Спектроскопическое изучение ДНК-актиномициновых комплексов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Савинцев, Иван Витальевич

• Савинцев, Иван Витальевич
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Савинцев, Иван Витальевич

страницы

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. История открытия и изучения молекулярной структуры актиномицинов.

1.2. Механизм комплексообразования актиномицинов с ДНК.

1.2.1. Интеркаляционная модель комплексообразования.

1.2.2. Модель "поверхностного встраивания.".

1.2.3. Взаимодействие актиномицинов с одноцепочечными олиго- и полинуклеотидами.

1.3. Физиологическое действие и фармакологическое использование актиномицинов.

1.4. Фазово-модуляционная и поляризационная спектроскопия

- методы изучения веществ при микромолярных концентрациях.

1.5. ИК-спектроскопическое изучение комплексов ДНК с биологически активными веществами.Г.35"

Экспериментальная часть.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Используемые вещества.

2.2. Приготовление растворов.

2.3. Абсорбционная спектроскопия.

2.4. Стационарная флуоресцентная спектроскопия.

2.5. Фазово-модуляционная и поляризационная спектроскопия.

2.6. Методика сравнительного спектроскопического анализа пленок и растворов комплексов.

2.7. Методика флуоресцентного "stopped-flow".

2.8. Оценка переноса энергии фотовозбуждения и определение размеров флуорофоров

2.9. Исследование цитотоксического действия актиномициновых комплексов.

Результаты и их обсуждение.

Глава 3. Взаимодействие актиномицинов с гуанином и полигуаниловой кислотой.

3.1. Изучение способности к комплексообразованию актиномицинов с агрегатами гуанина и полигуаниловой кислотой в растворе.

3.2. Флуоресцентные свойства комплексов

7-аминоактиномицина с гуанином и полигуаниловой кислотой.

Глава 4. Способность актиномицинов к формированию интеркаляционного комплекса с ДНК и шпилечным олигонуклеотидом НР1 в растворе.

Глава 5. Комилексообразование и перемещение актиномицинов в нуклеотидных системах в растворе.

Глава 6. Стэкинговое и нестэкинговое связывание актиномицинов с ДНК в растворах и пленках.

6.1. Оптические свойства и структура пленок ДНК-7ААМО и ДНК-EtBr.

6.2. Флуоресцентные параметры растворов и пленок комплексов.

6.3. ИК-спектроскопические исследование пленок комплексов.

Глава 7. Моделирование нуклеотидного окружения актиномицинов в комплексах с ДНК.

Глава 8. Цитотоксичекое действие актиномициновых комплексов на клегки карциномы Эрлиха.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Спектроскопическое изучение ДНК-актиномициновых комплексов»

Антибиотики актиномицинового ряда в течение нескольких десятилетий используются в медицинской практике для лечения инфекционных и опухолевых заболеваний [1,2]. Такое применение основано на способности актиномицинов формировать устойчивый комплекс с молекулой ДНК, ингибировать РНК-полимеразную реакцию и, таким образом, подавлять биосинтез белка, рост клеток и тканей.

Актиномицины являются эффективными противоопухолевыми препаратами. Кроме того, существуют данные о том, что актиномицины -эффективные пролонгаторы жизненного цикла животных организмов [3]. Однако их медицинское использование имеет существенные ограничения, связанные с побочным токсическим действием на организм [1, 4 ]. Не сформировано однозначного представления о механизме взаимодействия актиномицинов с ДНК и структуры формирующегося комплекса; существуют лишь противоречивые модели [4, 5, 6]. Вероятно, это является причиной того, что до сих пор не разработаны способы направленной доставки препарата в клетки на уровне организма и отсутствуют методы снижения токсического действия. Неполное понимание молекулярных основ ДНК-актиномицинового взаимодействия препятствует поиску путей повышения фармакологического статуса препарата.

Детальное изучение механизма комплексообразования актиномицинов с ДНК и его зависимости от физико-химических условий является практическим шагом к поиску эффективных молекулярных переносчиков, пролонгаторов физиологического действия, ингибиторов токсического эффекта; а также это необходимо для оптимизации терапевтических дозировок и схем применения. Только на основании полного представления о клеточном и молекулярном механизме действия актиномицина, на понимании его зависимости от состояния ДНК и клетки возможна оптимизация медицинского использования актиномициновых препаратов.

