Интенсификация лечения ревматоидного артрита (клинико-иммунологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Жугрова, Елена Сергеевна

• Жугрова, Елена Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жугрова, Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Современные представления о распространенности и этиопатогенезе ревматоидного артрита.

1.1.1. Роль нарушений клеточного и гуморального звеньев иммунитета в патогенезе ревматоидного артрита.

1.1.2. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита.

1.2. Принципы лечения ревматоидного артрита.

1.2.1. Длительно действующие антиревматические препараты (базисная терапия).

1.2.2. Интенсификация лечения ревматоидного артрита.

1.2.3. Применение «биологических» препаратов в лечении РА.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы обследования.

2.2.2. Лабораторные и инструментальные методы обследования.

2.2.3. Методы иммунологического обследования.

2.2.4. Методы определения уровня антител к инфликсимабу в периферической крови.

2.2.5. Методы статистического анализа полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Влияние стандартной базисной терапии на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

3.2. Влияние пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном на клинико-иммунологаческие показатели РА.

3.2.1. Влияние пульс-терапии на уровни цитокинов в периферической крови у больных РА.

3.3. Влияние инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на основные показатели активности заболевания.

3.3.1. Цитокиновый статус у больных РА, получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом.

3.3.2. Образование антител к инфликсимабу.

3.4. Сравнение эффективности проводимых схем лечения у больных РА.

3.5. Оценка переносимости терапии у больных РА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интенсификация лечения ревматоидного артрита (клинико-иммунологическое исследование)»

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) является важной медицинской и социальной проблемой. Он встречается у лиц трудоспособного возраста и ведет к быстрой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных [14, 17].

Лечение РА основано на применении базисных противовоспалительных препараты, действие которых направлено на подавление иммуновоспалительного процесса и предотвращение деструкции суставов. Однако в ряде случаев эти препараты малоэффективны, вызывают непереносимость или развитие побочных эффектов. Данное положение служит поводом к дальнейшему поиску новых методов и принципов лечения ревматоидного артрита [12,13,17].

Принципы интенсификации лечения РА с использованием пульс-терапии цитостатиками и глюкокортикоидами разработаны недостаточно. У 30% больных РА не удается достичь значимого снижения активности заболевания [12, 18, 60].

В последние годы в лечении РА стали применяться моноклональные антитела против фактора некроза опухоли-а [22]. Внедрение этих лекарственных средств в клиническую практику позволило по-новому сформулировать стандарты фармакотерапии РА. Вместе с тем, сведения о показаниях и длительности данной терапии, а также о формировании резистентности к данной группе препаратов достаточно противоречивы [19, 42].

Сведения в литературе о проведении сравнительного анализа влияния пульс-терапии и биологических агентов на течение РА единичны. Приведенные положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных РА с использованием программ интенсификации лечения и моноклональных антител, а также прогнозирования побочных эффектов при их применении.

Цель исследования

Изучить влияние пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.

Задачи:

1. Изучить влияние стандартной базисной терапии метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

2. Оценить влияние пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

3. Исследовать влияние инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

4. Провести сравнительный анализ влияния пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

5. Определить частоту побочных эффектов пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом.

6. Разработать показания к назначению инфликсимаба больным РА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пульс-терапия циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаб в комбинации с метотрексатом снижают клинико-лабораторные показатели активности РА.

2. Пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном снижает уровни провоспалительных цитокинов, что сопровождается улучшением показателей суставного синдрома и течения заболевания (согласно критериям Американской коллегии ревматологов) через 2 месяца от начала терапии. Через 3 месяца наблюдения отмечено нарастание активности заболевания, что сопровождается повышением уровней цитокинов в периферической крови (IL-6, IL-8, ФНО-а) и ухудшением показателей суставного синдрома.

3. Терапия инфликсимабом в комбинации с метотрексатом ведет к более выраженному и продолжительному снижению клинико-лабораторных показателей активности РА по сравнению с пульс-терапией циклофосфаном и метилпреднизолоном, что проявляется улучшением показателей суставного синдрома, снижением уровней провоспалительных цитокинов (EL-6, IL-8, ФНО-а) в периферической крови в течение 6 месяцев наблюдения.

4. Частота развития побочных эффектов у больных, получавших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном выше, чем у больных, получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное исследование оценки влияния пульс-терапии циклофосфаном с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

Показано, что через 6 месяцев лечения инфликсимабом в комбинации с метотрексатом наблюдалось более значимое и продолжительное снижение показателей иммуновоспалительного процесса, что выражалось в снижении уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, ФНО-а) в периферической крови, улучшении показателей суставного синдрома и течения заболевания по сравнению с пульс-терапией циклофосфаном и метилпреднизолоном.

