 116, 211,

9

214J. Присоединение вторичных бактериальных инфекций усиливает воспалительные и аллергические реакции [86, 151, 153].

Грипп - острая инфекция верхних дыхательных путей, периодически приобретающая эпидемический характер. Вирусы типа А более вирулентны и контагиозны, чем вирусы гриппа В и С [26, 66, 20, 211]. Механизм передачи

- аэрозольный, пути передачи - воздушно-капельный, воздушно-пылевой и, реже, бытовой. Вирус выделяется с каплями слюны, слизи, мокроты при дыхании, разговоре, плаче, кашле и чихании [168, 169, 216]. После аэрогенного попадания вируса на слизистые оболочки дыхательных путей (гортани, трахеи и бронхов), он размножается в клетках однослойного многорядного эпителия. Чем меньше величина капель и частиц, тем глубже проникает вирус в дыхательные пути [216, 198, 199]. Вследствие короткого инфекционного периода (6-8 часов), при попадании в дыхательные пути одной вирусной частицы уже через 8 час количество инфекционного потомства достигает 10 в 3 степени, а к концу суток - 10 в 27 степени. После инфицирования вирусы гриппа, в том числе вирус A (H1N1), избирательно поражают эпителий респираторного тракта, где размножаются в клетках цилиндрического эпителия [199]. При этом в процессе репродукции вируса происходят дегенеративные изменения эпителия. Массированный выход зрелых вирионов сопровождается массовой гибелью клеток, что клинически проявляется воспалительными явлениями верхних дыхательных путей [43, 169, 216]. Развившийся воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах. Патогенетически это сказывается на функции внешнего дыхания, оксигенации крови и снабжении кислородом органов и тканей. Известно, что вирусы гриппа А способны инфицировать макрофаги, однако активная репродукция вируса в них отсутствует [20, 211]. На этой стадии появляются первые клинические признаки, проявляющиеся интоксикационным синдромом. Токсины вируса и продукты распада эпителиальных клеток оказывают токсическое действие на сердечно

- сосудистую и нервную системы (центральную и вегетативную) [73, 220, 233].

Важно отметить, что при гриппе в основе поражения различных органов и систем ведущую роль играют циркуляторные расстройства [100]. Вирус гриппа оказывает токсическое действие на сосудистую систему, что проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью сосудистых стенок, нарушением капиллярного кровообращения и развитием геморрагического синдрома с частым развитием носовых кровотечений и образованием мелких тромбов [86]. С нарушением церебральной гемодинамики и развитием отека тканей мозга связано формирование нейротоксического синдрома. Вазоспастическое и иммуносупрессивное действие вируса гриппа определяет возможность присоединения вторичной инфекции, в частности в дыхательной системе [70]. Возникновению бактериальных осложнений способствуют также нарушение дренажной функции бронхов, скопление жидкости в интер-стициальной ткани и в просвете альвеол, нарушение микроциркуляции и повышение давления в малом круге кровообращения. Воспалительный процесс в легких с развитием пневмонии, которая довольно часто регистрируется у больных гриппом A (H1N1), может быть обусловлен присоединением бактериальной флоры, в основном стафилококками [111, 113, 115, 152, 200, 214]. Опасность сочетания вируса гриппа и S. aureus связана с тем, что последний в процессе репродукции секретирует сериновые протеазы, с помощью которых обеспечивается беспрепятственное протеолитическое созревание почкующихся вирионов вируса гриппа [139, 146, 152, 169, 200, 214].

Инкубационный период колеблется от нескольких часов до 2 суток.

Болезнь начинается остро, на первый план выходят симптомы интоксикации

- озноб, повышение температуры тела, головная боль с преимущественной

локализацией в лобной и надбровных областях, головокружение, миалгии,

артралгии, выраженная слабость, ломота во всем теле, боль при движении

глазных яблок, светобоязнь, резкая слабость, адинамия [146, 152, 169, 198,

200, 214]. Температура достигает максимальных значений (39,0 - 41,0 °С) в

первые сутки заболевания. Температура тела быстро, нередко уже к концу

11

первых суток достигает максимального уровня - 39,0 - 40 ° С. Наиболее короткий, но с бурным подъемом температуры до 39,5 - 41 °С, лихорадочный период при гриппе A (H1N1), более длительный - при сезонном гриппе. При внешнем осмотре: лицо гиперемировано, одутловато, сосуды склер инъецированы, определяется гиперемия конъюнктив, цианоз губ и слизистой оболочки ротоглотки, возможны точечные геморрагии на мягком небе [199, 200, 214]. Цианоз вообще является важным симптомом при гриппе A (H1N1) следует обращать внимание не только на цианоз губ, но и на цианотичный оттенок язычка, миндалин, небных дужек на фоне яркой гиперемии слизистой ротоглотки; слизистая оболочка мягкого неба также имеет цианотичный оттенок, хорошо видна мелкая зернистость, инъекция сосудов и мелкоточечные геморрагические элементы; на задней стенке глотки — умеренная гиперплазия лимфоидной ткани [146, 152, 200, 214].

Поражение респираторного тракта при гриппе является ведущим: катаральные симптомы в виде заложенности носа или небольшого ринита наблюдаются у всех больных; кашель (сухой, мучительный, с явно выраженными раскатами и «рыками», сухие хрипы в легких), который развивается уже к концу первых суток болезни, является очень характерным для гриппа A (H1N1) - вследствие обычного при гриппе трахеита - и может служить дифференцирующим клиническим признаком [12, 115, 200]. В пандемический (2009-2010 гг.) и постпандемический (2010-2011 гг.) периоды регистрировался длительный (8-10 суток), с явлениями бронхита, кашель, у части больных сохраняющийся в течение нескольких недель (что свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс малых дыхательных путей); при аускультации легких выслушивалось жесткое дыхание, часто - сухие рассеянные хрипы. Кроме того, в 2009-2011 гг. у части больных в первые двое суток заболевания наблюдалась диарея, что является отличительной особенностью пандемического гриппа [12, 115, 200, 214].

Осложнения при гриппе A (H1N1) можно условно разделить на две группы:

- первая группа - осложнения, обусловленные непосредственным действием вируса;

- вторая группа - осложнения, обусловленные вторичной микрофлорой (суперинфекцией или активацией хронического очага инфекции в организме) [12, 113, 115, 152, 200].

Одним из наиболее тяжелых и ранних осложнений первой группы является токсический геморрагический отек легких, который может развиться в первые же дни болезни и явиться причиной летального исхода при тяжелой или молниеносной форме гриппа [20, 40, 196, 197, 199]. На фоне выраженной интоксикации появляется одышка, нарастает цианоз, расстройство дыхания сопровождается возбуждением. В мокроте нередко появляется примесь крови, хотя ее отсутствие не исключает развития геморрагического отека легких [197, 199]. При аускультации выявляется большое количество разнокалиберных хрипов, удлиненный выдох в обоих легких. Одышка, тахикардия нарастают, АД снижается. В таких случаях сравнительно быстро при явлениях тяжелой дыхательной недостаточности наступает смерть. Отек голосовых связок, рефлекторный спазм мышц гортани может привести к развитию ложного крупа [20, 40, 196, 197, 199].

Возможные варианты поражения ЦНС при гриппе многообразны. Одним из наиболее распространенных является арахноидит [168, 183, 169, 170]. В основе его развития лежит нарушение ликвородинамики вследствие гиперпродукции спинномозговой жидкости и поражения сосудов с образованием впоследствии очагового слипчивого процесса, что нарушает всасывание спинномозговой жидкости в венозную сеть, увеличивая в свою очередь нарушение циркуляции ликвора. Клиническими проявлениями этого процесса являются регулярно повторяющаяся головная боль, головокружение, тошнота, слабость. Эти симптомы могут появляться уже через 2—3 недели после перенесенного гриппа. При тяжелом течении гриппа в разгар болезни может возникнуть отек мозга с последующим вклинением его в большое затылочное отверстие. Клиническим проявлением этого состояния является упор-

13

нейшая разлитая головная боль с последующей потерей сознания, судорогами, смертью. Тяжелое течение гриппа, особенно у лиц с отягощенным анамнезом (гипертоническая болезнь, атеросклероз), может сопровождаться кровоизлиянием в вещество головного мозга с последующим развитием параличей [168, 183, 216]. При гриппе, как и при многих других ОРВИ, может возникнуть синдром Гийена-Барре. Он характеризуется развитием периферических параличей [216].

В разгар болезни на высоте токсикоза может развиться синдром внезапной смерти, обусловленный острым поражением капиллярной сети [115, 152]. Сосудистые нарушения могут вызвать самые различные изменения в мышце сердца - от нетяжелых миокардитов, выявляемых только на ЭКГ, до инфаркта миокарда [169]. Существенную роль в развитии таких осложнений играют тяжесть течения гриппа, возраст больного. В более поздние сроки заболевания может возникнуть эндокардит инфекцион-но-аллергического гене-за. Вторая группа осложений при гриппе А (H1N1) - это пневмонии. Пневмония относится к числу наиболее опасных осложнений при гриппе [12, ИЗ, 115, 152, 200].

Различают три типа пневмоний: 1) первичная вирусная; 2) вторичная ви-русно-бактериальная; 3) вторичная бактериальная (или «пневмония 14-го дня»). Первичная вирусная пневмония развивается в первые дни заболевания (2-5 суток) и характеризуется выраженной интоксикацией, нередко — геморрагическими проявлениями (носовые кровотечения, прожилки крови в мокроте), быстрым нарастанием дыхательной недостаточности (чувство нехватки воздуха, одышка, усиление цианоза). При аускультации на вдохе определяются характерные крепитирующие хрипы. Двустороннее поражение легких и выраженная дыхательная недостаточность соответствуют острому повреждению легких (ОПЛ) [115, 152, 200].

Развивающийся острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) характеризуется значительной артериальной гипоксемией и диффузными альвеолярными инфильтратами. При компьютерно-томографическом исследовании

14

характерными являются неравномерные утолщения межальвеолярных и межлобулярных перегородок («сетчатое легкое») и снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла». Признаков активности бактериальной инфекции, как правило, выявить не удается [12, 113, 115,152, 200].

У большинства больных отмечается лейкопения, тромбоцитопения, высокий уровень лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы. Как правило, вторичная пневмония развивается после 5-7 суток гриппа и характеризуется повторным подъемом температуры до фебрильных значений, усилением кашля, появлением слизисто-гнойной мокроты, часто с прожилками крови, рентгенологически — очаговыми и очагово-сливными инфильтратами, нередко с признаками деструкции и абсцедирования. Позже 10 суток пневмония имеет, как правило, бактериальную этиологию и чаще всего связана с грамотрица-тельной микрофлорой [12, 113, 115, 152, 200]. Результаты анализа исходов инфекции, вызванной вирусом гриппа А (H1N1), показали, что в 24% фатальных случаев описано развитие тяжелой пневмонии с мультифокальными инфильтратами, альвеолярными долевыми или, реже, базилярными затемнениями на рентгенографии, быстрым развитием острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности. Среднее время от начала симптомов до фатального исхода составляет 10 дней (от 2 до 33 суток). Факторы риска тяжелой инфекции, вызванной вирусом гриппа А (H1N1), и фатального исхода, при наличии которых требуется решение вопроса о госпитализации с учетом тяжести состояния [139, 146, 152, 169, 200, 214]:

- беременность с высокой вероятностью сопровождается развитием тяжелой формы заболевания. Инфицирование повышает риск спонтанного аборта, преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов, гес-тоза, ПН (плацентарной недостаточности), дистресса и антенатальной гибели плода [172, 184, 200, 203, 204, 224];

- бронхиальная астма и ХОБЛ (рассматриваются как состояния, ассоциированные с неблагоприятными исходами в связи с тем, что вирус гриппа А

(НШ1) является триггерным фактором развития и усиления обструкции, способствует развитию пневмонии и дыхательной недостаточности);

- сахарный диабет;

- морбидное ожирение;

- туберкулез

- аутоиммунные заболевания;

- иммуносупрессивная терапия;

- неврологические расстройства;

- сердечно сосудистая патология;

- возраст моложе 5 и старше 65 лет;

- лица моложе 19 лет, получающие длительно лечение ацетилсалициловой кислотой (аспирином).

