Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Куницына, Юлия Львовна

• Куницына, Юлия Львовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куницына, Юлия Львовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы: воспаление и противовоспалительная терапия ХОБЛ.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Влияние противовоспалительной терапии фенспиридом и бекломет&зоном дипропионатом на течение ХОБЛ.

Глава 4. Влияние противовоспалительной терапии фенспиридом и системными кортикостероидами на течение ХОБЛ при обострении заболевания.

Глава 5. Антибактериальная терапия ципрофлоксацином, кларитромицином и амоксициллином клавуланатом обострений ХОБЛ.

Глава 6. Бактериальный спектр возбудителей при инфекционном обострении ХОБЛ 1 и 2 стадии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность работы.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности (5,43,47,49,52,99). Хроническое воспаление при ХОБЛ является ключевым элементом прогрессирования заболевания и ведет к формированию основных морфологических проявлений ХОБЛ: эмфиземе легких, ремоделированию воздухоносных путей, включая и перибронхиальный фиброз (5,50,73,98). Механизмы развития воспаления необходимо учитывать для того, чтобы целенаправленно осуществлять противовоспалительную терапию, первостепенной задачей которой является воздействие на совокупность процессов, приводящих к развитию и становлению воспаления, а также его многообразным проявлениям раньше, чем они приведут к необратимым нарушениям дыхания (29,50). Известные методы противовоспалительной терапии не в состоянии тормозить прогрессирование ХОБЛ и влиять на неуклонное падение ОФВ1 (77,78,95,99,111,125,170). В то же время существуют препараты, способные оказывать противовоспалительное действие, однако их возможности торможения прогрессирования заболевания изучены недостаточно. В настоящей работе оценивается противовоспалительное действие фенспирида, кортикостероидов и антибиотиков. Актуальность исследования определяется необходимостью совершенствования методов противовоспалительной терапии больных ХОБЛ.

Научная новизна.

Получены неизвестные ранее данные об эффективности противовоспалительного действия фенспирида, его способности редуцировать основные клинические симптомы ХОБЛ при стабильном течении заболевания, а на ранних стадиях болезни, увеличивать ОФВ] и толерантность физической нагрузки, следовательно, тормозить прогрессирование ХОБЛ. Также установлено, что применение фенспирида или ингаляций беклометазона дипропионата, в виде базисной терапии, в сочетании со стандартной бронходилятирующей терапией, снижает количество обострений ХОБЛ. Применение фенспирида или системных кортикостероидов в комплексной терапии обострений ХОБЛ, существенно повышает эффективность терапии. Получены сведения о зависимости спектра бактериальных возбудителей обострений ХОБЛ от стадии заболевания, что влияет на эффективность антибактериальной терапии.

Цель исследования:

Оценить влияние средств противовоспалительной терапии на течение ХОБЛ, в зависимости от фазы и стадии заболевания

Задачи исследования:

1 Установить закономерности клинического действия фенспирида и беклометазона дипропионата на больных 1 - 2 стадией ХОБЛ, вне обострения, в качестве средств базисной терапии

2 Исследовать характер изменения ФВД и толерантности физической нагрузки, в условиях применения беклометазона дипропионата и фенспирида, у больных 1 - 2 стадией ХОБЛ вне обострения, в качестве средств базисной терапии.

3. Провести оценку эффективности системных кортикостероидов и фенспирида при обострении ХОБЛ

4. Определить эффективность амоксициллина клавуланата, ципрофлоксацина, кларитромицина и ампициллина, в качестве средств эмпирической терапии, при инфекционных обострениях ХОБЛ

Научно-практическая ценность.