Для изучения ДНК- актиномициновых взаимодействий представляется важным сделать акцент на исследовании комплексов, формирующихся при малых (терапевтических) концентрациях лиганда, а также зависимости комплексообразования от агрегатного состояния ДНК. Это требует использования высокочувствительных методов, в первую очередь, спектроскопических.

Методологической новизной данной работы является применение комплекса спектроскопических методов (абсорбционная спектроскопия в УФ, видимой и ИК-областях; стационарная, фазово-модуляционная, поляризационная и «stopped-flow» флуоресцентная спектросокпия). Впервые проводится сравнительный анализ комплексообразования актиномицина с растворенной и конденсированной (в пленках) ДНК. Кроме ДНК, используется ряд модельных нуклеотидных систем в сочетании с применением флуоресцирующего аналога актиномицина.

Впервые для анализа интеркаляционной способности актиномицина (одной из основных характеристик механизма комплексообразования) используется высокочувствительный метод декстеровского обменного переноса энергии.

Целью работы является спектроскопическое изучение механизма комплексообразования ДНК с актиномицином в растворе и пленках, мест встраивания актиномицина и свойств формирующегося комплекса, а также поиск возможных способов направленной доставки актиномицина в клетку к ядерной ДНК.

Задачи работы:

1. Исследовать комплексообразующую способность актиномицинов в отношении агрегатов гуанина и полигуниловой кислоты как системы, моделирующией участки ДНК, обогащенные остатками гуанина.

2. Определить способность актиномицина к формированию интеркаляционного комплекса с ДНК, шпилечным олигонуклеотидом, полигуаниловой кислотой.

3. Сравнить комплексообразующие свойства актиномицина D и его флуоресцентного аналога 7-аминоактиномицина D в отношении полигуаниловой кислоты, гуанина и шпилечного олигонуклеотида НР1.

4. Оценить сродство актиномицина к шпилечным образованиям ДНК и способность шпилечных структур выполнять функцию переносчика актиномицина.

5. Определить характер молекулярного окружения актиномицина в комплексе с ДНК, наличие в нем молекул воды и значение водородных связей.

6. Провести сравнительный анализ механизма комплексообразования актиномицина с растворенной ДНК и с ДНК, конденсированной в пленку.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Савинцев, Иван Витальевич

Выводы:

1. Установлена способность актиномицина D формировать устойчивый комплекс с молекулами гуанина и разрушать их агрегаты.Флуоресцирующий аналог актиномицина D, содержащий дополнительную аминогруппу в положении 7 хромофора не обладает этой способностью. Наличие аминогруппы, таким образом, влияет на комплексообразующую способность актиномицина. Такие актиномицины не способны формировать комплекс с поли-G, не проявляют особой специфичности к связыванию с участками полинуклеотидов, содержащих остатки гуанина.

2. Показано, что флуоресцирующий 7 - аминоактиномицин D не является зондом-интеркалятором; не встраивается по стэкинговому типу ни в агрегаты гуанина, ни между азотистыми основаниями HPI и ДНК.

3. Установлено, что молекула 7-аминоактиномицина D эффективно конкурирует с AMD за связывание с олигонуклеотидом НР1 и является адекватным аналогом природного антибиотика при взаимодействии с этой шпилечной структурой. Исследована кинетика взаимодействия антибиотика с НР1 и определены характеристические времена комплексообразования.

4. В процессе комплексообразования ДНК с 7-аминоактиномицином D выявлены две фазы взаимодействия, отличные по временным параметрам. Высказано предположение, что быстрая фаза взаимодействия обусловлена связыванием антибиотика со шпилечными образованиями ДНК и что актиномицинн обладает к ним более высоким сродством, чем к другим местам связывания. Установлено, что молекула 7- аминоактиномицина D способна перемещаться с отдельного шпилечного олигонуклеотида НР1 на ДНК. НР1 способен выполнять функцию переносчика актиномицинов на ДНК.