Из общеклинических лабораторных исследований при гриппе важное значение имеет общий анализ крови. В первые сутки у 1/3 больных развивается лейкоцитоз (до 10-12х109/л) с умеренным палочкоядерным сдвигом, обусловленным повышением количества циркулирующих нейтрофилов. На вторые сутки количество нейтрофилов быстро уменьшается, развивается лейкопения, которая сохраняется до конца периода лихорадки, а иногда и дольше [12, 113, 115, 152, 200].

1.2. Особенности свободнорадикального окисления в норме и патологии.

Многочисленные окислительно-восстановительные реакции в организме человека сопровождаются образованием различных видов свободных радикалов, отличительными свойствами которых являются чрезвычайно высокая химическая активность, короткое время жизни и способность инициировать цепные реакции окисления макромолекул [43, 72, 73, 220, 233, 237].

Процессы свободнорадикального окисления, лежащие в основе метаболизма всех клеток и определяющие адаптивную состоятельность организма

к действию повреждающих факторов, являются не только необходимым звеном жизнедеятельности клетки, но и выступают как универсальное неспецифическое звено механизмов развития многих патологических состояний [28, 43, 73, 102].

Свободные радикалы возникают в результате последовательного присоединения электронов к кислороду в ходе следующих процессов:

- перекисного окисления липидов (ПОЛ);

- микросомального и митохондриального окисления (дыхательная цепь);

- фагоцитоза;

- присоединение электронов к кислороду в присутствии металлов переменной валентности (железо, медь);

- фотохимической реакции и физико-химического инициирования окисления при гипоксии и воспалительных процессах, воздействии на организм радиации и стрессовых факторов.

Первыми в цепи реакций свободнорадикального окисления появляются активные формы кислорода: супероксидный анион-радикал (02), синг-лентная форма кислорода (Ог), гидроксильный радикал (НО) и перекись водорода (Н202) [28, 43, 72, 73, 102]. Свободные радикалы в силу своей чрезвычайной реактивности могут инициировать свободнорадикальное окисление липидов, образование окисленных галогенов и окислов азота [98, 136].

Свободнорадикальное окисление липидов наблюдается во всех тканях аэробных организмов, главным образом в мембранах и липопротеиновых структурах, и является выраженно-разветвленным цепным процессом. В основе развития цепных процессов свободнорадикального окисления лежит высокая агрессивность молекулярного кислорода в отношении органических радикалов. Принципиальное значение для протекания перекисного окисления липидов имеет накопление в процессе окисления перекисных соединений ЯООН. Липидные перекиси - неустойчивые соединения, легко подвергающиеся дальнейшим превращениям с образованием более стабильных вторич-

17

ных продуктов окисления: альдегидов, кетонов, спиртов, низкомолекулярных кислот (муравьиной, уксусной, масляной), а также эпоксисоединений, многие из которых токсичны для клеток [28, 43, 72, 73, 98, 102].

В организме человека процессы перекисного окисления липидов имеют большое значение для обновления липидов мембран клеток и посредством этого поддержания структурного гомеостаза [43, 72, 73, 220, 233, 237].

Ю.А. Владимиров (2000) [28] предлагает делить свободные радикалы на природные и чужеродные. В свою очередь, природные формы свободных радикалов можно разделить на первичные, вторичные и третичные; среди причин появления чужеродных форм свободных радикалов также можно выделить Зосновных фактора: радиация, оптические излучения и ксенобиотики.

Деление свободных радикалов на природные и чужеродные оправдано с позиции их биологической значимости. Действительно, основной функцией природных форм свободных радикалов является регуляторная, затем защитная, в определенных случаях, как правило, патологических, они могут становиться токсическими и индуцировать развитие деструктивных процессов. Образующиеся при действии радиации или в процессе фотодинамической терапии чужеродные формы свободных радикалов, также как радикалы, возникающие в процессе метаболизма ксенобиотиков, обладают выраженным цитохимическим и деструктивным действием [28, 43, 73, 102].

Первичные формы СР образуются с участием специализированных молекулярных механизмов, таких как мембранные НАДФН-оксидазы (восстанавливают 02 в 02"), №)-синтазы (продуцируют N0) или фотосенбилизирован-ные процессы, являющиеся основным источником Ог. Как правило, это продукты ферментативного восстановления О2 или его активации, количество которых весьма ограничено: 02\ Н202, ОН, N0, Ю2 [28, 73, 102].

Присоединение одного электрона к молекуле кислорода в основном состоянии приводит к образованию супероксидного анион-радикала (02 ) [28, 38, 43, 72, 73, 102] 02" - более реакционноспособное соединение, чем молекулярный кислород; время его жизни в биологических субстратах около 10 -

18

6 сек. Будучи относительно слабым окислителем, О2" во многих биологических системах может выступать в качестве донора электронов, восстанавливая ряд соединений [28, 38, 248, 249].

В клетках супероксидный анион является промежуточным продуктом многих биохимических реакций, таких как окисление тиолов, флавинов, хи-нонов, кателохаминов, птеринов, а также метаболизма ксенобиотиков. Однако основные источники его образования - ферментативные системы: НАДФН-оксидаза фагоцитирующих клеток, ксантиноксидоредуктаза, мито-хондриальная цитохром С-оксид аза и микросомальные монооксидазы [28, 248, 249].

Предполагается, что продукты ПОЛ мембранных структур клеток ин-гибируют синтез ДНК и тем самым контролируют размножение клеток и рост организмов; участвуют в регулировании проницаемости и липидного состава мембран [5, 16, 19, 25, 59, 165]. Сывороточные липолпротеины низкой плотности в результате их модификации становятся цитотоксическимии атерогенными [19, 25, 165].

Конечными продуктами ПОЛ являются кетоны, альдегиды, которые достаточны стабильны и долго существуют в организме. Низкомолекулярные альдегиды существенно влияют на функциональную активность фагоцитирующих клеток: ингибируют клетки дыхательного «взрыва» и продукцию Ог, (1984). В зависимости от конкретных причин индукции синтеза АКМ активности, механизмов защиты от их действия в живом организме все основные классы биомолекул (белки, липиды, нуклеиновые кислоты) могут стать критическим элементом повреждающего действия АКМ [5, 16, 19, 25, 59, 165].

Аминокислоты, так же как и состоящие из них белковые макромолекулы, подвержены окислительному действию АКМ, что приводит к различным вариантам изменения их физико-химических свойств: модификация аминокислотных остатков, образование карбонильных групп, формирование белок-белковых сшивок и Э-Б мостиков, фрагментация молекул и их агрегация, изменения каталитической активности. В первую очередь АКМ окисляются се-

19

росодержащие аминокислоты цистеин и метионин, которые способны образовывать дисульфидные связи [19, 25, 165].

Цистеиновые дисульфидные связи могут вновь восстанавливаться в ферментативных реакциях, что служит основой для создания в клетках эффективных механизмов защиты от АКМ и окислительных повреждений. Метионин также способен обратимо окисляться АКМ и восстанавливаться ме-тионинсульфоксиредуктазами, которые используют в качестве восстановителя тиоредоксин [28, 43, 72, 73, 102].

В организме образование продуктов окисления тирозина может служить показателем развития окислительного стресса. Окислительному действию кислородных радикалов подвергаются также все другие аминокислотные остатаки, прежде всего - пролина, гистидина и аргинина [28, 43, 72, 73, 102]. Окислительное повреждение приводит к денатурации и агрегации белковых молекул, что продемонстрировано на примере белков хрусталика глаза и це-рулоплазмина. Агрегация белков связана со способностью АКМ образовывать межмолекулярные сшивки. Фрагментация белков и образование внутри-и межпептидных сшивок сопровождается изменением конформации молекул, их агрегационных свойств и повышением способности к протеолизу. Окисление липидных молекул приводит к необратимому изменению или повреждению мембранных структур, нарушению их проницаемости для ионов, в результате чего, в частности, усиливается гемолиз и изменяются их реологические показатели [28, 43, 72, 73, 102]. Окисление липидов приводит к образованию перекисей и увеличению гидрофильности молекул, в результате чего происходит ротация липидного составамембран. Продукты окисления липидов, содержащие сопряженные двойные связи (диеновые конъюгаты) или альдегидные группы, также обладают высокой реакционной способностью. Так, главный продукт окисления арахидоновый кислоты 4-гидроксиноненаль, обладает цитотоксическим и мутагенным действием и может сшивать белковые молекулы, вызывая нарушение структуры и инактивацию ферментов. Деструктивный эффект 4-гидроксиноненаля во многом реализуется за счет об-

20

разования ковалептных аддуктов с аминокислотными остатками гистидина, лизина и цистеина в составе белков [5, 7, 240].

Идентифицировано более 20 типов окислительных повреждений молекул нуклеиновых кислот, различные виды повреждений оснований, возникновение одно- и двухцепочных разрывов, сшивок и хромосомных аббераций [236]. Как правило, прямое действие 02 и Н202 на ДНК не вызывает повреждения оснований или образования сшивок между основаниями: основным повреждающим агентом выступает ОН - радикал, который эффективно взаимодействует с дизокирибозой, пуриновыми и пиримидиновыми основаниями. Поврежденные фрагменты нуклеиновых кислот удаляются ферментами репарации и выводятся из организма в виде тимингликоля, гидроксиметилурацила и др. Определение данных соединений в моче и других биологических средах служит интегральным показателем радикального повреждения нуклеиновых кислот [19, 25, 98, 165].

Процессы ПОЛ приводят к образованию альдегидов, эпоксидов, ли-пидных перекисей, которые ингибируют синтез ДНК и деление клеток и в то же время индуцируют развитие опухоли [19, 25, 165, 243]. Высокая реакционная способность АКМ делает их чрезвычайно токсичными для биологических систем на всех уровнях - от молекулярно-клеточного до организменно-го. В настоящее время нужно утверждать, что АКМ занимают ведущее место в патогенезе радиационного повреждения; деструкции тканей, вызванной развитием воспалительной реакции, и связанного с хроническим воспалением опухолеобразования; постишемических реперфузионных и гипероксиче-ских повреждений; а так же целого ряда бронхолегочных, сердечнососудистых и других заболеваний [25, 165, 243].

Вместе с тем механизм патофизиологического действия АКМ во многих случаях не ясен, так как утверждение о патофизиологической роли АКМ обычно строится на двух косвенных аргументах: а) интенсивность продукции АКМ коррелирует с развитием патофизиологического процесса; б) ингибиторы АКМ обладают защитным действием.

21

Открытие явления дыхательного взрыва в фагоцитах послужило началом широкого изучения микробицидного действия АКМ, их роли в защите организма. При этом выяснилось, что генетически обусловленные нарушения механизмов генерации АКМ (больные с хроническим гранулематозом) или их ингибирование лекарственными препаратами приводит к снижению неспецифического иммунитета и является причиной либо гибели организма от инфекции, либо развития хронической патологии [19, 25, 165, 243].

В последние годы выявлен широкий спектр физиологических эффектов АКМ, к которым, прежде всего, относятся: регуляция клеточной пролиферации и тонуса сосудов, индукция транскрипции определенных генов. Так, АКМ непосредственно участвует в активации онкогенов [220], а так же гена c-jun, кодирующего главную форму фактора транскрипции АР-1, в ответ на ионизирующую радиацию [19, 25, 165, 243].

Нельзя считать, что процессы свободнорадикального окисления липи-дов являются исключительно патологическими механизмами. Ю.А.Владимиров, А.И. Арчаков (1972), S.Mutes с соавторами (2000) считают, что в условиях нормы они служат необходимым звеном метаболизма, обеспечивающим нормальную жизнедеятельность клеток и организма в целом за счет:

- выполнения защитных (фагоцитоза) и регуляторных функций (артериальное давление, иммунные реакции и т.д.);

- участия в синтезе важных для организма биологически активных веществ (тромбоксаны, простагландины, лейкотриены и др.);

- участия в модификации физико-химических свойств мембран.

В то же время не вызывает сомнений, что при нарушениях механизмов регуляции процессов свободнорадикального окисления, сопровождающихся избыточным накоплением радикалов, могут существенно повреждаться биомембраны, что в настоящее время признается универсальной неспецифической основой патогенеза самых различных заболеваний [19, 25, 165, 243].

По мнению S.Meydani с соавторами (1998), S.Knight (2000) патологи-

22

ческая форма инициации процессов свободнорадикального окисления может вызвать общетоксический и канцерогенный эффект, нарушение проницаемости, структурыи функций мембран, повреждение липидов, белков, нуклеиновых кислот, изменение биоэнергетики, регуляторных и защитных функций, иммунитета.

