Спектр вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции с учетом антиретровирусной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Москвина, Елена Александровна

• Москвина, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Москвина, Елена Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ:.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СПЕКТР ВТОРИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

С УЧЕТОМ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ - ВЕДУЩАЯ ПРИЧИНА НЕЭФФЕКТИВНОСТИ

HAART.

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВИЧ.

СУБТИПЫ ВИЧ-1.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.3. МЕТОДЫ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава III. СПЕКТР ВТОРИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ С

ЕСТЕСТВЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

Глава IV. ВТОРИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ

КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.

Глава V. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ВИРУСА К АНТИРЕТРОВИРУСНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Спектр вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции с учетом антиретровирусной терапии»

Актуальность проблемы. На сегодняшний день, через 20 лет от начала эпидемии, СПИД превратился в бедствие для человечества. По оценкам экспертов ВОЗ в мире около 40 млн. ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. Общее число умерших с момента эпидемии более 22 млн. человек. За год в мире инфицируется более 5 млн. человек, за день - 16000.

В Российской Федерации и Санкт-Петербурге эпидемическая ситуация с ВИЧ-инфекцией складывается крайне неблагоприятно. По данным информационного бюллетеня Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями общее количество больных ВИЧ-инфекцией в Санкт-Петербурге за все годы наблюдения (с 1987 по 2001 гг.) превысило 20 тысяч человек.

В этих условиях особую актуальность приобретает изучение спектра вторичных заболеваний, маркирующих собой переход болезни в стадию СПИДа, поражая различные органы и системы организма. Следует отметить, что спектр оппортунистических инфекций к настоящему времени существенно изменился в сравнении с ранним периодом эпидемии ВИЧ-инфекции. Это обусловлено усовершенствованием методов диагностики, лечения и профилактики оппортунистических инфекций. Так, в первые 10 лет эпидемии пневмоцистная пневмония, атипичный микобактериоз, цитомегаловирусная инфекция выступали как основные причины гибели больных с ВИЧ-инфекцией. С внедрением активной антиретровирусной терапии (HAART) риск от единичного эпизода ПЦП снизился с 50% до 2%, частота атипичного микобактериоза снизилась в 3 раза, а ЦМВИ в 20 раз [Decker С.F. et al., 1997, Furrer H. et al., 1999, Bishai W.R., 1999].

Таким образом, после внедрения мощной антиретровирусной терапии существенно изменилась клиническая картина ВИЧ-инфекции, увеличилась продолжительность жизни больных за счет значительного снижения частоты оппортунистических инфекций. Однако, в некоторых случаях комбинированная терапия оказалась неэффективной. Как установлено, ведущей причиной неэффективности HAART является резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам, которая изучена в наименьшей степени.

Вышеизложенное определило цель нашего исследования: определить спектр вторичных заболеваний при ВИЧ/СПИДе с естественным течением болезни и на фоне антиретровирусной терапии с исследованием резистентности к антиретровирусным препаратам для усовершенствования лечения больных ВИЧ-инфекцией.

Задачи исследования:

1. Оценить спектр вторичных заболеваний у больных с естественным течением ВИЧ-инфекции.

2. Охарактеризовать вторичные заболевания у больных на фоне применения антиретровирусной терапии.

3. Определить генотипическую резистентность ВИЧ-1 к используемым антиретровирусными препаратам.

Положения, выносимые на защиту:

- ВИЧ-инфекция у пациентов с естественным течением заболевания характеризуется прогрессирующим течением с развитием генерализованных форм ЦМВИ, туберкулеза, системного кандидоза, пневмоцистной пневмонии, саркомы Капоши, язвенно-некротической формы простого герпеса, приводящих, в различных сочетаниях, к летальному исходу. Основными причинами смерти являлись генерализованные формы ЦМВИ, туберкулеза, криптококковой инфекции с развитием менингоэнцефалита.

- Туберкулез, у больных СПИДом, характеризуется быстро прогрессирующим генерализованным течением с поражением легких и других органов: селезенки, лимфатических узлов, печени, почек, надпочечников, кишечника, головного мозга.

- Применение высокоактивной антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией существенно снижает частоту вторичных и оппортунистических инфекций, увеличивая число С04-лимфоцитов и снижая содержание вируса в крови (вирусную нагрузку). Оппортунистические инфекции на фоне комбинированной антиретровирусной терапии отмечались в единичных случаях, связанных с нарушением режима приема лекарств и развитием резистентности к ним. - При ухудшении клинического статуса, иммунологических и вирусологических показателей у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, можно предположить возникновение резистентности к антиретровирусным препаратам. Установлено наличие мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к антиретровирусным препаратам у пациента, не получавшего противовирусной терапии. Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексных клинико-лабораторных исследований взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией с естественным течением заболевания и на фоне комбинированной антиретровирусной терапии выявлены существенные различия в спектре вторичных заболеваний и выделены основные причины смерти больных. Установлено, что определение мутаций в геноме ВИЧ-1, вызывающих развитие резистентности, позволяет подобрать наиболее эффективную схему лечения для конкретного пациента.

Практическая значимость работы. Показано, что пациентам с ВИЧ-инфекцией, находящимся на третьей стадии заболевания, требуется назначение высокоактивной комбинированной антиретровирусной терапии, эффективность которой на прогрессирующих стадиях болезни была доказана.