В результате исследования усовершенствована терапия и разработана программа дифференцированного применения противовоспалительных средств, в зависимости от стадии и фазы ХОБЛ, что существенно повышает эффективность лечения этого контингента больных. Использование фенспирида, как противовоспалительного препарата, позволило добиться торможения прогрессирования заболевания у больных ранними стадиями ХОБЛ. Применение и внедрение в практику терапии ХОБЛ фенспирида или беклометазона дипропионата в виде базисной терапии, позволило сократить количество обострений заболевания у этих больных. Использование фенспирида или системных кортикостероидов в терапии обострений ХОБЛ позволяет достигнуть быстрой регрессии клинической симптоматики обострения и ускоряет сроки стабилизации болезни. Знание бактериального спектра возбудителей при обострении ХОБЛ, зависящего от стадии заболевания, позволяет более эффективно проводить антибактериальную терапию.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При использовании фенспирида, в качестве базисной противовоспалительной терапии у больных ХОБЛ, наблюдается уменьшение основных респираторных симптомов заболевания, в т.ч. одышки, что в ранних стадиях заболевания сопровождается увеличением функциональных показателей (ОФВ)) и ведет к увеличению толерантности физической нагрузки, и, соответственно, приостанавливает прогрессирование ХОБЛ. Применение фенспирида или ингаляционного беклометазона дипропионата, в виде базисной терапии ХОБЛ, сокращает частоту обострений у этой категории больных.

2. Использование в качестве противовоспалительной терапии фенспирида или системных кортикостероидов у больных в комплексной терапии обострений ХОБЛ, существенно повышает эффективность лечения и сокращает сроки регрессирования клинической симптоматики обострения.

3. Использование разных групп антибиотиков при инфекционных обострениях ХОБЛ показало, что купирование обострения происходит быстрее в 1 стадии заболевания, чем во 2 ст., приводя к более быстрой и полной регрессии симптомов обострения, нормализации лабораторных показателей. Причем, применение при обострении 1 стадии ХОБЛ антибиотиков, таких как: амоксициллина/клавулановой кислоты, кларитромицина и ципрофлоксацина - значительно сокращает выраженность клинической симптоматики и существенно снижает воспалительные изменения гемограммы. При обострении ХОБЛ 2 стадии, значительное уменьшение проявлений клинической симптоматики и регрессия признаков воспаления по гемограмме, отмечены при применении кларитромицина и ципрофлоксацина.

4. Изучение бактериальной флоры, ответственной за инфекционное обострение ХОБЛ, выявило зависимость спектра возбудителей от стадии заболевания (при 1 стадии доминирует Streptococcaceae, а при 2 ст., при сохранении доминирующей доли Streptococcaceae, увеличивается процент выделения Moraxella catarrhahs и Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae выделяется в одинаковом процентном соотношении, и при 1, и при 2 стадии ХОБЛ). Причем, чувствительность выделенных возбудителей к антибиотикам, может различаться in vivo и in vitro: клиническая эффективность антибактериальной терапии не всегда совпадает с результатами чувствительности возбудителей (ответственных за обострение заболевания) по бактериологическому исследованию мокроты. Апробация работы.

Разработанная схема противовоспалительной терапии ХОБЛ внедрена в практику отдела гранулематозных болезней легких ЦНИИТ РАМН на базе 11 ГКБ.

Разработана карта клинико-лабораторного обследования и контроля над больными ХОБЛ, в лечении которых, была применена противовоспалительная терапия.

Работа выполнена в отделе гранулематозных болезней легких на базе 11 ГКБ (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е.И. Шмелев).

Материалы исследования доложены на научной конференции ЦНИИТ РАМН, на 12 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания. Опубликовано 5 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Куницына, Юлия Львовна

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что использование фенспирида, в качестве противовоспалительной терапии, имеет высокую эффективность и приводит к быстрому снижению выраженности респираторной симптоматики (кумулятивный индекс) у больных стабильной ХОБЛ 1 стадии в 5,57 раз (с 1,95 ± 0,14 до 0,35 ± 0,11 балла), у больных стабильной ХОБЛ 2 стадии в 2,46 раза (с 1,75 ± 0,18 до 0,71 ± 0,13 балла).

2. Установлено, что применение фенспирида, у больных 1 стадией стабильной ХОБЛ, ведет к увеличению показателей ОФВ] (с 69,81 ± 3,82 до 83,00 ± 2,89 %) и ФЖЕЛ (с 80,75 ± 4,22 до 92,81 ± 2,63 %), т.е. к торможению прогрессирования заболевания, что сопровождается возрастанием толерантности физической нагрузки на 17,27% (с 403,83 ± 18,60 до 473,58 ± 15,94 метров).