Функционирование и развитие клеток и организма в целом в кислородсодержащем окружении не могло бы быть возможным без существования защитных систем, основу которых составляют ферментативные и неферментативные антиоксид анты [25]. Постоянное образование прооксидантов в живых организмах уравновешено их дезактивацией их антиоксидантами, поэтому для поддержания гомеостаза необходима непрерывная регенерация антиоксид антной способности. Отсутствие или сбой этой непрерывности сопровождается накоплением окислительных повреждений и приводит к возникновению окислительного стресса, который является основным элементом целого ряда патологических процессов и заболеваний, таких как воспаление, ре-перфузионное заболевание, старение, канцерогенез и др. [19, 25, 165, 243]. Антиоксиданты - это соединения, которые снижают скорость образования свободных радикалов, уменьшают концентрацию продуктов их трансформации, и, таким образом, предотвращают развитие болезни. Конечным итогом их действия является создание оптимальных условий для метаболизма и обеспечения нормального роста клеток и тканей [19, 25, 165, 243].

Скорость свободнорадикального окисления и концентрация свободных радикалов у человека в норме поддерживаются на определенном, физиологически оправданном, уровне сложной многоступенчатой системой регуляции, в которой принято выделять ферментативное и неферментативное звенья ан-тиоксидантной системы (АОС) [19, 25, 165, 243].

Ферментативное звено АОС представлено в организме комплексом энзимов, ответственных за образование и метаболизм активных форм кислорода (супероксиддисмутаза, каталаза), и ферментов, которые участвуют в реакциях утилизации перекисных продуктов (глутатионпероксидаза и др.). Пред-

23

ставителями неферментативного звена АОС организма человека являются альфа- токоферол, трансферрин, церулоплазмин убихинон, тиоловые соединения и др. [19, 25, 165, 243].

Катал аза эритроцитов - гемсодержащий фермент с молекулярной массой около 250 кДа, преимущественно локализована в пероксомах. В организме человека максимальное содержание фермента обнаружено в эритроцитах, а так же в печени и почках [2]. Особенностью этого фермента является то, что он обладает, как каталазной, так и пероксидазной активностью. В основе ан-тиоксидантной активности катал азы лежит реакция разложения перекиси водорода:

2Н202 — 2Н20 + 02 Разложение перекиси водорода каталазой осуществляется в двух реакциях [11].

Кат-Fe + Н202-----------(окисленная катал аза)

(окисленная кат ал аза) + Н202 —> KaT-Fe2H20+02

Одна молекула кат ал азы за секунду может восстановить 44000 молекул Н202. В окисленном состоянии кат ал аза может рабатать как пероксидаза, катализируя окисление спиртов, фенолов, или альдегидов: (окисленная катал аза) + AH2-Kar-Fe+2H20+A (донор) Глутатионпероксидаза-селенсодержащий фермент, подобно кат ал азе восстанавливает перекись водорода до воды за счет одновременного окисления восстанвленного глутатиона, который в свою очередь восстанавливается глу-татионредуктазой. Способствует выведению из организма токсичных продуктов ПОЛ [178, 179, 193].

Активные формы кислорода, перекись водорода могут перемещаться из клетки в межклеточное пространство и плазму. Так как сыворотка крови бедна супероксиддисмутазой, каталазой, глутатинпероксидазой, то в этих жидкостях ведущая роль принадлежит церулоплазмину [38, 179, 180, 247, 248].

Церулоплазмин (ЦП) - сывороточный белок известный с 1948 года, яв-

24

ляется гликопротеином. Молекулы церулоплазмина состоят из 1046 аминокислотных остатков, содержит углеводы, 6 (7) атомов меди. ЦП связывает 95% общего количества меди, содержащегося в сыворотке крови. Молекулярная масса ЦП, по данным разных авторов, колеблется от 115 до 200 кДа [14]. Медь поступающая в организм с пищей, всасывается в тонкой кишке и вместе с альбумином с кровью доставляется в печень. Ионы меди переносятся через клеточную мембрану АТФ-зависимым путем с помощью АТФ-азы, которая обнаружена во внутриклеточных мембранных структурах гепатоцитов. В аппарате Гольджи гепатоцитов медь встраивается в процессе биосинтеза в молекулу синтезированного апо-ЦП и секретируется в виде ЦП в кровь. Затем в составе ЦП медь доставляется в клетки других органов и тканей. Физиологическая роль церулоплазмина заключается в том, что он участвует в распределении, транспорте и гомеостазе меди, а так же в обмене железа, стимулируя кроветворение [14], Обладая ферроксидазной активностью, он окисляет двухвалентное железо до трехвалентного. Окисленные ионы железа в составе трансферрина транспортируются в костный мозг, где используются для синтеза гема. Участие ЦП в эритропоэзе доказано в экспериментальных исследованиях. На модели острой постгеморрагической анемии у беспородных крыс установлено, что активность ЦП повышается сразу после кровопо-тери, достигая минимума на 4-е сутки. Через 24 часа и на 5-е сутки отмечали ретикулоционный криз [98, 136]. После введения фенилгидрозина повышение активности ЦП по времени совпадало с ретикулоцитозом в периферической крови. Авторы полагают, что указанное совпадение, вероятно, связано с прямым или опосредованным эритропоэтическим действием ЦП [14, 180].

В последние годы доказано моделирующее влияние ЦП на адгезивные способности тромбоцитов. Адгезивный эффект ЦП проявлялся в условиях in vivo. На 5-15-е сутки после введения ЦП интактным животным достоверно снижался процент адгезии тромбоцитов, при этом общее их количество не изменялся. Таким образом, установлено прямое гемопоэтическое и антиадгезивное действие ЦП, обусловленное активацией эндогенных систем, что

25

позволило авторам рекомендовать его для клинического применения с целью нормализации и улучшения реологических свойств крови [14, 136, 180].

В экспериментальных исследованиях Г.А. Крайневой с соавторами (2003) продемонстрировано антиоксидантное и антигипоксическое действие ЦП, обусловленное активацией эндогенных систем, обеспечивающих защиту организма от гипоксии[14].

ЦП относят к белкам, содержащим ионы металлов переменной валентности (трансферрин, лактоферрин, альбумин). Антирадикальный эффект ЦП объясняется его способностью связывать ионы металлов, снижать вероятность протекания ОН-генерирующих реакций, в частности реакций Фентона [14]. Церулоплазмин активно связывает супероксидные радикалы, высвобождающиеся при фагоцитозе [5, 136]. Обнаружено изменение содержания ЦП в процессе адаптации человека к экстремальным условиям крайнего севера в зависимости от полярного стажа. У коренных жителей севера коряков наблюдались достоверно высокие концентрации этого гликопротеина, что позволило рассматривать церулоплазмин как одни из эволюционно закрепленных механизмов защиты от липидной пероксидации. В процессах ингибирования и дезактивации ферментов, высвобождающихся при деструкции тканей и клеток, участвуют белки острой фазы, среди них ЦП, относящийся к группе «поздних реактантов», занимает особое положение, поскольку его защитная функция многогранна и связана в первую очередь с антирадикальной способностью белка ингибировать активные кислородные метаболиты [5, 136, 179, 180, 236], предупреждать аутоокисление липидов в разрушенных мембранах клеток. Церулоплазмин может быть использован при различных формах анемий. Антианемический эффект четко проявляется на 5-е сутки введения ЦП беспородным крысам и сопровождается увеличением количества ретикуло-цитов, эритроцитов, гемоглобина и гематокритного показателя [98, 136, 179, 180, 236]. В исследованиях Ю.Ю. Смолкиной (2000) впервые показана способность ЦП оказывать положительное влияние на показатели центральной и

внутрисердечной гемодинамики у больных с алкогольным поражением серд-

26

ца.

Таким образом, ЦП синтезируется в организме гепатоцитами. Физиологическая роль ЦП связана с его участием в транспорте меди, метаболизме железа и кроветворении, регуляции агрегационных свойств тромбоцитов. Повышает резистентность организма к рентгеновскому облучению, оказывает радиозащитное действие, проявляет иммуномодуляторные свойства [98, 136, 179, 180, 236]. Защитная функция ЦП реализуется в проявлении его ан-тиоксидантной, антирадикальной и антигипоксической роли, что в конечном итоге выражается в антитоксическом эффекте. Данная функция церулоплаз-мина имеет как прямое, так и опосредованное (компенсаторное) значение при ряде заболеваний сердца, печени, почек и, возможно, других органов. Анти-оксидантная система является своего рода буфером, препятствующим переходу ПОЛ из физиологического в патологический механизм [2, 178, 179, 193]. Несмотря на разнонаправленность действия всех компонентов антиок-сидантной системы защиты возникают ситуации, в которых она является несостоятельной, что в свою очередь ведет к усугублению патологического процесса [30]. При недостаточности АОС организма может произойти значительное накопление свободных радикалов и продуктов ПОЛ. Они оказывают системное повреждающее действие на клетку. Во-первых, продукты перокси-дации способны непосредственно увеличивать ионную проницаемость ли-пидного слоя, что может привести к энергетическому голоду (т. е. недостатку АТФ). Во-вторых, возможно уменьшение стабильности липидного слоя, что грозит электрическим пробоем и в дальнейшем полной потерей мембраной ее барьерных функций [61, 98]. Активация процессов ПОЛ, является неспецифическим ответом клетки на любое экстремальное воздействие, отражая защитно-приспособительные реакции организма на клеточном уровне, особенностью которого является основным звеном или частью патогенеза большого количества заболеваний. Одновременно с этим, снижается активность антиоксидантной системы. Описаны изменения оксидантно-анитоксидантной

системы при болезнях сердечнососудистой системы [31, 32]. Демьянкова при

27

изучении состояния антиоксидантной зашиты у больных острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа выявили понижение активности каталазы на фоне увеличения содержания в крови глюкозы, циркулирующих иммунных комплексов и креатинина. Наименьшей активность каталазы была у больных, у которых в течении года возник (ре)инфаркт миокарда, или наступил летальный исход. Большая роль в развитии эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете принадлежит окислительному стрессу, приводящему к ингибированию синтеза эндотелиального фактора релаксации - N0 [38]. На стадии необратимой ишемии миокарда и возникновения инфаркта миокарда, вследствие увеличения образования активных форм кислорода, на фоне необратимого ингибирования активности антиоксидантных ферментов также возникает окислительный стресс. Важная роль в регуляции свободнорадикальных процессов при ишемической болезни сердца принадлежит антиоксидантной системе, угнетение которой выявляется при атеросклерозе [99]. Развитие злокачественных новообразований приводит к значительным изменениям липидного состава и активности реакций перекисного окисления липидов в опухоли и на уровне организма в целом. Важную роль в регуляции ПОЛ играют антиоксиданты, содержание которых косвенно определяет аминокислительную активность [178, 179, 193].

В многочисленных экспериментальных и ряде клинических исследований показано, что при возникновении и развитии злокачественных опухолей изменяются различные показатели, характеризующие интенсивность ПОЛ в органах и тканях. Это дало основание предположить, что ПОЛ является одним из механизмов реализации реакций организма на возникновение и развитие опухоли [178, 179, 193].

Рядом авторов [2, 178, 179, 193] при исследовании перекисного окисления липидов сыворотки крови больным раком молочной железы установлено налачие полной взаимосвязи между особенностями проявлений и течения опухолевого процесса, уровнем свободнорадикального ПОЛ и активностью антиоксидантов сыворотки крови.

28

При исследовании роли перекисного окисления липидов в патогенезе варикозного расширения вен С.А. Тарянкина с соавторами (2003) выявили, что у больных варикозной болезнью имеются существенные нарушения системного оксидантно-антиоксидантного баланса, которое выражается в значительном повышении малонового диальдегида, как показателя накопления ок-сирадикальных прдуктов деструкции мембранных липидов при одновременном снижении возможностей антиоксидантной системы [30, 36]. Окислительный стресс, индуцирующий в частности окислительную модификацию циркулирующих в крови липопротеидов низкой плотности, рассматривается в качестве фактора, способствующего развитию и прогрессированию атеросклероза [54, 56, 58, 65].