Впервые показано, что у больных РА, получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом, к 6-му месяцу лечения наблюдалось снижение эффективности терапии, что сопровождалось выявлением высоких титров антител к инфликсимабу.

Практическая значимость работы

Установлено, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом более выраженно и длительно подавляет иммуновоспалительный процесс и улучшает функциональную способность суставов у больных РА, чем пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном. Побочные эффекты у больных, получавших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном, встречаются чаще, чем у больных получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом. Появление антител к инфликсимабу в периферической крови сопровождается ухудшением течения РА и развитием резистентности к проводимой терапии. Уточнены показания к назначению инфликсимаба больным РА.

Вклад автора в проведенное исследование

Автор лично участвовала в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирала, вела и обследовала больных РА, участвовала в проведении иммунологических исследований, выполняла научный и статистический анализ результатов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования использованы в практической деятельности ревматологического и терапевтического отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии № 1 с курсом ревматологии имени Э.Э. Эйхвальда СПбМАПО.

Апробация и практическая реализация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005 г.), на IX Всероссийском научном форуме им. акад. В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2005 г., на V Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005 г.), на

VI Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006 г.), на научно-практической конференции по ревматологии Институтата ревматологии РАМН (Москва, 2006 г.), на XI Всероссийском научном форуме им. акад. В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2007 г., на Президиуме сессии РАМН (Москва, 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, использованных методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 200 источников, из них 165 иностранные. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Жугрова, Елена Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Применение инфликсимаба в комбинации с метотрексатом способствует более выраженному и продолжительному снижению клинико-лабораторной активности заболевания, чем пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном, а также базисная терапия метотрексатом.

2. Включение инфликсимаба в комбинации с метотрексатом в комплексную терапию больных ревматоидным артритом способствовало достижению ремиссии у 20% больных, а пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном — у 7%. В группе больных, получавших базисную терапию метотрексатом, ремиссии заболевания не наблюдалось.

3. Лечение инфликсимабом в комбинации с метотрексатом сопровождалось более значимым улучшением функционального состояния суставов, чем пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном или базисная терапия метотрексатом.

4. Появление высокого титра антител к инфликсимабу может способствовать развитию вторичной резистентности к лечению.

5. Инфликсимаб в комбинации с метотрексатом обладает достоверно лучшей переносимостью, чем пульс-терапия циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и базисная терапия метотрексатом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пульс-терапия циклофосфаиом и метилпреднизолоном рекомендуется больным с высокой клинико-лабораторной активностью РА, отсутствием эффекта от ранее применяемых трех и более длительно действующих антиревматических препаратов в течение не менее 6 месяцев. Пульс-терапию проводят метилпреднизолоном в дозе 1 г внутривенно капельно в 250 мл изотонического раствора ежедневно в течение трех дней. Циклофосфан вводят в дозе 1 г внутривенно капельно на 400 мл изотонического раствора в первый день. Рекомендуются 3 курса пульс-терапии с интервалом в 1 месяц.

2. Показаниями для назначения инфликсимаба являются: отсутствие эффекта от метотрексата, применяемого не менее 6 месяцев в дозе 15 мг/нед или от проведенной трехкратно пульс-терапии циклофосфаиом и метилпреднизолоном с интервалом 1 месяц;

- непереносимость метотрексата или других базисных средств;

3. При снижении эффективности лечения РА с применением инфликсимаба следует определять антитела к данному препарату. При появлении антител к инфликсимабу следует назначить другие антицитокиновые препараты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жугрова, Елена Сергеевна, 2008 год

1. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит / Р.М.Балабанова // Ревматические болезни: руководство по внутренним болезням; под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997. - С. 257-295.

2. Васильев В.И. Перспективы пульс-терапии в лечении ревматоидного артрита / В.И.Васильев, С.К. Соловьев, М.В.Симонова // Клиническая медицина. 1989. — Т.7. — С.52-56.

3. Влияние базисной терапии метотрексатом на результат внутрисуставного введения стероидов // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 4. - С. 87-90.

4. Влияние базисной терапии на деструкцию суставов при раннем ревматоидном артрите // Материалы V Северо-западной конференции по ревматологии. — СПб.:б.и., 2005. — С. 52-54.

5. Волков В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца / В.И. Волков, С.А. Серик // Кардиология. 2002. - Т.42, N9. - С. 12-16.

6. Динамика рентгенологических изменений суставов при ревматоидном артрите на фоне длительной терапии метотрексатом и кортикостероидами // Российская ревматология. 1999. - № 5. - С.76-79.