Проведение тестирования резистентности позволяет выбрать наиболее оптимальную начальную схему лечения для конкретного пациента и способствует направленной коррекции терапии при ее неэффективности.

Показано, что у ВИЧ-инфицированных пациентов исходно имеются мутации, снижающие чувствительность вируса к антиретровирусным препаратам.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Москвина, Елена Александровна

114 ВЫВОДЫ

1. В результате комплексных клинико-лабораторных исследований больных с ВИЧ-инфекцией с естественным течением заболевания и на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии нами выявлены существенные различия в частоте вторичных и оппортунистических инфекций в сравниваемых группах. Установлено, что ВИЧ-инфекция у наблюдаемых пациентов с естественным течением заболевания, характеризовалась неуклонно прогрессирующим течением с развитием генерализованных форм ЦМВИ и туберкулеза, внелегочного криптококкоза, системного кандидоза, пневмоцистной пневмонии, язвенно-некротического герпеса, приводящих, в различных сочетаниях, к летальному исходу.

2. ВИЧ-ассоциированный туберкулезный процесс у пациентов наблюдался в генерализованной форме и способствовал более быстрому переходу ВИЧ-инфекции в терминальную стадию.

3. Ведущими причинами смерти пациентов в стадии СПИДа являлись генерализованные формы ЦМВ-инфекции (20%), генерализованный криптококкоз (23,3%), туберкулез (20%) и пневмоцистная пневмония (13,3%).

4. У пациентов, получавших комбинированную высокоактивную антиретровирусную терапию, не встречались вторичные и оппортунистические заболевания. Эти заболевания отмечались в единичных случаях и были связанны с нарушением режима приема лекарств и развитием резистентности к ним.

5. Применение антиретровирусной терапии приводило к существенному снижению вирусной нагрузки и повышению уровня С04-лимфоцитов. Наблюдалось достоверное увеличение числа С04-лимфоцитов (р=0,009) и снижение вирусной нагрузки (р=0,001), вплоть до неопределяемых величин, спустя 3 месяца от начала терапии.

6. Результаты секвенирования выявили наличие резистентных штаммов ВИЧ у 14% обследуемых (7 из 50), что вызвало снижение эффективности терапии у 6 пациентов, обусловленное появлением первичных и вторичных мутаций к препаратам, входящим в назначенные схемы. У этих пациентов выявлена резистентность к ламивудину, саквинавиру, зидовудину, нельфинавиру. Все эти пациенты в течение более 6-12 месяцев получали вышеназванные препараты. Лишь у одного пациента, не получавшего антиретровирусную терапию, была выявлена резистентность к индинавиру.

Практические рекомендации

1. Для уменьшения числа вторичных и оппортунистических инфекций ВИЧ-инфицированным пациентам рекомендуется назначение ВААРТ, которая оказывается наиболее эффективной при исходном уровне CD4-лимфоцитов не ниже 250 клеток в мм3 и вирусной нагрузки, не превышающей 20000 копий/мл.

2. В связи с быстрым прогрессированием и генерализованным течением туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа, рекомендуется проведение диспансеризации и выявление лиц из групп риска развития туберкулеза, а также раннее назначение ВААРТ в сочетании с туберкулостатиками.

3. Рекомендуется осуществлять мониторинг эффективности антиретровирусной терапии каждые 6 месяцев. При ухудшении клинического статуса, снижении уровня С04-лимфоцитов, повышении вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированного пациента на фоне ВААРТ, необходимо исследование резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

116

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Москвина, Елена Александровна, 2003 год

1. Алексеева Л.П., Горбачева Э.С., Груздев В.М. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом // Проблемы туберкулеза. 1996. -№2. -С. 16-17.

2. Алиев Д.А., Мамедов М.К. Некоторые онкологические аспекты инфекции, обусловленной вирусом иммунодефицита человека: Обзор // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, №5. - С. 515-522.

3. Белозеров Е.С., Шаймарданов Н.К., Змушко Е.И. Иммунодефициты и донозологические формы иммуносупрессии // РПО "Полиграфия". -Семипалатинск. 1998. - 271 с.

4. Bobkov A.F., Kazennova E.V., Selimova L.M., Ladnaia N.N., Bobkova M.R., Kravchenko A.V., Pokrovskii V.V. HIV-1 subtypes in Russia in 1987-1988 // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. — 1999, Jan-Feb. — No. 1. —P. 4345.

5. Бобков А.Ф., Зверев С.Я., Бобкова М.Р., Осташкова В.Л. и соавт. Эпидемиологическая и генетическая характеристика первых 40 случаев ВИЧ-инфекции на территории Пермской области // Вопросы вирусологии. 2000. - № 4. - С. 18.

6. Бобков А.Ф., Казеннова Е.В., Селимова Л.М., Ханина Т.А. и соавт. Нуклеотидные последовательности генов Gag u Env изоллятов вируса ВИЧ-1, выявленных в России: обнаружение новых рекомбинантных вариантов // Вопросы вирусологии-2000 № 6. - С. 17.

7. Боровиков В.П, Боровиков И.П. STATISTICA Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - M.: «Филин», 1997.