1.3. Показатели прооксидантной системы и антиоксидантной зашиты

при инфекционных заболеваниях Результаты комплексной оценки процессов ПОЛ и состояние антиоксидантной системы находятся в корреляционной зависимости от тяжести и длительности течения острых инфекционных заболеваний [58], которые могут быть использованы в оценке прогноза заболевания и возможности присоединения осложнений [165]. Состояние процессов ПОЛ описано при гриппе [31, 58], геморрагической лихорадке с почечным синдромом [63], клещевом энцефалите [91], дифтерии [101], рожистых восполениях [136].

Результаты исследований комплексной оценки процессов ПОЛ и состояния АОС проводились при острых вирусных гепатитах (ОВГ), в патогенезе которых важное место занимают цитолитические процессы, сопровождающиеся выходом в кровь внутриклеточных метаболитов и ферментов. Причина этого процесса обусловлена иммунологическим ответом организма, непосредственным цитолитическим действием вируса и активацией ПОЛ мембран гепа-тоцитов [18]. Интенсификация ПОЛ и усугубление антиокислительной недостаточности при ОВГ адекватны тыжести течения и наличия осложнений

[61]. Выраженность и пролонгированность изменений ПОЛ имеют прогно-

29

стическое значение и зависят и длительности заболевания. Изменение ПОЛ в значительной степени сказывается на конформации липидов, что ведет к дестабилизации бета-липопротеидных комплексов сыворотки крови [163]. Показатели ПОЛ и АОС при ОВГ могут свидетельствовать об утяжелении течения и могут быть использованы для прогнозирования осложнений заболевания. У больных с тяжелым течением ОВГ В в разгаре болезни установлен выраженный рост концентрации МДА а эритроцитах и сыворотке крови. При появлении признаков прекомы наблюдалось снижение уровня МДА в эритроцитах и сыворотке крови. У больных с глубокой комой уровень МДА повышался [16, 163]. Активность СОД в эритроцитах и сыворотке больных с тяжелым течением ОВГ в разгар болезни был меньше, чем у доноров. При ухудшении состояния больных активность фермента продолжала снижаться и при глубокой коме составляла 50% от показателя здоровых лиц. В разгар болезни наблюдается снижете активности катал азы в эритроцитах и сыворотке крови. При развитии прекомы активность фермента продолжает снижаться, особенно усугубляясь с развитием комы. Активность ферментов АОС и высокая активность ПОЛ может рассматриваться как фактор риска возможности развития острой печечной энцефалопатии [163]. Определение активности АОС и уровня ПОЛ позволяет оценить функциональные резервы печени в каждом конкретном случае и диагностировать печеночную недостаточность, тогда как общепринятые биохимические методы менее информативны [142]. Существенную роль в регуляции ПОЛ при вирусном гепатите (ВГ) играет билирубин, который является природным эффективным антиоксидантом, повышающим антиокислительную ативность липидов сыворотки крови больных и нарастание ее в зависимости от тяжести заболевания. В разгар заболевания наблюдается зависимость между порышением активности АлАТ и уровнем ПОЛ [163].

Таким образом, при ВГ наблюдается активация ПОЛ, степень выраженности которой коррелирует со степенью тяжести ВГ и может быть использована в оценке прогноза заболевания и присоединения осложнений [16,

30

67,163]. При исследовании плазмы крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛДПС) обнаружено увеличение содержания продуктов ПОЛ. Выявлено значительное увеличение уровня гидроперекисей липидов в плазме крови, причем максимальный уровень концентрации продуктов ПОЛ отмечался у больных с тяжелой и среднетяжелой формами болезни [63]. Обнаружено повышение концентрации МДА, взаимосвязанного с тяжестью течения болезни. Возрастание показателей ПОЛ при ГЛПС существенно влияет на повышение проницаемости сосудов для воды и белка. Выявлена зависимость между уровнем активности ПОЛ и тромбоцитопенией, играющей значительную роль в развитии ДВС-синдрома. Патогенетически обосновано использование показателей ПОЛ в качестве дополнительных лабораторных тестов для оценки течения ГЛПС и ее прогноза [63].

В патогенезе гнойных менингитов наряду с бактериологическими факторами, существенную роль играет и активация ПОЛ, с которой в конечном итоге связаны многие нарушения гомеостаза при данном заболевании [157]. При ухудшении состояния больных наблюдается ферментемия, отражающая полиэтиологический цитолитический синдром в клетках организма Усиление цитолиза сопровождается накоплением в организме продуктов ПОЛ, при достижении определенного уровня которых отмечается пиковый выброс АсАТ в острой фазе заболевания. Функциональная значимость динамики активности АсАТ совпадает с динамикой накопления в крови продуктов ПОЛ. Максимальное накопление продуктов ПОЛ происходит на 5-е сутки заболевания, что соответствует периоду максимальной выраженности симптомов, характеризующих тяжесть заболевания. Степень активации ПОЛ обусловливает наряду с другими факторами тяжесть состояния больных ГМ [157].

При клещевых нейроинфекциях, в часности при клещевом энцефалите, Е.С. Кощевец (2002) обнаружена значительная интенсификация процессов пероксидации в остром периоде инфекции, о чем свидетельствует повышение первичных и конечных продуктов ПОЛ. Это говорит об отсутствии

адекватной реакции нейтрализации токсических продуктов. Активность про-

31

тивоокислительной системы была снижена в этот период, о чем свидетельствует снижение активности катал азы, супероксидцисмутазы и глутатиондис-мутазы [91].

В процессе обследования больных рожистым воспалением кожи установлена четкая корреляция состояния АОС и ПОЛ, особенно при тяжелом течении заболевания [136].

При поражении вирусом кори лимфоретикулярной инфекции у больных возникает генерализованный процесс во всех органах и тканях организма, с активацией ПОЛ [106]. Причем наибольший уровень ДК (диеновых конъю-гатов) и МДА наблюдается в острый период болезни. Особенно в периоде максимальной выраженности интоксикации. У больных с осложненным течением кори эти показатели были достоверно выше во всех периодах заболевания и степени их выраженности. Эти изменения были в прямой зависимости от выраженности воспалительного процесса и наличия бактериальных осложнений [131].

Т.А. Каплина с соавторами (1997) выявили, что при тяжелом течении коклюша у детей имеют место выраженные сдвиги в оксидантно - антиокси-дантной системе, проявляющиеся в повышении активности МДА и снижении СОД и церулоплазмина.

При изучении активности антиоксидантной системы при герпетическом кератите выявлено повышение активности каталазы в 2 раза. Изменение активности энзима зависила от клинической формы заболевания и глубины поражения роговицы глаза. Активность супероксиддисмутазы снижалась в 2 раза [180].

1.4. Состояние прооксидантной системы и антиоксидантной

защиты при гриппе Воспалительные процессы в организме, вызываемые инфекционными факторами, имеют в своей основе процессы деструкции мембраны клеток. Первичные продукты перекисного окисления липидов разрушаются с образова-

32

нием вторичных продуктов перекисного окисления липидов. Среди них наиболее известен малоновый диальдегид (МДА), определяемый в реакции с тиобарбитуровой кислотой [90]. МДА накапливается в крови при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся синдромом интоксикации, в том числе и вирусных инфекциях. Чрезмерное свободнорадикальное окисление приводит к нарушениям, которые характеризуются поражением клеточных мембран, инактивацией ферментов, подавлением митозов, наполнением биологически инертных полимеров. Результатом этого является то, что неспецифический синдром липидной пероксидации становится важным звеном в развит™ многих заболеваний и способствует формированию большого количества заболеваний, в том числе и неспецифических хронических заболеваний органов дыхания [122]. При гриппе Л.П. Водейко (2000) определяла повышение уровня МДА в сыворотке крови, наиболее выраженное у больных в остром периоде, с осложнениями и при тяжелых формах. При достаточно высоком содержании антиоксидантов в организме образуется лишь небольшое количество ПОЛ, участвующих в регуляции многих физиологических процессов, в том числе: клеточного деления, ионного транспорта, обновления мембран клеток, в биосинтезе простагландинов, гормонов. Уменьшение содержания антиоксидантов в тканях (уменьшение антиоксидантной защиты организма) приводит к тому, что продукты перекисного окисления начинают производить вместо физиологического патологический эффект [90].

Выраженными антиоксидантными свойствами обладает церулоплаз-мин- медьсодержащий белок, принимающий участие в окислении двухвалентного железа кислородом. Церулоплазмин обладает супероксиддисмутаз-ной активностью, восстанавливая супероксидные радикалы до кислорода до воды. Церулоплазмин инактивирует свободнорадикальные формы кислорода и предохраняет от их повреждающего действия на липидные мембраны. Перекиси липидов могут, являясь как продуктами метаболизма клеток, так и участвовать и в регуляции клеточного метаболизма, являться пластическим

материалом для образования белков, липидов, нуклеиновых кислот [68,69].

33

Прямая зависимость между степенью интоксикации у обследованных нами больных гриппом и выраженностью процессов липопероксидации свидетельствуют о патогенетической взаимосвязи, взаимообусловленности процессов прекисного окисления липидов и степенью эндотоксикоза. Степень активации перекисного окисления липидов определяли по количеству ТБК -активных веществ-с помощью определения содержания малонового диальде-гида (МДА). Перекисное окисление липидов биомембран дод действием эндотоксинов грамотрицательных бактерий способно значительно активизироваться. Этому способствует возникающая в результате эндотоксикоза активация простагландинов, развития ацидоза и тканевой гипоксии [68]. Это было подтверждено и экспериментальными данными. Активацию ПОЛ наблюдали Е.В. Понукалина с соавторами (2000) в динамике холерной интоксикации, индуцируемой внутрибрюшинным введением белым мышам эндотоксина [68].

В клинических условиях при изучении гриппа у взрослых отмечали усиление интенсивности и скорости индуцированной ионами двухвалентного железа хемилюминесценции плазмы крови. При этом показатели хемилюми-несценции зависели от тяжести заболевания и не исчезли к моменту клинического выздоровления [59]. Также при исследовании некоторых показателей пероксидации липидов при гриппе у взрослых обнаружено в остром периоде заболевания снижение устойчивости мембран эритроцитов к перекисному гемолизу в 7 раз, повышение уровня МДА в плазме крови и эритроцитов с одновременным возрастанием показателей индуцированной двухвалентного железа хемилюминесценции. Вышеуказанные изменения находились в прямой зависимости от степени тяжести заболевания [58, 59].

Интенсификация процессов свободнорадикального окисления мембранных липидов проявляется возрастанием содержания спонтанных и индуцированных продуктов переокисления липидов мембран в эритроцитах. Нарушение интенсивности ПОЛ значительно коррелирует с уменьшением содержания фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, а так же повышени-

34

ем уровня лизофосфатидилхолина, активности фосфолипазы А2, особенно в острый период болезни. Применение антиоксидантов (витамина Е и эссен-циале) в комплексной терапии гриппа ускоряет купирование клинических проявлений инфекций, способствует благоприятному исходу заболевания [140].

Изучая уровень МДА в эритроцитах детей с гриппом, установили его повышение, степень изменений была адекватна тяжести заболевания и находилась в прямой зависимости от наслоения прочих инфекций (ОРВИ, пневмония). Отмечается длительное и упорное повышение показателей МДА при затяжном течении гриппа [98]. Т.В.Антонова с соавторами (1999) пришли к выводу, что при гриппе имеется существенное усиление процессов ПОЛ мембран лимфоцитов, соответствующее тяжести и периоду инфекционного процесса и это позволяет использовать определение уровня МДА для оценки тяжести заболевания и полноты выздоровления. М. Лосада (1998) выявил нарушение ряда параметров, характеризующих переокисление липидов при гриппе [98, 104].

Таким образом, приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что проведены единичные исследования, выполненные на небольших группах больных, свидетельствующие об изменении показателей пероксида-ции липидов и антиоксидантной защиты. Работ посвященных изучению роли и значению прооксидантной и антиоксидантной систем в динамике заболевания гриппом нам встретилось мало, что делает весьма актуальным проведение подобных исследований.

Изучение показателей антиоксидантной защиты перекисного окисления липидов, по-видимому, позволяет прогнозировать течение заболевания и своевременно корригировать терапию путем назначения антиоксидантных препаратов.

