СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Еселевич Роман Владимирович

  • Еселевич Роман Владимирович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2016, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.01.17
  • Количество страниц 101
Еселевич Роман Владимирович. СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ: дис. кандидат наук: 14.01.17 - Хирургия. ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2016. 101 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Еселевич Роман Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема диабетических гангрен нижних конечностей

1.2. Иммунологические аспекты патогенеза синдрома диабетической стопы

1.3. Способы иммунокоррекции у больных с синдромом диабетической стопы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы мониторинга показателей иммунитета

2.3. Микробиологическое исследование

2.4. Диагностика диабетической периферической нейропатии

2.5. Инструментальные методы исследования

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

3.1. Базовый подход к диагностике и лечению больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы

3.2. Анализ результатов обследования больных с ГНФ СДС

3.3. Состояние периферического кровотока у больных с синдромом диабетической стопы

3.4. Основные элементы предоперационной подготовки больных с ГНФ СДС

3.5. Особенности хирургической тактики при различных

формах гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы

3.6. Особенности местного лечения

3.7. Разгрузка пораженной конечности

ГЛАВА 4 ИСХОДНОЕ СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА ПРИ

ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ФОРМАХ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

4.1. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы

4.2. Клинический пример №1

4.3. Клинический пример №2

ГЛАВА 5 КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

5.1. Клиническая эффективность применения Ронколейкина у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы

5.2. Клиническая эффективность применения Полиоксидония у больных с гнойно-некротической формой синдрома диабетической стопы

5.3. Клиническая эффективность применения Глутоксима у больных с гнойно-некротической формой синдрома диабетической стопы

5.4. Обобщение результатов использования иммуномодуляторов в составе комплексной терапии пациентов с гнойно-некротическими формами синдрома

диабетической стопы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ВИД - вторичные иммунодефициты

ГНФ СДС - гнойно-некротическая форма синдрома диабетической стопы ИЗСД - инсулинзависимый сахарный диабет ИНЗСД - инсулиннезависмый сахарный диабет ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФ СДС - ишемическая форма синдрома диабетической стопы

НФ СДС - нейропатическая форма синдрома диабетической стопы

НАДФ - никотинамидаадениндинуклеотидфосфата

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетической стопы

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

СФ СДС - смешанная форма синдрома диабетической стопы

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

УЗАС ультразвуковое ангиосканирование

CARS компенсаторный противовоспалительный синдром (compensatory

anti-inflammatory response syndrome) CD 3 - Т-лимфоциты CD 4 - Т-хелперы CD 8 - Т-цитотоксические CD 16 - NK-лимфоциты CD 19 - В-лимфоциты

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Хирургия», 14.01.17 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Синдром диабетической стопы (СДС) - всеобъемлющая медицинская и социальная проблема современности. Исходя из расчетов Международной диабетической федерации, число больных сахарным диабетом (СД) в мире в 2011 г. составило 366 200 000 человек, из них не менее 50% представлены кластером работоспособного населения, составляющим возрастную группу 40-60 лет [67, 74]. Данные статистики отражают, что еще два десятилетия назад общая численность страдающих СД и его осложнениями на планете не превышала 30 млн. человек. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. их количество превысит 552 миллиона человек, то есть один из десяти взрослых будет болеть СД [13].

В нашей стране по состоянию на 2006 год зарегистрировано 2,534 млн. больных СД. Однако наиболее достоверные сведения об истинной численности страдающих СД в Российской Федерации были получены специалистами Эндокринологического научного центра в 2010 году в ходе контрольно-эпидемиологических исследований в различных субъектах Российской Федерации, хронологические рамки которых составили 5 лет. Было установлено, что официальная статистика не отражает реальной картины, фактическая численность страдающих СД составляет не менее 8 миллионов человек. Таким образом, получается, что из четверых больных СД лишь один пациент с выявленным заболеванием, остальные трое даже не догадываются о наличии у них столь грозного заболевания. Аналогичные показатели были выявлены в ходе диспансеризации граждан Российской Федерации 2006 года, когда доля впервые выявленного СД при обследовании 6,7 миллионов работоспособных налогоплательщиков в возрасте 35-55 лет, не предъявляющих жалоб на состояние здоровья, составила 7,1% [11, 52].

Такое положение дел несомненно критично для нашей страны, в виду того, что поздняя диагностика СД, а следовательно и несвоевременное начало терапии, с высокой долей вероятности приводит к присоединению

катастрофических осложнений. В список которых входят диабетическая ретинопатия, чреватая абсолютной утратой зрения; диабетическая нефропатия, характеризующаяся необратимо утраченными функциями почек, неизбежно требующая применения методов экстракорпоральной детоксикации, а также трансплантации почки; поражение сосудов нижних конечностей; поражение магистральных коронарных и церебральных сосудов. Данные литературы указывают, что не менее 40% пациентов с «латентным» течением СД к моменту выявления заболевания уже имеют в «арсенале» одно или несколько грозных осложнений [13, 21].

На сегодняшний день краеугольным вопросом являются профилактика и лечение запоздалых осложнений СД. Чрезвычайно важное место в перечне осложнений СД по прогнозу, исходу и определению качества жизни занимает СДС. Извращенный диабетом углеводный, жировой и белковый обмен, запущенные метаболические, сосудистые, нейропатические и остеоартропатические механизмы приводят к патологическим изменениям периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, иммунной системы, костно-суставного аппарата, которые в свою очередь играют ведущую роль в развитии гнойно-некротических процессов при СДС [24]. СДС в 30-50% случаев заканчивается высокой ампутацией, а пятилетняя выживаемость пациентов после операции составляет 25-40% больных [77, 94]. В связи с этим, поиск новых, более эффективных методов лечения гнойно-некротических форм (ГНФ) СДС является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования

Изучение литературных источников показало, что в последние годы, опубликовано немалое количество фундаментальных трудов, констатирующих важность аспекта иммунопатологических изменений в патогенезе гнойно-некротических осложнений СДС [24, 39]. Одновременно, усовершенствование методологического подхода к иммунодиагностике и выход современных иммунокорригирующих препаратов допускают не

только обеспечение раннего выявления нарушений, уровеня дефекта в иммунной системе, но и проведение своевременной, направленной иммунотропной терапии [9]. На основании этих данных были разработаны врачебные пособия и рекомендации [1, 4, 5, 7, 10, 12, 14, 32, 45, 46, 97]. Однако ранее исследователями не в полной мере были освещены показания и конкретные схемы иммунокоррекции в составе комплексного лечения ГНФ СДС, что свидетельствует о недостаточной разработанности темы исследования.