3. Применение в качестве средства противовоспалительной терапии фенспирида или ингаляционного беклометазона дипропионата в виде базисной терапии стабильной ХОБЛ, сокращает частоту обострений заболевания у этой категории больных. При 1 стадии стабильной ХОБЛ, в результате базисной терапии фенспиридом, частота обострений заболевания снижается в 4,66 раза (с 2,33 ± 0,27 до 0,5 ± 0,09 обострений/год), при 2 ст. стабильной ХОБЛ - в 2,4 раза (с 2,31 ± 0,29 до 0,96 ± 0,17 обострений/год), при лечении беклометазоном дипропионатом при 2 ст. заболевания - в 2,65 раза (с 2,65 ± 0,31 до 1,0 ± 0,21 обострений/год).

4. Применение фенспирида или системных кортикостероидов у больных в комплексной терапии обострения ХОБЛ существенно повышает эффективность лечения и сокращает сроки регрессирования клинической симптоматики, что сопровождается увеличением показателей ФВД.

5. Применение при обострении ХОБЛ 1 стадии: амоксициллина/клавуланата сокращает выраженность клинической симптоматики на 70% и уменьшает признаки воспаления по гемограмме на 56,6%, кларитромицина - на 67%/63,3% соответственно, ципрофлоксацина - на 60%/61,8% соответственно. При обострении ХОБЛ 2 стадии, выраженность проявлений клинической симптоматики при применении КМ регрессирует на 53,6% и воспалительные изменения гемограммы сокращаются - на 59,2%, ЦО - на 40% /46,3% соответственно.

6. Установлено, что спектр бактериальной флоры, ответственной за обострение заболевания, зависит от стадии ХОБЛ. При 1 стадии доминирует Streptococcaceae 51,92% различных видов, основную долю которых, составляет Streptococcus pneumoniae 19,23%, а при 2 ст., при сохранении доминирующей доли Streptococcaceae 34,6% (из них Streptococcus pneumoniae 17,3%), увеличивается процент выделения Moraxella catarrhal is - 17,3% и Enterobacteriaceae - 17,3%. Haemophilus influenzae остается в одинаковом процентном соотношении - 17,3%, и при 1, и при 2 стадиях ХОБЛ.

7. Клиническая эффективность антибактериальной терапии не всегда совпадает с результатами чувствительности возбудителей (ответственных за обострение заболевания) по бактериологическому исследованию мокроты, и в 16,25% случаев оказывается клинически эффективной, и в 10% случаев клинически неэффективной.

8. Установлено, что применение противовоспалительной терапии у больных ХОБЛ более эффективно при 1 стадии заболевания, чем при 2 стадии (независимо от фазы процесса), что подтверждает доминирование необратимого компонента бронхиальной обструкции при 2 стадии заболевания и его отягощающее влияние на течение ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Противовоспалительная терапия фенспиридом должна назначаться всем больным ХОБЛ 1 и 2 стадий, и начинать ее следует как можно раньше, учитывая более выраженный эффект от препарата на ранних стадиях заболевания.

2. При частых обострениях заболевания, у больных ХОБЛ, рекомендуется проведение базисной терапии фенспиридом, либо ингаляционными кортикостероидами (беклометазоном дипропионатом).

3. При обострениях ХОБЛ, в дополнение к стандартной терапии, рекомендуется проводить лечение фенспиридом, либо, при более поздних стадиях заболевания, системными кортикостероидами в дозе 20 мг. в сутки (в пересчете на преднизолон).

4. При антибактериальной терапии обострений ХОБЛ бактериальной природы, при 1 стадии заболевания предпочтительнее назначение амоксициллина с клавулановой кислотой, кларитромицина, а при 2 стадии - кларитромицина или ципрофлоксацина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куницына, Юлия Львовна, 2003 год

1. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Consilium-medicum. 2002 Том 4, N 9:478-479.

