Морфологическая характеристика криптококковых поражений головного мозга у лиц с ВИЧ–инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Константинова, Анастасия Михайловна

• Константинова, Анастасия Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Константинова, Анастасия Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. История изучения , этиология и эпидемиология криптококкоза у ВИЧ-инфицированных и иммунокомпетентных лиц. Особенности размножения С. neoformans.

1.2. Патогенез криптококкоза.

1.3. Факторы патогенности криптококков.

1.4. Факторы риска возникновения криптококкоза и прогноза заболевания.

1.5. Методы диагностики криптококкоза.

1.6. Аутопсийные находки при криптококкозе.

1.7. Микроскопические изменения при криптококкозе.

1.8. Морфологические изменения в головном мозге у ВИЧ-негативных.

1.9. Морфологические изменения в головном мозге у ВИЧ-инфицированных

1.10. Морфологические изменения в других органах.

1.11. Особенности клинической картины при криптококковой инфекции у пациентов со СПИДом и без СПИДа.

1.12. Взаимодействие антимикотических препаратов и криптококков.

1.13. Криптококковый воспалительный синдром восстановления иммунитета.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая характеристика криптококковых поражений головного мозга у лиц с ВИЧ–инфекцией»

Актуальность проблемы

В Российской Федерации остаются высокими заболеваемость ВИЧ-инфекцией и смертность от СПИДа [22]. В Санкт-Петербурге в 2010 г. зарегистрировано 803 случая летальных исходов от ВИЧ-инфекции, что в 2,25 раза больше, чем в 2009 г. [12, 13, 25].

В связи с этим, актуальной является проблема СПИД-маркерных заболеваний, в частности, криптококкоза. В мире ежегодно регистрируют 1 млн. случаев криптококкоза у ВИЧ-инфицированных больных, из них более 600 000 погибают [126]. В последние годы отмечен рост числа зарегистрированных случаев криптококкоза в Санкт-Петербурге [7].

Несмотря на значительное число исследований, посвященных эпидемиологии, диагностике и лечению криптококкоза, многие аспекты патогенеза и течения заболевания, а также особенности биологии возбудителей {Cryptococcus neoformans и С. gattii) и криптококковых поражений органов, в том числе при ВИЧ-инфекции, остаются в настоящее время не до конца ясными.

Морфологические проявления криптококковой инфекции различны: от полного подавления воспалительного ответа до индукции гранулематозной реакции. Согласно современным представлениям, возможность инвазии тканей С. neoformans, характер течения криптококковой инфекции определяются преимущественно состоянием клеточного звена иммунитета и вирулентностью штамма [20, 46, 147]. Показано, что тип возникающего воспаления и морфология возбудителя на тканевых срезах зависят от вирулентности штамма, вызвавшего заболевание [5, 15]. В отдельных работах также установлено, что in vitro и в эксперименте in vivo на фоне антимикотической и противовирусной терапии изменяются толщина капсулы и диаметр клетки возбудителя [114, 121, 171]. Однако, на аутопсийном материале умерших от ВИЧ-инфекции этот вопрос ранее не изучался.

При восстановлении дефицита клеточного звена иммунитета после начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), нередко возникает парадоксальный или ВААРТ-ассоциированный тип криптококкового воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ). В настоящее время установлены клинические и диагностические признаки этого синдрома, однако практически нет сведений о морфологических характеристиках [52, 82, 101, 149]. Данные о криптококковом ВСВИ в Российской Федерации отсутствуют.

Крайне мало данных об ассоциированных с криптококкозом инфекциях у ВИЧ-инфицированный больных.

В связи с этим, изучение СПИД-индикаторной криптококковой инфекции, морфологических особенностей криптококков и вызванных ими поражений на материале аутопсий ВИЧ-инфицированных лиц, в том числе при применении антимикотиков и антиретровирусных препаратов, а также с учетом состоятельности иммунного ответа, приобретает особую актуальность.

Цель исследования. Изучить морфологические особенности криптококковых поражений головного мозга на аутопсийном материале у лиц с ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа и при экспериментальном криптококкозе.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-морфологические особенности течения криптококковой инфекции у умерших ВИЧ-инфицированных лиц, определить наиболее часто поражаемые органы.

2. Выявить патологические процессы, вызванные криптококками и другими возбудителями у умерших ВИЧ-инфицированных больных.

3. Оценить структурные изменения в тканях при криптококковой инфекции у умерших ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне антимикотической и антиретровирусной терапии.

4. На аутопсийном материале ВИЧ-инфицированных лиц и при экспериментальном криптококкозе оценить морфологические свойства различных штаммов криптококков, воспалительные изменения в тканях и особенности течения инфекции.

5. Изучить морфологию криптококков (форму, диаметр клетки и толщину капсулы) в различных органах, в том числе при применении антимикотиков и антиретровирусных препаратов.

Научная новизна исследования

Впервые в России на основании комплексного анализа аутопсийных наблюдений при ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа (клинических, лабораторных, морфологических и микологических данных) представлена характеристика криптококковой инфекции.

Впервые описано присутствие криптококков в зонах альтеративных изменений, вызванных другими возбудителями.

Впервые изучена морфология криптококков при применении антимикотиков и антиретровирусных препаратов в случаях летальных исходов от ВИЧ-инфекции.

Впервые дана характеристика криптококковых поражений на аутопсийном материале в различных органах при ВСВИ.

Теоретическая и практическая значимость работы

- Результаты комплексного анализа серии аутопсийных наблюдений поражений головного мозга (ГМ) и других органов криптококками при ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа являются важными для танатологической оценки летальных случаев криптококкоза.