5. Показано, что микроокружение феноксазонового хромофора актиномицина в комплексе с ДНК аналогично его микроокружению в растворе 7AAMD в пиридине. Следовательно, в комплексообразовании антибиотка с ДНК могут участвовать азотистые основания ДНК Кроме того, в состав комплекса ДНК-актиномицин входят молекулы воды, оказывающие непосредственное гидратирующее действие на молекулу антибиотика и структурообразующее действие на комплекс.

6. Показаны принципиальные различия способов формирования структуры комплекса ДНК с 7-аминоактиномицином D в растворе и в пленке. В пленке происходит формирования жесткого стэкингового интеркаляционного комплекса, в то время как в растворе это комплексообразование не сопровождается стэкингом. В растворе и пленке комплекса ДНК-7ААМО нарушена двухцепочечная структура, молекула ДНК находится преимущественно в однонитевом состоянии. В растворе и пленке комплекса ДНК-AMD молекула ДНК сохраняет нативное двуспиральное состояние

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Савинцев, Иван Витальевич, 2004 год

1. Планельес X. X. 1962. Аураптин — противоопухолевыйантибиотический препарат из группы актиномицинов. М.: Мир, 234.

2. Терентьева Т.Г.//Хим.-фармацевт. Журн. 1977. т. 11. с. 143-146.

3. Фролькис В. В. 1988. Старение и увеличение продолжительности жизни. Ленинград: Наука, 237 с.

4. Сазыкин Ю. О. 1965. Биохимические основы действия антибиотиков на микробную клетку.М. "Наука". С. 212-239.

5. Егоров I I. С., Силаев А. Б., Катруха Г. С. 1987. Антибиотики —полипептиды. Под ред. Егорова Н. С. М.: МГУ, с. 159 204.

6. Гурский Г. В. 1969. Структура комплекса ДНК- актиномицин. //Молекуляр. биология. 3, 749-756.

7. Waksman S. Actinomycins-nature, production, activities.!I Rev. Soc. Мех Hist Nat. 1969. V.30. P.301-306.

8. Frei E. The clinical use of actinomycin. //Cancer Chemother. Rep. 1974. Jan-Feb V. 58-1. P. 49-54.

9. Максимова Т. С., Ковшарова И. Н.// Антибиотики. 1964. Т. 9. С. 110-115.

10. Виноградова К. А., Полторак В.А., Петрова Л.И., Силаева А.Б.// Антибиотики. 1970. Т. 15. С. 718-721.

11. Кузнецов В. Д., Полторак В. А., Филиппова С. Н.//Антибиотики. 1973. Т. 18. С. 428-431.

12. Bostian М, McNitt К, Aszalos A, Berdy J. Antibiotic identification: a computerized data base system. J Antibiot (Tokyo) 1977 Jul 30:7 633-4.

13. Haese A, Keller U. Genetics of actinomycin С production in Streptomyces chrysomallus. J Bacteriol 1988 Mar 170:3 1360-8.

14. Шапошников В. H., Нефедова М.В. 1962. Аурантин. М., с. 15-25.

15. Sivak A, Van Duuren В. Studies with carcinogens and tumor-promoting agents109in cell culture. // Exp Cell Res 1968 Mar 49:3 572-83.

16. Keller U. Actinomycin synthetases. Multifunctional enzymes responsible for the synthesis of the peptide chains of actinomycin. J Biol Chem. 1987. Apr. V. 25-12 P. 5852-5866.

17. Muxfeldt H, Shrader S, Hansen P, Brockman H. The structure of pikromycin. Hi. Am. Chem. Soc. 1968. Aug. V. 14-17 P. 4748-4749.

18. Теренин A.H. Фотоника молекул красителей. Л., Наука, 1967.

19. Савинцев И. В., Векшин Н. Л. Нестэкипговое связывание 7-амино-актиномицина D и актиномицина D с ДНК и модельными нуклеотидными системами в растворах. //Молекуляр. биология. 2001.Т.36. Р. 725- 730.