8. Бюллетень ВОЗ. 1988, Т. 66, № 2, С. 101-110.

9. Веревочкин C.B., Еремин В.Ф., Гагарина С.Ю. и соавт. Идентификация носителей первичной ВИЧ-инфекции среди первично выявляемых ВИЧ-инфицированных в Москве и в Белоруссии // Русский журнал "ВИЧ/СПИД и родственные проблемы". 1999. - Т. 3. - № 1. - С. 36.

10. Ю.Вильдерман A.M., Чебанова O.K. Микобактериоз и туберкулез лиц с ВИЧ-инфекцией // Терапевтический архив. 1991. - № 11. - С 139-144.

11. П.Войтова Д.И., Чайка H.A., Рахманова А.Г. Микобактериоз и СПИД // Спб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1991. 28 с.

12. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Д., 1978.- 296 с.

13. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. JL, 1990. - 168 с.

14. Н.Емельянов А.В, Веревочкин C.B., Карамов Э.В., Козлов А.П. Закономерности ранней фазы эпидемии ВИЧ/СПИД // Русский журнал "ВИЧ/СПИД и родственные проблемы". 1997. - Т. 1. - № 1. - С. 5-28.

15. Ермак Т.Н. Клинические особенности и структура оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией в России // Автореферат. -Москва, 1999.-58 с.

16. Казеннова Е.В., Бобков А.Ф., Селинова Л.М., Ханина Т.А. и соавт. Анализ субтипов гена gag вариантов ВИЧ-1, выявленных в России, методом сравнительной оценки электрофоретической подвижности гетеродуплексов // Вопросы вирусологии. 2001. - № 3.

17. Карамов Э.В. и соавт. Новые подходы к химиотерапии ВИЧ- инфекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуннобиологии. 1999. -№1. - С. 84-96.

18. Карпас Абрахам, Эш Стив, Бейнбридж Дуглас. Пассивная иммунотерапия при ВИЧ-заболевании и терапевтический плазмаферез у асимптоматических ВИЧ-положительных пациентов // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1999. - т.З. - №1.

19. Казеннова Е.В., Бобков А.Ф., Селинова JT.M., Ханина Т.А. и соавт. Анализ субтипов гена gag вариантов ВИЧ-1, выявленных в России, методом сравнительной оценки электрофоретической подвижности гетеродуплексов // Вопросы вирусологии. 2001. - № 3.

20. Карамов Э.В. и соавт. Новые подходы к химиотерапии ВИЧ- инфекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуннобиологии. 1999. -№1. - С. 84-96.

21. Карпас Абрахам, Эш Стив, Бейнбридж Дуглас. Пассивная иммунотерапия при ВИЧ-заболевании и терапевтический плазмаферез у асимптоматических ВИЧ-положительных пациентов // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1999. - т.З. - №1.

22. Казеннова Е.В., Бобков А.Ф., Селинова JI.M., Ханина Т.А. и соавт. Анализ субтипов гена gag вариантов ВИЧ-1, выявленных в России, методом сравнительной оценки электрофоретической подвижности гетеродуплексов // Вопросы вирусологии. 2001. - № 3.

23. Карамов Э.В. и соавт. Новые подходы к химиотерапии ВИЧ- инфекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуннобиологии. 1999. -№1. - С. 84-96.

24. Карпас Абрахам, Эш Стив, Бейнбридж Дуглас. Пассивная иммунотерапия при ВИЧ-заболевании и терапевтический плазмаферез у асимптоматических ВИЧ-положительных пациентов // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1999. - т.З. - №1.

25. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммуология для врача. СПб.: Гиппократ, 1998. - 155с.

26. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. 1995. -№3.-С. 30-44.

27. Клиническая иммунология / Под ред. акад. Е.И. Соколова. 1998. - 270 с.

28. Кобыща Ю. Детерминанты распространения ВИЧ среди шприцевых наркоманов на Украине // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - № 1. - С. 34-36.

29. Козлов А.П. Молекулярно-вирусологическое исследование ранней фазы эпидемии ВИЧ/СПИД. Автореф. дисс. докт. биол. наук. — Санкт-Петербург, 1998.

30. Козлов А.П., Веревочкин C.B. Итоги программы внешнего контроля качества лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции в России // Русский журнал "ВИЧ/СПИД и родственные проблемы". 1997. - Т.1. - С. 61-68.

31. Коровина Г.И., Вороник Н.Е., Фомин Ю.А. и соавт. Выявление мутаций в геноме ВИЧ-1, связанных с резистентностью к антиретровирусным преперетам, при лечении ВИЧ-инфекции у детей // Terra Medica. 2002. -№1. - С. 16-17.

32. Кубась В.Г., Чайка H.A. Кандидоз и СПИД // СПб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1992. 48 с.

33. Лимфоциты. Методы / Под ред. Дж. Клауса. М.: Мир. - 1990. -392с.

34. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням. СПб, 2000. - С. 362-377.

35. Лысенко А.Я., Лавдовская М.В. СПИД ассоциируемые инфекции и инвазии. М. - 1992 - 327 с.

36. Лысенко А.Я., Турьянов М.Х., Лавдовская М.В., Подольский В.М. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания. М. - 1996. - 624 с.