- Установленный факт о том, что различные по вирулентности штаммы криптококков не только при экспериментальном криптококкозе, но и на материале аутопсийном ВИЧ-инфицированных, вызывают разные типы воспалительных реакций в головном мозге и других органах, представляется важным для диагностики криптококкоза, прижизненного анализа течения инфекции, проведения клинико-морфологических сопоставлений, прогноза заболевания.

- Описанное присутствие криптококков в мозговых оболочках (МО) в зоне клеточного распада, вызванного вирусом простого герпеса и в зоне казеозного некроза в ткани легкого при туберкулезе, доказывает необходимость более глубокого изучения межмикробных ассоциаций.

- Показано, что применение антимикотиков и ВААРТ сопровождается изменением размера криптококков (диаметра и толщины капсулы) в легких и головном мозге.

Положения, выносимые на защиту

1. Криптококковая инфекция у ВИЧ-инфицированных лиц без применения ВААРТ в основном носит генерализованный характер; при применении ВААРТ характерно преимущественно поражение ЦНС.

2. Существует взаимосвязь вирулентности штаммов криптококков с характером структурных изменений при криптококкозе, скоростью диссеминации заболевания и наступления летального исхода. Слабо вирулентные штаммы вызывают генерализацию инфекции на более поздних сроках, в сравнении с сильно вирулентными.

3. На фоне ВИЧ-инфекции криптококкоз развивается в ассоциации с другими инфекционными процессами (наиболее часто - с кандидозом желудочно-кишечного тракта, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями, пневмоцистной пневмонией и туберкулезом); показано наличие криптококков в мозговых оболочках в зоне клеточного распада, вызванного вирусом простого герпеса, и в зоне казеозного некроза в ткани легкого при туберкулезе.

4. Морфология криптококков (диаметр клеток и толщина капсулы) различна в легких и головном мозге, в том числе при применении антимикотиков и антирегровирусных препаратов.

Личный вклад автора

В сборе, обобщении и анализе материала, постановке и решении конкретных задач, организации и выполнении исследований автору принадлежит ведущая роль. Автор лично осуществлял морфологические исследования с применением различных окрасок и методик.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при обучении студентов на кафедре патологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО СПбГУ; в учебном процессе кафедры микробиологии и микологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздравсоцразвития России (быв. ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава), в практической работе Городского патологоанатомического бюро.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 3-м Интернациональном конгрессе по патологии (г. Барселона, 2008); пленарном заседании Санкт-Петербургского общества патологоанатомов (г. Санкт-Петербург, 2008); XI и XII Всероссийской конференции "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (г. Санкт-Петербург, 2008 и 2009); III съезде Российского общества патологоанатомов (г. Самара, 2009); XII и XIII Кашкинских чтениях (г. Санкт-Петербург, 2009 и 2010); II и III Виноградовских чтениях (г. Санкт-Петербург, 2010 и 2011); 23-м Европейском конгрессе по патологии (г. Хельсинки, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов работы и их обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 172 источника. Текст диссертации иллюстрирован 22 таблицами и 38 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Константинова, Анастасия Михайловна

ВЫВОДЫ

1. У ВИЧ-инфицированных лиц, не получающих ВААРТ, криптококковая инфекция, как правило, носит генерализованный характер; среднее число пораженных органов - 4,7. Наиболее часто поражается головной мозг, несколько реже лимфатические узлы, легкие, селезенка и печень. При применении ВААРТ характерно преимущественно изолированное криптококковое поражение ЦНС.

2. Криптококкоз на фоне ВИЧ-инфекции развивается в ассоциации с другими инфекционными процессами (наиболее часто - с кандидозом желудочно-кишечного тракта, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями, пневмоцистной пневмонией и туберкулезом). Криптококки могут локализоваться в зонах альтеративных изменений, вызванных другими возбудителями: выявлено их присутствие в мозговых оболочках в зоне клеточного распада, вызванного вирусом простого герпеса, и в зоне казеозного некроза в ткани легкого при туберкулезе.

3. Преобладающими морфологическими изменениями при криптококкозе у умерших от ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа являются альтеративные с минимально выраженной клеточной реакцией (в ткани головного мозга характерно образование микрокист), реже воспаление носит гранулематозный характер.

4. Вирулентность штаммов С. neoformans влияет на характер структурных изменений при криптококкозе, скорость диссеминации возбудителя и наступления летального исхода. При ВИЧ-инфекции и экспериментальном криптококкозе слабо вирулентные штаммы вызывают генерализацию инфекции на более поздних сроках по сравнению с сильно вирулентными.

5. Применение противогрибковых и антиретровирусных препаратов при криптококкозе у ВИЧ-инфицированных лиц сопровождается изменением размера криптококков (толщины капсулы и диаметра клетки), но не влияет на их форму:

- у умерших, не получавших при жизни антимикотической и противовирусной терапии, размер криптококков в ткани легких достоверно больше, чем в мозговых оболочках;

- у получавших противогрибковую терапию, размер клеток микромицетов в мозговых оболочках больше, чем в отсутствие терапии; а в легких, напротив, меньше;

- у умерших, получавших ВААРТ и противогрибковые препараты, толщина капсулы возбудителя в мозговых оболочках была значительно больше, чем у получавших только антимикотики; а диаметр клетки - меньше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При морфологическом изучении криптококков в тканях оптимально использовать комплекс методов: окраску Шифф-йодной кислотой, окраску альциановым синим по методу Моури (для суждения о толщине капсулы), окраску по Циль-Нильсену (для характеристики ядерного материала). Использование этих методов позволяет судить об особенностях инфекции (в том числе вирулентности штамма).