2. Авдеев С.Н., Авдеева O.E. Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктивных болезнях легких. Consilium-medicum. 2001 том 3, № 3, 154:121-127.

3. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких 1997 РМЖ, 17,11051114.

4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. Consilium-medicum, 2000, т.2, №10, 418-425.

5. Айсанов З.Р., Кокосов А Н., Овчаренко С И., Хмелькова Н.Г., Цой А Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. 2001. РМЖ. том 9. №1.

6. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. В.В. Москва, 1996г.

7. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. Москва, 2001.

8. Болезни органов дыхания. Клиника и лечение. Избранные лекции под редакцией А.Н. Кокосова. Санкт-Петербург. 1999.

9. Влияние фенспирида на функцию дыхания и показатели газообмена крови у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Consilium-medicum. 2000. Реферат. Том 2, № 1,

10. Вознесенский H.A., Чучалин А.Г. Медицина, основанная на доказательствах: ингаляционные глюкокортикостероиды. Обзор по материалам Cochrane Library 2002 РМЖ, Том 10 № 23, 167:1066-1070

11. Волкова JI. И. и др. Опыт применения фенспирида (эреспала) при обострении хронического бронхита. Клиническая фармакология и терапия, 2000; 5: 65-68.

12. Дворецкий JT. Место антибактериальной терапии в лечении хронического бронхита. Фармацевтический вестник// Медицинская библиотека сервера MedLinks 2003.

13. Дворецкий Л.И. Антибактериальная терапия хронического бронхита 2002 РМЖ, Том 10 № 3, 108-115

14. Дворецкий Л.И. Инфекции и хроническая обструктивная болезнь легких. Consilium medicum. 2001. т. 3. № 12. 602:587-594.

15. Дворецкий Л.И. Обострение хронического бронхита: алгоритм диагностики и схемы терапии. 2001 Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия, Том 3 №6,190:183-187

16. Дворецкий Л.И. Хронические обструктивные заболевания легких: место медикаментозной терапии. 2000. В мире лекарств №1

17. Дворецкий Л И., Яковлев С В. Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. 2001. Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия, Том 3 № 2, 49-54.

18. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Пер. с англ. Под ред. А.Г.Чучалина, Л.С Страчунского. Смоленск: Амипресс, 1996, 320с.

19. Карбон К., Пул М.Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных 2000 КМАХ том 2, № 1

20. Куценко М.А., Новиков Ю.К. Лечение хронического бронхита 2001 РМЖ 124:173-176

21. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия (под редакцией Федосеева). 1998: 157-9; 197-258.

22. Недогода С.В. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких. Новые лекарства и новости фармакотерапии. Волгоград. 1999г. №3.

23. Ноников В.Е. Острый бронхит и инфекции верхних дыхательных путей: антибактериальная терапия 2001 Consilium medicum томЗ № 8, 375-377

24. Ноников В.Е. Фторхинолоны новых генераций при лечении бронхолегочных инфекций. 2002 РМЖ 148:186-188

25. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: современные подходы к терапии стационаре 2001 Consilium medicum том 3, № 12, 602:584-587

26. Ноников В.Е., Константинова Т.Д. Макролиды в лечении бронхолегочных инфекций. 2002 РМЖ 160:713-715

27. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких. 2002 РМЖ 148:153-157

28. Овчаренко С. И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита Русский медицинский журнал 2001 № 5.

29. Падейская Е.Н. Ко-тримоксазол комбинированный антимикробный препарат на основе сульфометоксазола и триметоприма: значение в современной клинической практике. // Consilium medicum . Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - т. 3. - № 2. - С. 55-57.

30. Плуса Т., Навацка Д. Эффективность и переносимость фенспирида у взрослых больных с острыми респираторными заболеваниями. Лечащий врач №1, 2000// Издательство "Открытые Системы" http://www.osp.ru/doctore/2000/01/

31. Практическое руководство по антиинфекционной терапии под ред. Страчунского Л.С. Белоусова Ю.Б. Козлова С.Н., М., 2002г.

32. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н. Эреспал в клинической практике Consilium medicum том 1 , № 6 2001

33. Сидоренко C.B. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей 2002 Consilium medicum том 4, № 1, 4-9

34. Синопальников А.И. Клячкина И.Л. Бронхолитическая терапия больных со стабильным течением хронической обструктивной болезни легких 2002 РМЖ 160:701-706

35. Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией. Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2001; 3: 54-68.

36. Синопальников А.И., Страчунский Л.С., Сивая О.В. Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2001; 3: 3 55-70.

37. Синопальников А.И., Фесенко О.В., Маев Э.З. Антибиотики и хронический бронхит. 1999 Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия том 1, № 1, 4-7

38. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях 2002 Consilium medicum том 4, № 4, 180-185

39. Страчунский Л.С., Богданович Т.М.«Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Москва, 2002

40. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: «Русич». - 1998. - С. 166-197

41. Хамитов РФ., Пальмова Л.Ю. Антибактериальная терапия хронического обструктивного бронхита 2002 РМЖ, Том 10 № 23, 167:1086-89

42. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа, М„ 1999г.

43. Цой А.Н. Ингаляционные кортикостероиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001, том 9 124:182-185

44. Цой А.Н., Архипов В.В. Антибактериальная терапия ломефлоксацином (Максаквином) при обострении хронического обструктивного бронхита Клин, фармакол. тер., 1998, 7 (4), 27-29.

45. Цой А.Н., Архипов В.В. Доказательная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких. 2002 Consilium-medicum том 4 № 9 486489

46. Чучалин А. Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких. М., 2001.

47. Чучалин А.Г. Механизмы защиты органов дыхания. Пульмонология, 1992, 1 (приложение), 8-15.

48. Шмелев Е. И. Воспаление ключевой элемент прогрессирования хронической обструктивной болезни легких. 2002. Consilium-medicum. Экстравыпуск. Материалы симпозиума: Ранняя диагностика и терапия ХОБЛ.

49. Шмелев Е. И. Хронический обструктивный бронхит. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких (под редакцией А. Г. Чучалина). М„ 1998: 82-92.

50. Шмелев Е.И Различия в диагностике и лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких 2002. Consilium medicum том 4, № 9, 492-495

51. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Пульмонология, избранные вопросы. 2001. - №2. - С. 1-9.

52. Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких и хроническая пневмония: терминологические и клинические аспекты 2000 РМЖ, Том 8 № 12, 487-490

53. Шмелев Е.И. Хронический обструктивный бронхит. М., Изд. ООО «Митра-Пресс» 2001г.

54. Шмелев Е.И., Куницына Ю.Л. Кларитромицин в лечении инфекционных обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) 2002 РМЖ 167:1070-1073

55. Эреспал. Воздействие на воспаление. Научное досье. М. Группа Servier. Изд. ООО «Митра-Пресс» 2001г.

56. Яковлев В.П. Свойства и особенности клинического применения макролидного антибиотика кларитромицина. 1997 Практикующий врач № 9, 29-32

57. Яковлев С.В. Акп¡бактериальная химиотерапия в таблицах 1999 Consilium medicum. том 1, № 1,18-24

58. Яковлев С.В. Кларитромицин полусинтетический макролидный антибиотик для лечения инфекций дыхательных путей 1999 Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия том 1, № 1,14-16

59. Яковлев С.В. Клинико-микробиологические обоснования выбора антибактериальных препаратов при обострении хронического бронхита 2000 Consilium medicum том 2. № 2 54-58

60. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре 2002 Consilium medicum том 4, № 1, 22-30

61. Яковлев С.В., Дворецкий ЛИ., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата путей. 2002. Consilium medicum том 4, № 1, 10-21

62. Akoun G. Arnaud F., Blanchon F., Effet du fenspiride sur la fonction respiratore et la gazametrie de patients presentat une bronchopathie clironique obstructive stable. Eur. Respir. Rev. 1991; 1, Rev. 2 (French version): 51-65.