37. Никифорова H.A., Чайка H.A. Гистоплазмоз и СПИД // Л.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1990. 48 с.

38. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция, или СПИД // Тер. арх. 1989. -№11.-С.3-8.

39. Покровский В.В. и соавт. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. М., 2000. - 489 с.

40. Полак Дж., С. Ван Норден. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. М.: Мир. - 1987. - 70 с.

41. Потекаев Н.С. Поражение кожи при инфекции ВИЧ // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - №7. - С. 59-66.

42. Пригожина В.К., Чайка H.A., Рахманова А.Г. Герпетическая инфекция и СПИД // Л.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1990. -44 с.

43. Райдер Роберт В. Влияние комбинированной антиретровирусной терапии, включающей ингибиторы протеазы, на продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных лиц в США // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1998. - т.2. - №3.

44. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция. Клиника и лечение. СПб., 2000. - 370 с.

45. Рахманова А.Г., Веровая A.B., Бейер Т.В. и соавт. Токсоплазмоз и СПИД // Л.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1992. С. 70.

46. Рахманова А.Г., Исаков В.А., Чайка H.A. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД // Л.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1990. -С. 64.

47. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Ремезов А.П., Шмыкова Л.П. Вторичные заболевания в разные сроки ВИЧ-инфекции // Актуальные проблемы инфекционной патологии. СПб. - 1993. - ч. 2. - С. 169.

48. Родионов А.Н., Чайка H.A. Саркома Капоши и СПИД // Л. .: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1989. С. 43.

49. Рытик П.Г., Кучеров И.И., Подольская И.А. и соавт. Эпиднадзор за ВИЧ-инфекцией в республике Беларусь // Русский журнал "ВИЧ/СПИД и родственные проблемы". 1998. - Т.2. - № 3. - С. 63-68.

50. С.Гланц. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998.-459 с.

51. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. Пер. с болг. - М., 1968. - 420 с.

52. Слюсарь Л.И., Беседина Е.И., Денисов К.А. и соавт. ВИЧ-инфекция (СПИД). Эпидемиология, клиника, лечение и профилактика. Донецк, 1997. -42 с.

53. Смольская Т.Т., Коровина Г.И., Закревская A.B. Методы выделения и ^идентификации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) // Экспресс-информация. СПИД. 1993. -Вып. 1-3. - 18 с.

54. Смольская Т.Т., Лещинская Н.П., Шилова Э.А. Серологическая диагностика ВИЧ-инфекции // СПб.: Институт Пастера, 1992. 81с.

55. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. М., 1992. - 352 с.

56. Чайка H.A., Бейер Т.В. Криптоспоридиоз и СПИД // Л.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1990. С. 72.

57. Шипулин Г.А., Саркисян К.А., Богословская Е.В. и соавт. Место полимеразной цепной реакции в диагностике ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - №5. - С.59-62.

58. Шкарин В.В., Соринсон С.Н. ВИЧ/СПИД-инфекция. Двадцать лет спустя после начала пандемии. Нижний Новгород, 1999. - С. 55.

59. Aboulafia D.M., Mitsuasu R.T. Lumphomas and Other Cancers Associated With Aquired Immunodeficiency Syndrom // AIDS (Etiology, Diagnosis,

60. Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 319-331.

61. Agut Henri. Lacharge virale premiere egine: conf. int. Sida, Vancover // J. Sida.- 1996, 57-58.1 l.Asjo B., Albert J., Chiodi F., Fenyo E.-M. // J. Virol. Methods. 1998. - Vol. 19. - P. 191-196.

62. Asjo B., Sharma U.K., Morfeldt-Manson L., et al. // AIDS Res. Human Retroviruses. 1990. - Vol. 10. - P. 1177-1182.

63. Bacchetti P., Moss A.R. Incubation periods of AIDS in San Francisco // Nature.- 1989; 338:251-253.

64. Bartlett J.G. Medical Managment of HIV Infection. Baltimore: J. Hopkins University School of Medicine, 1998. - 313 p.

65. Belloso Rose Izu, Alzaga J.M. Careaga, Fernandez I. Lopes et al. Criptococosis cutanea primara on un paciente VIH+ // Actas dermo-sifiliogr. -1999. 90, № 12. - P.616-619.

66. Benaroch Philippe, Le Gall Sylvil. Strategies d'ech appement an systeme immunitaire du VIH // M/S: Med. sci. 1999. - 15, №8-9. - P.950-975.

67. Boucher C.A.B. // Res. Virol. 1992. - Vol. 143.-P. 134-136.

68. Calvez V., Mouroux M., Yvon A. et al. Zidovudine resistance associated mutations can be selected in patients after long-term exposure to stavudine // Antiviral Ther. 1999; 4 (suppl 1):26. Abstract 38.

69. Cao Y., Qin L., Zhane L., Safrit J., Ho D. Virological and immunological characterization of long term survivors of HIV-1-infection // N. E. J. Med. -1995;332:201-208.

70. Carpenter C.C., Cooper D.A., Fischl M.A. et al. Antiretroviral therapy in adults // JAMA. 2000; 283:381-390.

71. Casado J.L., Hertogs K., Ruiz R.L. et al. Rate of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance among patients failing a nevirapine plus protease inhibitor-containing regimen // Antiviral Ther. 1999; 4 (suppl 1):78. Abstract 114.