20. Paoletti J., Le Recq J.-B. Resonance energy transfer between ethidiumbromide molecules bound to nucleic acids. Does intercalation wind or unwind the DNA helix? Hi. Mol. Biol. 1971.59,43-51.

21. Goldberg H., Reich E. Actinomycin inhibition ofRNA synthesis directed by DNA.II Federal Proc. 1964. 23, 5, 958-964.

22. Jain SC, Sobell HM. Stereochemistry of actinomycin binding to DNA. I. Refinement andfurther structural details of the actinomycin-deoxyguanosine crystalline complex.// J. Mol. Biol. 1972. Jul. V.14- 68:1. P. 1-20.

23. Sobell HM, Jain SC. Stereochemistry of actinomycin binding to DNA. II. Detailed molecular model of actinomycin-DNA complex and its implications. //J. Mol. Biol. 1972. Jul. V. 14 68:1. P. 21-34.

24. Sobell HM, Jain SC, Sakore TD, Nordman CE. Stereochemistry of actinomycin-DNA binding. //Nat. New. Biol. 1971. Jun. V. 16- 231:24. P. 200-205.

25. Pigram WJ, Fuller W, Hamilton LD. Stereochemistry of intercalation: interaction of daunomycin with ZW/f.//Nat. New. Biol. 1972. Jan. V. 5- 235:53 P. 17-19.

26. Wadkins R. M., Jovin Т. M. Actinomycin D and 7- aminoactinomycin Dbinding to single-stranded DNA. II Biochemistry. 1991.V. 3. P. 9469-9478.

27. Vekshin N., Savintsev I., Kovalev A., Yelemessov R., Wadkins R . Solvatochromism of the Excitation and Emission Spectra of 7-Aminoactinomycin D: Implications for Drug Recognition of DNA Secondary

28. Structures. //J.Phys.Chem.: B. 2001. V. 105. P. 8461-8467.

29. R. M. Wadkins, B. Vladu, C. Tunng. Actinomycin D Binds to Metastable Hairpins in Single-Stranded DNA. //Biochemistry. 1998. V. 37. P. 1191511923.

30. R. M. Wadkins, C. Tunng, P. M. Vallone, A. S. Benight. The role of the loop in binding of an Actinomycin D Analog to Hairpins formed by Single-Stranded DN.,11 Archives of Biochemistry and Biophysics. 2000. V.384. P. 199-203.

31. Muller W, Crothers DM. Studies of the binding of actinomycin and related compounds toDNA.ll. Mol. Biol. 1968. Jul. V. 28-35:2. P. 25190.

32. Морошкина E. Б., Юдина И.Г., Кривцова M. А., Глибин E. Б. Взаимодействия ДНК с амидами актиноцича, содержащими в амидных группах радикалы с катииоидиыми центрами. II Молекулярная биология. 2000. Т. 34. С. 448-455.

33. Морошкина Е. Б., Юдина И.Г., Кривцова М. А., Глибин Е. Б. Взаимодействие ДНК с амфолитами на основе актиноцина Н Молекулярная биология. 1998. Т. 32. С. 652-656.

34. Krugh Т. Association of actinomycin D anddeoxyribodinucleotides as a model for binding of the drug to DNA. И Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972. Vol. 69.1. P. 311-314.

35. Schara R., Muller W. Binding of actinomycin С 3 to mono, di, and oligonucleotides II Eur. J. Biochem. 1972. Vol. 29. P. 210-216.

36. Chinsky L., Turpin P.Y.//Nucleic Acids Res. 1978. Vol. 5. P. 2969-2977.

37. Кривцова M. А., Морошкина E. Б., Хамман X., Глибин E. Б., Фрисман Э. В.//Мол. Биол. 1981. Т. 15. С. 613-621.

38. Никитин С.М., Жузе АЛ., Крылов А.С., Готтих Б.П.// Биоорган. Химия. 1980. Т. 6. С. 743-751.

39. Кривцова М. А., Морошкина Е. Б., Глибин Е. Б., Фрисман Э. В.// Мол. Биол. 1982. Т. 16. С. 149-155.

40. Kersten W., Kersten Н., Szybalcky W. Physiochemicalproperties of complexes between deoxyribonucleic acids and antibiotic which effect ribonucleic acid synthesis. //Biochemistry. 1966. V.5-1. P. 236-244.