Таким образом, при сезонном гриппе изучены показатели прооксидантной и антиоксидантной систем крови. Однако, сравнительной характеристики их изменений в зависимости от вида возбудителя ранее не проводи-

35

лось. Поэтому мы посчитали целесообразным провести сравнительную характеристику показателей прооксидантной и антиоксидантной систем при гриппе А (H3N2) и гриппе A(H1N1) по периодам заболевания, в зависимости отстадии, степени тяжести, от наличия осложнений и сопутствующих заболеваний.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Бецукова, Анжела Мухадиновна

выводы

1. У больных гриппом А (H1N1) наблюдалось достоверно более тяжелое течение заболевания с более выраженным синдромом интоксикации, более тяжелыми осложнениями и частыми летальными исходами (14%), по сравнению с больными гриппом А (H3N2).

2. У беременных грипп А (H1N1) имел более тяжелое течение с более частыми летальными исходами (33,4%).

3. У всех больных гриппом наблюдалось закономерное повышение уровня малонового диальдегида в плазме крови с максимальным значением в периоде разгара заболевания и возвращением в пределы нормы в периоде реконва-лесценции.

4. Выявлено снижение содержания антиоксиданта церулоплазмина в плазме крови у всех больных гриппом, что обусловлено истощением звена антиок-сидантной защиты организма.

5. Выявлено повышение уровня активности внутриклеточного антиоксиданта кагал азы эритроцитов, достигающего максимального значения на высоте клинических проявлений и нормализирующегося в периоде реконвалесцен-ции.

6. Выявлена более сильная активация прооксидантной системы у беременных гриппом А (Н INI) по сравнению с основной группой больных на фоне сильного угнетения церулоплазмина, как показателя антиоксидантной защиты.

7. У больных гриппом А (H3N2) и гриппом А (H1N1) не было достоверных различий при сравнении результатов исследований показателей прооксидантной системы (МДА) и антиоксидантной защиты (ЦП и КЭ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показатели малонового диальдегида, церулоплазмина в плазме крови и активности кат ал азы в эритроцитах у больных гриппом можно использовать в качестве критерия для прогноза течения гриппа и развития осложнений. Рекомендуется проведение этих исследований всем больным гриппом А (H3N2) и А (H1N1), особенно беременным с гриппом и лицам с отягощенным анамнезом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бецукова, Анжела Мухадиновна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрахманова P.P., Фархутдинова У.Р., Фурхутдинов P.P. и др. Применение церулоплазмина при лечении пациентов, страдающих хроническими бронхитами. // Цитология. - 1999. - Т. 41. -№9. - С. 764.

2. Абрамов Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. - Л.: Наука, 1985.

3. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемофереза./ Ким Л.Б., Таов И.А., Вольвич Н.В. и др. - М., 2002.

4. Ананьев Е.Л. Эндолимфатическое применение ингибиторов протеаз и антиоксидантов в комплексном лечении рожистого воспаления нижних конечностей. Дисс. канд. мед. наук. - 2001.

5. Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М. 1972.

6. Афашагова М.М. Содержание малонового диальдегида в плазме крови у больных рецидивирующей рожей и методы коррекции. // Материалы всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых « Перспектива 2006». -Нальчик. -2006, том III, - С. 68.

7. Афашагова М.М., Ахохова A.B. Содеожание малонового диальдегида

у больных рожей. // Материалы научно-практической конференции

Достижения медицинской науки практическому здравоохранению -Нальчик, 2005.-С. 15-16.

8. Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. // Вести офтальмологии. - 1999. - № 5. -С. 3-4

9. Балабокин М.И., Кремлинская В.М., Клебанова Е.М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизме развития ан-гиопатии при сахарном диабете 2-го типа.//Кардиология.- 2004.-№7. -с. 90-97.

10. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Леонова М.В. Клинико-экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ.// Русск.Мед.Жур.2008.-№21.-с.-34-53.

11. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М: Медицина, 1989/-368с.

12. Бецукова A.M. Клинико-лабораторная характеристика гриппа во вспышке 2009-2010гг. // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины- 2010. - С. 53-55.

13. Бецукова A.M. Каталазная активность эритроцитов у больных гриппом.// Актуальные вопросы инфекционной патологии- 2011. - С. 77.

14. Бецукова A.M. Содержание церулоплазмина в крови при гриппе.

//Достижения медицинской науки - практическому здравоохранению -

2011.-С. 42-43.

15. Бецукова А.М. Клинико-эпидемиологические аспекты гриппа A(H1N1) SW и гриппа A (H3N2). // Актуальные вопросы инфекционной патологии-2012. - С. 30-31.

16. Бецукова A.M. Изменение содержания конечного продукта перок-сидации в крови больных гриппом A(H1N1) SW // Инфекционные болезни -2012. - С. 54-55.

17. Бецукова A.M. Состояние антиоксидантной защиты у больных гриппом A (H1N1). / / Известие КБНЦ РАН- 2012. -С. 237-241.

18. Блюгер А.Ф. Роль билирубина как природного антиоксиданта в регуляции интенсивности ПОЛ при ОВГ. //Бюллетень экстримальной биологии и медицины. -1085. - №2. - С. 166-168.

19. Блюгер А.Ф., Дудуник А.Б. Интенсивность ПОЛ и его связь с изменениями состава и антиоксидантных свойств липидов при ОВГ. //Вопросы мед.химии.-1985.-№5. - С. 35-37.

20. Бобылева З.Д., Лещенко И.В.. Кривоногов A.B. Грипп и пневмония, обусловленные вирусом A/H1N1, и хронические неинфекционные заболевания человека // Пульмонология. Приложение 2010. Грипп A (H1N1): уроки пандемии-.с. 15-20.

21. Бондар Т. Н., Ланкин В.З., Антоновский В.Л. Восстановление органических гидроперекисей глутадионпероксидазой и глутатион- S-

трансферазой: влияние структуры субстрата.// Докл. АНСССР.- 1989.т. 30.-№1.-с. 217-220.

22. Бондаренко A.JI., Савиных М.В., Баралезина C.B. и др. Особенности перекисного окисления липидов лимфоцитов при миксинфекции. // Эпидемиологмя и инфекционные болезни. - 2004.-№l.-c.33-36.

23. Бугаев В. Грипп шагает по России / В. Бугаев // Гражд. защита. -2008.-№10.-с. 14-18.

24. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного. //Биоантиоксидант.-Тюмень: Изд-во Тюменского Гос.Ун-та, 1997. - С. 3-4

25. Бурлакова Е.Б., Хромова Н.Г. ПОЛ и природные антиоксидан-ты.//Успехи химии.- 1985.-Т.54, №3. - С. 1540-1558.

26. Варич H.JL, Гительман А.К., Шилов A.A. и др. Дифференцированное включение геномных сегментов в состав реассортантов вируса гриппа А при смешанной инфекции // Вопр. вирусологии. - 2009. -№1.-с. 7-11.

27. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических систе-мах.//Сорос. Образоват.Журнал.-2000.-№12. - С. 13-19.

28. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах.// Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. -1991.-Т.29.- С. 249.

29. Владимиров Ю.А.//Вестник РАМН.-1998.-№3. - С. 43-51.

30. Войдеко Л.П. Эффективность применения антиоксидантных препаратов в комплексной терапии гриппа. Автореферат на соиск. канд. мед. Наук.-СПб, 2000. - 15 с.

31. Волчегорский И.А., Львовская Е.И., Глузмин М.И. и др. Изменения антиокислительной активности сыворотки крови при воспалительной патологии.// Вопр.Мед.Химии. - 1997.-Т.43, №4. - С. 233-238.

32. Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Ф.и др. Сопротивление различных подходов к определению продуктов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопрапональных экстрактах крови.// Вопросы мед. Химии.- 1989.-№1. - С. 127-131.

33. Волчегорский И.А., Шарапов В.Ф., Васмльков А.Ю., Попов А.Н. Содержание продуктов липопероксидации в крови как показатель устойчивости к инфекционно- воспалительным осложнениям трансуретральной резекции предстательной железы.//Клинич. Лабор. Диагностика.- 2002.-№1. - С. 20-22.

34. Вольский H.H., Кашлакова Н.В., Козлов В.А. Влияние супероксидного радикала на пролиферацию лимфоцитов.- 1998.-30.-№7. - С. 898-902.

35. Временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа A/H1N1» (в редакции от 3 ноября 2009 года): Информационное письмо Минздравсоцразвития России. М., 2009. 9

36. Галактионова А.П., Молчанов A.B., Ельганинов С.А., Варшавский Б.Я. Состояние перексного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и 12 -перстной кишки. //Клин. Лаб.Диагн.- 1998.-№6. -С.10-14.

37. Галкин A.A., цапок П.И. Изменения окислительного баланса между липопротеидами высокой и низкой плотности у больных ИБС как нарушение антиоксидантной активности ЛПВП. Вятский медицинский журнал, 1999, №4, - С.27-30.

38. Гамалей И.А. О регулярной роли активных форм кислоро-да.//Цитология.-1999.-Т.41, №9. - С. 767.

39. Гаращенко Т.И., Гаращенко М.В., Мезенцева М.В. Клинико-иммунологическое обоснование гомеопатических препаратов в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ //Русский медицинский жур-нал.-2007.-Т.13.-№13.-с. 1432-1437.

40. Гендон Ю. 3. Пандемия гриппа: можно ли с ней бороться // Вопросы вирусологии. -2008.- № 1.-C.-45-51.

41. Геппе H.A. //Справочник по педиатрии. Москва .-2008.-C.78-87.

42. Гипаева Г.А. Состояние нефермантативного звена антиоксидант-ной системы у больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и коррекция выявленных нарушений. Автореф. на соиск. канд. мед. наук. - 2004.

43. Гучев И.A. Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae как возбудители внебольничной пневмонии у взрослых.// Consilium medicum - 2008.-№10.-с. 59-64.

44. Данилова JI.A., Тимченко В.И., Рамеская Н.П., Маник О.Н. и др. Церулоплазмин при коклюше у детей раннего возраста. / Сборник докладов: проблемы, пути развития. Юбил. сб.научн.трудов в 2ч.-СПБ.2000, ч. 1.-С. 134-136.

45. Дворецкий, JI. И. Пневмонии. Диагностика, лечение, геронтоло-гические аспекты / Л.И. Дворецкий // Русский медицинский журнал -2006. - № 4.- с. 684-694.

46. Деева Э.Г. Грипп. На пороге эпидемии.// Руководство для врачей. Москва.-2008.-е. 198.

47. Джураев М.Д., Наврузов С.Н., Шарипов Ф.К.// Труды V конгресса гастроэнтерологов стран Евразии.- Бишкек, 2011. - С. 107-110.

48. Дзамихова А.А. Показатели перекисного окисления липидов у

больных острым вирусным гепатитом В. //X всероссийская научно-

практическая конференция "Молодые ученые в медицине". Казань. -

2005. -Тезисы-С.75.

49. Димант И.Н., Шарипов Ф.К. и др. // Окислительные процессы и опухолевый рост.- Тбилиси.

50. Добротина И.Д., Рутнидский А.Ю., Кузьмина Е.И. Иммуномоде-лирующая активность церулоплазмина.//Ж. Иммунология, 1998, №5. - С.49-50.

51. Еропкин М.Ю., Грудинин М.П., Коновалова Н.И. и др. Антигенные и генетические особенности современных вирусов гриппа в России// Материалы I Всероссийского Ежегодного Конгресса по инфекционным болезням. М.-2009.-С.67-75.

52. Ершов Ф.И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).//М.:«Гэотар-Медиа»,2005.-с.356.

53. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях.//Москва.,«Гэотар-Медиа».-2007.-с320.

54. Ершова И.Б. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в патогенезе кори.// Педиатрия.-1996.-№6. - С.109-110.

55. Зайцев A.A., Тропин A.B., Лукашкин Р.В., с соавт. Лечение острых респираторных инфекций у военнослужащих.// Воен-мед журнал 2007.-№11 (Т.328).- 15-19.

56. Закирова А.Н., Мингауетдинова Л.Н., Камилов Ф.Х., Ланкин В.З.

Антиоксидант церулоплазмин: влияние на ПОЛ, гемореологию и течение стенокардии.// Тер. Архив.- 1994.- т. 64.-№- - С.24-28.

57. Зеленкин Е.М., Логунов А.И. Динамика острого воспалительного процесса в лобной пазухе по показателям перекисного окисления ли-пидов и активности некоторых ферментов при биовибротерапии. // Вестник тотларингологии.- 1998.-№1. - С. 32-34.

58. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс Биохимический и патофизиологический аспекты. - М.: Наука / Интерпериодика, 2001. - 340 с 2003.