72. Casari S., Donisi A., Paraninfo G., Tomasoni D., Palvarini L., Nasta P. et al. Prognostic factor correlated with survival in AIDS patients // J. Epidemiol. -1999.- 15, №8.-P.691-698.

73. CDC. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1992; 41RR-18.:1.

74. CDC. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1997; 46:861.

75. Centers for Disease Control. Pneumocystis pneumonia. Kaposi's sarcoma and Pneumonitis pneumonia among homosexual men // MMWR. 1981. - Vol. 30.-P. 250-252,305-308.

76. Chan W.C., Jhomas M. Prostatic abscess: Another manifestation of tuberculosis in HIV-infected patients // Austral and N. Z. J. Med. 2000. - 30, №1. - P.94-95.

77. Chowdhury M., Koyanagi Y., Suzuki M. et al. // Virus Genes. 1992. - Vol. 6.-P. 63-78.

78. Clark P., Normansell D.E. Phenotype analysis of lymphocyte subsets in normal human bone marrow // Am. J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 94 (5). - P. 632-6.

79. Clevenbergh P., Durant J., Halfon P. et al. Persisting long-term benefit of antiretroviral genotypic guided treatment for HIV-infected patients failing HAART // Antiviral Ther. 1999; 4 (suppl 1):42. Abstract 60.

80. Coakley E.P., Gillis J.M., Hammer S.M. Phenotypic and genotypic resistance patterns of HIV-1 isolates derived from individuals treated with didanosine and stavudine // AIDS. 2000; 14:F9-F15.

81. Cohen C., Hunt S., Sension M. et al. Phenotypic resistance testing significantly improves response to therapy (Tx) // From: 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; January 30-February 2, 2000; San Francisco, Calif. Abstract 237.

82. Condra J.H., Schleif W.A., Blahy O.M. et al. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors // Nature. 1995; 374:569571.

83. Connoly K.J., Hammer S.M. // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36.-P. 509-520.

84. Conway B., Montessori V., Rouleau D. et al. Primary lamivudine resistance in acute/early human immunodeficiency virus infection // Clin Infect Dis. 1999; 28:910-911.

85. D'Antuono Antonietta, Andalo Federica, Raone Beatrice, Bardazzi Federico, Bianchi Tommaso, Varotci Claudio. Lesioni cutanee histoplasmosi disseminatain un paziente sieropositivo per HIV // Ann. ital. dermatol. clin. e sper. 2000. - 54, №1. -P.33-35.

86. D'Aquila R.T., Johnson V.A., Welles S.L. et al. Zidovudine resistance and HIV-1 disease progression during antiretroviral therapy // Ann Intern Med. -1995;122:401-408.

87. Decker C.F., Masur H. Pneumocysticus and Other Protozoa // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia New York. - 1997. -Vol.746.-P. 215-231.

88. Desrodiers Ronald C. Strategies used by human immunodeficiency virus that allow persistent viral replication // Nature Med. 1999. - 5, №7. - P.723-725.

89. Ducobu S., Payen M.C. Lipides et sida // Rev. med. Bruxelles. 2000. - 21, №1. -P.l 1-17.

90. Durant J., Clevenbergh P., Halfon P. et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy //Lancet. 1999; 353:2195-2199.

91. Feigal Ellen G. AIDS associated malignancies: Research perspectives // Biochim. et biophys. acta. Rev. Cancer. - 1999. - 1423, №1. - P. 1-9.

92. Fenyo E.-M., Morfeldt-Manson L., Chiodi F., et al. // J. Virology. 1988. -Vol. 62.- P. 4414-4419.

93. Ferdats A., Konicheva V., Dievberna I., Lilja E., Albert J. An HIV type 1 subtype A outbreak among injecting drug users in Latvia // AIDS Res Hum Retroviruses. — 1999, Nov 1. — Vol. 15, No. 16. — P. 1487-90.

94. Fontaine E., Hemmer F., Plesseria J.M. et al. Drug resistance mutations in HIV-1 strains from treatment-naive patients (Luxembourg 1992-1997) // From: 12th World AIDS Conference; June 28-July 3, 1998; Geneva, Switzerland. Abstract 42199.

95. Gandhi R., Chen B., Straus S. et al. HIV-1 directly kills CD4+ T-cells by a Fas-independent mechanism // J.Exp.Med. 1998. - Vol.187, №7. - P. Ill3-1122.

96. Garcia Lerma J.G., Weinstock H., Stang H. et al. Identification and characterization of a novel multidrug resistance mutation (Q151L) in drug-naive HIV-1 seroconverters // Antiviral Ther. 1998; 3 (suppl 1):85. Abstract 123.

97. Gildon N., Beall M.D. Some troughts on viral load testing. People with HIV // AIDS action coalicion (June 1996) // Medikal updat. 1996, 7.

98. Gingeras R.T., Prodanovich P., Latimer T. et al. Use of self-sustaned sequence replication amplification reaction to analyze and detect mutations in zidovudine-resistant human immunodeficiency virus // J. Infect. Dis. 1996; 164 (6): 1075-1081.