2. При обнаружении во внутренних органах у ВИЧ-инфицированных лиц с криптококкозом преимущественно альтеративных изменений с минимально выраженной клеточной реакцией, можно предполагать высокую вирулентность возбудителя. Наличие гранулематозного характера воспаления связано с низкой вирулентностью штамма, вызвавшего инфекцию.

3. С целью предотвращения генерализации криптококкоза у больных ВИЧ-инфекцией целесообразно строгое соблюдение рекомендаций по его лечению (2010 г.), регламентирующих раннее назначение ВААРТ, а также антимикотиков, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер.

4. Рекомендуется проводить поиск криптококков и в зонах альтеративных изменений, вызванных другими возбудителями.

5. Не целесообразно диагностировать ВСВИ по морфологическим данным из-за схожести структурных изменений с возникающими при применении ВААРТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Константинова, Анастасия Михайловна, 2011 год

1. Аравийский P.A. Диагностика микозов / P.A. Аравийский, H.H. Климко, Н.В. Васильева. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. -186 с.

2. Босак И.А. Выделение и характеристика изолятов Cryptococcus neoformans из окружающей среды г. Санкт-Петербурга / И.А. Босак // Проблемы медицинской микологии. 2009. - Т. 11, № 3. - С. 43-46.

3. Босак И.А. Сравнительная характеристика природных и клинических изолятов Cryptococcus neoformans: автореф. дисс. . канд. мед. наук / И.А. Босак. СПб.: СПбМАПО, 2009. - 24 с.

4. Васильева Н.В. Криптококки и криптококкоз на современном этапе / Н.В. Васильева // Проблемы медицинской микологии. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 45-46.

5. Васильева Н.В. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза: дисс. . докт. биол. наук / Н.В. Васильева. СПб.: СПбМАПО, 2005. - 340 с.

6. Васильева Н.В. Ультраструктура капсул зрелых клеток штаммов Cryptococcus neoformans in vitro и in vivo / H.B. Васильева, A.A. Степанова, И.А. Синицкая // Проблемы медицинской микологии. -2006.-Т. 8, №2.-С. 25.

7. Вирус иммунодефицита человека — медицина / под ред. H.A. Белякова и А.Г. Рахмановой. СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2010. — 752 с.

8. Блинов Н.П. Химическая микробиология / Н.П. Блинов. М.: Высшая школа, 1989.-448 с.

9. Блинов Н.П. Прошлое и настоящее Cryptococcus neoformans (Sanfelice) Villemin (1901) как объекта изучения и потенциально грозного патогена для человека / Н.П. Блинов, И.А. Босак // Проблемы медицинской микологии. 2006. - Т. 8, № 4. - С. 47-52.

10. Зимина В.Н. Особенности течения туберкулеза в сочетании с другими вторичными заболеваниями у больных с ВИЧ-инфекцией /

11. В.Н. Зимина, A.B. Кравченко, Ю.Р. Зюзя, Ф.А. Батыров, A.A. Попова, Ю.Г. Пархоменко // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2011. - Т. 3, № 3. - С. 45-51.

12. П.Каминский Ю.В. Инвазивные и генерализованные микозы / Ю.В. Каминский, B.C. Тимошенко, О.Г. Полушин, В.И. Колесников // Тихоокеанский медицинский журнал. 2007. - Т. 4. - С. 50-53.

13. Ковальский Г.Б. Структура смертности, качество прижизненной диагностики в стационарах и амбулаторно-поликлинических учреждениях Санкт-Петербурга (взрослое население) за 2010 год / Г.Б. Ковальский, М.Г. Рыбакова, С.Г. Гусев, О.В. Сенотрусов,

14. A.Г. Юрин // Библиотека патологоанатома. 2011. - Вып. 121. - С. 136.

15. Лесовой B.C. Микозы центральной нервной системы (обзор) /

16. B.C. Лесовой, А. В. Липницкий // Проблемы медицинской микологии. -2008.-Т. 10, № 1.-С.З-7.

17. Майская М.Ю. Патогенез экспериментального криптококкоза головного мозга: автореф. дисс. . канд. мед. наук / М.Ю. Майская. -СПб.: СПбМАПО, 2007. 22 с.

18. Насыров P.A. Патоморфологические изменения в головном мозге мышей, обусловленные воздействием различных штаммов кринтококков / P.A. Насыров, Н.В. Васильева, O.K. Хмельницкий,

19. М.Ю. Майская, Е.А. Тилева // Проблемы медицинской микологии. -2003.-Т. 5, №2.-С. 30-31.

20. Пархоменко Ю.Г. Патология легких при ВИЧ-ассоциированных инфекциях / Ю.Г. Пархоменко, Ю.Р. Зюзя, O.A. Тишкевич // Архив патологии. 2008. - Т. 6. - С. 44^8.

21. Пархоменко Ю.Г. Генерализованный криптококкоз при ВИЧ-инфекции / Ю.Г. Пархоменко, Т.Г. Солнышкова, O.A. Тишкевич // Архив патологии. 2004. - Т. 1. - С. 35-37.

22. Пархоменко Ю.Г. Анализ аутопсий при ВИЧ инфекции / Ю.Г. Пархоменко, O.A. Тишкевич, В.И. Шахгильдян // Архив патологии. - 2003. - Т. 3. - С.24-29.

23. Пархоменко Ю.Г. Анализ летальных исходов среди ВИЧ-инфицированных взрослых больных Москвы за 2002-2003 гг. / Ю.Г. Пархоменко, O.A. Тишкевич, В.И. Шахгильдян // Инфекционные болезни. 2004. - Т. 2, № 3. - С. 72-74.