59. Зенков Н.К., Менщикова Е.Б., Шереин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993. -181с.

60. Иванова М.Р. Показатели активности супероксиддисмутазы и ка-талазы больных вирусными гепатитами В и С. //Ж." Известие КБЦ РАН"- 2002.-т. 3-№6. - С. 174-177.

61. Иванова М.Р. Состояние компонентов антиоксидантной системы у больных вирусными гепатитами.//Международный конгресс «Практикующий врач» 1-4 октября, Сочи, 2002. - С. 51.

62. Исаков В.А., Шаманова М.Г., Чепик Б.Б. Иммунология и патогенез гриппа и гриппоподобных заболеваний. - СПб., 1991.-е. 78-82.

63. Исламова A.A. Состояние оксидантно- антиоксидантной системы

и ее коррекция в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечноым синдромом./Автореф. на соиск.канд.мед.наук. -Уфа.- 1999.-С. 3-10.

64. Исламова A.A., Мирсаева Г.Х., Фазлыева P.M., Хунафина Д.Х., Бикмаева А.Ф. К вопросу о патогенетической терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //"Человек и лекарство." Тезисы докладов IV Российского национального конгресса. -М.-1997. - С. 273-275.

65. Исматулаев О.Ш. Нарушение перекисного окисления липидов при сальмонеллезе у детей первого года жизни; Автореф. дис. канд.мед.наук.-Ташкент, 1991. - 19 с.

66. Каверин Н. В., Львов Д. К. Ортомиксовирусы (Orthomyxoviridae). //В кн.: Медицинская вирусология. - Львов.- 2008.- с. 176-183.

67. Казанцев В.А. Пневмонии: Руководство для врачей // СПб.: Спец-Лит, 2009-с. 118-125.

68. Каплина Т.А. Клинико-патогенетическое значение показателей перекисного окислдения липидов и антиоксидантной защиты у больных коклюшем детей. Дисс.канд. мед. наук. - 2001.

69. Каплина Т.А., Данилина A.A., Тимченко В.Н. и др. Церулоплаз-мины при коклюше у детей раннего возраста.//"Педиагрия на рубеже

веков. Проблемы, пути развития".-СПб.-2000.-часть1. - С. 135-136.

70. Карпухин Г.И. Грипп. Руководство для врачей / Г.И. Карпухин СПб.: Гиппократ, 2001.С.-360.

71. Карпухин Г.И. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний / Г.И. Карпухин, О.Г. Карпухина. - СПб.: Гиппократ, 2000. е.-184 .

72. Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. //СПб, Гиппократ.- 2009.-С.-33-46.

73. Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. - СПб.: Гиппократ, 2006. -с. 184.

74. Карпухина Г.И. Грипп. Руководство для врачей. - СПб.: Гиппократ, 2007. -с. 360.

75. Кетиладзе Б. С., Иванова Л. А., Елисеева И. Я. и др. Значение различных респираторных вирусов в развитии хронических неспецифических бронхолегочных процессов // Вопросы вирусологии.-2007.-№ 3.-е. 310-314.

76. Киселев О.И. Прогресс в создании пандемических противогриппозных вакцин и технологии их производства / О.И. Киселев // Биотехнология. - 2010. - № 2. - с.8-24.

77. Киселев О.И. Прогресс в создании пандемических противогриппозных вакцин и технологии их производства // Биотехнология. -2010.-№2.-с. 8-24.

78. Киселев О.И., Деева Э.Г., Слита A.A., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимеразных носителей. - СПб.: «Время», 2000.-е.-132.

79. Киселев О.И., Маринец И.Г., Соминина A.A. Грипп и другие респираторные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия.-СПб.:«Боргес»,2003. - с.244.

80. Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина A.A. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика, терапия.//СПб.-2008.-с.244

81. Киселев О.И. и др. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. //СПб. Боргес 2007.-С.79-86.

82. Клебанов Г.И., Телескин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиокси-дантная активность сыворотки крови. // Вестник РАМН. -1999.- №2. -15 с.

83. Козлов С.Н., Страчунский. // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии.- 2007. - с. 423-435.

84. Колесова O.E., Маркин A.A., Федорова Т.Н. Перекисное окисле-

ние липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах.//Лаб. Дело.-1984.-№9. - С. 540-546.

85. Колобухина Л. В. Вирусные инфекции дыхательных путей // РМЖ. 2008. -Т. 8.- № 13-14.- с. 559-564.

86. Колобухина Л. В. Вирусные инфекции дыхательных путей. //В кн.: Респираторная медицина: руководство. 2007. -Т. 1.- с. 449-474.

87. Колобухина Л. В. Клиника и лечение гриппа // РМЖ.- 2007. -Т. 9.-№16-17.-с. 710-713.

88. Колобухина Л. В., Львов Д. К., Бурцева Е. И. Грипп.// В кн.: Медицинская вирусология,- Львов.- 2008.- с. 382-393.

89. Колобухина Л. В., Щелканов М. Ю., Меркулова Л. Н. и др. Этио-тропная терапия гриппа: уроки последней пандемии // Вестник РАМН. 2011.- № 5.- с. 35-40.

90. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление в норме и патологии: пособие.- Н.Новгород.-2000.-24с.

91. Кощевец Е.К. Коррекция фенюльсом анемического окисления липидов в эритроцитах при клещевых нейроинфекциях. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Томск, 2004. - 24 с.

92. Крайнев А.Е. состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты плазмы крови при острых коронарных синдромах в зависимости от исхода в период госпитализации. //

Клин. лаб. диагностика, 2003-№6. - С. 6-13.

93. Крайнева Г.А., Ефремова А.М., Мухина И.В., Анастасиев В.В. Изучение лечебного эффекта церулоплазмина при анемиях различного генеза. // Эксперим. и клинич. фармакол. -2003. - Т.66. №3. - С. 6265.

94. Кривохижина JI.B., Климова Е.В., Ермолаева E.H. // Международный конгресс по патофизиологии.- М, 2000. - С. 93-94.

95. Кривошейкин Д.И. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы и ее коррекция в комплексном лечении больных токсическими формами дифтерии. Автореф. на соиск. дисс. канд. мед. наук. - СПб., 1999.-23 с.

96. Крюков А.И., Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при острых респираторных заболеваниях // Справочник поликлинического врача. 2008.- Т. 4.-№ 4.- с.43-56.

97. Кузин A.M. Структурно- метаболическая теория в радиобиологии. - М.: Наука, 1986.

98. Кузнецов В.И., Ющук Н.Д., Морисон В.В. Интенсивность процессов свободнорадикального окисления и структурные липиды эритроцитарных мембран у больных ГЛПС. // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2003.- №4. - С. 30-33.

99. Кузьмина Т.Ю., Тихонова Е.П., Андронова Н.В., Упирова A.A., Строкина Г.Г.Эффективность терапии гриппа, вызванного высокопатогенным штаммом H1N1, препаратом тамифлю у беременных // XVII Российский национальный конгресс Человек и лекарство. Сб. материалов конгресса (Москва, 12-16 апреля 2010).- Москва.- 2010.-с.343.

100. Кузьмина Т.Ю., Тихонова Е.П., Упирова A.A., Строкина Г.Г.ОРВИ и грипп в эпидсезон 2009 года // Инфекционные болезни; Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 29-31 марта 2010 года).- Т. 8.- Прил. 1.- Москва.- 2010.-с.

101. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей) 2-ое изд. М: РКНПК МЗ РФ; 2001.

102. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.// Кардиология- 200.-Ж7. - С. 48-61.

103. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленколв Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза.// Кардиология. -2004. - №2.- С. 7281.

104. Летуновский A.B. Система перекисного окисления липидов в про-

цессе дифтерийной интоксикации в эксперименте. Автореф. на со-иск. дис. канд. мед. наук. - К., 1989.

105. Литвинова О.М., Смородинцева Е.А., Деева Э.Г. и др. Этиология современного гриппа // Эпидемиол. и вакцинопрофилактика. - 2001. - № 1.-е. 5-9.

106. Лобзин Ю.В., Михайленко В.П., Львов Н.И //Воздушно-капельные инфекции. Санкт-Петербург.- 2008.№1.-с.56-74.

107. Лосада М. Клиническая эффективность применения антиоксидан-тов в комплексной терапии больных дизентерией: Автореф. на со-иск. канд. мед.наук. - К., 1989. - 20 с.

108. Львов Д. К. Возможное значение природных биоценозов в изменчивости вируса гриппа А // Вопросы вирусологии.-2007.- № 6.- с. 740-744.

109. Львов Д. К. Популяционные взаимодействия в биологической системе: вирус гриппа А - дикие и домашние животные - человек; причины и последствия проникновения на территорию России высокопатогенного вируса гриппа A/H5N1 // ЖМЭИ. 2006.- № З.-с. 96-100.

110. Львов Д. К. Экология вирусов. //В кн.: Медицинская вирусология. Рук-во. - Львов. -2008.-с. 101-118.

111. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Возможная связь

летальной пневмонии с мутациями пандемического вируса гриппа

А (HINI) SW1 в рецептор-связывающем сайте субъединицы HAI гемагглютинина// Вопросы вирусологии.- 2010.- Т. 55.-№ 4. -с. 4-9.

112. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ № 2452 от 24.05.2009) первого штамма A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1) swl, подобного свиному вирусу A (H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопросы вирусологии.-2009.- Т. 54.-№5.- с. 10-14.

113. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Щелканов М. Ю. и др. Распространение нового пандемического вируса гриппа A(H1N1) v в России // Вопросы вирусологии. 2010.- Т. 55.- № З.-с. 4-9.

114. Львов Д. К., Ильичев В. Д. Миграции птиц и перенос возбудителей инфекции. // М.: Наука, 2009.-е. 270.

115. Львов Д. К., Малышев Н. А., Колобухина Л. В. и др. Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом A/H1N1 swl: клиника, диагностика, лечение. // Методические рекомендации. М.: Департамент здравоохранения г. Москвы.- 2009.-е.- 18 .

116. Львов Д. К., Федякина И. Т., Щелканов М. Ю. и др. Действие in vitro противовирусных препаратов на репродукцию высокопатогенных штаммов вируса гриппа A/H5N1, вызвавших эпизоотию среди

домашних птиц летом 2005 г. // Вопросы вирусологии. 2008.- Т. 51.-№ 2.- с. 20-22.

117. Львов Д. К., Щелканов М. Ю., Бовин Н. В. и др. Корреляция между рецепторной специфичностью штаммов пандемического вируса гриппа A(H1N1) pdm09, изолированных в 2009-2011 гг., структурой рецептор-связывающего сайта и вероятностью развития летальной первичной вирусной пневмонии // Вопросы вирусологии. 2012.- № 1.-С.39-42.

118. Львов Д. К., Яшкулов К. Б., Прилипов А. Г. и др. Обнаружение аминокислотных замен аспарагиновой кислоты на глицин и аспара-гин в рецептор-связывающем сайте гемагглютинина в вариантах пандемического вируса гриппа A(H1N1) swl от больных с летальным исходом и со среднетяжелой формой заболевания // Вопросы вирусологии. 2010. -Т. 55. -№ З.-с. 15-18.

119. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Определение уровня перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности в оценке эндогенной интоксикации при остром панкреонекрозе.// Нижегородской мед. журнал.- 1998.-№1. - С. 83-88.

120. Малый В. П., Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Грипп. Пособие для врачей. - Санкт-Петербург - Харьков, -2007.-c.61

121. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М., Ахохова A.B. О значении изу-

чения малонового диальдегида в оценке перекисного окисления ли-пидов. Учебное пособие.- Нальчик. КБГУ, 2002.-30с.

122. Маржохова М.Ю., Иванова М.Р. Уровень малонового диальдегида при некоторых острых инфекционных заболеваниях. //Мат. Всерос. конф. «Клинические перспективы в инфектологии». - СПб., 2001. -С. 265-267.

123. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Содержание каталазы в эритроцитах у больных кишечными инфекциями.// Материалы III конф. молодых ученых России с международным участием " Фундаментальная наука и прогресс. Клиническая медицина", Москва, 2004. -С. 118-119.

124. Нашев Б.С., Бецукова A.M. Изменение состояния прооксидантной и антиоксидантной систем при гриппе. //Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011. - С. 25

125. Нагоев Б.С., Бецукова A.M. Состояние активности церулоплазмина крови и каталазы эритроцитов у больных гриппом.//Периодический теоретический и научно-практический журнал «Вестник новых медицинских технологий». - Тула. Том XVIII, №3, 2011. - С. 90-92.