99. Gomez-Cano M., Rubio A., Puig T. et al. Prevalence of genotypic resistance to nucleoside analogues in antiretroviral-naive and antiretroviral-experienced HIV-infected patients in Spain // AIDS. 1998; 12:1015-1020.

100. Gottlieb M.S., Schroff R., Schanker H. et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men // New England J. Med. 1981. - Vol. 305. - P. 1425-1430.

101. Grann John W., Pellett Philip E., Taff Harold W. Human herpesvirus 8 and Kaposi's sarcoma in persons infected with human immunodeficiency virus // Clin. Infec. Diseases. 2000. - 30, Suppl. 1. - P.72-76.

102. Greenspan J.S., Greenspan D // Oral Disease in Human Immunodificiency Infection // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 355-365.

103. Gu Z., Gao Q., Li X., et al. // J. Virology. 1992. - Vol. 66. - P. 7128-7135.

104. Gulick R.M., Mellors J.W., Havlir D. et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy // N Engl J Med. 1997; 337:734739.

105. Hannet I., Erkeller-Yuksel F., Lydyard P., Deneys V., De Bruyere M. Developmental and maturational changes in human blood lymphocyte subpopulations // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13 (6). - P 215, 218.

106. Harrigan P.R., Montaner J.S., Hogg R.S. et al. Baseline resistance profile predicts response to ritonavir/saquinavir therapy in a community setting // Antiviral Ther. 1998, 3 (suppl 1):38. Abstract 55.

107. Havlir D.V., Hellman N.S., Petropoulos C.J. et al. Drug susceptibility in HIV infection after viral rebound in patients receiving indinavir-containing regimens // JAMA. 2000; 283:229-234.

108. Hertogs K., Bloor S., De Vroey V. et al. A novel human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase mutational pattern confers phenotypic lamivudine resistance in the absence of mutation 184V // Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44:568-573.

109. HIV joints the superbug set // New sci. 1998. -159, №2141.- P.24.

110. Ho D. Viral counts in HIV infection // Science. 1996. - V.272. - P. 11241125.

111. Ho O., Neumann A.U., Perelson A.S., Chen W., Leonard J.M., Markowitz M. Rapid turnover of plasma virus and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection // Nature. 1995;373:123-136.

112. Hulman T., Bergh S., Moks T., Uhlen M. Bidirectional solid phase sequencing of in vitro-amplified plasmid DNA // Bio Thehniques. 1991; 10:84-93.

113. Hulman T., Stahl S., Homes E., Uhlen M. Direct solid phase sequencing of genomic and plasmid DNA using magnetic beads as solid support // Nucleic Acids Res. 1989; 17:4937-4946.

114. Jacobson M.A., French M. Altered natural history of AIDS-related opportunistic infections in the era of potent combination antiretroviral therapy //AIDS. 1998; 12 (suppl A):S157-S163.

115. Japour A.J., Welles S., D'Aquila R.T. et al. Prevalence and clinical significance of zidovudine resistance mutations in human immunodeficiency virus isolated from patients after long-term zidovudine treatment // J. Infect. Dis. 1995; 171:1172-1179.

116. Kahn J.O., Lagakos S.W., Richman D.D. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. -Vol. 327.-P. 581-587.

117. Karpas A. Origin and spread of AIDS //Nature. 1990; 384:578.

118. Karpas A., Gilson W., Bevan P.C., Oates J.K. Lytic infection by British AIDS virus and the development of rapid cell test for antiviral antibodies // Lancet. -1985; 695-697.

119. Karpas A., Hill F., Youle M., Gray J., Byron N. et al. Effect of passiveimmunisation in patients with the acquired immunodeficiency syndrome relatedcomplex and acquired immunodeficiency syndrome // Proc. Nate. Acad. Sei.1. USA.- 1988; 85:9234-9237.

120. Keet I.P.M., Krijnen P, Koot M. et al. // AIDS. 1993. - Vol. 7 - P. 5157.

121. Kellam P., Boucher C.A.B., Larder B.A. // Proc. Natl. Acad. Sei USA. -1992. Vol. 89. - P. 1934-1938.

122. Kemp S., Shi C., Bloor S. et al. A novel polymorphism at codon 333 of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase can facilitate dual resistance to zidovudine and L-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine // J. Virol. 1998; 72:5093-5098.

123. Koot M., Schellekens P.T.A., Mulder J.W. et al. // J. Infection Dis. -1993.-Vol. 168.-P. 733-736.

124. Kotler D.P. Gastrointestinal Manifestations of Human Immunodeficiency Virus Infection // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 365-393.

125. Kuritzkes D.R., Shugarts D., Bakhtiari M. et al. Emergence of dual resistance to zidovudine and lamivudine in HIV-1-infected patients treated with zidovudine plus lamivudine as initial therapy // J. Acquir Immune Defic. Syndr. 2000; 23:26-34.

126. Kuritzkes Daniel R. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and bacterial infection in patients with humman immunodeficiency virus disease. The role of granulocyte colony stimulating factor // Clin. Infec. Diseases. - 2000. -30, №2. - P.256-260.

127. Lanier R., Danehower S., Daluge S. et al. Genotypic and phenotypic correlates of response to abacavir (ABC, 1592) // Antiviral Ther. 1998; 3 (suppl 1):36. Abstract 52.