24. Покровский В.В. ВИЧ/СПИД в России: ситуация и прогноз / В.В. Покровский // Эпидем. и инфекц. болезни. 2008. - Т. 3. - С. 4-7.

25. Покровская A.B. Система регистрации и анализа данных о СПИДе в России / A.B. Покровская, H.H. Ладная, В.Е. Соколова // Эпидем. и инфекц. болезни. 2008. - Т. З.-С. 13-16.

26. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев. СПб.: ВВМ, 2011. - 164 с.

27. Ребров О.В. Статистический анализ седицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О.В. Ребров. М.: Медиа Сфера, 2002. -380 с.

28. Рогов К.А. Легочный криптококкоз / К.А. Рогов, И.Л. Ивашнева, A.B. Гришина // Архив патологии. 2009. - Т. 5. — С. 55-57.

29. Трофимова Т.Н. Многоликая нейрорадиология ВИЧ-инфекции / Т.Н. Трофимова, H.A. Беляков // Лучевая диагностика и терапия. -2010. Т. 3.-С. 3-11.

30. Хмельницкий O.K. Патоморфогенез криптококкоза центральной нервной системы / O.K. Хмельницкий, Н.В. Васильева, P.A. Насыров // Проблемы медицинской микологии. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 46-47.

31. Хмельницкий O.K. Патоморфология криптококкоза головного мозга при иммунодефицитных состояниях различного генеза / O.K. Хмельницкий, P.A. Насыров, Н.В. Васильева, М.Ю. Майская // Архив патологии. 2005. - Т. 2. - С. 10-13.

32. Хмельницкий O.K. Патоморфология микозов человека / O.K. Хмельницкий, Н.М. Хмельницкая. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 432 с.

33. Цинзерлинг A.B. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза / A.B. Цинзерлинг, В.А. Цинзерлинг. СПб.: Сотис, 2002.-352 с.

34. Цинзерлинг В.А. Важнейшие порблемы морфологической диагностики при ВИЧ-инфекции / В.А. Цинзерлинг // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2009. - Т. 1, № 2. - С. 31-37.

35. Цинзерлинг В.А. ВИЧ-инфекция (к стандарту патологоанатомического исследования) / В.А. Цинзерлинг, В.Е. Карев, Д.В. Комарова, H.A. Куликова, М.В. Васильева // Библиотека патологоанатома. 2010. - Вып. 117. - С. 1-60.

36. Цинзерлинг В.А. Актуальные проблемы морфологической диагностики и патоморфоз ВИЧ-инфекции / В.А. Цинзерлинг, A.A. Яковлев, А.Г. Рахманова, Д.В, Комарова, О.Н. Леонова // Архив патологии. 2010. - Т. 2. - С. 26-30.

37. Цинзерлинг В.А. Инфекционные поражения нервной системы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики. Руководство для врачей / В.А. Цинзерлинг, М.Л. Чухловина. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2011. - 584 с.

38. Чарушина И.П. Генерализованный криптококкоз при ВИЧ-инфекции / И.П. Чарушина, Н.Н. Воробьева // Проблемы медицинской микологии. 2010. -Т. 12, № 2. - С. 142.

39. Чарушина И.П. Клинико-морфологические особенности диссеминированного криптококкоза у ВИЧ-инфицированных пациентов / И.П. Чарушина, Н.Н. Воробьева, Н.В. Зотова // Проблемы медицинской микологии. 2011. - Т. 13, № 2. - С. 29-33.

40. Яхно Н.Н. Криптококковый менингоэнцефалит / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, М.Р. Капианидзе, Т.Е. Шмидт, А.Г. Левченко, Е.В. Шашкова, Ю.Г. Пархоменко, О.А. Тишкевич // Неврологический журнал. 2003. - Т. 4. - С. 42-49.

41. Adeyemi О.М. Cryptococcosis in HIV-infected individuals / O.M. Adeyemi, J. Pulvirenti, S. Perumal // AIDS. 2004. - V. 18, № 16. -P. 2218-2219.

42. Alvarez M. Cell-to-cell spread and massive vacuole formation after Cryptococcus neoformans infection of murine macrophages / M. Alvarez, A. Casadevall // BMC Immunol. 2007. - V. 8, № 16. - P. 1-7.

43. Asada M. Light and electron microscopic observations of cysts in the brain from an autopsy case of cryptococcus meningitis / M. Asada, N. Yoshimura,

44. M. Matsunaga, K. Takabe // Brain and nerve. 1987. - V. 39, № 11. - P. 1027-1035.

45. Benesova P. Cryptococcosis a review of 13 autopsy cases from a 54-year period in a large hospital / P. Benesova, V. Buchta, J. Cerman, P. Zak // APMIS. - 2007. - V. 115-P. 177-183.

46. Bicanic T. Cryptococcal meningitis / T. Bicanic, T. Harrison // Br. Med. Bull.-2005.-V. 72, № l.-P. 99-118.

47. Bicanic T. Symptomatic relapse of HIV-associated cryptococcal meningitis after initial fluconazole resistance and immune reconstitution / T. Bicanic, T. Harrison, A. Niepieklo, N. Dyakopu, G. Meintjes // Clin. Infect. Dis. -2006.-V. 43.-P. 1069-1073.

48. Bose I. A yeast under cover: the capsule of Cryptococcus neoformans / I. Bose, A.J. Reese, J.J. Ory, G. Janbon, T.L. Doering // Eukaiyot. cell. -2003. V. 2, № 4. - P. 655-663.

49. Boulware D.R. Pathophysiology of cryptococcal immune reconstitutiontVisyndrome / D.R. Boulware // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. -Charleston,201 l.-P. 52.