7. Иванова М.М. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и выбор метода медикаментозной терапии / М.М. Иванова, Д.Е. Коротеева, Т.Ф. Акимова // Клиническая ревматология. 1995. - N 3. - С. 30-44.

8. Лапин С.В. Сравнительная характеристика специфических аутоантител при ревматоидном артрите / С.В.Лапин, А.Л. Маслянский, В.И. Мазуров // Терапевтический архив. 2005. - Т.77, N 12. - С.53-59.

9. Каратеев Д.Е. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления / Д.Е.

10. Каратеев, С.Г. Раденка, В.А. Насонова // Терапевтический архив. 2003. -Т.75, N 5. -С.12-20.

11. Лукина Г.В. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита: автореф. дис. д-ра. мед. Наук / Г.В.Лукина. — М., 2004. — 48с.

12. Мазуров В.И. Методика исследования суставов у больных ревматическими заболеваниями: учеб. пособие / В.И. Мазуров, И.А. Онищенко, О.А.Смульская. СПб.: б.и., 1999. - 40с.

13. Мазуров В.И. Программа интенсификации течения больных ревматоидным артритом / В.И. Мазуров, A.M. Лила, Е.Г. Зоткин // Научно-практическая ревматология. 2001. — N 3. - С.64-70.

14. Мазуров В.И. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний / В.И.Мазуров // Медицинская иммунология. 2001. — Т.З, N 2. - С. 187-193.

15. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит / В.И. Мазуров, A.M. Лила // Клиническая ревматология / под ред. В. И. Мазурова. СПб: Фолиант, 2005.-С. 87-140.

16. Максимов А. А. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями / А.А.Максимов, А.В. Шайков, А.И. Сперанский // Терапевтический архив. 1995. - Т.8. -С.59-62.

17. Насонов Е. Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема / Е.Л.Насонов // Терапевтический архив. 2004. - Т.5. - С. 5760.

18. Насонов Е.Л. Механизмы действия противоревматических препаратов / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. 1996. -N 5. - С.8-13.

19. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. — 2002. Т. 10, N 6. - С. 5-21.

20. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а) в ревматологии: новые данные / Е.Л. Насонов // Реферативный медицинский журнал. 2004. - Т. 20. - С. 1123-1127.

21. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-а — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2000. - N17. - С. 718-722.

22. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в XXI век / Е.Л. Насонов // Клиницеская медицина. - 2005. - N 6. - С. 8-12.

23. Насонов Е.Л. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В.Чичасова // Клиническая фарм. терапия. 2005. - № 1. - С. 72-75.

24. Насонов Е.Л. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-а при ревматоидном артрите / Е.Л.Насонов, Н.В. Чичасова, М.Ю. Самсонов // Клиническая медицина. 2001. -N 8. - С. 33-36.

25. Насонова В.А. Патогенетические основы терапии ревматических заболеваний / В.А. Насонова, А .Я. Сигидин. М.: Медицина, 1985. -287с.

26. Насонова В.А. Ревматология: взгляд в XXI век / В.А.Насонова // Вестник РАМТ. 2003. - N 7. - С.3-6.

27. Олюнин Ю. А.Определение активности ревматоидного артрита в клинической практике / Ю.А.Олюнин, P.M. Балабанова // Терапевтический архив. 2005. -Т 5. - С.23-26.

28. Рациональная фармакотерапия в ревматологии: руководство для практикующих врачей / под ред. В.А. Насоновой, E.JI. Насонова. — М.: Литтерра, 2003. 506с.

29. Сейсенбаев А.Ш. Местная активация лимфоидных клеток при ревматоидном синовите / А.Ш.Сейсенбаев, Ю.А. Олюнин // Биомедицинская наука. 1991. - T.2,N 1. - С. 79-82.

30. Сигидин А .Я. Базисная терапия ревматоидного артрита / А .Я. Сигидин // Терапевтический архив. 1988. —Т.62, N 5. - С. 148-154.

31. Сигидин А.Я. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита / А.Я. Сигидин, В.И. Муравьев, Т.Н. Жуковская // Терапевтический архив. 1990. -.Т.62, N5. - С.8-12.

32. Сигидин А.Я. Ревматоидный артрит / А.Я. Сигидин, Г.В. Лукина. -М.:б.и., 2001.-328с.

33. Сигидин Я.А. Ревматоидный артрит / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова // Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина, 2004. - С.49-71.

34. Соловьев С.К., Насонова В.А. Синхронная программная интенсивная терапия у больных с тяжелым течением ревматоидного артрита / С.К. Соловьев, В.А. Насонова // Терапевтический архив. — 2002. -Т.5, № 2. С.124-129.