Цель исследования

Сравнительная оценка влияния иммуномодуляторов, включенных в состав комплексной терапии при гнойно-некротических осложнениях синдрома диабетической стопы, для подготовки больных к выполнению операций в оптимально щадящем объеме.

Задачи исследования

1. Провести анализ лечебно-диагностических подходов к лечению больных с ГНФ СДС для определения факторов риска неудовлетворительных результатов.

2. Оценить степень нарушений клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с ГНФ СДС, определить и сформулировать четкие показания для проведения иммунокоррегирующей терапии данной категории больных.

3. Разработать рациональный диагностический алгоритм и оптимальную схему иммунокоррекции в составе комплексного лечения больных с ГНФ СДС.

4. Критически проанализировать результаты лечения больных с ГНФ СДС при использовании общепринятых и предлагаемых подходов к лечению данной патологии.

Научная новизна

Доказано, что включение в схему лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы иммуномодулирующих препаратов, в большинстве случаев позволяет отказаться от неотложного оперативного

вмешательства, провести полноценное диагностическое обследование и предоперационную подготовку, выполнить отсроченную операцию в щадящем объеме, что улучшает результаты лечения. Результатом вышеизложенного является возможность уменьшения инвалидизации, сокращение времени пребывания в стационаре, снижение количества осложнений и летальных исходов.

Теоретическая и практическая значимость работы Теоретическую значимость работы определили следующие положения:

- на основе проведенного анализа подтверждена разнородность СДС и его крайнего проявления в виде гнойно-некротических форм;

- выявлены недостатки диагностики, основными аспектами которой являются упор на анализ сосудистого и нейропатического компонентов патогенеза СДС, без конкретизации безусловно присутствующих изменений иммунной системы;

- сформулирован принцип мультидисциплинарности в лечении гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы

Практическую значимость работы определили следующие положения:

- создана и практически отработана рациональная схема коррекции вторичной иммунной недостаточности при гнойно-некротических осложнениях синдрома диабетической стопы;

- обоснована возможность выполнения и целесообразность ампутаций в оптимально щадящем объеме.

Положения, выносимые на защиту

1. Гнойно-некротические осложнения синдрома диабетической стопы сопровождаются грубыми нарушениями иммунологического статуса организма, преимущественно в клеточном звене, что требует ранней коррекции этих нарушений. У пациентов с ГНФ СДС имеются клинически и лабораторно подтвержденные признаки вторичной иммунной недостаточности.

2. Применение иммунокорригирующих препаратов в составе комплексного лечения больных с ГНФ СДС обеспечивает наиболее оптимальное течение воспалительного процесса, снижение частоты «высоких» ампутаций и сокращение сроков лечения.

3. Для выбора оптимального комплексного лечения, в том числе и щадящего хирургического, необходим единый подход к ранней диагностике степени повреждения гнойно-некротическим процессом мягких тканей и костной структуры стопы, оценка изменений местной и системной воспалительной реакции, сроков эпителизации, микробного пейзажа отделяемого из раны и определение иммунологических нарушений в организме.

Апробация и реализация результатов работы

Ключевые аспекты диссертационного исследования изложены и обсуждены на научно-практических конференциях СПб ГУЗ «Городская больница №14» (2012, 2014, 2015гг.); межкафедральных совещаниях хирургических кафедр Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (2012, 2013, 2014, 2015гг), Международной конференции «Сахарный диабет и хирургические инфекции» (Москва, 2013г.), Международной конференции «Актуальные вопросы хирургических инфекций» (Санкт-Петербург, 2013г.), VII Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2015г.).

Основные положения диссертации используются в ходе учебного процесса на кафедре военно-морской хирургии. Предложенные алгоритмы и элементы тактического подхода, методы оперативного лечения больных с ГНФ СДС успешно реализуются в повседневной практической деятельности сотрудниками хирургических отделений СПб ГБУЗ «Городская больница №14», клиники военно-морской хирургии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, профильных отделений 1 военно-морского клинического госпиталя.

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работах, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Диссертационное исследование выполнено на кафедре военно-морской хирургии Военно-медицинской академии и клинической базе СПб ГБУЗ «ГБ№ 14», являющейся ведущим лечебно-профилактическим учреждением Санкт-Петербурга, специализирующимся на лечении хирургических инфекций и оказывающим помощь больным с ГНФ СДС. Часть лабораторных исследований, отраженных в диссертации, были выполнены в городской иммунологической лаборатории (СПБ ГБУЗ «ГБ №30) и бактериологической лаборатории Северо-западного федерального медицинского центра.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и описания методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 45 отечественных и 64 иностранных источника и приложения. Библиографическое описание источников оформлено в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11 - 2011. Представленный материал иллюстрирован 9 рисунками и 12 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема диабетических гангрен нижних конечностей

Ежегодно в мире от СД умирают около 4 600 000 больных, а более 1 000 000 пациентов подвергаются ампутации нижних конечностей из-за развивающихся осложнений заболевания [74]. СДС является одним из самых грозных осложнений СД и представляет одну из основных мировых как медицинских, так и социально-экономических проблем, которая значительно ухудшает качество жизни пациентов. Частота такого осложнения как язва стопы для пациента с СД приближается к 25% [93], наряду с высоким риском ампутации нижней конечности и инвалидизации [87, 102].