50. Bovers M. AIDS patient death caused by novel Cryptococcus neoformans x C. gattii hybrid / M. Bovers, F. Hagen, E.E. Kuramae, H.L. Hoogveld, F. Dromer, G. St-Germain, T. Boekhout // Emerg. Infect. Dis. 2008. -V. 14, №7.-P. 1105-1108.

51. Breton G. Syndromes de reconstitution immunologique au cours des mycoses systemiques chez les patients infectes par le VIH / G. Breton, B. Dupont // Journal de Mycologie Medicale. 2005. - V. 15. - P. 77-92.

52. Cameron M.L. Manifestations of pulmonary cryptococcosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome / M.L. Cameron, J.A Bartlett, H.A. Gallis, H.A. Waskin // Rev. Infect. Dis. 1991. - V. 13. - P. 64-67.

53. Casadevall A. Progress in understanding the structure and architecture ofththe cryptococcal capsule / A. Casadevall // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 6.

54. M. French, S. Lewin // Abstr. 8 International Conference on Ciyptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. -P. 149.

55. Charlier C. Capsule structure changes associated with Cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier / C. Charlier, F. Chrétien, M. Baudrimont, E. Mordelet, O. Lortholary, F. Dromer // Am. J. Pathol. 2005. V. 166, № 2. - P. 421-432.

56. Chaturvedi S. Cryptococcus gattii colonization of gastrointestinal tract: apossible mode of dissemination in the environment / S. Chaturvedi, P. Ren,th

57. T. R. Victor, V. Chaturvedi // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. -Charleston, 2011.-P. 40.

58. Chretein F. Pathogenesis of cerebral Cryptococcus neoformans infection after fungemia / F. Chretien, O. Lortholary, I. Kansau, S. Neuville, F. Gray, F. Dromer // J. Infect. Dis. 2002. - V. 186, № 4. - P. 522-530.

59. Chuang Y.M. Disseminated cryptococcosis in HIV-uninfected patients / Y.M. Chuang Y.C. Ho, C.J. Chang // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -2008.-V. 27.-P. 307-310.

60. Collins H.L. Encapsulation of Cryptococcus neoformans impairs antigen-specific T-cell responses / H.L. Collins, G.J. Bancroft // Infect. Immun. -1991.-V. 59, № 11.-P. 3883-3888.

61. Drevets D.A. Leukocyte-facilitated entry of intracellular pathogens into central nervous system / D.A. Drevets, P.J. Leenen // Microbes Infect. -2000.-V. 2, № 13.-P. 1609-1618.

62. Dromer F. Epidemiology of HIV-associated cryptococcosis in France (1985-2001): comparision of the pre- and post- HAART eras / F. Dromer, S. Mathoulin-Pelissier, A. Fontanet, O. Ronin, B. Dupont, O. Lortholary // r AIDS. 2004. - V. 18. - P. 555-562.

63. Dykstra M.A. Capsule size of Cryptococcus neoformans: control and relationship to virulence / M.A. Dykstra, L. Friedman, J.W. Murphy // Infect. Immun. 1977. -V. 16, № l.-P. 129-135.

64. Ernst J.F. Responses to hypoxia in fungal pathogens / J.F. Ernst, D. Tielker // Cell. Microbiol. 2009. - V. 11, № 2. - P. 183-190.

65. Farhi F. Cryptococcus neoformans. The not-so-encapsulated yeast / F. Farhi, G.S. Bulmer, J.R. Tacker // Infect. Immun. 1970. - V. 1, № 6. -P. 526-531.

66. Feldmesser M. Dynamic changes in the morphology of Cryptococcus neoformans during murine pulmonary infection / M. Feldmesser, Y. Kress, A. Casadevall // Microbiology. 2001. - V. 147. - P. 2355-2365.

67. French M.A. Immune restoration disease after antiretroviral therapy / M.A. French, P. Price, S.F. Stone//AIDS.-2004.-V. 18.-P. 1615-1627.

68. Fries B.C. Phenotypic switching of Cryptococcus neoformans occurs in vivo and influences the outcome of infection / B.C. Fries, C.P. Taborda, E. Serfass, A. Casadevall // J. Clin. Invest. 2001. - V. 108, № 11. - P. 1639-1648.

69. Ghannoum M.A. Potential role of phospholipases in virulence and fungal pathogenesis / M.A. Ghannoum // Clin. Microbiol. Rev. 2000. - V. 13, № l.-P. 122-143.

70. Goldman D.L. Serologic evidence for Cryptococcus neoformans infection in early childhood / D.L. Goldman, H. Khine, J. Abadi, D.J. Lindenberg, L. Pirofski, R. Niang, A. Casadevall // Pediatrics. 2001. - V. 107, № 5. -P. 66.

71. Govender N.P. Cryptococcosis in developing countries: where are we are after a decade of population-based surveillance in South Africa? /

72. N.P. Govender // Abstr. 8th International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 53.

73. Groeschel S. Virchow-Robin spaces on magnetic resonance images: normative data, their dilatation, and a review of the literature / S. Groeschel, W.K. Chong, R. Surtees, F. Hanefeld // Neuroradiology. 2006. - V. 48. -P. 745-754.

74. Gruickshank J.G. Cryptococcus neoformans of unusual morphology / J.G. Gruickshank, R. Cavill, M. Jelbert // Appl. Microbiol. 1973. - V. 25, №2.-P. 309-312.

75. Haddow L.J. Cryptococcal breast abscess in an HIV-positive patient: arguments for reviewing the definition of immune reconstitution inflammatory syndrome / L.J. Haddow, F. Sahid, M.Y. Moosa // J. Infect. -2008.-V. 57, № 1. -P.82-84.