126. Нагоев Б.С., Бецукова A.M. Изменение активности антиоксидантной системы у больных гриппом.// Эпидемиология и инфекционные болезни- №4, 2012.-С.38-41

127. Нагоев Б.С., Бецукова А.М. Особенности гриппа в 2009-2010 гг. в г. //Актуальные вопросы инфекционной патологии -2012. - С. 125-126.

128. Нагоев Б.С., Бецукова A.M. Изменение активности показателя функционально- метаболической активности лейкоцитов при гриппе и постгриппозной пневмонии.// Вестник новых медицинских технологий- Том VIII, № 4, 2011. - С. 85-86.

129. Морозов H.A. Состояние ПОЛ и структурно-функциональной активности клеточных мембран при серозных менингитах. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Новосибирск, 1996. - 20 с.

130. Морозова C.B. Лечение острых инфекций верхних дыхательных путей. // "РМЖ" 2005.-Т. 13.- № 2.- е.- 1748-1751.

131. Морозова C.B. Лечение острых инфекций верхних дыхательных путей.// Русск. Мед Жур.- 2007, №26.-Т.13.-с.-29-43.

132. Нагибина Н.В. Применение антиоксидантов в лечении больных гриппом, осложненным пневмонией. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 1992. - 20 с.

133. Нагоев Б.С., Иванова М.Р. Роль системы антиоксидантной защиты организма в патогенезе острых вирусных гепатитов.// Тер.архив. -2003. -Т.75. - №11. - С. 15-17.

134. Нагоев Б.С., Каблахова Ю.О. Состояние про-и антиоксидантной

систем у больных острой дизентерией и сальмонеллезом. // Ж. Док-

лады АМАН, 2005. -Т.7, -№2. - С. 143-149.

135. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Содержание малонового диальдеги-да и церулоплазмина в плазме крови у больных пищевыми токсико-инфекциями.//Клиническая лабораторная диагностика. -№7., 2004.-№1. - С. 16-18.

136. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Состояние некоторых показателей прооксидантной и антиоксидантной систем крови у больных рожей. //Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2004. - С. 39-41.

137. Нисвандер. К. Беременность и болезни легких / /Врачебное дело.-2007.-№3.-с.79-83.

138. Онищенко Г.Г. Мир для инфекций тесен // Российская газета. Фе-деральныйвыпуск.№5119.-2010.-с.78.

139. Онищенко Г.Г. Пандемия гриппа A (H1N1): обзор ситуации в Европейском регионе ВОЗ.- 2009.- с.209

140. Охотникова E.H. Антибактериальная терапия у детей и беременных: безопасность прежде всего. // Здоров'я Украни - 2008. №8. - С. 46-47.

141. Переслегина И.А., Антипина Ж.В., Жукова Е.А. и др. Состояние ант иоксидантной защиты организма при хроническом гастродуоде-ните и язвенной болезни двенадцтиперстной кишки у детей. // Педиатрия. - 1990. - №9. - С. 111.

142. Перцев Т.А., Ботвиникова Л.А., Дмитриченко В.В. и др. Сезонная вакцинация против гриппа : мнение практичексих врачей .//Мат-лы науч.-практ. конф. с междунар. участием. -2011. -с. 109-110.

143. Перцева Т.О. Пневмония. // Рациональна фармакотерапия - 2008.№ З.-с. 12-14.

144. Пневмония у беременных: клиника, диагностика, лечение.// Методическое пособие для врачей терапевтов, пульмонологов. К.: Ферзь, 2008. - с. 22.

145. Подрес Э.А., Шарабаро В.Е. Состояние переокисления мембран липидов при кишечных инфекциях у детей раннего возрастав/Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии, и иммунологии инфекционных болезней: Тез .докл.- Рига, 1983.-с. 143-144.

146. Покровский В.И., Львов Д.К., Киселев О.И., Ершов Ф.И. Грипп и гриппоподобные инфекции (включая и особо опасные формы). //Фундаментальные и прикладные аспекты изучения / СПб. -с. 109.

147. Покровский В.И. Грипп птиц: происхождение инфекционных био-катастроф.//«Росток»,2005.с. 123-126.

148. Понукалина Е.В., Киричук В.Ф., Адамов А.К., Белов Л.Г. Состояние процессов липопероксидации в динамике экспериментальной

холерной интоксикации.// Бюллетень экспериментальной биологии

и медицины.-2000. - т. 129. - С. 399-401.

149. Поставит В.А. Инфекционные болезни (руководство).-Санкт-Петербург: СОТМС, 1997. - С. 90-118.

150. Ратникова Л.И. Новый подход к терапии острых респираторных вирусных инфекций и гриппа / Л.И. Ратникова, Е.А Стенько // Поликлиника.- 2009. - №2. -с.70-72.

151. Ратникова Л.И., Стенько Е.А. Новый подход к терапии острых респираторных вирусных инфекций и гриппа // Поликлиника.- 2009. -№2. -с. 70-72.

152. Рекалова Е.М. Поражения легких в период пандемии свиного гриппа A (HIN 1) 2009-2010 гг. // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология.- 2010.- № З.-с. 42-48.

153. Рижвадзе М.А., Павлович C.B. Окислстельно-восстановительный потенциал крови и защиты при цитомегаловирусной инфекции // Клинич. лаб. диагностика. - №2. -2006. - С. 12-13.

154. Романцов М.Г., Малый В.П., Сологуб Т.В. Грипп. Пособие для врачей. - Санкт-Петербург-Харьков: 2007. - С. 50-106.

155. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Экстренная неспецифическая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей. - Санкт-Петербург.-2008.-c.-39.

156. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Шульдяков A.A. Грипп и ОРВИ. Во-

просы терапии и профилактики.-Санкт-Петербург: СОТМС, 2007. -С. 1-22.

157. Рослый И.М. ПОЛ в крови больных гнойным менингитом.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990.-№4. -С. 40-41.

158. Руднов В.А. Сравнительнй анализ информационной значимости шкал для оценки тяжести состояния больных с внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОРИТ. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Т. 9. № 4. - с. 330-337.

159. Русальчик В.Б., Алексеева Е.А., Мусонов В.Б. Процессы ПОЛ при лептоспирозе.// Третий Итало-Российский конгресс по инфекционным болезням: Тез.докл. - СПб, 1998. - С.78.

160. Садов А. А. Эпидемический грипп. Л.,2008.-с. 60 .

161. Сафонов А.Д. Влияние рибоксина на функционирование системы антиперекисной защиты клеток. // Проблема гастроэнтерологических и целевых капельных инфекций у детей.- Санкт- Петербург. -1997.-С. 49.

162. Сафонов А.Д. Коррекция рибоксином нарушений процессов пере-кисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты у

больных вирусными гепатитами. // Инфекционной патологии. -1998.

-№4. - С.28.

163. Сафонов А.Д., Конвай В.Д. Сопряженность процессов перекисного окисления липидов, реакций пентознош цикла и острого нарушения метаболизма пуринов в патогенезе «вирусных гепатитов»//Журн. инфекционной патологии. - 1998. -№2-3. - С.21-24.

164. Сафонов А.Д., Конвай В.Д., Киреева Е.Г. Роль нарушений антиок-сидантной системы в патогенезе HCV- инфекции.// Санкт-Петербургский медикобиологический конгресс; симпозиум «Инфекционные болезни: современные концепции терапмм».-Санкт-Петербург.-1997. - С.44.

165. Сачек М.М. Состояние перекисного окисления липидов и антиок-сидантной защиты у больных пищевыми токсикоинфекциями в зависимости от метода лечения: Автореф. на соиск. дис.канд.мед.наук.-М., 1989.-21 с.

166. Сачек М.М., Турьянов М.Х., Малов В.А., Ременник A.C. Динамика показателей перекисного окисления липидов при экспериментальной эндотоксемии.//Актуальные вопросы патогенеза и терапии инфекционных и паразитарных заболеваний. - JL, 1987, - С. 133-135.

167. Свальнова В. Грипп.// Здоровье.- 2001. - N 11. -с. 64-67.

168. Селькова Е.П. Современные технологии профилактики и лечения гриппа // Симпозиум по проблеме высокопатогенного гриппа A/H1N1 и ОРВИ.- 2009.-C.-67-82. СПб.

169. Сергеева И.В. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРИППА H1N1SWIN В Г. КРАСНОЯРСКЕ В 2011 ГОДУ У ПОДРОСТКОВ // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 10 (часть 1).-с. 148-150.

170. Сергеева И.В., Тихонова Е.П., Строкина Г.Г.Особенности течения гриппа А и В на территории Красноярска (в эпидсезоны 2009-2010 и 2010-2011гг.) // Журнал инфекционной патологии.- 2011.-том 18.33-4.- Иркутск, РИО НЦ PBX СО РАМН.- 2011.-С.84-85.

171. Сергеева И.В., Тихонова Е.П. Особенности течения гриппа на территории Красноярска // В мире научных открытий.- 2011.- № 7.2 (19).-с.881-888.

172. Сергеева И.В., Тихонова Е.П. Острые респираторные вирусные инфекции и беременность // Материалы III Ежегодного Всеросий-ского Конгресса по инфекционным болезням.- Москва.- 2011.-С.341.

173. Смолкина Ю.Ю. Клинико-биохимическое обоснование применения церулоплазмина у больных алкогольным поражением сердца: Авто-реф. на соиск.дис.канд.мед.наук.-СПб, 2000.

174. Смородинцев А. А. Грипп и его профилактика.// М.: Медици-на,2004.-с. 384.

175. Соминина A.A., Литвинова О.М., Родионова В.Б. и др. Этиологическая природа эпидемий гриппа сезона 1996-1997 гг.А Тезисы юбилейной научной конференции «Грипп. 21 век». - СПб, 2007.-С.23-37.

176. Супотницкий М. В. Пандемия «испанки» 1918-1920 гг. в контексте других гриппозных пандемий и «птичьего гриппа» // Медицинская картотека. 2008.- № 11.-е. 31-34; 2007.- № 12.- с. 15-22; 2008. -№ 1.-с. 16-22.

177. Тарасов Н.И., Серегин С.П., Волчегорский A.A. О роли определения церулоплазмина в лабораторной диагностике хронического простатита.// Клинич. Лаб. Диагн.-1998.-№ 1. - С. 19-20.

178. Тарасов Н.И., Теплеков А Т., Малахович Е. В. и др. Состояние пе-рекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения.//Тер. Архив.-2002.-№12. - С. 12-15.

179. Тарянкина С.А., Калабова О.И., Варшавская Б. Я. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе варикозного расширения вен нижних конечностей. //Клинич. лаборат.диагн. - 2003, №6

180. Терехина И.А., Караваев В.Г. Активность антиоксидантных ферментов эритроцитов при герпетическом кератите. // Клиническая

лаб. диагностика.-2003.-№7.-с.38-39.

181. Терлецкая JI.A., Подильчак Э.М. Фагоцитоз нитросинего тетразо-лия нейтрофильными гранулоцитами крови у больных вирусным гепатитом.//В кн.: Гастроэнтерология.- Республиканский межвед. сборник.- Киев.-2003. - С.35-37.

182. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Андронова Н.В., Тихонов Ю.С. Гриппозная пневмония. Перспективы.// Встник РАМН. 2011.-№ 5.-с.12-19.

183. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Андронова Н.В., Тихонова Ю.С. Клинико-эпидемиологические особенности гриппа H1N1SW // Сибирское медицинское обозрение.- 2010.- №2 (62).-с.1-63.

184. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Андронова Н.В., Тихонова Ю.С., Юрьева Э.А. ОРВИ и грипп у беременных // Инфекционные болезни; Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 29-31 марта 2010 года)- Т. 8.- Прил. 1.-Москва.- 2010.-c.321.

185. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Зотина Г.П.Эффективность химио-профилактики гриппа H1N1 swin арбидолом // Сборник международного симпозиума состояние и перспективы формирования здорового образа жизни 26.06.-02.07.2010гг. пос. Листвянка.-с.90.

186. Тихонова Е.П., Сергеева И.В., Кузьмина Т.Ю., Камзалакова Н.И.Особенности этиотропного лечения острых инфекций верхних дыхательных путей // Материалы к Казанской школе терапевтов, посвященной 235-летию со дня рождения М.Я. Мудрова.- Казань, Практическая медицина.- 2011.-е. 122.