СДС в статусе «самостоятельного осложнения СД» впервые был предложен в 1987 г., по итогам доклада Исследовательской группы ВОЗ "Сахарный диабет" (Женева) [63]. В этом документе определение СДС было сформулировано как патологическое состояние стоп больного СД, которое возникает на фоне поражения периферических нервов, сосудов, кожи, мягких тканей, костей и суставов, что создает условия для формирования острых и хронических язв, костно-суставных поражений, а также гнойно-некротических процессов. Сент-Винсентская Декларация 1989 года консолидировала усилия специалистов всего мира, занимающихся поиском решения проблемы СДС. Декларация определила СД как один из первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех без исключения стран мира, а доминантной целью была определена разработка и внедрение профилактических мероприятий у больных СД, снижающих количество высоких ампутаций на 50%. [27]. С момента принятия Декларации представления о патогенезе и лечении различных диабетических осложнений нижних конечностей претерпели значительные изменения, которые стали включаться в понятие СДС. В свою очередь в нашей стране вплоть до конца XX столетия СДС как отдельная нозологическая единица практически не

упоминался, хотя в это же время иностранные исследователи по всему миру уже опубликовали достаточно большое количество фундаментальных работ, посвященных вопросам диагностики и лечения осложненных форм СДС. Современное видение патогенеза СДС исключает стереотипное представление об исключительной связи развития СДС с диабетической микроангиопатией, выделяя в самостоятельное и практически специфическое осложнение СД со сложным патогенезом.

Риск развития СДС у больных СД по разным данным составляет от 15% до 25% [86]. Независимыми факторами риска для СДС являются демографические показатели, общее состояние здоровья и анамнез больного, уровень здравоохранения и образования [108]. Даже в случае немедленного начала и интенсивного характера лечения СДС, для заживления трофических язв потребуется несколько месяцев, причем процесс заживления вряд ли будет полным. По этой причине СДС является самой частой причиной нетравматических ампутаций: 14- 24% больных СД на той или иной стадии заболевания подвергаются ампутации нижней конечности [51, 90]. Частота ампутаций нижних конечностей у больных СД варьирует в зависимости от государства и в зависимости от населенного пункта внутри одной страны. В 2000 году были опубликованы обобщенные данные 10 крупных исследований, согласно которым наименьшая частота ампутаций (2,8 на 100 000 человек) отмечалась в Мадриде (Испания), а наибольшая (43,9 на 100 000 человек) - среди народа Навахо (США) [64]. При этом, ампутация приводит к инвалидности и является причиной значительного снижения качества жизни больных [51]. В дополнение к неблагоприятному влиянию на жизнь отдельных больных, СДС также наносит большой экономический ущерб обществу. Пациентам с СДС часто требуется длительное нахождение в стационаре с привлечением большого числа медицинского персонала, и затраты системы здравоохранения на одного такого больного оцениваются примерно в $28,000 [106].

1.2. Иммунологические аспекты патогенеза синдрома диабетической стопы

Основными этиологическими факторами СДС являются диабетическая нейропатия и заболевания периферических сосудов. Периферическая нейропатия имеет место у 30-50% больных СД и является наиболее значимым фактором риска развития СДС [89]. Также традиционно к факторам, ответственным за развитие и прогрессирование диабетического поражения стоп, относят ишемию, наличие микротравм, инфекционный процесс [55, 98, 99]. Однако в настоящее время все большее развитие получает идея, согласно которой в развитии СДС ведущую роль играют не только неврологические и сосудистые нарушения, но также изменения в процессах воспаления [58]. Было показано наличие двусторонней связи между нервной и иммунной системами и их совместной ролью в процессе заживления ран у больных СД [89]. Так, одним из связующих элементов этих двух систем являются нейропептиды, которые связываются со специфическими рецепторами, имеющимися на различных клетках кожи, в том числе и на иммунных клетках. Нейропатия и дисрегуляция иммунного ответа, развивающиеся у больных СД, приводят к сниженной экспрессии нейропептидов и несбалансированной выработке воспалительных цитокинов (Рисунок 1). Кроме того, нейропептиды и цитокины также непосредственно влияют на функции эндотелиальных клеток и кераноцитов, снижая их пролиферацию и приводя к ослаблению ангиогенеза и реэпителизации. В итоге, указанные процессы совместно с дисрегуляцией процесса ремоделирования внеклеточного матрикса, вызванной изменениями в экспрессии воспалительных цитокинов, приводят к тому, что процесс заживления ран у пациентов с СДС является вялотекущим и трудно корригируемым консервативными методами лечения.

Провоспалительные цитокины играют и самостоятельную роль в развитии СДС. В недавних исследованиях было показано, что повышенный уровень глюкозы подавляет комплемент-опосредованные иммунные реакции

[68]. Содержание провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а, интерлейкин-6 и интерлейкин-18, увеличивается при гипергликемии и вызывает снижение экспрессии матричной РНК транспортера глюкозы, усиление липолиза и активацию стрессовых гормонов

Рисунок 1. Эффекты диабетической нейропатии и дисрегуляции воспалительного ответа на процесс заживления ран у больных сахарным

диабетом.

(через гипофизарно-напочечниковую систему). Это приводит к дальнейшему усилению инсулинорезистентности [44, 68]. В итоге, формируется «порочный» круг, когда усугубляется гипергликемия, продолжается еще большая выработка провоспалительных цитокинов и усиливается инсулинорезистентность.

Нарушения иммунитета при СДС различаются по точкам приложения и глубине - снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, нарушение фагоцитарного звена, дисиммуноглобулинемия [6, 32, 36]. Вышеперечисленные изменения проявляются в той или иной степени в зависимости от формы СДС, а также имеют более высокую выраженность в области воспаления по сравнению с показателями в системном кровотоке

[32]. Указанные слабые стороны иммунитета в виду своей колоссальной значимости тщательно изучаются, тем не менее, многие аспекты клеточного иммунитета и неспецифической сопротивляемости у больных с СДС по сей день остаются неизведанными.

В исследованиях специалистов, занимающихся вопросами иммунодефицита, прослеживается занимательный факт в иммунограмме страдающих СД пациентов имеет место низкая функциональная активность фагоцитов вне зависимости от стадии фагоцитоза, наиболее показательно у больных с СД в фазе декомпенсации [17, 25, 42, 92]. В частности, полиморфноядерные гранулоциты, у таких больных отличаются пониженным хемотаксисом [53, 75]. Кроме того, нарушается адгезия и непосредственный захват микроорганизмов во внутрицитоплазмические вакуоли клеток: увеличение секреции энзима сиалидазы вместе с соответствующим уменьшением синтеза сиаловой кислоты в клеточной стенке нейтрофила, приводит к дефекту лектиновых рецепторов ф150, 95; LFA-1) [62, 82, 105]. В следствие чего фагоцит утрачивает возможность идентификации цели, что в свою очередь приводит к сбою привычного механизма фагоцитирования [2, 92].