41. Пермогоров В. И., Прозоров А. А., Шемякин М. Ф., Лазуркин Н. С., Хесин Р. Б. О механизме подавления актиномицином биологической активности ДНК. "Наука" Сб. "Молекулярная физика" 1965. С. 162-180.

42. F. М. Chen, С. М. Jones, Q. L. Johnson. Dissociation kinetics of actinomycin D from oligonucleotides with hairpin motifs. Biochemistry. 1993. V. 32. P. 5554-5559.

43. R. Bittman, L. Blau. Stopped-flow kinetic studies of actinomycin binding to DNAs.ll Biochemistry. 1975. V. 14. P. 2138-2145.

44. Д. В. Колесников, A. JI. Жузе, А. С. Заседателев. 1998.ДНК-специфичныенизкомолекулярные соединения. М.: МФТИ, 8 с.

45. Kamitori S, Takusagawa F. Crystal structure of the 2:1 complex between d(GAAGCTTC) and the anticancer drug actinomycin DM J. Mol. Biol. 1992. May. V. 20-225:2. P. 445-56.

46. Veselkov DA, Kodintsev VV, Pakhomov VI, Dymant LN, Davies DB, Veselkov N. 1H-NMR analysis ofheteroassociation of caffeine with antibiotic actinomycin D in the aqueous solution. II Biofizika. 2000. Mar-Apr. V. 45-2. P. 197-206.

47. Hou MH, Robinson H, Gao YG, Wang AH. Crystal structure of actinomycin D bound to the CTG triplet repeat sequences linked to neurological diseases. U Nucleic Acids Res. 2002. Nov. V. 15-30. P. 4910-4917.

48. Сазыкин Ю. О. 1968. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов. М. С.336-377.

49. Сазыкин Ю. О., Борисова Г. Н .Действие специфических ингибиторов на сиитех рибонуклеиновой кислоты в бактериальной клетке, разобщенный с синтезом белка бактериостатическшш антибиотиками. //Антибиотики. 1963. V. 8-4. С. 304-309.

50. Gomatos P., Krug R., Tamm I. Reovirus RNA-directedsynthesis of DNA. II J. Mol. Biol. 1965. V. 13-3. P. 802-816.

51. Chen F.„ ShaJF., Chin K., Chou S. Unique actinomycin D binding to selfcomplementary d(CXYGGCCY'X'G) sequences: duplex disruption and binding to a nominally base-paired hairpin. II Nucleic. Acids Res. 2003. Jul. V. 15-31. P. 4238-4246.

52. Brown P., KurzM., Kearns P., Hsu V. Formation of multiple complexes between actinomycin D and a DNA hairpin: structural characterization by multinuclear NMR. II Biochemistry. 1994. Jan. V. 25-33. P. 651-664.

53. Rill RL, Hecker KH. Sequence-specific actinomycin D binding to single-stranded DNA inhibits HIV reverse transcriptase and other polymerases. И Biochemistry. 1996. Mar. V. 19- 35. P. 3525-3533.

54. Hsieh YL, Li YT, Henion JD, Ganem B. Studies of non-covalent interactions of actinomycin D with single-stranded oligodeoxynucleotides by ion spray mass spectrometry and tandem mass spectrometry. II Biol. Mass. Spectrom. 1994. May. V. 23-5. P. 272-276.

55. SobeIl H. Actinomycin and DNA transcription. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. Aug. V. 82-16. P. 5328-5331.

56. Sinha В., Cox M, Chignell CF, Cysyk RL. Synthesis and biological properties of N2-substituted spin-labeled analogues of actinomycin D.I I J .Med. Chem. 1979. Sep. V. 22-9. P. 1051-5.

57. Sinha BK. Chignell CF. Interaction of antitumor drugs with human erythrocyte ghost membranes and mastocytoma P815: a spin label study. II Biochem Biophys. Res. Commun. 1979. Feb. V. 28-4. P. 1051-1057.