76. Jarvis J.N. CSF cytokine profiles in patients with HIV-associatedcryptococcal meningitis: correlates with clinical outcome / J.N. Jarvis,tii

77. G. Meintjes, T. Bicanic // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. — Charleston, 2011.-P. 118.

78. Kerkering T.M. The evolution of pulmonary cryptococcosis: clinical implications from a study of 41 patients with and without compromising host factors / T.M. Kerkering, R.J. Duma, S. Shadomy // Ann. Intern. Med. -1981.-V. 94.-P. 611-614.

79. Kilani B. Étude rétrospective des cas de cryptococcose neuroméningée chez des patients atteints de sida à l'hôpital La Rabta à Tunis (Tunisie) / B. Kilani, L. Ammari, C. Marrakchi // J. Med. Mycol. 2005. - V. 15, № 2. -P. 114-115.

80. Klock C. Histopathological aspects of neurocryptococcosis in HIV-infected patients: autopsy report of 45 patients / C. Klock, M. Cerski, L.Z. Goldani // Int. J. Surg. Pathol. 2009. - V. 17, № 6. - P. 444-448.

81. Kwon-Chung K.J. Do major species concepts support one, two or more species within Cryptococcus neoformans? / K J. Kwon-Chung, A. Varma // FEMS Yrast. Res. 2006. - V. 6. - P. 574-587.

82. Lawn S.D. Cryptococcal immune reconstitution disease: a major cause of early mortality in a South Africa antiretroviral programme / S.D. Lawn, L.G. Bekker, L. Myer, C. Orrell, R. Wood // AIDS. 2005. - V. 19. -P. 2050-2052

83. Lee S.C. Human astrocytes inhibit Cryptococcus neoformans growth by a nitric oxide-mediated mechanism / S.C. Lee, D.W. Dickson, C.F. Brosnan, A. Casdevall // J. Exp. Med. 1994. - V. 180. - P. 365-369.

84. Lin X. Cryptococcus neoformans: morphogenesis, infection, and evolution / X. Lin // Infect. Genet. Evol. 2009. - V. 9, № 4. - P. 401-416.

85. Litvintseva A.P. Population structure and virulence of VNI strains ofth

86. Cryptococcus Neoformans / A.P. Litvintseva // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 1.

87. Lizarazo J. Clinical features and survival in patients with meningealcryptococcosis: A comparison between HIV-positive and HIV negativepatients attended in a tertiary care hospital, Cúcuta, Norte de Santander,

88. Colombia: 1995-2010 / J. Lizarazo, O. Chaves, Y. Peña, C. Yepes,ji

89. Velandial, P. Escandón, C. I. Agudelo, E. Castañeda // Abstr. 81.ternational Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5,2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 176.

90. Lizarazo J. Cryptococcosis gattii in Colombia 1997-2010 / J. Lizarazo, P. Escandón, C. I. Agudelo, E. Castañeda // Abstr. 8 International

91. Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 8.

92. Lizarazo J. Cryptococcosis in Colombian children: 1997-2010 /til

93. J. Lizarazo, P. Escandon, C.I. Agudelo, E. Castaneda // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 9.

94. Lortholary O. Incidence and risk factors of immune reconstitution inflammatory syndrome complicating HIV-associated cryptococcosis in France / O. Lortholary, A. Fontanet, N. Memain, A. Martin, K. Sitbon,

95. F. Dromer //AIDS.-2005.-V. 19.-P. 1043-1049.

96. Lozano F. Fulminant septic shock in AIDS patients caused by disseminated cryptococcosis / F. Lozano, J. Gomez-Mateos, J.A. Irles,

97. B. Melendez , E. Martin // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999. - V. 18. -P. 151-152.

98. Lui G. Cryptococcosis in apparently immunocompetent patients /

99. G. Lui, N. Lee, M. Ip, K.W. Choi, Y.K. Tso, E. Lam, S. Chau, R. Lai,

100. C.S. Cockram //Q. J. Med. 2006. - V. 99, №3.-P. 143-151.

101. Manabe Y.C. Immune reconstitution inflammatory syndrome. Risk factors and treatment implications / Y.C. Manabe, J.D. Campbell, E. Sydnor, R.D. Moore, J.D. Campbell, E. Sydnor, R.D. Moore // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 2007. - V. 46. - P. 456-62.

102. Manfredi R. The changing face of AIDS-related opportunism: cryptococcosis in the highly active antiretroviral therapy (HAART) era. Case reports and literature review / R. Manfredi, F. Pieri, S.A. Pileri,

103. F. Chiodo // Mycopathologia. 1999. - V. 148, № 2. - P.73-78.

104. Markowitz G.S. Autopsy patterns of disease among subgroups of an inner-city Bronx AIDS population / G.S. Markowitz, L.F. Concepcion, M. Stephen, A.C. Borczuk // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 1996 - V. 13, № 1. - P. 48-54.

105. McDonnell J.M. Pulmonary cryptococcosis / J.M. McDonnell,

106. G.M. Hutchins // Hum. Pathol. -1985. V. 16, № 2. - P. 121-128.

107. McFadden D. The capsule dynamics of Cryptococcus neoformans / D. McFadden, O. Zaragoza, A. Casadevall // Trends Microbiol. 2006. -V. 14, № 11.-P. 497-505.

108. Mednick A.J. Melanization of Cryptococcus neoformans affects lung inflammatory responses during cryptococcal infection / A.J. Mednick, J.D. Nosanchuk, A. Casadevall // Infect. Immun. 2005. - V. 73, № 4. -P. 2012-2019.