Финальный этап фагоцитирования, включающий поглощение микробной клетки фагоцитом, сопровождается каскадом сложных бактерицидных механизмов, направленных на уничтожение микробного агента. При участии ферментов клеточной мембраны фагоцита происходит синтез реакционно способных метаболитов кислорода. Данные ферменты восстанавливают кислород с образованием супероксидного анион-радикала -токсичного реакционно способного метаболита кислорода. В свою очередь супероксидные радикалы превращаются в другие аналогичные метаболиты [33, 56, 101]. В то же время в исследованиях D. Bharat, В. Trivedi (2004); Бока И.Ли, Бартон Л. Герц (2003) внимание акцентировано на то, что у больных СД отмечается снижение активности кислород-зависимых бактерицидных механизмов, происходящих в активированных фагоцитах [42, 92]. Данный

процесс имеет непосредственную причинно-следственную связь с активностью фермента никотинамидаадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В физиологических условиях НАДФ обычно образуется при метаболизме глюкозы через шунт монофосфата гексозы. При СД же отмечается снижение поступления глюкозы в фагоциты, метаболизм которой осуществляется полиольным путем с помощью альдозоредуктазы. При этом следует отметить, что для работы этого энзима также требуется НАДФ и это увеличивает его поглощение через полиоловый путь. Предполагают, что конкуренция за НАДФ объясняет нарушение респираторного взрыва и внутриклеточной фазы фагоцитоза [92]. При дефиците углеводов, необходимых клетке для нормального аэробного метаболизма, удовлетворение энергетических потребностей происходит за счет окисления аминокислот, что снижает запасы белков в клетке. Вследствие, гликогенолиза и глюконеогенеза недостаточное обеспечение энергетических потребностей фибробластов и лейкоцитов приводит к нарушению их функции [5, 25, 72].

Большинством авторов отмечается снижение количества Т-лимфоцитов у больных СД как первого, так и второго типа [2, 79, 80, 83, 92]. Кроме того, отмечается снижение количества клеток, имеющих фенотип СВ3+/СЭ4+ и, как следствие, коэффициента СВ4+/СБ8+ [19, 24, 79, 92].

При оценке уровня иммуноглобулинов сыворотки крови больных СД одни авторы указывают на снижение содержания IgG и ^А по сравнению с нормой [79, 92], в тоже время их коллеги не отмечают подобных сдвигов, а наоборот фиксируют периодическую склонность к увеличению уровня 1§0, в большей степени у пациентов с ГНФ СДС [38].

Достоверно установлено, что у пациентов с СД имеют место патологические изменения в системе врожденного и приобретенного иммунитета, манифестирующие нарушением механизмов фагоцитоза, умеренной Т- лимфопенией, снижением числа как СЭ4+, так и соотношения СВ4+/СБ8+ [3, 8, 37, 39]. Одновременно, неуравновешенность показателей

иммунной системы прогрессирует с увеличением длительности заболевания и с возникновением необходимости в приеме инсулина [2]. Все это обуславливает наличие клинических проявлений синдрома ВИД у больных СД, осложненном ГНФ СДС, который имеет ряд особенностей.

Клиническая картина проявлений вторичного иммунодефицита при СДС формируется из системных и локальных проявлений:

1) Системные проявления.

Тандем СД и хирургической инфекции формиует порочный круг, при котором инфекция отрицательно влияет на обменные процессы, усугубляя инсулиновую недостаточность и усиливая ацидоз, а нарушение обмена веществ и микроциркуляции ухудшает течение репаративных процессов в очаге поражения. Комбинация данных факторов значительно негативизирует прогноз, так как прогрессивное нарастание кетоацидоза неизбежно ведет к развитию диабетической комы с одной стороны, а с другой создается опасность распространения инфекции с одной стороны. Небезосновательно суждение о том, что синдром «взаимного отягощения» нередко обнаруживается у пациентов, страдающих СД и присоединившейся гнойной инфекцией, и преимущественно обусловлен нарушениями метаболических процессов и иммунорезистентности [20, 61, 78].

Провоспалительные цитокины выполняют защитную функцию, так как организуют доставку в очаг инфекции дополнительного количества эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов), стимулируют их фагоцитарную бактерицидную активность и индуцируют запуск антигенспецифического ответа, что в совокупности способствует элиминации патогенов [26, 62, 95]. В то же время важно отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется тогда, когда эти медиаторы в очаге воспаления работают локально, а их системное действие не повышает эффективности противоинфекционного иммунитета. Напротив, избыточная и генерализованная продукция провоспалительных цитокинов приводит к развитию бактериально-токсического шока и органных

дисфункций, что является причиной летального исхода на ранних этапах септического процесса [69]. С целью предотвращения негативных явлений системного воспаления вслед за ССВР в организме запускаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных, а также растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов. В 1996 году R. Bone ввел в обиход аббревиатуру CARS (compensatory antiinflammatory response syndrome) для обозначения данного состояния, или синдром компенсаторного противовоспалительного ответа [49]. При уравновешенном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза [104]. Одновременно при избыточной выраженности или пролонгированном течении CARS вызывает развитие тяжелой иммуносупрессии, что клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением назокомиальной микрофлоры, дезорганизацией репаративных процессов, нарастанием эндотоксикоза и развитием синдрома полиорганной недостаточности, что в комбинации неизбежно ведет к развитию септического шока и, как следствие, летальному исходу [60].

2) Локальные проявления

Огромную нишу в патогенезе СДС занимают инфекции. Микробный пейзаж гнойно-некротических очагов у больных СД носит поливалентный характер. Наличие гнойного очага у пациентов с СД подразумевает открытое ведение послеоперационной раны, нередко в течение длительного времени, в виду невозможности одномоментной санации. Данный факт является фактором риска реинфицирования Это определяет постоянный риск реинфицирования раны высокоустойчивой нозокомиальной флорой [35, 81].