58. Sinha В. Cox M. Stimulation of superoxide formation by actinomycin D and its N2-substituted spin-labeled derivatives. H Mol. Pharmacol. 1980. V. 17. P. 2137.

59. Wheeler G. P., Bennett L. L. Studies related to the mode of action of actinomycin D. II Biochem. Pharmacol. 1962. V. 11. P. 353-370.

60. Крылова А. С. Антибиотики. 1982. Т. 27. С. 221-233.

61. Kersten W., Kersten H., Rauen H. Action of nucleic acids of the inhibition of growth by actinomycin D of Neurospora crasa. Nature. I960., 187., 473. P.60, 61.

62. Kawamata J., Imanishi M. Mechanism of action of actinomycin, ribonucleic acid.ll Nature. 1960. V.187. P. 1112-1113.

63. Kawamata J., Imanishi M. Mechanism ofaction of actinomycin with deoyxiribonucleic acids.ll Biken's J.1961.V. 4-1. P. 13-24.

64. Fraccaro M., Mannini A., Tiepolo L., Albertini A. Incorporation of tritium-labelled actinomycin in human cell line. II Exptl. Cell. Res., 1966. V. 43. 1. 136-147.

65. Kawamata J., Okudaira M., Akamatsu Y. Autografic studies on the intracellular distribution of H3- actinomycin S in TG-cells. II Biken's J. 1965.V.8.3. P. 119-127.

66. Bingman G., Sporn C., Actinomycine D and hydrocortisone: intracellular binding in rat liver. II Science. 1965. V. 49. P. 1251-1254.

67. Becker FF, Margolis AA, Troll W. In vivo complex formation of actinomycin D and deoxyribonucleic acid. //Nature. 1966. Jul. V. 2-44. P. 84-5.

68. Gellert M., Smith C., Neville D. Actinomycin binding to DNA: mechanism and specificity II. J. Mol. Biol. 1965. V.l 1- 3. P. 445-457.

69. Goldberg I., Rabinowitz M. Reich E. Basis on actinomycin action. I I Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1962. V.48-12. P. 2094-2101.

70. Kersten W. Interaction of actinomycin С with constituents of nucleic acids. Biochem. et. Biophys. Acta. 1961.47. 3. P. 610-611.

71. Scholtissek C., Rott R. Binding of prophlavine to deoxyribonucleic asid and ribonucleic asid and it biologal significance. //Nature. 1964. V. 204 P. 39-43.

72. Semmel M., Huppert. J. Interaction in vitro entre actinomycin D in RNA ribosomes. Biochim. et. Biophys. Acta. 1965. 103. 4. P. 702-704.

73. Reich E. Actinomycin: correlation of structure andfunction of it's complexes with purines and DNA. И Science. 1964. V.l 43. P. 684-689.

74. Tamaoki T. Mueller G. TNe effects of actinomycin D and puromycin on the formation of ribosome in Hela cells. II Biochem. et. Biophys. Acta. 1965.V. 108-1. P. 73-80.

75. Schwartz H., Garofalo M. Degradation of RNA in liver of rats treated with actinomycin D. // Mol. Pharmacol. 1967. Jan. V.3-1. P. 1-8.

76. Khan MM, Lindell TJ. Actinomycin D binds with highest affinity to nonribosomal DNA. //J. Biol. Chem. 1980. Apr. V. 25. P. 3581-3584.

77. Milko E., Egorov N., Vuitsik E. Comparison of the sensitivity of Rhodococcus rubropertinctus R, S and M variants to antibiotic action. II Antibiot. Med. Biotekhnol. 1987. Aug. V. 32-8. P. 576-8.

78. Rusanova E., Alekhov Т., Fedorova G., Katrukha G., Development of a new method for preparing biologically active compounds based on the typed strain Streptomyces werraensis. // Prikl. Biokhim .Mikrobiol. 2000. May-Jun V.36-3.P.312-6.

79. Kim H., Nam J., Han M., Son K., Choi J., Kwon В., Takusagawa H. Huang Y., Takusagawa F., Natural and synthetic analogues of actinomycin D as Grb2-SH2 domain blockers. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. Jul. V. 3 . P. 1455- 1457.