128. Larder B. New insights into genetic mechanisms of HIV drug resistance // From: 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; January 31-February 4, 1999; Chicago, 111. Abstract S34.

129. Larder B.A., Darby G., Richman D.D. HIV with reduced sensitivity to zidovudine (AZT) isolated during prolonged therapy // Science. 1989; 243:1731-1734.

130. Larder B.A., Kemp S.D., Harrigan P.R. Potential mechanism for sustained antiretroviral efficacy of AZT-3TC combination therapy // Science. 1995;269:696-699.

131. Leitner T., Halapi E., Scarlatti G. et al. Analysis of heterogeneous viral population by direct DNA sequencing // Bio Thehniques. 1993; 15:120-127.

132. Levantis P. et al. // Antiviral chem. Chemother. 1993. - Vol. 4. - P. 131-138.

133. Levy J.A. // AIDS. 1993. - Vol. 7 - P. 1401 -1410.

134. Little S.J., Daar E.S., D'Aquila R.T. et al. Reduced antiretroviral drug susceptibility among patients with primary HIV infection // JAMA. 1999; 282:1142-1149.

135. Lorenzi P., Opravil M., Hirschel B. et al. Impact of drug resistance mutations on virologic response to salvage therapy // AIDS. 1999; 13:F17-F21.

136. Martinez-Picado J., Savara A.V., Sutton L. et al. Replicative fitness of protease inhibitor-resistant mutants of human immunodeficiency virus type 1 //J. Virol. 1999; 73:3744-3752.

137. Mellors J., Rinaldo C., Cupta P. et al. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma // Science. 1996. - V.272. - P. 1167-1170.

138. Metcalf J.A. et al. Acquired Immunodeficiency Syndrome: Serologic and Virologie Tests // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatments and Prevention) Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 177-197.

139. Miller M.D., Wulfsohn M.S., Margot N.A. et al. Retrospective analysis of baseline susceptibility to adefovir dipivoxil is predictive of virological response in GS-96-408 // Antiviral Ther. 1999; 4 (suppl 1):70. Abstract 106.

140. Miller V., Phillips A., Rottmann C. et al. Dual resistance to zidovudine and lamivudine in patients treated with zidovudine-lamivudine cmbination therapy//J. Infect. Dis. 1998; 177:1521-1532.

141. Nicoli D'Francois. Les principales complications neurologiques de l'infection a VIH // J. sida (savor, inf., débat., anal). 1998. - №103. - P.13-15.

142. Nielsen C., Pedersen C., Lundgren J.D. et al. // AIDS. 1993. - Vol. 7 -P. 1035-1040.

143. Nijhuis M., Schuurman R., de Jong D. et al. Lamivudine-resistant human immunodeficiency virus type 1 variants (184V) require multiple amino acid changes to become co-resistant to zidov> dine in vivo // J.Infect. Dis. 1997; 176:398-405.

144. O'Brien W.A., Hartigan P.M., Martin D. et al. Changes in plasma HIV-1 RNA and CD4+lymphocyte counts and the risk of progression to AIDS // N. Engl. J. Med. 1996. - 334:426-431.

145. O'Donnell Judith A., Sciandra Lucyann M. Fatal acute disseminated toxoplasmosis with negative Dig M and Dig G antibodies in a 20 year-old women with recent HIV seroconversion // Clin. Infec. Diseases. 1999. - 29, №4.-P. 1034.

146. Pavlakis G.N. The Molecular Biology of Human Immunodeficiency Virus Type I (regulatory genes of HIV) // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention) Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 45-75.

147. Pellegrin I., Izopet J., Reynes J. et al. Emergence of zidovudine and multidrug-resistance mutations in the HIV-1 reverse transcriptase gene in therapy-naive patients receiving stavudine plus didanosine combination therapy // AIDS. 1999; 13:1705-1709.

148. Petropoulos C.J., Parkin N.T., Limoli K.L. et al. A novel phenotypic drug susceptibility assay for human immunodeficiency virus type 1 // Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44:920-928.

149. Pfeil B., Haustein U.-F. HIV-assoziiertes lipodystrophie-syndrom // H+G. 2000. - 75, №1. - P.25-29.

150. Polis M.A., Kovacs J.A. Fungal Infections in Patients with the Acquired Immunodeficiency Syndrome // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 231-245.

151. Price David A., Whelan Joseph A., Phillips Rodney E. et al. Citotoxic T lymphocytes and viral evolution in primary HIV-1 infection // Clin. Sci. -1999. 97, №6. - P.707-718.

152. Price R.W., Brew J.B. Central and Periphecal Nervous System Complications // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 331-355.

153. Richman D.D. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. - Vol. 32. - P. 149-164.

154. Rigsby M.O., Friedland G. Tuberculosis and Human Immunodeficiency Virus Infection // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 245-259.

155. Riva C., Berlusconi A., Violin M. et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants of RT region and natural polymorphism in protease coding region of recently infected individuals // Antiviral Ther. 1998; 3 (suppl 1):81. Abstract 117.

156. Saag M., Holodniy M., Kuritzkes D. et al. HIV viral load markers in clinical practice // Nature medicine. 1996. - V. 2. - P. 625-629.