У пациентов с ГНФ СДС несмотря на зачастую обширные некротические поражения, типичные критерии воспаления могут быть выражены достаточно умеренно. Гнойные процессы достаточно часто приобретают дистрофический характер, в основе которого лежит ацидоз тканей [20, 76]. В длительно незаживающей ране стандартное течение

воспаления, гранулирования и эпителизации искажено [88]. Цитокины, регулируя продукцию различных биохимических медиаторов, опосредованно участвуют в различных фазах заживления раны. Более того, они способны стимулировать активацию заживления раны через усиление роста и пролиферации иммунокомпетентных клеток [84]. Клеточные реакции в ответ на воспалительные медиаторы, факторы роста, цитокины, а также на механическое воздействие, должны быть адекватны и точны. Однако в хронических ранах, включая и диабетические, эта организация, процесса заживления, значительно снижена [48]. Патологические изменения, такие как недостаточность кровоснабжения, ангиогенеза, пролиферации и миграции иммунокомпетентных клеток в ответ на инфекцию, усугубляют тяжесть гнойно-некротического процесса, замедляя заживление раны [48, 57, 70].

Похожие диссертационные работы по специальности «Хирургия», 14.01.17 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Еселевич Роман Владимирович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бенсман, В.М. Хирургия гнойно-некротических осложнений диабетической стопы. Руководство для врачей / В.М. Бенсман. - М.: Медпрактика-М, 2015. - 495 с.

2. Боклин, А.А. Влияние тактики хирургического лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы на состояние иммунитета / А.А. Боклин, Е.П. Кривощеков, С.А. Блащенкова, А.И. Данилов // Самарский Государственный медицинский университет. Клиническая медико-санитарная часть. Материалы международного симпозиума «Диабетическая стопа». - 2005. - №3. - C. 63.

3. Борисова, А.М. Иммунный статус при различных формах инсулинзависимого сахарного диабета / А.М. Борисова, С.С. Ефунин, А.Э. Матюков и др. // Терапевтический архив. - 1993. - Т. 65, №10. -С. 17-20.

4. Брискин, Б.С. Лечение осложнений «диабетической стопы» / Б.С. Брискин, Е.А.Тартаковский, H.A. Гвоздев и др.// Хирургия. - 1999. - № 10. - С. 53-56.

5. Бубнова, Н.А Обобщённый опыт применения Ронколейкина® (рекомбинантного интерлей- кина-2) в лечении хирургических заболеваний: пособие для врачей. /Бубнова, Н.А., В.Н. Егорова // Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова. - СПб: Альтер Эго, 2010. - 80 с.

6. Володин, Н.Н. Справочник по иммунотерапии для практического врача / Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева, С.В. Дмитрюк С.В. и др. - СПб: Диалог, 2002. - 446 с.

7. Гостищев, В.К. Стандарты лечебно-диагностических мероприятий у больных диабетической остеоартропатией и гнойно-некротическими поражениями стоп / В.К. Гостищев, А.Н. Афанасьев // Стандарты

диагностики и лечения в гнойной хирургии. - М.: Изд-во РАМН, 2001.

- С. 31-33.

8. Гречко, В.Н. Комплексное лечение больных с гнойно-некротической формой диабетической стопы / В.Н. Гречко // Стандарты диагностики и лечения в гнойной хирургии. - М.: Изд-во РАМН, 2001. - С. 27-29.

9. Гришина, Т.И. Иммунокоррекция полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений синдром диабетической стопы / Т.И. Гришина, А.И. Станулис, А.В. Жданов и др. // Иммунология. - 2000. - №5. - С. 32-34.

10.Гришина, Т.И. Лечение гнойно-септических осложнений у больных диабетом. Механизм действия и клиническое применение отечественного иммуномодулятора Полиоксидоний / Т.И. Гришина. -М., 2003. - 67 с.

11. Гурьева, И.В. Синдром диабетической стопы с точки зрения стандартов мультидисциплинарной помощи / И.В. Гурьева// Стандарты диагностики и лечения в гнойной хирургии. - М.: Изд-во РАМН, 2001.

- С. 39-41.

12. Дедов, И.И. Диабетическая стопа / И.И. Дедов, О.В. Удовиченко, Г.Р. Галстян. - М.: Практ. медицина, 2005. - 175 с.

13. Дедов, И.И. Синдром диабетической стопы: Пособие для врачей / И.И. Дедов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова, О.В. Удовиченко. - М.: Б.И., 2003. - 105 с.

14. Дедов, И.И. Федеральный справочник «Здравоохранение России». Том 11 / И.И. Дедов. - М.: Центр стратегического партнерства, 2010г. - 376 с.

15. Дибиров, М.Д., Гаджимурадов Р.У., Евсеев Ю.Н., Новосельцев О.С. Лечение гнойно-некротических осложнений при диабетической макроангиопатии / М.Д. Дибиров, Р.У. Гаджимурадов, Ю.Н. Евсеев, О.С. Новосельцев // Хирургия. - 2001. - № 3. - С. 29-33.

16. Егоренков, М.В. Иммунокоррекция при хирургическом лечении осложненных форм синдрома диабетической стопы: Дис. На соискание ученой степени канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2002. - 134 с.

17. Зеленина, Т.А. Применение препарата полиоксидония в комплексном лечении синдрома диабетической стопы / Т.А. Зеленина, А.Б. Земляной, Т.В. Глазанова // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2014. - №10. -С. 113-117.

18. Ильина, Н.И. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) / Н.И. Ильина, Т.В. Латышева, Б.В. Пенегин, Н.Х. Сетдикова // Иммунология. - 2000. - №5. - С. 8-9.

19. Козлов, В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса. Пособие для врачей / В.К. Козлов. - СПб: Ясный свет, 2002. -48 с.

20.Косинец, А.Н. Особенности иммунологических нарушений и их коррекция у больных с синдромом диабетической стопы / А.Н. Косинец, А.А. Зеньков // Вестник ВГМУ. - 2004. - Т. 3, №1. - С. 16-26.