80. Lackner H., Bahner I., Shigematsu N., Pannell L., Mauger A. Structures of five components of the actinomycin Z complex from Streptomyces fradiae, two of which contain 4- chlorothreonine. II J. Nat. Prod. 2000. Mar. V. 63-3. P. 352-356.

81. Amos H., Kuhn A., AndreSchwartz J. Protein synthesis in sonically damaged Escherichia coli. II J. Bacteriol. 1967. Jul. V. 94-1. P. 232-40.

82. Goldstein M., Hamm K., Amrod E. Incorporation of triated actinomycin D into drug-sensitive and drug-resistant HeLa cells. II Science. 1966. Mar. V. 25 -151. P. 1555-1556.

83. Perlman D., Mauger A., Weissbach H. Microbial metabolism of actinomycins and other heterodetic antibiotic peptides. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1966. Aug.V. 23-24. P. 513-8.

84. Perlman D., Mauger A., Weissbach H. Microbial transformations of peptide antibiotics. I. Degradation of actinomycins by Actinoplanes species. Antimicrobial Agents. //Chemother. 1966. V. 6. P. 581-586.

85. Орлова Т. И. Антибиотики. 1980., Т. 25., С. 540-546.

86. Sobell I I., Jain S., Sakore Т., Ponticello G. Concerning the stereochemistry of actinomycin binding to DNA: an actinomycin-deoxyguanosine crystalline complex. II Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. 1972. V.36. P. 263-270.

87. Papahadjopoulos D., Poste G., Vail W., Biedler J. Use of lipid vesicles ascarriers to introduce actinomycin D into resistant tumor cells. // Cancer. Res. 1976. Sep. V. 36-9. P. 2988-2994.

88. Kedar A., Mayhew E., Moore R., Williams P., Murphy G. Effect of actinomycin D-containing lipid vesicles on murine renal adenocarcinoma. //J. Surg. Oncol. 1980. V. 15-4. V. 363-365.

89. Vugrin D., Whitmore W., Golbey R. Vinblastine, actinomycin D, bleomycin, cyclophosphamide and cis-platinum combination chemotherapy in metastatic testis cancer--a 1-yearprogram. J. Urol. 1982. Dec. V. 128-6.1. V. 1205-1208.

90. Melguizo C, Prados J, Marchal JA, Aranega AE, Alvarez L, Aranega A. Low concentrations of actinomycin D potentially cause therapeutic differentiation in human rhabdomyosarcoma cell line RD.Pathol Res Pract 1996 Feb 192:2 188-94

91. Takusagawa F., Carlson R., Weaver R. Anti-leukemia selectivity in actinomycin analogues. II Bioorg. Med. Chem. 2001. Mar. V. 9-3. P. 719-25

92. Hendrix M., Wagner H., Thomson S., Brothman A., Lindell T. Immunohistochemical localization of actinomycin D in human melanoma tumor cells. II Anticancer Res. 1984. May-Jun. V. 4-3. P. 97-102.

93. Creasey A., Doyle L., Reynolds M., Jung Т., Lin L., Vitt C. Biological effects of recombinant human tumor necrosis factor and its novel muteins on tumor and normal cell lines. II Cancer Res. 1987. Jan. V. 47-1 P. 145-149.

94. Левшин Л. В., Салецкий А. М. 1954. Оптические методы исследованиямолекулярных систем. М. МГУ. С. 134-231.

95. Лакович Дж. 1986. Основы флуоресцентной спектроскопии. М. Мир. С. 262.

96. Badea М., Brand L. Time-resolvedfluorescence measurements. //Methods Enzymol. 1979. V. 61. P. 378.

97. Bailey E., Rollefson R. The determination of the fluorescencelifetimesof dissolved substances by a phase shift method. II J. Chem. Phys. 1953. V. 21. 1315.

98. Muller A., Lumry R., Kokubun H. High-performance phase fluorimeter conctructed from commerciallsubunits. I I Rev. Sci. Instrum. 1965. V. 36. P. 1214.

99. Бонч-Бруевич A. M., Казарин И. M., Молчанов В. А., Широков И. В., Экспериментальный образец фазового флуорометра. И Приборы и техника эксперимента. 1959. №2. С. 53.