35. Aggarwal S, Ghilardi N, Xie MH, de Sauvage FJ, Gumey AL: Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized bythe production of interleukin-17 // J Biol Chem. 2003. - V.278. - P.1910-1914.

36. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA // Clin Rheumatol. 2007. - Vol.26, N2. - P.201-204.

37. Allanore Y, Sellam J, Batteux F, Job Deslandre C, Weill B, Kahan A. Induction of autoantibodies in refractory rheumatoid arthritis treated by infliximab // Clin Exp Rheumatol. 2004. - Vol. 22. N. 6. - P. 756-758.

38. Alnigenis M.N., Barland P. Antiperinuclear factor and antikeratin antibody in the diagnosis of rheumatoid arthritis: comment on the article by Kim and Weisman // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N11. - P. 2617.

39. Alnigenis M.N., Warikoo S., Barland P. Amtiperinuclear factor and antikeratin antibody: diagnostic use in a clinical laboratory setting // J Rheumatol. 2000. - Vol.27, N8. - P.2056-2057.

40. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002 update // Arthritis Rheum. 2002. -V.46. - P.328-346.

41. Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, Felson DT. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration // 2000. - Vol. 43, N. 1. - P. 22-29.

42. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988. - Vol.31, N3. - P. 315-324.

43. Bizzaro N. Antibodies to citrullinated peptides: a significant step forward in the early diagnosis of rheumatoid arthritis // Clin Chem Lab Med. -2007.-Vol.45, N2.-P. 150-157.

44. Blass S., Engel J.M., Burmester G.R. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42, N12. - P.2499-2506.

45. Cai L, Yin J, Starovasnik M, Hogue D, Hillan K, Mort J, Filvarorff E: Pathways by which interleukin 17 induces articular cartilage breakdown in vitro and in vivo // Cytokine. 2001. - V. 16. - P. 10-21.

46. Chabaud M, Garnero P, Dayer JM, Guerne PA, Fossiez F, Miossec P: Contribution of interleukin 17 to synovium matrix destruction in rheumatoid arthritis // Cytokine. 2000. - V. 12. - P. 1092-1099.

47. Chan О., Hannum L.G., Haberman A.M. et al. A novel mouse with В cells but lacking serum antibody reveals an antibody-independent role for В cells in murine lupus // J Exp Med. 1999. - Vol.189, N10. - P. 1639-1648.

48. Cho ML, Jung YO, Kim KW, Park MK, Oh HJ, Ju JH, Cho YG, Min JK, Kim SI, Park SH, Kim HY. IL-17 induces the production of IL-16 in rheumatoid arthritis // Exp Mol Med. V.40. - P. 237-245.

49. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2001. - V.344. - P. 907-916.

50. Conaghan PG, Quirni MA, O'Connor P, Wakefield RJ, Karim Z, Emery P Can very high-dose anti-tumor necrosis factor blockade at onset of rheumatoid arthritis produce long-term remission // Arthritis Rheum. 2002. -Vol. 46, N.7.-P. 1971-1972.

51. Cronstein BN. Interleukin-6 ~ a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis // Bull NYU Hosp Jt Dis. -2007. V.65. - P. 11-15.

52. Despres N., Boire G., Lopez-Longo F.J. et al. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis // J Rheumatol. — 1994.-Vol.21, N6.-P. 1027-1033.

53. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ, Thieda P, Jonas BL, Hansen RA, Morgan LC, Lohr KN. Systematic Review: Comparative

54. Effectiveness and Harms of Disease-Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis // Ann Intern Med. 2007. - Vol. 19.

55. Douglas KM, Pace AV, Treharne G J, et al. Excess recurrent cardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome // Ann Rheum Dis. 2005. - V.65. - P. 348-353.

56. Duffy Т., Bresnihan B. Early arthritis — mechanisms of synovitis and preventin of damage //Rheumatology Highlights. — 2001. Vol. 2, N.7. - P. 14.

57. Eberhardt K., Rydgren L., Fex E. et al. D-pencillamine in early rheumatoid arthritis: experience from a 2-year double blind placebo controlled study // Clin. Exp. Rheumatol. 1996. - Vol. 14. - P. 625-631.

58. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Bijl H, Woody JN. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) in patients with rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. — Vol. 22, N.344. - P. 1125-1127.

59. Eriksson C, Engstrand S, Sundqvist KG, Rantapaa-Dahlqvist S. Autoantibody formation in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF alpha // Ann Rheum Dis. 2005. - Vol. 64, N.3. - P. 403-407.

60. Feldmann M: The cytokine network in rheumatoid arthritis: definition of TNFa as a therapeutic target // J R Coll Physicians bond. 1996. -V.30. - P. 560-570.