157. Saag S.M. Clinical Spectrum of Human Immunodeficiency Virus Diseases // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 203-215.

158. Safai B. Dermatologic Complications of HIV Infection // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. -1997.-Vol.746.-P. 393-405.

159. Safai B. Kaposi's Sarcoma and Acquired Immunodeficiency Syndrome // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention). Philadelphia-New York. 1997. - Vol.746. - P. 295-319.

160. Samandari Taraz. Photo quiz // Clin. Infec. Diseases. 1998. - 27, №4. -P.687, 884-885.

161. Sanger F., Nicklen S., Coulson R. DNA sequencing with chain termination inhibitors // Proc Natl Acad Sci USA. 1977; 74-5463-5467.

162. Schmit J.C., Cogniaux J., Hermans P. et al. Multiple drug resistance to nucleoside and nonnucleoside RTI in efficiency replicated HIV-1 patient strain // J. Infect. Dis. 1996. -Vol. 174. - P. 962-968.

163. Schuitemaker H., Koot M., Kootstra N.A. et al. // J. Virol. 1992. - Vol. 66.-P. 1354-1360.

164. Schwartz S., Felber B.K., Fenyo E.-M., Pavlakis G.N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol. 86. - P. 7200-7203.

165. Shinazi R.F. et al. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance // Int. Antiviral News. 1997. - Vol. 5. - P. 129-142.

166. Soriano V., Clotet B., Leal M. et al. Prevalence of genotypic resistance to nucleoside analogues in Spain (June 1998) // Antiviral Ther. 1998; 3 (suppl 5):24-25. Abstract 18A.

167. Soshtys Krzysztof, Bieniaszewska Maria, Jankowska Maria, Trocha Hanna, Hellmann Andrzej. Matoptytkowosc u kobiety zakazonej HIV // Acta haematol. pol. 1999. - 30, №2. - P. 189-192.

168. St Clair M.H., Martin J.L., Tudor-Williams G., et al. // Science. 1991. -Vol. 25.- P. 1557-1559.

169. Tersmette M., Gruters R.A. et al. // J. Virol. 1989. - Vol. 63. - P. 2118-2125.

170. Tersmette M., Lange J.M.A., de Goede R.E.Y., et al. // Lancet. 1989. -Vol. 1.- P. 983-985.

171. Tersmette M., Schuitemaker H. // AIDS. 1993. - Vol. 7 - P. 11231125.

172. Tichonova L., Borisenko K., Ward H., Meheus A., Gromyko A., Renton A. Epidemics of syphilis in the Russian Federation: trends, origins, and priorities for control // Lancet. — 1997. — Vol. 350, No. 9072. — P. 210213.

173. Triantos Dimitris, Porter Stephen R., Scully Crispan, Teo Chong Gee. Oral hairy leukoplakia: Clinicopathologic features, pathogenesis, diagnosis, and clinical significance // Clin. Infec. Diseases. 1997. - 25, №6. - P. 13921396.

174. Tufail Adnan, Hollamed Gary N., Fisher Timothy C., Cumberland William G., Meiselman Herbert S. Increased polymorphonuclear leukocyte rigidity in HIV infected individual // Brit. S. Ophtalmol. 2000. - 84, №7. -P.727-231.

175. Voulgaropoulon Frosso, Tan Benjamin, Soares Marcelo, Hahn Beatrice, Ratner Lee. Distinct human immunodeficiency virus strains in the hone marrow are associated with the development of thrombocytopenia // J. Virol.- 1999. 73, №4. - P.3497-3504.

176. Wain-Hobson Simon. 1959 and all that // Nature (Gr. Brit). 1998. -391, №6667.-P.531-532.

177. Wegner S., Brodine S., Mascola J. et al. High frequency of antiretroviral drug resistance in HIV-1 from recently infected therapy-naive individuals // Antiviral Ther. 1999; 4 (suppl 1):85. Abstract 119.

178. Wei X., Ghosh S.K., Taylor M.E., Johnson V.A. et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection // Nature. 1995; 373:117122.

179. Williams I.G., Kaye S., Williams D.I. et al. Antiretroviral drug-resistant genotypic mutations in HIV-infected persons at first diagnosis (1988-1997) // Antiviral Ther. 1998; 3 (suppl 1):80. Abstract 116.

180. Wolfs T.F.W., Nara P.L., Goudsmit J. // Chem. Immunol. 1993. - Vol. 56.-P. 1-33.

181. Yang Jin, Bogerd Hal P., Peng Sheila, Wiegand Heather, Truant Ray, Cullen Bryan R. An ancient family of human endogenous retrovirusesencodes a functional homday of the HIV-1 Rev protein 11 Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1999. - 96, №23. - P.13404-13408.

182. Yerly S., Kaiser L., Race E. et al. Reverse transcriptase and protease gene analysis at the time of primary HIV-1 infection // Antiviral Ther. 1998; 3 (suppl 1):75. Abstract 107.

183. Zolopa A.R., Schafer R.W., Warford A. et al. HIV-1 genotypic resistance patterns predict response to saquinavir-ritonavir therapy in patients in whom previous protease inhibitor therapy had failed // Ann Intern Med. -1999; 131:813-821.