109. Mitchell T.G. Cryptococcosis in the era of AIDS 100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans / T.G. Mitchell, J.R. Perfect // Clin. Microbiol. Rev. - 1994. - V. 8, № 4. p. 515-548.

110. Monari C. Influence of Indinavir on virulence and growth of Cryptococcus neoformans / C. Monari, E. Pericolini, G. Bistoni, E. Cenci, F. Bistoni, A. Vecchiarelli // J. Infect. Dis. 2005. - V. 191, № 2. - P. 307311.

111. Mora D.J. Clinical, epidemiological and evolutive features of patients with cryptococcosis in Uberaba, Minas Gérais, Brazil / D.J. Mora,

112. K. Ferreira-Paim, L.E. Andrade-Silva, G.N. Nascente, E.R. Colombo,iL

113. M.L. Silva-Vergara // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. -P. 168.

114. Murphy J.W. Antigen-induced protective and nonprotective cellmediated immune components against Cryptococcus neoformans / J.W. Murphy, F. Schäfer, A. Casadevall, A. Adesina // Infect. Immun. -1998. V. 66, № 6. - P. 2632-2639.

115. Nielsen K. The impact of titan cell production on pathogenesis /tVi

116. K. Nielsen // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 8.

117. Nosanchuk J.D. Melanization of Cryptococcus neoformans in murine infection / J.D. Nosanchuk, P. Valadon, M. Feldmesser, A. Casadevall // Mol. Cell. Biol. 1999. -V. 19, № 1. -P. 745-750.

118. Park B.J. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS / B.J:* Park, K.A. Wannemuehler, B.J. Marston, N. Govender, P.G. Pappas, T.M. Chiller // AIDS. 2009. - V. 23, № 4. - P. 525-530.

119. Pietrella D. Role of macrophages and dendritic cells against Cryptococcus neoformans / D. Pietrella // Abstr. 5th International conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, March 2-6, 2002, Adelaide, Australia. -Adelaide, 2002.-P. 100-101.

120. Pietrella D. Mannoproteins from Cryptococcus neoformans promote dendritic cell maturation and activation / D. Pietrella, C. Corucci, S. Perito, G. Bistoni, A. Vacchiarelli // Infect. Immun. 2005. - V. 73, № 2. - P. 820827.

121. Pirofski L. IgM, B cells and resistance to cryptococcosis / L. Pirofski // Abstr. 8th International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 40.

122. Qureshi A. Development of new methods for the early diagnosis ofinvasive fungal infections / A. Qureshi, W. Barry, D. Wray, M. Del Poeta //tfi

123. Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 140.

124. Rella A. Pseudomonas aeruginosa inhibits growth of Cryptococcus spp. / A. Rella, J. Gruber, Y.-M. Zhang, C. Luberto, M. T. Montagna, G.xL

125. Miragliotta, M. Del Poeta // Abstr. 8 International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5, 2011, Charleston. -Charleston, 2011.-P. 59.

126. Rivera J. Organ-dependent variation of capsule thickness in Cryptococcus neoformans during experimental murine infection / J. Rivera, M. Feldmesser, M. Cammer, A. Casadevall I I Infect. Immun. 1998. -V. 66, № 10.-P. 5027-5030.

127. Rodrigues M.L. Extracellular vesicles produced by Crypytococcus neoformans contain protein components associated with virulence /

128. M.L. Rodrigues, E.S. Nakayasu, D.L. Oliveira, L. Nimrichter, J.D. Nosanchuk, I.C. Almeida, A. Casadevall // Eukaryot. cell. 2008. -V. 7, № 1. - P. 58-67.

129. Roshan A. AIDS defining disease: Disseminated cryptococcosis / A. Roshan, C.R. Janaki, G.S. Selvi, B. Parveen, N. Gomathy // Indian Journal of Dermatology. 2006. - V. 51, № 3. - P. 202-203.

130. Saez D. Inflammatory reconstitution immune syndrome associated to antiretroviral therapy and meningeal cryptococcosis / D. Saez, L. Bahamondes, G. Lam, L. Arellano, P. Lillo // Rey. Med. Chil. 2006. -V. 134, № 10.-P. 1310-1314.

131. Sajadi M.M. Risk factors for mortality from primary cryptococcosis in patients with HIV / M.M. Sajadi, K.M. Roddy, K.M. Chan-Tack, G.N. Forrest // Postgrad. Med. J. -2009. V. 121, № 2. - P. 107-113.

132. Saldanha Dominic R.M. Diagnostic value of latex agglutination in cryptococcal meningitis / R.M. Saldanha Dominic, H.V. Prashanth, S. Shenoy, S. Baliga // J. Lab. Physicians. 2009. - V. 1. - P. 67-68.

133. Severo C.B. Cryptococcosis in children / C.B. Severo, M.O. Xavier, A.F. Gazzoni, L.C. Severo // Pediatr. Respir. Rev. 2009. - V. 10. - P. 166171.

134. Shelburne S.A. Immune reconstitution inflammatory syndrome: more Answers, more questions / S.A. Shelburne, M. Montes, R.J. Hamill // J. Antimicrob. Chemother. 2006. - V. 57. - P. 167-170.

135. Shibuya K. Histopathology of cryptococcosis and other fungal infections in patients with acquired immunodeficiency syndrome / K. Shibuya, W.F. Coulson, J.S. Wollman // Internat. J. Infect. Dis. 2001. -V. 5, №2.-P. 78-85.

136. Shibuya K. Granuloma and cryptococcosis / K. Shibuya, A. Hirata, J. Omuta, M. Sugamata, S. Katori, N. Saito, N. Murata, A. Morita, K. Takahashi, C. Hasegawa, A. Mitsuda, T. Hatori, H. Nonaka // J. Infect. Chemother.-2005.-V. 11.-P. 115-122.