63. American Thoracic Society. 1995. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med 152: S77-S121

64. Anthonisen N., Manfreda J., Warren C. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. intern. Med., 1987, 106, 196-204.

65. Anthonisen N.R. Bacteria and Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease N Engl J Med 2002 347:526-527

66. Anzueto A, Fisher CL Jr, Busman T, Olson CA. Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/clavulanate tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2001 Jan;23(l):72-86

67. Anzueto A. Contemporary Diagnosis and Management of Bronchitis. 1998, 23

68. Bach PB, Brown C, Gelfand SE, McCrory DC. Management of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med 2001; 134: 600-620.

69. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest. 1995; 108: 43S-52S.

70. Barnes P. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52: 521527.

71. Barnes P.J., D.Sc. Chronic Obstructive Pulmonary Disease N Engl J Med 2000 343:269-280

72. Barnes PJ, Godfrey S. Asthma therapy. Martin Dunitz Ltd, London 1998: 1150.

73. Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53

74. Barnes PJ. Genetics and pulmonary medicine. 9. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54: 245-252.

75. Barnes PJ. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest 2000;ll7:Suppl:10S-14S

76. Barnes PJ. Novel approaches and targets for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:S72-S79

77. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Disease Therapy // Lippincott Williams & Wilkins, 2000, S447

78. Beaty CD, Grayston JT, Wang SP, Kuo CC, Reto CS, Martin TR. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR, infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1991;144:1408-10.

79. Buist A. S. Risk factors for COPD // Eur. Respir. Rev. 1996:6: 253-258.

80. Bürge P.S. Occupation and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Eur Respir J, 1994; 7: 1032-34.

81. Cawston TE. Metalloproteinase inhibitors and the prevention of connective tissue breakdown. Pharmacol Ther 1996;70:163-182

82. Camimura T. et al. Underdiagnosis of COPD in hospitalized patients. ERS-Congress 2002. Thesis's.

83. Centers for Disease Control and Prevention. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1995. Vital and health statistics. Washington, D C.: Government Printing Office, 1996. 96-1527

84. Chung KF. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir JSuppl 2001 34:50-59

85. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999;354:456-460

86. Dennis RJ, Maldonado D, Norman S, Baena E, Martinez G. Woodsmoke exposure and risk for obstructive airways disease among women. Chest 1996;109:115-119.

87. Dorca J. Acute bronchial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis 1995;50(5):366-71.

88. DuBuske L.M. Clinical comparison of histamine Hl-receptorantagonist drugs. J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 98: 307-318.

89. Eller J, Ede A, Schaberg T, Niedermann MS, Mauch H, Lode H/ Infective exacerbations of chronic bronchitis relations bettween bacteriologic etiology and lung function Chest 1998 113 6 1542-1548

90. Evrard Y., Kato G., Bodinier M.C., Chapelain B. Fenspiride etinflammation en pharmacologic experimentale. Eur. Respir. Rev.1991; 1 (Rev. 2): 93-100.

91. Fein A., Grossman R., Ost. et al. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections // Professional Communications Inc, 1999. S 288.

92. Feldman M, Taylor P, Paleolog E, Brennan FM, Maini RN. Anti-TNF« therapy is useful in rheumatoid arthritis and Crohn's disease: analysis of the mechanism of action predicts utility in other diseases. Transplant Proc 1998;30:4126-4127.

93. Felmingham, D. & Washington, J. (1999). Trends in the antimicrobial susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens— findings of the Alexander Project 1992-1996. Journal of Chemotherapy 11, Suppl. 1, 5-21

94. Fletcher C., Peto R., Tinker C.M. et al. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. Oxford. University Press, 1976.-p. 119.

95. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-1276.

96. Gottlieb DJ, Stone PJ, Sparrow D, et al. Urinary desmosine excretion in smokers with and without rapid decline of lung function: the Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1290-1295.

97. Halliwell В., Guttendge J.M. Free radicals in biology and medicine. Oxford, 1989; 58 (188): 366-494.

98. Hill AT, Bayley D, Stockley RA. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:893-898.

99. Jarvis M.J. Smoking cessation // Eur Respir Rev.,1997; 7 (45): 230-4.

100. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-« in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:530-534.