61. Firestein GS. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: how early is early // Arthritis Res Ther. -2005. V.7. - P. 157-159.

62. Flendrie M, Creemers MC, van Riel PL. Titration of infliximab treatment in rheumatoid arthritis patients based on response patterns // Rheumatology (Oxford). 2007. - Vol.46, N.l. -P. 146-149.

63. Fong K.Y., Boey M.L., Koh W.H. et al. Cytokine concentrations in the synovial fluid and plasma of rheumatoid arthritis patients: correlation with bony erosions // Clin Exp Rheumatol. 1994. - Vol.12, N1. - P. 55-58.

64. Fries J.F., Spitz P.W., Kraines R.G. & Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis // Arthritis Rheum. 1980. - Vol. 23. - P. 137-145.

65. Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: the Health Assessment Questionnaire, Disability Pain Scale // J. Rheumatol. -1982.-Vol.9.-P. 789-793.

66. Gaffo A, Saag KG, Curtis JR. Treatment of rheumatoid arthritis // Am J Health Syst Pharm. 2006. - Vol. 15, N. 63. - P. 2451-2465.

67. Gengenbacher M, Sebald HJ, Villiger PM, Hofstetter W, Seitz M. Infliximab inhibits bone resorption by circulating osteoclast precursor cells inpatients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis // Ann Rheum Dis. -2008. V.67. - P. 620-624.

68. Gordon P, West J, Jones H, Gibson Т. A 10 year prospective followup of patients with rheumatoid arthritis 1986-96 / P Gordon, J West, H Jones, T Gibson // J Rheumatol. 2001. - Vol. 28, N.l 1. - P. 2409-2415.

69. Green M., Marzo-Ortega H., Mc Gonagle D. et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: the importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 21842188.

70. Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R,i

71. Kincaid W, Porter D. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial // Lancet. 2004. - Vol. 17, N.364. - P. 263-269.

72. Haddad A., Bienvenu J., Miossec P. Increased production of a Th2 cytokine profile by activated whole blood cells from rheumatoid arthritis patients // J. Clin Immunol. 1998. - Vol.18, N6. - P. 399-403.

73. Haque UJ, Bathon JM. Combination versus monotherapy for patients with RA-are initial clinical benefits maintained over time // Nat Clin Pract Rheumatol. 2007. - Vol. 3, N.l 1. - P. 602-603.

74. Horst-Bruinsma I.E., Speyer I., Visser H. et al. Diagnosis and course of early-onset arthritis: results of a special early arthritis clinic compared to routine patient care // Br J Rheumatol. 1998. - Vol.37, N10. - P. 1084-1088.

75. Imamura F., Aono H., Hasunuma T. et al. Monoclonal expansion of synoviocytes in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41, N11. -P. 1979-1986.

76. Isaacs J.D., Burrows N., Wing M. et al. Humanized anti-CD4 monoclonal antibody therapy of autoimmune and inflammatory disease // Clin Exp Immunol. 1997. - Vol.110, N2. - P. 158-166.

77. Ishida H., Yanagida H. Clinical evaluation of serum cytokine from patients with collagen diseases // Rinsho Byori. 1999. - Vol.47, N4. - P. 327334.

78. Jacques C., Gosset M., Berenbaum F. et al. The role of IL-1 and IL-lRa in joint inflammation and cartilage degradation // Vitam Horm. 2006. — Vol.74. -P.371-403.

79. Jerram S, Butt S, Gadsby K, Deighton C. Discrepancies between the EULAR response criteria and the NICE guidelines for continuation of anti-TNF therapy in RA: a cause for concern // Rheumatology (Oxford). -2008. -V.47.-P. 180-182.

80. Jonsson T, Arinbjarnarson S, Thorsteinsson J, et al. Raised IgA rheumatoid factor (RF) but not IgM RF or IgG RF is associated with extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol. -1995.-V.24.-P. 372-375.

81. Jorgensen C., Apparailly F., Couret I. et al. Interleukin-4 and interleukin-10 are chondroprotective and decrease mononuclear cell recruitment in human rheumatoid synovium in vivo // Immunology. — 1998. — Vol.93, N4.-P. 518-523.

82. Kanakoudi-Tsalcalidou F, Tzimouli V, Pratsidou-Gertsi P, Chronopoulou E, Trachana M. The significance of persistent newly developed autoantibodies in JIA patients under long-term anti-TNF treatment // Cytokine. 2008.

83. Karlsson JA, Kristensen LE, Kapetanovic MC, Gulfe A, Saxne T, Geborek P. Treatment response to a second or third TNF-inhibitor in RA: results from the South Swedish Arthritis Treatment Group Register // Rheumatology (Oxford). 2008. - P. 27.