21. Кузин, М.И. Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей / М.И. Кузин, Б.М. Костюченок. - М.: Медицина, 1990. - 592 с.

22. Кулешов, Е.В. Сахарный диабет и хирургические заболевания / Е.В. Кулешов, С.В. Кулешов. - М.: Воскресенье, 1996. - 214 с.

23. Лебедев, В.Ф. Иммунокоррекция рекомбинантным интерлейкином-2 тяжелых ранений и травм / В.Ф. Лебедев, В.К. Козлов, С.В. Гаврилин и др. - СПб: Издательство Санкт-Петербургского университета, 2002. -72 с.

24. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Наука, 1990. - 221 с.

25. Липин, А.Н. Совершенствование диагностики и лечения больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы: Дис. на соискание ученой степени докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 2009 -266 с.

26. Лусс, Л.В. Вторичные иммунодефициты и принципы назначения иммуномодулирующей терапии / Л.В. Лусс // Качество жизни и медицина. - 2005. - №4. - С. 73-76.

27. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. -Н.Новгород, 2003. - 271 с.

28. Международное соглашение по диабетической стопе. Составлен Международной рабочей группой по диабетической стопе. - М.: Издательство Берег, 2000. - 96 с.

29. Останин, А.А. Эффективность цитокинотерапии Ронколейкином в комплексном лечении хирургической инфекции. Пособие для врачей / А.А. Останин, Е.Р. Черных, О.Ю. Леплина и др. - СПб: Издательство Санкт-Петербургского университета, 2002. - 28 с.

30. Пинегин, Б.В. Иммунодефицитные состояния: возможности применения иммуномодуляторов / Б.В. Пинегин, Т.В. Латшева // Лечащий Врач. -2001. - Т. 3. [Электронный ресурс]. URL: http://www.lvrach.ru/2001/03/4528628/ (дата обращения: 13.08.2014).

31. Пинегин, Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, Т.И. Юдина // Int. J. Immunorehabit. - 1998. - № 10. - С. 86-99.

32. Редькин, Ю.В. Мифы и истины в оценке терапевтического потенциала иммуностимулирующих средств / Ю.В. Редькин // Омский научный вестник. - 2007. - №3 - С. 368-370.

33. Рисман, Б.В. Лечение гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы: Дис. на соискание ученой степени докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 2011 - 219 с.

34. Ройт, А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология / А Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Медицина, 2000. - 581 с.

35. Савон, И.Л. Иммунологические нарушения и их коррекция у больных с осложненным синдромом диабетической стопы / И.Л. Савон // Современные медицинские технологии. - 2011. - №2. - С. 66-70.

36. Светухин, А.М. Вопросы патогенеза и тактики комплексного хирургического лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы / А.М. Светухин // Хирургия. - 2003. - № 3. - С. 85-88.

37. Светухин, А.М. Комплексное хирургическое лечение гнойно-некротических форм диабетической стопы / А.М. Светухин, А.Б. Земляной, А.А. Пальцын и др. // Раны и раневая инфекция. Хирургическая инфекция и сахарный диабет: Тезисы докладов Международной Конференции, Москва, 1998. - С. 138-141.

38. Соколова, Г.А. Показатели иммунной и монооксигеназной систем у больных сахарным диабетом и микозами стоп и кистей / Г.А. Соколова, Л.Н. Бубнова, Л.В. Иванов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 1997. - №1. - С. 38-40.

39. Филатова, Г.А. Влияние иммуномодулятора полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета 1 -ого и 2-ого типов / Г.А. Филатова, А.М. Попкова, Т.И. Гришина // Иммунология. -2005. - №4. - C. 205-208.

40. Фролов, В.М. Иммунный статус больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом / В.М. Фролов, Н.А. Пересадин, А.М. Петруня, Л.Л. Пинский // Проблемы эндокринологии. - 1994. - №4. - C. 7-8.

41. Хаитов, Р.М. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2001. - № 2. -C. 4-7.

42. Хаитов, Р.М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 1. - С.61-64.

43.Хирургическое лечение кожных и пролежневых язв, перевод с английского / Под ред. Б.И. Ли, Б.Л. Герца. - М.: Медицина, 2003. -321.

44. Эргашев, О.Н. Оценка специфического фармакологического действия иммуномодуляторов на функциональную активность иммунокомпетентных клеток при развитии гнойно-некротического поражения кожи на фоне диабета / О.Н. Эргашев, Т.О. Лагвилава, Ю.М. Виноградов, Е.В. Зиновьев // Фундаментальные исследования. - 2012. -Т. 10. - С. 371-375.

45. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - М.: Медицина, 1999. - 607 с.

46.ADA Consensus Development Conference on Diabetic Foot Wound Care // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 1354-1360.

47. ADA Preventive Foot Care in People With Diabetes // Diabetes Care. -2002. - Vol. 25., Suppl. 1. - P. 1541-1544.

48. Apelqvist, J. Practical guidelines on the management and prevention of the diabetic foot: based upon the International Consensus on the Diabetic Foot (2007) Prepared by the International Working Group on the Diabetic Foot / J. Apelqvist, K. Bakker, W.H. Van Houtum, N.C. Schaper // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. 181-187.

49. Bagdade, J.D. Impaired leukocyte function in patients with poorly controlled diabetes / J.D. Bagdade, R.K. Root, R.J. Bulger // Diabetes. - 1974. - Vol. 23. - P. 915.

50. Bone, R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS / R.C. Bone // Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24. - P. 1125-1128.

51. Chan, S.W.S. Interleukin 2 topical cream for treatment of diabetic foot ulcer: experimental protocol / S.W.S. Chan // JMIR Res. Protoc. - 2015. - Vol. 4. -P. 89-94.

52. Consensus Development Conference on Diabetic Foot Wound Care: 7-8 April 1999, Boston, Massachusetts. American Diabetes Association // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 1354-1360.

53. De Zeeuw, J. Diabetes mellitus and diabetic foot syndrome / J. de Zeeuw, H.T. Baberg // Med. Klin (Munich). - 2004. - Vol. 99. - P. 747-748.

54. Dinh, T. Mechanisms involved in the development and healing of diabetic foot ulceration / T. Dinh, F. Tecilazich, A. Kafanas et al. // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - P. 2937-2947.