100. Bauer R., Rozwadawski М. A new type of fluorimeter. И Bull. Acad. Pol. Sci. Ser. Instrum. 1965. V. 8. P. 365.

101. Vekshin N. L. 2002. Photonics ofBiopolymers. Berlin. Springer. 229 p.

102. Tsuboi M. Infrared ray absorption. //Tanpakushitsu Kakusan Koso. 1965. P. 115-128.

103. Ito K., Shimanouchi T. Vibrational frequencies and modes of alpha-helix. Biopolymers. 1970. V. 9. P. 383-399.

104. Ito K. Katabuchi H. Shimanouchi T. Far-infrared bands of amino-acid residues with -helical and -form conformations. II Nat. New Bio. 1972. Sep. V. 13. P. 42-43.

105. Ito К, Oya M, Shimanouchi T. Far-infrared spectra of copoly(- -amino acids). Biopolymers. 1972. V. 11-6. P. 1137-1148.

106. Hartman K. The infrared spectra of some complexes of metal ions with nucleotides. I I Biochem. Biophys. Acta. 1967. Mar. V. 29. P. 192-195.

107. Hartman K. The structure of water and the stability of the secondary structure in biological molecules. An infrared and proton magnetic resonance study. //J. Phys. Chem. 1966. Jan. V. 70-1. P. 270-276.

108. Векшии H. JI. Миграция энергии в ДНК, оцениваемая по флуоресценции интеркалирующего красителя. И Журнал прикладнойспектроскопии. 1998. Т. 65. С. 794-798.

109. Шабарчина Л. И., Монтрель М. М., Сухоруков Г. Б., Савинцев И. В., Сухоруков Б. И. Получение мультислойных пленок ДНК-катионный амфифил методом последовательной адсорбции исследование их структуры. II Журнал физической химии. 2000. Т. 74. С. 2093-2100.

110. Векшин Н. Л. 1988. Фотоника биологических структур. Пущино: ОНТИ. НЦБИ АН СССР. 17 с.

111. Wadkins R. М., Vladu В., Tunng С. Actinomycin D Binds to Metastable

112. Hairpins in Single-Stranded DNA. //Biochemistry. 1998. V.37. P. 1191511923.

113. Wadkins R. M., Tunng C., Vallone P. M., Benight A. S. 2000. The role of the loop in binding of an Actinomycin D Analog to Hairpins formed by Single-Stranded DNA. 11 Archives of Biochemistry and Biophysics. V. 384. P. 199203.

114. Brown C., Shafer R. Kinetic studies of actinomycin D binding to mono-, oligo-, and polynucleotides. II Biochemistry. 1987. V. 26. P. 277-282.

115. Lu K., Prohovsky E., Van Zandt A. Vibrational modes of A-DNA,

116. B-DNA, and A-RNA backbones: an application of a green-function refinement procedure. Biopolymers 1977. V. 16. P. 2491-2506.

117. Sukhorukov В. I., Montrel' M.M. Infrared and X-ray diffraction study of the effect ofprotonationof DNA on its B-to-A transition II Biosens.

118. Bioelectron. 1990. V.ll. P. 913-922.

119. Химическая энциклопедия. 1988. Гл. ред. Кнунянц И. Л. М. Советская энциклопедия, с. 78.

120. Sukhorukov G. В., Feigin L. A., Montrel М. М., Sukhorukov В. I. Х-гау and infrared study ofLangmiur-Blodgett films of the complexes between nucleic acids and aliphatic amines. II Thin Solid Films. 1994. V. 259. P. 79.

121. Борисова О.Ф., Суровая А.Н. Применение флуоресцирующих красителей для изучения структуры нуклеиновых кислот. Молекулярная биология. Т. 1. "Физические методы в молекулярной биологии". Итоги науки и техники. М. 1973. С.141-189.

122. Полетаев А.И. Круговой дихроизм комплексов ДНК. Молекулярная биология. Т. 8. 4.2 "Физические методы в молекулярной биологии". Итоги науки и техники. М. 1976. С. 180-242.