84. Katz Y, Nadiv O, Beer Y: Interleukin-17 enhances tumor necrosis factor a induced synthesis of interleukins 1, 6, and 8 in skin and synovial fibroblasts // Arthritis Rheum. 2001. - V.44. - P. 2176-2184.

85. Kavanaugh A, Rosengren S, Lee SJ, Hammaker D, Firestein GS, Kalunian K, Wei N, Boyle DL. Assessment of rituximab's immunomodulatory synovial effects (ARISE trial). 1: clinical and synovial biomarker results // Ann Rheum Dis. V. 67. - P. 402-408.

86. Kawakami A., Tamai M., Eguchi K. Classification of early arthritis patients and how to determine disease severity // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2007. - Vol.30, N1. - P. 37-40.

87. Kehlen A, Thiele K, Riemann D, Langer J: Expression, modulation and signaling of IL-17 receptor in fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Immunol. 2002. - V. 127. - P. 539-546.

88. Kirwan J.R. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose

89. Glucocorticoid Study Group // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 142146.

90. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R. et al. Histological patterns of synovitis and serum chemokines in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2005. - Vol.32, N9. - P. 1666-1672.

91. Klippel JH. Biologic therapy for rheumatoid arthritis // N Engl J Med. -2000. Vol. 343, N.22. - P. 1640-1641.

92. Koch A.E., Kunkel S.L., Burrows J.C. et al. Synovial tissue macrophage as a source of the chemotactic cytokine IL-8 // J Immunol. 1991. - Vol.147, N7.-P. 2187-2195.

93. Koch A.E., Kunkel S.L., Harlow L.A. et al. Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis // J Clin Invest. — 1992. Vol.90, N3. - P. 772-779.

94. Koczan D, Drynda S, Hecker M, Drynda A, Guthke R, Kekow J, Thiesen HJ. Molecular discrimination of responders and non-responders to anti-TNF-alpha therapy in rheumatoid arthritis by etanercept // Arthritis Res Ther. V. 10. - P. 50

95. Kuhn KA, Kulik L, Tomooka B. Antibodies against citrullinated proteins enhance tissue injury in experimental autoimmune arthritis // J Clin Invest. -2006.-V. 116.-P. 961-973.

96. Kummer J.А., Так P.P., Brinkman B.M. et al. Expression of granzymes A and В in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Clin Immunol Immunopathol. 1994. - Vol.73, N1. - P. 8895.

97. Kusaba M., Honda J., Fukuda T. et al. Analysis of type 1 and type 2 T cells in synovial fluid and peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1998. - Vol.25, N8. - P. 1466-1471.

98. Lee D.M., Friend D.S., Gurish M.F. et al. Mast cells: a cellular link between autoantibodies and inflammatory arthritis // Science. 2002. -Vol.297, N5587.-P. 1689-1692.

99. Levy-Clarke G, Gangaputra S, Nussenblatt R. Treatment with TNF inhibitors for uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis // Nat Clin Pract Rheumatol. 2007. - Vol. 3, N. 11. - P.608-609.

100. Lindqvist E, Eberhardt K, Bendtzen K, et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. — 2005. -V.64.-P. 196-201.

101. Maini RChoy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis //N Engl J Med. 2001. - V.344. - P. 907-916.

102. Maini RN, Elliott M, Brennan FM, et al. TNF blockade in rheumatoid arthritis: implications for therapy and pathogenesis // APMIS. 1997. - V.105. -P. 257-263.

103. Matteson EL. Rheumatoid arthritis: treatment. In: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases, 12th ed. // Atlanta, Georgia: Arthritis Foundation. -2001. P.225-232.

104. Mc Carty D.J. Clinical picture of rheumatoid arthritis. In: Mc Carty D.J., Koopmann W.J., editors // Arthritis and allied conditions. 12th ed. Philadelphia. 1993. - P. 781-809.

105. Meenan R.F., Gertman P.M., Mason J.H. Measuring health status in arthritis. The arthritis impact measurement scales // Arthritis Rheum. 1980. -Vol.23, N2.-P. 146-152.

106. Menard H.A., Lapointe E., Rochdi M.D. et al. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system // Arthritis Res. 2000. - Vol.2, N6.-P. 429-432.

107. Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Korpela M, Hakala M, Kautiainen H; FIN-RACo Trial Group. Efficacy of combination therapy in rheumatoid arthritis: comment on the review by Smolen et al. // Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 54, N.6. - P.2032-2034.

108. Mottonen Т., Hannonen P., Leirisalo-Repo M. et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis, a randomized trial // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 1568-1573.