55. Dyck, P.J. The Rochester diabetic neuropathy study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity / P.J. Dyck, J.L. Karnes, P.C. O'Brien et al. // Neurology. - 1992. - Vol. 42. - P. 1164-1170.

56. Edmonds, M.E. Improved survival of the diabetic foot: the role of a specialized foot clinic / M.E. Edmonds, M.P. Blundell, M.E. Morris et al. // Q. J. Med. - 1986. - Vol. 60. - P. 763-771.

57. Fahey, T.J. Diabetes impairs the late inflammatory response to wound healing / T.J. Fahey, A. Sadaty, W.G. Jones et al. // J. Surg. Res. - 1991. - Vol. 50. -P. 308-313.

58. Falanga, V. Wound Bed Preparation and the Role of Enzymes: A Case for Multiple Actions of Therapeutic agents / V. Falanga // Wounds. - 2002. -Vol. 14, № 2. - P. 47 - 57.

59. Falanga, V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot / V. Falanga // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1736-1743.

60. File, T.M. Treatment of skin and tissue infection / T.M. File, J.S.Tan // Am. J. Surg. - 1995. - Vol. 65, Suppl. 5. - P. 27-33.

61. Freeman, B.D. Anti-inflammatory therapies in sepsis and septic shock / B.D. Freeman, C. Natanson // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2000. - Vol. 9. - P. 1651-1663.

62. Game, F.L. A systematic review to enhance the healing of chronic ulcers of the foot in diabetes / F.L. Game, R.J. Hinchliffe, J. Apelqvist et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2012. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. 119-141.

63. Geerlings, S.E. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM) / S.E. Geerlings, A.I. Hoepelman // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1999. - Vol. 26. - P. 259-265.

64. Gibbons, G.W. The diabetic foot: amputations and drainage of infection / G.W. Gibbons // J. Vasc. Surg. - 1987. - Vol. 5. - P. 791-793.

65. Global Lower Extremity Amputation Study Group(GLEASG): Epidemiology of lower extremity amputation in centres in Europe, North America and East Asia // Br. J. Surg. - 2000. - Vol. 87. - P. 328-337.

66. Gupta, S. Autologous mixed lymphocyte reaction in man. IV. Decreased autologous mixed lymphocyte culture response in patients with common variable immunodeficiency / S. Gupta, N.K. Damle // J. Clin. Immunol. -1983. - Vol. 3. - P. 78-83.

67.Harrington, C. A cost analysis of diabetic lower extremity ulcers / C. Harrington, M.J. Zaqari, J. Corea, J. Klitenic // Diabetes Care. - 2000. -Vol. 23. - P. 1333-1338.

68. Healthy People 2010: Objectives for Improving Health. - Washington DC, US Department of Health and Human Services. - 2000. - Vol. 1. - P. 5-10.

69. High Risk Diabetic Foot. Treatment and Prevention / Ed. by Lavery A.L., Peters E.J.G., Bush R.L. USA: Taylor and Francis Group, 2010. -273 pp.

70. Hildebrand, F. The importance of cytokines in the posttraumatic inflammatory reaction / F. Hildebrand, H.C. Pape, C. Krettek // Unfallchirurg. - 2005. - Vol. 108. - P. 793-794.

71. Hobizal, K.B. Diabetic foot infections: current concept review / K.B. Hobizal, D.K. Wukich // Diabetic Foot and Ankle. - 2012. - Vol. 3. [Электронный ресурс]. URL: http ://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC3349147/pdf/DFA-3-18409.pdf (дата обращения: 02.09.2014).

72. Holstein, P. Decreasing incidence of major amputations in people with diabetes / P. Holstein, N. Ellitsgaard, B.B. Olsen, V. Ellitsgaard // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43.- P. 844-847.

73. Huijberts, M.S. Advanced glycation end products and diabetic foot disease / M.S. Huijberts, N.C. Schaper, C.G. Schalkwijk // Diabetes Metab. Res. Rev. -2008. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. 19-24.

74. Hulme, M.A. Central role for interleukin-2 in type 1 diabetes / M.A. Hulme, C.H. Wasserfall, M.A. Atkinson, T.M. Brusko // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. -

P. 14-22.

75. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013. [Электронный ресурс]. URL: http://www.idf.org/diabetesatlas (дата обращения: 28.08.2014).

76. Jirkovska, A. Analysis of the inflammation reaction and selected indicators of immunity in patients with an infected diabetic ulcer / A. Jirkovska, V. Fejfarova V., J. Hosova et al. // Cas. Lek. Cesk. - 2002.- Vol 15. - P. 483-486.

77. Joseph, W.S. The pathogenesis of diabetic foot infections immunopathy, angiopathy, and neuropathy / W.S. Joseph, J.L. LeFrock // J. Foot Surg. -1987. - Vol. 26. - P. 711.

78.Lichtenauer, U.D. Diabetic complications. Micro and macroangiopathic endorgan damage / U.D. Lichtenauer, J. Seissler, W.A. Scherbaum // Internist. -2003. - Vol. 44. - P. 840-846.

79. Lipsky, B.A. Infection of the Foot in persons with diabetes: Epidemiology, Patophysiology, Microbiology, Clinical presentation, and Approach to therapy / B.A. Lipsky, A.R. Berendt, In: The foot in diabetes. - Boulton: John Wiley & Sons Ltd, 2006. - 192 pp.

80.Llorente, L. Innate immune response mechanisms in non-insulin dependent diabetes mellitus patients assessed by flow cytoenzymology / L. Llorente, H. De La Fuente, Y. Richaud-Patin et al. // Immunol. Lett. - 2000. - Vol. 74. -P. 239-244.

81. Marhoffer, W. Impairment of polymorphonuclear leukocyte function and metabolic control of diabetes / W. Marhoffer, M. Stein, E. Maeser, K. Federlin // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15. - P. 256-260.

82. Mendes, J.J. Diabetic foot infections: current diagnosis and treatment / J.J. Mendes, J. Neves // The Journal of Diabetic Foot Complications. - 2012. -Vol. 4. - P. 26-45.