137. Skiest D.J. Cryptococcal immune reconstitution inflammatory syndrome: report of four cases in three patients and review of the literature / D.J. Skiest, L.J. Hester, R.D. Hardy // J. Infect. 2005. - V. 51, № 5. -P. 289-297.

138. Steenbergen J.N. The origin and maintenance of virulence for the human pathogenic fungus Cryptococcus neoformans / J.N. Steenbergen, A. Casadevall // Microbes Infect. 2003. - V. 5, № 7. - P. 667-675.

139. Trevenzoli M. Esophageal Cryptococcosis in a patient with AIDS / M. Trevenzoli, M. Lanzafame, L. Lazzarini, G. Carretta, S. Vento // Am. J. Gastroenterol. 1999. - V. 94, № 7. - P. 1981-1982.

140. Vartivarian S.E. Regulation of cryptococcal capsular polysaccharide by iron / S.E. Vartivarian, E.J. Anaissie, R.E. Cowart, H.A. Sprigg, M.J. Tingler, E.S. Jacobson // J. Infect. Dis. 1993. - V. 167, M- P. 186-190.

141. Vermes A. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions / A. Vermes, H.J. Guchelaar, J. Dankert // J. Antimicrob. Chemother. 2000. - V. 46, №2.-P. 171-179.

142. Vu K. A secreted metalloprotease of Cryptococcus neoformans contributes to the transmigration of cryptococci into the central nervous system / K. Vu, R. Tham, B. Weksler, I. Romer, P.-O. Couraud, A. Gelli //

143. Abstr. 8th International Conference on Cryptococcus and Cryptococcosis, May 1-5,2011, Charleston. Charleston, 2011. - P. 48.

144. Wang Y. Cryptococcus neoformans melanin and virulence: mechanism of action / Y. Wang, P. Aisen, A. Casadevall // Infect. Immun. -1995. V. 63, № 8. - P. 3131-3136.

145. Wasser L. Pulmonary cryptococcosis in AIDS / L. Wasser, W. Talavera // Chest. 1987. - V. 92. - P. 692-695.

146. Wickes B.L. The role of mating type and morphology in Cryptococcus neoformans pathogenesis / B.L. Wickes I I Int. J. Med. Microbiol. 2003. -№292.-P. 313-329.

147. Williamson J.D. Atypical cytomorphologic appearance of Cryptococcus neoformans: a report of five cases / J.D. Williamson, J.F. Silverman, C.T. Mallak, J.D. Christie // Acta. Cytol. 1996. - V. 40, №2.-P. 363-370.

148. Woozniak K. In vivo role of dendritic cells in a murine model of pulmonary cryptococcosis / K. Woozniak, J. Vyas, S. Levitz // Infect. Immun. 2006. - V. 74, № 7. - P. 3817-3824.

149. Yamaguchi H. Disseminated cryptococcal infection with eosinophilia in a healthy person / H. Yamaguchi, Y. Komase, M. Ikehara, T. Yamamoto, T. Shinagawa. // J. Infect. Chemother. 2008. - V. 14, № 4. - p. 319-324.

150. Zaragoza O. Experimental modulation of capsule size in Cryptococcus neoformans / O. Zaragoza, A. Casadevall // Biol. Proced. Online. 2004. -V. 6, № 1. - P. 10-15.

151. Zaragoza O. Induction of capsule growth in Cryptococcus neoformans by mammalian serum and C02 / O. Zaragoza, B.C. Fries, A. Casadevall // Infect. Immun. 2003. - V. 71, № 11. - P. 6155-6164.

152. Zaragoza O. Effect of Amphotericin B on capsule and cell size in Cryptococcus neoformans during murine infection / O. Zaragoza, C. Mihu, A. Casadevall, J.D. Nosanchuk // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. -V. 49, № 10.-P. 4358-4361.

153. Zinck S.E. Pulmonary cryptococcosis: CT and pathologic findings / S.E. Zinck, A.N. Leung, M. Frost, G.J. Berry, N.L. Muller // J. Comput. Assist. Tomogr. 2002. - V. 26, № 3. - P. 330-334.

154. СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

155. APT антиретровирусная терапия

156. БАЛ бронхоальвеолярпый лаваж

157. ВААРТ высокоактивная антиретровирусная терапия

158. ВИЧ вирус иммунодефицита человека

159. ВСВИ воспалительный синдром восстановления иммунитета (англ. IRIS)

160. ГКГС — главный комплекс гистосовместимосити1. ГКМ глюкуронксиломаннан1. ГМ головной мозг

161. ГЭБ гематоэнцефалический барьер1. ДК дендритные клетки

162. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт1. ИЛ интерлейкин1. ИНФ интерферон1. К криптококкоз

163. К-ВСВИ криптококковый воспалительный синдром восстановления иммунитета

164. КМ криптококковый менингит

165. КОЕ колониеобразующая единица

166. КТ компьютерная томография1. ЛУ лимфатический узел1. НК натуральные киллеры

167. ММО мягкие мозговые оболочки

168. МРТ магнитно-резонансная томография1. МЭ менингоэнцефалит

169. ПЦР полимеразная цепная реакция

170. ПЯЛ полиморноядерные лейкоциты

171. РКПГ Российская коллекция патогенных грибов

172. СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

173. ФГДС фиброгастродуоденоскопия ФНО — фактор некроза опухоли ХБМ - хемотаксический белок для макрофагов ЦМВ — цитомегаловирус ЦНС - центральная нервная система ЦСЖ — цереброспинальная жидкость ЭП - энцефалопатия IRIS - immune reconstitution syndrome