109. N, Elliott M, Brennan FM, et al. TNF blockade in rheumatoid arthritis: implications for therapy and pathogenesis // APMIS. 1997. - V. 105. - P. 257-263.

110. Naguwa SM. Tumor necrosis factor inhibitor therapy for rheumatoid arthritis//Ann N Y Acad Sci.-2005.-Vol. 1051.-P. 709-715.

111. Neogi T, Felson DT. Composite versus individual measures of disease activity in rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2008. - V. 35. - P.185-187.

112. Nielen M.M., Schaardenburg D., Reesink H.W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors // Arthritis Rheum. — 2004. Vol.50, N2. - P. 380-386.

113. O'Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2004. - Vol. 17, N.25. - P. 2591-2602.

114. Olson T.S., Bamias G., Naganuma M. et al. Expanded В cell population blocks regulatory T cells and exacerbates ileitis in a murine model of Crohn disease // J Clin Invest. 2004. - Vol.114, N3. - P. 389-398.

115. O'Neill S.K., Shlomchik M.J., Giant T.T. et al. Antigen-specific В cells are required as APCs and autoantibody-producing cells for induction of severe autoimmune arthritis // J Immunol. 2005. - Vol.174, N6. - P. 3781-3788.

116. Paleolog E.M., Miotla J.M. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential therapeutic target // Angiogenesis. 1998. — Vol.2, N4.-P. 295-307.

117. Palm O, Purinszky E. Women with early rheumatoid arthritis are referred later than men // Ann Rheum Dis. 2005. - V.64. - P. 1227-1228.

118. Pincus T, Amara I, Segurado OG, Bergman M, Koch GG. Treatments in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials // J Rheumatol. 2008. -V.35. - P. 201205.

119. Porter DR, Mclnnes I, Hunter J, Capell HA. Outcome of second line therapy in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 1994. - Vol.53, N12. - P. 812-815.

120. Quinn MA, Conaghan PG, Emery P. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? / MA Quinn, PG Conaghan, at al. // Rheumatology (Oxford). 2001. - Vol.40, N11. - P. 12111220.

121. Rannou F., Francois M., Corvol M.T. et al. Cartilage breakdown in rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. 2006. - Vol.73, N1. - P.29-36.

122. Rantapaa-Dahlqvist S. Diagnostic and prognostic significance of autoantibodies in early rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol. 2005. — V.34.-P. 83-96.

123. Raza K., Falciani F., Curnow S.J. et al. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin // Arthritis Res Ther. 2005. - Vol.7, N4. - P. 784795.

124. Reparon-Schuijt C.C., Esch W.J., Kooten C. et al. Secretion of anti-citrulline-containing peptide antibody by В lymphocytes in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2001. - Vol.44, N1. - P. 41-47.

125. Rituximab in rheumatoid arthritis following anti-TNF-associated tuberculosis // Rheumatology (Oxford). 2008. - V.47. - P. 738-739.

126. Sanmarti R., Gomez A., Ercilla G.,et al. Radiological progression in early rheumatoid arthritis after DMARDS: a one-year follow-up study in a clinical setting // Rheumatology (Oxford). 2003. - Vol.42, N9. - P. 10441049.

127. Scott D.L., Pugner К., Kaarela К. et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000. - Vol. 39.-P. 122-132.

128. Seriolo B, Ferrone C, Cutolo M. Longterm Anti-Tumor Necrosis Factor-alpha Treatment in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis: Relationship Between Insulin Resistance and Disease Activity // J Rheumatol. -2008.-V.35.-P. 355-356.

129. Silman A.J. & Pearson J.E. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis // Arthritis Res. 2002. - Vol. 4. - P. 265-272.

130. Sivalingam S.P., Thumboo J., Vasoo S. et al. In vivo Pro- and Antiinflammatory Cytokines in Normal and Patients with Rheumatoid Arthritis // Ann Acad Med Singapore. 2007. - Vol.36, N2. - P. 96-94.

131. Smolen J.S., Breedveld F.C., Schiff M.H. et al. A simplified disease activity for rheumatoid arthritis for use in clinical practice // Rheumatology. -2003. Vol. 42. - P. 144-257.

132. Smolen J.S., Emery P., Bathon J. et al. Treatment of early rheumatoid arthritis with infliximab plus methotrexate or methotrexate alone: preliminary results of the ASPIRE trial // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P . 1.

133. Smolen J.S., Sokka Т., Pincus T. & Breedveld F.C. A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate, and quantitative measures // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 21, N.31. -P. 209-210.

134. Smolen J.S., Sokka Т., Pincus T. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis: aggressive therapu, methotrexate,and quantitative supervision // Clin.Exp.Rheumatol. 2003. - Vol. 21, N.31. - P. 209-210.