83. Moazei, Z. Evaluation of Immunological Parameters in Diabetic Patients: Are These Patients Immunodeficient? / Z. Hoepelman, A. Hosseinian, E.A.

Moazam et al. // Iranian Journal of allergy, asthma and immunology. - 2014. -Vol. 13. - P. 110-119.

84. Moore, K. T lymphocytes and the lack of activated macrophages in wound margin biopsies from chronic leg ulcers / K. Moore, F. Ruge, K.G. Harding // Br. J. Dermatol. - 1997. - Vol. 137. - P. 188-194.

85.Nath, C. Role of cytokines in healing chronic skin wounds / C. Nath, S.C. Gulati // Acta Haematol. - 1998. - Vol. 99. - P. 175-179.

86.Norgren, L. Inter-Society consensus for the management of peripheral arterial disease / L. Norgen, W.R. Hiatt, J.A. Dormandy et al. // J. Vasc. Surg. - 2007. - Vol. 45, Suppl. 6. - P. 65-67.

87. Palumbo, P.J. Peripheral vascular disease and diabetes / P.J. Palumbo, L.J.I. Melton, In National Diabetes Data Group(ed): Diabetes In America, 2nd ed (NIH publ. no. 495-1468). - Washington, DC: Government Printing Office, 1995. - 497 pp.

88.Pecoraro, R.E. Pathways to diabetic limb amputation. Basis for prevention / R.E. Pecoraro, G.E. Reiber, E.M. Burgess // Diabetes Care. - 1990. - Vol. 13. - P. 513-521.

89. Peters, E.J. Diabetic lower extremity infection: influence of physical, psychological, and social factors / E.J. Peters, L.A. Lavery, D.G. Armstrong // J. Diabetes Complications. - 2005. - Vol. 19. - P. 107-112.

90. Pradhan, L. Inflammation and neuropeptides: the connection in diabetic wound healing / L. Pradhan, C. Nabzdyk, N.D. Andersan et al. // Expert. Rev. Mol. Med. - 2009. - Vol. 11. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3708299/ (дата обращения: 14.05.2015).

91. Ramsey, S.D. Incidence, outcomes, and cost of foot ulcers in patients with diabetes / S.D. Ramsey, K. Newton, D. Blough et al. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 382-387.

92.Rathur, H.M. Diabetic foot / H.M. Rathur, A.J. Boulton // Clin. Dermatol. -2007. - Vol.25. - P. 109-120.

93. RSSDI Text Book of Diabetes Mellitus, Second edition / Ed. by B.B. Tripathy, Chandalia H.B., Das A.K. et al. - Mumbai: JP Medical Ltd, 2007. - 1334 pp.

94.Singh, N. Preventing foot ulcers in patients with diabetes / N. Singh, D.G.

Armstrong, B.A. Lipsky // JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 217-228. 95.Stein, H. The diabetic foot: update on a common clinical syndrome / H. Stein, E. Yaacobi, R. Steinberg // Orthopedics. - 2003. - Vol. 26. - P. 1127-1130.

96. Tanaka, Y. Immunosuppressive mechanisms in diabetes mellitus / Y. Tanaka // Nippon Rinsho. - 2008. - Vol. 66. - P. 2233-2337.

97.Tantisiriwat, N. Common foot problems in diabetic foot clinic / N. Tantisiriwat, S. Janchai // J. Med. Assoc. Thai. - 2008. - Vol. 91. - P. 10971101.

98. Tentolouris, N. Standard and emerging treatment options for diabetic neuropathy / N. Tentolouris, K. Alexiadou, K. Makrilakis et al. // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20. - P. 3689-3704.

99.The Diabetic Foot: Medical and Surgical Management / Ed. by A. Veves, J. Giurini, F. LoGerfo. - Totowa, NJ: Humana Press, 2006. - 554 pp.

100. Thomson, F.J. et al. A team approach to diabetic foot care--the Manchester experience / F.J. Thomson, A. Veves, H. Ashe et al. // The Foot. - 1991. -Vol. 1. - P. 75-82.

101. Top, C. Phagocytic activity of neutrophils improves over the course of therapy of diabetic foot infections / C.Top // J. Infect. - 2007. - Vol. 4. - P. 369-373

102. Tsourdi, E. Current Aspects in the Pathophysiology and Treatment of Chronic Wounds in Diabetes Mellitus / E. Tsourdi, A. Barthel, H. Rietzsch et al. // BioMed Research International. - 2013. - Vol. 2013. [Электронный ресурс]. URL: http://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/385641/ (дата обращения: 25.10.2014).

103. Vileikyte, L. Diabetic foot ulcers: a quality of life issue / L. Vileikyte //

Diabetes Metab. Res. Rev. - 2001. - Vol. 17. - P. 246-249.

104. Vinik, A.I. Epidemiology of the Complications of Diabetes / A.I. Vinik, B.D. Mitchell, S.B. Leichter et al. In Diabetes: Clinical Science and Prectice, Ed. by R.D. Leslie, D.S. Robbins. - Cambridge: Cambridge University Press, 1995. - 221 p.

105. Ward, N.S. The Compensatory Anti-inflammatory Response syndrome (CARS) in Critically ill patients / N.S. Ward, B. Casserly, A. Ayala // Clin. Chest Med. - 2008. - Vol. 29. - P. 617-620.

106. Weigelt, C. Immune Mediators in Patients With Acute Diabetic Foot Syndrome / C. Weigelt, B. Rose, U. Poschen et al. // Diabetes Care. - 2009. -Vol. 32. - P. 1491-1496.

107. Yazdanpanah, L. Literature review on the management of diabetic foot ulcer / L. Yazdanpanah, M. Nasiri, S. Adarvishi // Wold J. Diabetes. - 2015. -Vol. 6. - P. 37-53.

108. Young, M.J. A comparison of the neurothesiometer and biothesiometer for measuring vibration perception in diabetic patients / M.J. Young, N. Every, A.J. Boulton // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1993. - Vol. 20. - P. 129-131.

109. Zubair, M. Diabetic foot ulcer: a review / M. Zubair, A. Malik, J. Ahmad // American Journal of Internal medicine. - 2015. - Vol. 3. - P. 28-49.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.