101. Labro M.Противовоспалительная активность макролидов: новые терапевтические возможности? J. Antimicrob. Chemother., 1998, 41 (suppl. В), 37-46.

102. Lazarus S. Update on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 96-th International Conference of the American Thoracic Society, May 2000.

103. Leophonte P., Thach K.S., Voigt J.J. et al. Le fenspiride (pneumorel) dans le traitment des bronchopneumopathies chroniques obstructives. Vie Med. 1986; 67 (23-24): 1047-1051

104. Lopez AD, Murray CC. The global burden of disease, 1990-2020. Nat Med 1998;4:1241-1243

105. Luisetti M, Sturani C, Sella D, et al. MR889, a neutrophil elastase inhibitor, in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Eur Respir J 1996;9:1482-1486

106. Mahadeva R, Lomas DA. Genetics and respiratory disease. 2. Alpha 1-antitrypsin deficiency, cirrhosis and emphysema. Thorax 1998;53:501-505.

107. Management of chronic obstructive pulmonary disease. Edited by Postma D.S.and Siafakas N.M. European Respiratory Monograph, 1998.

108. McCrory DC, Brown C, Gelfand SE, Bach PB. Management of exacerbations of COPD: a summary and appraisal of the published evidence. Chest 2001;119:1190-1209.

109. Melloni B. Bronchial inflammation during chronic bronchitis, importance of fenspiride. Press Med 2002 Sep;31 Spec No 1:HS11-5.

110. Murphy TF, Sethi S. Chronic obstructive pulmonary disease: role of bacteria and guide to antibacterial selection in the older patient. Drugs Aging 2002;19 (10):761-75

111. Murray CLJ, Lopez AD: Evidence-based health policy Lessons from the Global Burden of Disease Study. Science 1996;274:740-743.

112. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999;340:1941-1947.

113. Noguera A, Busquets X, Sauleda J, Villaverde JM, MacNee W, Agusti AG. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1664-1668.

114. Ollerenshaw S.L., Woolcock A.J. Characteristics inflammation in biopsies from large airways of subjects with asthma and subjects with chronic airflow lim.//Ibid., 1992; 145:922-7.

115. Paggiaro P.L. et al. Multicentre randomized placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998; 351: 773-780.

116. Pauwels R. Role of corticosteroids in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 161, Number 4, April 2000, 1201-1205.

117. Pauwels RA, Lofdahl C-G, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999;340:1948-1953

118. Pauwels, R. A., C. G. Lofdahl, N. B. Pride, D. S. Postma, L. A. Laitinen, and S. V. Ohlsson. 1992. European Respiratory Society study on chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP): hypothesis and design. Eur. Respir. J. 5:1254-1261.

119. Pesci A, Balbi B, Majori M, et al. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1998;12:380-386.

120. Postma D.S. Epidemiology of COPD risk factors // COPD: Diagnosis and treatment. Excerpta Medica, 1996, 17 Report. Chronic bronchitis in Great Britain. BMJ, 1961; 12-973.

121. Postma DS, Kerstjens HAM. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: S66-S71.

122. Rahman I, Morrison D, Donaldson K, MacNee W. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1055-1060.

123. Rennard S.I. Inflammation and Repair Processes in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 160, Number 5, November 1999, S12-S16

124. Rennard S.I, Romberger D.J., Spurzem J.R. Mechanisms of airflow obstruction: role of cells and mediators// Monaldi Arch Chest Dis, 1993; 48 (5): 407-10.

125. Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:341-357

126. Roche N., Lepage T., Bourcereau J., Terriox P. Guidelines versus clinical practice in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 18: 903-908.

127. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000;117:Suppl 2:398S-401S

128. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:822-826

129. Saint S, Bent S, VittinghofT E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis. JAMA 1995;273:957-960

130. Samelchuk E.L., Chuchalin A.G. Mis-sense mutation of al-antichymotrypsin and COPD // Lancet, 1993; 342-624.

131. Sandford AJ, Weir TD, Pare PD. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997;10:1380-1391.

132. Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, Unsal I. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Chest 2001 ;119:726-730

133. Seemungal TAR, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608-1613

134. SENIOR R.M. and ANTHONISEN N R. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 157, Number 4, April 1998, S139-S147

135. Sethi S. Acute exacerbations of COPD: A «multipronged» approach; the use of antibiotics remains controversial. Journal of Respiratory Diseases, April 2002.

136. Sethi S. Infectious exacerbations of chronic bronchitis: diagnosis and management. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 43, Suppl. A, 97-105

137. Shapiro S.D. The pathogenesis of emphysema the elastase- antielastase hypothesis 30 years later // Proceedings of Assoc Amer Phys., 1995; 107: 346-52.

138. Shorokhova TD, Medvedeva IV, Lapik SV, Solov'eva OG, Gracheva EIu, Iusupova RS. Effectiveness of fenspiride in patients with chronic obstructive bronchitis. Klin Med (Moskva) 2001;79(8):55-7

139. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Evidence base for management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2001;134:595-599

140. Sobradillo Pena V, Miravitlles M, Gabriel R. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Chest 2000; 118: 981-989. (172)

141. Stanbrook MB, Goldstein RS. Steroids for acute exacerbations of COPD: how long is enough? Chest 2001 ;119:675-676

142. Stanescu D. Small airways disease and chronic obstructive pulmonary disease // Management of chronic obstructive pulmonary disease / Eds: Postma D.S., Siafakas N.M. The European Respiratory Society Monograph, 7 May, 1998; 107-27.

143. Stockley RA. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:S49-S52.

144. Stoller JK. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;346:988-994

145. Tashkin DP, Altose MD, Connett JE, Kanner RE, Lee WW, Wise RA. Methacholine reactivity predicts changes in lung function over time in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1802-1811.

146. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52: S1-S28.

147. Thompson WH, Carvalho P, Souza JP, Charan NB Controlled trial of inhaled fluticasone propionate in moderate to severe COPD. Lung 2002;180(4): 191-201

148. Thompson, W. H., C. P. Nielson, P. Carvalho, N. B. Charan, and J. P. Crowley. 1996. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbations. Am. J. Respir. Crit. Care Med 154: 407-412

149. Thurlbeck W.M. Chronic airflow obstruction // Pathology of Lung / Eds by W M Thurlbeck, A M Chung, 2-nd Ed -Stuttgart, N.Y., 1995; 739-825.

150. Timens W., Coers W., van Straaten J.F.M., Postma D.M. Extracellular matrix and inflammation a role for fibrob last-mediated defective tissue repair in the pathogenesis of emphysema // Eur Respir Rev, 1997; 7 (43): 119-23.

151. TRISTAN COPD study. TRISTAN COPD Newsletter; 09.10.2001; p. 1-21.

152. Turato G., Zuin R., Saetta M. Pathogenesis and Pathology of COPD Respiration 68:2:2001, 117-128.

153. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530-1535.

154. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1819-1823

155. Viegi G., A. Scognamiglio, S. Baldacci, F. Pistelli, L. Carrozzi Epidemiology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Respiration 68:1:2001, 4-19.

156. Von Essen SG, O'Neill DP, McGranaghan S, Olenchock SA, Rennard SI. Neutrophilic respiratory tract inflammation and peripheral blood neutrophilia after grain sorghum dust extract challenge. Chest 1995; 108:1425-33.

157. White JR, Lee JM, Young PR, et al. Identification of a potent, selective non-peptide CXCR2 antagonist that inhibits interleukin-8-induced neutrophil migration. J Biol Chem 1998;273:10095-10098

158. White M. V., Kaliner M. A. Histamine in allergic diseases. In.:Simons F. E. R., ed. Histamine and Hl-receptor antagonists in allergic disease. New York: Marcel Dekker; 1996. 61-91.

159. Wouters, E F M (2002). Chronic obstructive pulmonary disease * 5: Systemic effects of COPD. Thorax 57: 1067-1070