135. Smolen JS, Sokka T, Pincus T, Breedveld FC. A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate, and quantitative measures // Clin Exp Rheumatol. 2003. - Vol. 21. - P. 209-210.1

136. Smolen JS, Steiner G. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // Nat Rev Drug Discov. 2003. -V.2. - P. 473-488.

137. Spohn G, Keller I, Beck M, Grest P, Jennings GT, Bachmann MF. Active immunization with IL-1 displayed on virus-like particles protects from autoimmune arthritis // Eur J Immunol. 2008. - P. 5

138. St Clair E.W., van der Heijde D.M.F.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab with methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3432-3443.

139. Stevens RJ, Douglas KM, Saratzis AN, Kitas GD. Inflammation and atherosclerosis in rheumatoid arthritis // Expert Rev. Mol Med. 2005. -V.7. -P. 1-24.

140. Strand V, Kavanaugh AF. The role of interleukin-1 in bone resorption in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2004. - V.43. - P. 10-16.

141. Strand V, Singh JA. Improved health-related quality of life with effective disease-modifying antirheumatic drugs: evidence from randomized controlled trials // Am J Manag Care. 2008. - V. 14. - P. 234-254.

142. Sue-Yun Hwang; Ju-Young Kim; Kyoung-Woon Kim; Mi-Kyung Park; Youngmee Moon; Wan-Uk Kim; Ho-Youn Kim. IL-17 Induces Production of IL-6 and IL-8 in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts via NF-kB- and

143. PI3 kinase/Akt-Dependent Pathways. Arthritis Research & Therapy Posted. 2004 Miossec P: Interleukin-17 in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -2003.-V.48.-P. 594-601.

144. Так P.P., Kummer J.A., Hack C.E. et al. Granzyme-positive cytotoxic cells are specifically increased in early rheumatoid synovial tissue 11 Arthritis Rheum. 1994. - Vol.37, N12. - P. 1735-1743.

145. Turesson C, Jacobsson LTH. Epidemiology of extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol. -2004. V.33. — P. 65-72.

146. Vasiliauskiene L., Wiik A., Hoier-Madsen M. Prevalence and clinical significance of antikeratin antibodies and other serological markers in Lithuanian patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2001. -Vol.60, N5.-P. 459-466.

147. Vincent C., Keyser F., Masson-Bessiere C. et al. Anti-perinuclear factor compared with the so called "antikeratin" antibodies and antibodies to human epidermis filaggrin, in the diagnosis of arthritides // Ann Rheum Dis. 1999. -Vol.58, N1.-P. 42-48.

148. Weinberg A.D., Montler R. Modulation of TNF receptor family members to inhibit autoimmune disease // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005. - Vol.4, N2. - P. 195-203.

149. Weinblatt ME, van Riel PL. Targeted therapies: summary clinical trials working group // Ann Rheum Dis. 2006. - Vol. 65. - P.89.

150. Weyand C.M., Bryl E., Goronzy J.J. The role of T cells in rheumatoid arthritis // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2000. - Vol.48, N5. - P. 429435.

151. Weyand CM and Goronzy JJ. Pathomechanisms in rheumatoid arthritis // J Clin Invest. 2006. - V.l 16. - P.869-871.

152. Wilder RL: Rheumatoid arthritis. Epidemiology, pathology, and pathogenesis.In Origins of Primer on the Rheumatic Diseases. 10th edition. //

153. Edited by: Shumacher HR Jr. Atlanta: The Arthritis Foundation. 1993. - P. 86-89.

154. Williams RO, Feldmann M, Maini RN. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis // Proc Natl Acad Sci USA.- 1992. Vol. 89, N.20. - P. 9784-9788.

155. Wolfe F, Michaud K. Duration of use of anti-TNF therapy in rheumatoid arthritis. // Program and abstracts of the American College of Rheumatology (ACR) 71st Annual Meeting. 2007.

156. Yelin EH, Trupin LS, Katz PP. Impact of managed care on the use of biologic agents for rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 53, N.3.-P. 423-430.

157. Youinou P., Le Goff P., Dumay A. et al. The antiperinuclear factor. I. Clinical and serologic associations // Clin Exp Rheumatol. -1990. Vol.8, N3.- P.259-264.

158. Youinou P., Seigneurin J.M., Le Goff P. et al. The antiperinuclear factor. II. Variability of the perinuclear antigen // Clin Exp Rheumatol. 1990. -Vol.8, N3.-P. 265-269.

159. Zvaifler N.J.Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Mc Carty D.J., Koopmann W.J., editors // Arthritis and allied conditions. 12th ed. Philadelphia: Lea & Febiger. 1993. - P. 723-736.