187. Тихонова Е.П., Сергеева И.В.Острые респираторные вирусные инфекции и беременность // Журнал инфекционной патологии.- 2011.-том 18.- 33-4.- Иркутск, РИО НЦ PBX СО РАМН.- 2011.- С.89.

188. Тихонова Е.П., Сергеева И.В.Педагогическое проектирование // Актуальные проблемы и перспективы развития российского и международного медицинского образования. Вузовская педагогика: материалы конференции.- Красноярск, Версо.- 2012.-С.203-205.

189. Ткаченко В.К. Лечение ОРЗ у детей. // "Лечащий врач" 2007, №7.-с. 45-52.

190. Ткаченко С.К., Сичкориз O.E. Функциональная активность поли-морфноядерных лейкоцитов при острых бронхолегочных заболеваниях. // Педиатрия.-1988.- №2. - С. 109-110.

191. Туйнов В.А., Крюкова С.А. О механизме снижения фагоцитарной активности нейтрофилов крови у больных гриппом. // ЖМЭИ.-1980.- № 7. - С.79-82.

192. Тышко H.A. Активность метаболических процессов в фагоцити-

рующих клетках у больных саркаидозом. // Врач.дело.-1992.-№3. -С. 17-21.

193. Уткин А.К. и др. Диагностика окислительного стресса при остром панкреатите. // Клин. лаб. диагн.№9, 2002, - С. 43.

194. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофиоактика и лечение гриппа у детей. //Эпидемиология и инфекционные болезни. -1998. -№1. - С. 17-21.

195. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск IX. - М.: "Эхо", 2008. -с. 968.

196. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С Негосптальная и госпитальная пневмония: этиология, патогенез, классификация, дагностика, антибактериальная терапия (методич. рекомендации). Пульмонология. - К.: Велес, 2007. - с. 105-146.

197. Чучалин А.Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты) // Пульмонология. 2010. Приложение 1.-е. 3-8.

198. Чучалин А.Г. Грипп: уроки пандемии // Пульмонология. Приложение 2010. Грипп A (H1N1): уроки пандемии, с. 3-8.

199. Чучалин А.Г. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств. //Consilium medicum -2002. - Т. 4. №12. - с. 620644.

200. Чучалин А. Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты) // Пульмонология. Приложение: Грипп A(H1N1).-2010.- с. 3-8.

201. Чучалин А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике., 2010. -с.80.

202. Чучалин А.Г. // Российский терапевтический справочник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с. 880 .

203. Шехтман М.М. Пневмония у беременных // 9 месяцев.-2008. -№ I.e. 102-109.

204. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / /М.: Триада. -2009.-е. 170-202.

Пневмония у беременных.// Consilium medicum. Гинекология. -2007.-Т.7.-№3.с.47-56.

205. Щелканов М. Ю., Львов Д. К. Генотипическая структура рода Influenza A virus // Вестник РАМН. 2011.- № 5.- с. 19-23.

206. Щелканов М.Ю., Львов Д.Н., Федякина И.Т. и др. Динамика распространения пандемического гриппа A(H1N1) swl на Дальнем Востоке в 2009 г. // Вопросы вирусологии. 2010.- Т. 55.-№ 3.-е 1015.

207. Ющук Н. Пневмонии при гриппе / Н. Ющук // Мед. газ. - 2007. - с. 8-9.

208. Яковлев C.B. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре. //Consilium medicum. - 2008. -Т. 4. -№ 1. -с. 22-30.

209. Bariffi, F. Epidemiology of lover respiratory tract infections / F. Bariffi, F. Sandussi, A. Pontisiella // Journal of Antimicrobial Chemotherapy -2007. -Vol. 7, 4. - P. 263-276.

210. Belshe R.B. The Origins of Pandemic Influenza - Lessons from the 1918. - Virus// New. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, № 21. - P. 22092211.

211. Chen W., Calvo P.A., Malide D. et al. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induced cell death // Wature Medicine. - 2008. -Vol. 7. -P.1306-1312.

212. Chowell G., Bertozzi S.M., Colchero M.A. Severe Respiratory Disease Concurrent with the Circulation of H1N1 Influenza // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 674-679.

213. K. J. Henrickson et al. // The Journal of the American Medical Association. - 2009. - Vol. 302. - P. 1872-1879.

214. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009 virus: revised guidance, November 2009: http:// www. who. int/csr/resources/publications/ swineflu/ clinicalmanagement/e n/index.html

215. Costa-Pereira A.P., Williams T.M., Strabl B. et al. The antiviral response to gamma interferon//!. Virol. - 2002. - Vol. 76, №18.- P. 90609068.

216. Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand / The ANZIC Influenza Investigators // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. - P. 1925-1934.

217. Dawood F.S., Jain S., Finelli L. et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans // New Engl. J. Med. - 2009. -Vol. 361 - P. 1-10.

218. Dominguez-Cherit, G. Critically ill patients with 2009 influenza A (H1N1) in Mexico [Text] / G. Dominguez-Cherit, S. E. Lapinsky, A. E. Macia et al.// The ournal of the American Medical Association. -2009. - Vol.302. -P. 1880-1887.

219. Everitt A.R., Clare S., Pertel T. et al. IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza // Nature (2012): http: //www.doi: 10.1038/nature 10921

220. Gill J.R., Sheng Z.M., Ely S.F. et al. Pulmonary Pathologic Findings of Fatal 2009 Pandemic Influenza A/H1N1 Viral Infections //Arch. Pathol. Lab. Med. 2010. Vol. 134, № 2. P. 235-243.

221. Giesen W.P. Emergine infections pandemic influenza // Epidemiol. Rev. - 1996.-Vol.18, №l.-P.64-76.

222. Goodnight, W.H. Pneumonia in pregnancy / W. H. Goodnight, D.E. Soper // Critical Care Medicine. -2005. - Vol. 33.-P.390-397.

223. Hewagama S. 2009 H1N1 Influenza A and Pregnancy Outcomes inVictoria, Australia / S. Hewagama, S. P. Walker, R. L. Stuart et al. //Clinical Infectious Diseases. - 2010. - V. 50).P. 686-690.

224. Jain, S. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009 [Text] / S. Jain, L. Kamimoto, A. M. Bramley et al. // The New England Journal of Medicine. - 2009. -Vol. 361. -P. 19351944.

225. Kobasa D., Takada A., Shinga K. et al. Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus // Wafure. - 2004. - Vol.431, №70009. - P.703-707.

226. Kumar, A. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada / A. Kumar, R. Zarychanski, R. Pinto et al. // The Journal of the American Medical Association. - 2009. - Vol. 302. -P. 1872-1879.

227. Louie J. K. Severe 2009 H1N1 Influenza in Pregnant and Postpartum

228. Louie, J. K. Factors associated with death or hospitalization due to pandemic 2009 influenza A(H1N1) infection in California [Text] /Louie J. K., Acosta M., inter K. et al. // The Journal of the AmericanMedical Association. -2009. - Vol. 302. - P. 1896-902.

229. Mangtani, P. Pandemic H1N1 infection in pregnant women in the USA/ P. Mangtani, T. K. Mak, D. Pfeifer // The Lancet. -2009. -Vol. 374. - P. 429-430.

230. Monto, A. S. Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for theprevention of influenza types A and B within households / A.S. Monto, M. E. Pichichero, S. J. Blanckenberg et al // The Journal of Infection Diseases. - 2002. - Vol. 186. - P. 1582-1588.

231. Monto, A. S. Randomized, placebo-controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B: pooled efficacy analysis/ A. S. Monto, A. Webster, O. Keene // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol. 44. P. 23-29.

232. Nakajima K., SughuraA. Three-factor cross of influenza virus // Virology. - 2007.-Vol.81.P.486-489.

233. Nicolson K.G., Wood J.M., Zambon M. Influenza //Lancet. - 2008. -Vol. 362.P.1733-1745.

234. Osterholm M.T. Preparatine for the next pandemic // New Engl. J. -Med. - 2005.-Vol.352.-P. 1839-1842.

235. Pandemic (H1N1) 2009 — update 94. Geneva: World Health Organization. //Arch. Pathol. Lab. Med. 2010. Vol. 134, № 2. P. 235-243.

236. Pandemic H1N1 2009 Influenza: Clinical Management Guidelines for Adults and Children 110-617.

237. Perez-Padilla R., de la Rosa-Zamboni D., de Leon S.P. et al. Pneumonia and Respiratory Failure from Swine-Origin Influenza A (H1N1) in Mexico //N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 680-689.

238. Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009. Part II: Review of Evidence // WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and other Influenza Viruses.//N.Engl.J.Med. 2009. Vol. 361. P. 674-679.

239. Ramsey, P. S. Pneumonia in Pregnancy / P. S. Ramsey, K.D. Ramin// Clinical Obstetrics and Gynecology. - 2007. - Vol. 28, 3. - P. 49.

240. Semple, M. G. Pandemic H1N1 2009 influenza: clinical management guideline for adults and children ./ M.G. Semple, W.S. Lim, R.C. Read et al. // Published October 2009, Delphi. - 25/Publications Publications Policy And Guidance // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol. 42. P. 27-39.

241. Simonsen L., Olson D.R., Vibond C et al. Pandemic influenza and mortality: post evidence and protections for the future // The threat of pandemic influenza: are we ready? Institute of Medicine. - 2007. - Nov. 16.412 pp.

242. Tanaka, T. Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women / T. Tanaka, K. Nakajima,

A. Murashima et al. // Canadian Medical AssociationJournal. - 2009. -Vol. 181, P. 55-58.

243. Taubenberger J.K., Reid A.H., Lourens R.M. et al. Characterization of the 1918 influenza virus polimerase genes/AVafure. - 2008. - Vol. 437. -P. 889-893.

244. Transmission dynamics and impact of pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus // Wkly Epidemiological Record. - 2009. - Vol. 84. - P.481-484.

245. Women in California / J. K. Louie, M. Acosta, D. J. Jamieson et al.for the California Pandemic (H1N1) Working Group // The NewEngland Journal of Medicine. - 2009. -Vol. - P. 27-35.

246. Woodhead M. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections / M. Woodhead, F. Blasi, S. Ewig et al. // Euro-pean Respiratory Journal. - 2005. - Vol. 26.-P. 1147-1158. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils// New Engl. J. Med.-1989.-Vol.320.-P.365-376.

247. Wendel A. Enzymes acting against reactive oxygen //Enzymes - Tool and Targets. - Basel: Karger, 1988.-P. 161-167.

248. Whiteacre C.A., Cathcart M.K. Oxygen free radical generation and regulation of proliferative activity of human mononuclear cells responding to different mitogens //Cell.Immunol.-1992.-Vol.l44.-P.287-295.

249. Willis P., Moore A.R., Frederick R., Willoughby D.A. Heme

oxygenase: a novel target for the modulation of the inflamm atory re-sponse//Nature Med.-1996.-Vol.2.-P.87-90.

250. Winyard P.G, Perrett D., Blake D.R. et al. Measurement of DNA oxidation products//Anulyt.Prock.-1990.-Vol.27.-P.224-227.

251. Witz G, Laerie N.J. Amoruso M.A., Coldstein B.D. Inhibition by reactive aldehydes of superoxide anion radical production on stimulated human neotrophils//Chem.Biol.Int.-1985.-Vol.53.-P. 13-23.

252. Wright A., Bubb W.A., Hawking C.L. Davies M.J. Singlet oxygen -mediated protein oxidation: evidence for the formation of reactive side chain peroxides on tyrosine residues // Photochem. Photobiol.-2002.-Vol.76.-P.35-46.

253. Yamamoto Y., Fujisawa A., Hara A., Dunlap W.G An unusual vitamine constituent (a - tocomonoenol) provides enhanced antioxidant protection in marine organisms adapted to cold water environments// Proc.Natl. Acad. Sci.US A.-2001 .-Vol.98.-P. 13144-13148.

254. Zamara E., Novo E., Marra F. et al. 4 - hydroxynonenal as a selective pro-fibrogenic stimulus for activated human hepatic stellate cells//J.Hepatol.2004.-Vol.40.- P.60-68.

255. Zimmer S.M., Burke D.S. Historical perspective - emergence of influenza A (H1N1) viruses // N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. 361 - P. 279-285.