Клинико-лабораторная характеристика ВИЧ-инфекции с учетом резистентности к антиретровирусным препаратам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Петрова, Лариса Владимировна

• Петрова, Лариса Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петрова, Лариса Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клиническое течение ВИЧ-инфекции.

1.2. Патогенез ВИЧ-инфекции.

1.3. Лабораторные маркеры прогрессирования и мониторинга эффективности терапии ВИЧ-инфекции.

1.4. Современные принципы терапии ВИЧ-инфекции.

1.5. Резистентность ВИЧ.

1.5.1. Механизмы возникновения резистентности ВИЧ.

1.5.2. Методы исследования резистентности ВИЧ.

1.5.3. Эпидемиология и клиническое значение резистентности.

1.6. Мутации резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам

1.6.1. Мутации устойчивости к НИОТ.

1.6.2. Мутации устойчивости к ННИОТ.

1.6.3. Мутации устойчивости к ингибиторам протеазы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы математической обработки результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-лабораторная характеристика и мутации ВИЧ у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию

3.1.1. Клинические проявления ВИЧ-инфекции у больных I группы

3.1.2. Лабораторные показатели ВИЧ-инфекции у обследованных больных, не получавших АРВТ.

3.1.3. Изучение мутаций ВИЧ у больных, не получавших антиретровирусные препараты.

3.1.4. Клинико-лабораторные показатели у больных I группы с учетом мутаций ВИЧ.

3.2. Клинико-лабораторная характеристика и мутации ВИЧ у пациентов, получавших различные схемы антиретровирусной терапии.

3.2.1. Клинические проявления ВИЧ-инфекции у пациентов, получавших антиретровирусную терапию.

3.2.2. Лабораторные показатели ВИЧ-инфекции у больных II группы

3.2.3. Изучение мутаций ВИЧ у больных, получавших антиретровирусные препараты.

3.2.4. Анализ частоты резистентности к индивидуальным антиретровирусным препаратам.

3.3. Анализ клинико-лабораторных показателей у больных ВИЧ-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, с учетом резистентности.

3.3.1. Спектр вторичных и СПИД-индикаторных заболеваний на различных стадиях ВИЧ-инфекции с учетом резистентности к антиретровирусным препаратам.

3.3.2. Лабораторные показатели у больных ВИЧ-инфекцией на различных стадиях заболевания с учетом резистентности к антиретровирусным препаратам.

3.4. Анализ причин развития резистентности к антиретровирусным препаратам у обследованных больных ВИЧ-инфекцией.

3.5. Анализ эффективности антиретровирусной терапии у больных с резистентностью.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика ВИЧ-инфекции с учетом резистентности к антиретровирусным препаратам»

Актуальность проблемы.

Широкая распространенность ВИЧ-инфекции во всем мире обуславливает огромную социальную, экономическую и демографическую значимость этого заболевания. Количество ВИЧ-инфицированных в мире по данным Всемирной организации здравоохранения на 2007 год превышает 30 миллионов человек. Ежегодно регистрируется около 2,5 миллионов новых случаев ВИЧ-инфекции и до 2 миллионов смертей пациентов в стадии СПИДа [148].

В настоящее время ВИЧ-инфекция является объективной угрозой для населения нашей страны и серьезнейшей проблемой отечественного здравоохранения [16, 21]. Согласно официальной статистике, общее количество ВИЧ-инфицированных в России превышает 400 тысяч человек. Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в нашей стране приобрела угрожающий характер в 1999-2000 годах в связи с массовым вовлечением в эпидемию инъекционных наркопотребителей. В последующие годы заболеваемость ВИЧ-инфекцией снизилась, однако, начиная с 2001 года, отмечается увеличение роли полового пути передачи, что привело к увеличению заболеваемости ВИЧ среди социально благополучных слоев населения. Существенно и то, что ежегодно увеличивается количество ВИЧ-инфицированных пациентов с клиническими проявлениями болезни, нуждающихся в специфическом лечении [14].

Динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией в Санкт-Петербурге в целом повторяет эпидемический процесс в России. По данным Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями С-Петербурга в 2007 году было выявлено 4910 новых случаев ВИЧ-инфекции, а всего, начиная с 1987 года, их было зарегистрировано более 37 тысяч. При этом антиретровирусную терапию в нашем городе получают почти 2000 человек.

История этиотропной терапии инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), началась в 1987 году, когда был одобрен первый препарат, угнетающий репликацию вируса — азидотимидин. В последующие годы были разработаны другие препараты той же фармакологической группы - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Однако вскоре стало ясно, что при лечении одним или двумя препаратами эффект терапии непродолжителен из-за быстрого появления мутантных форм вируса со сниженной чувствительностью к антиретровирусным препаратам (АРВП) [16, 139]. Изучение различных этапов жизненного цикла ВИЧ привело к разработке других групп антиретровирусных препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ. Сочетание трех или четырех препаратов (так называемая высокоактивная антиретровирусная терапия -ВААРТ) позволило во многих случаях подавить размножение вируса и добиться восстановления иммунной системы. С 1995 года ВААРТ широко применяется в странах Западной Европы и США, что привело к значительному снижению смертности от ВИЧ-инфекции, однако, не сняло проблему резистентности вируса иммунодефицита человека [99].

Современная антиретровирусная терапия позволяет подавить репликацию вируса и затормозить прогрессирование заболевания у 60-80% пациентов. При этом в подавляющем большинстве случаев неэффективность терапии связана с развитием резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Распространенность первичной резистентности вследствие заражения от больных, получавших ранее антиретровирусную терапию, в различных популяциях ВИЧ-инфицированных индивидуумов колеблется по данным литературы от 5% до 30% и более. Эти обстоятельства указывают на необходимость определения резистентности вируса при выборе этиотропной терапии ВИЧ-инфекции у конкретного пациента [41].

Следует отметить, что исследования резистентности к антиретровирусным препаратам штаммов ВИЧ, циркулирующих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, до сих пор носят крайне фрагментарный характер и не проводились систематически. Кроме того, в целом мало изучена клиническая и прогностическая значимость резистентности ВИЧ, а многие вопросы тактики ведения больных при появлении устойчивости вируса к проводимой терапии остаются не решенными.

Анализ в динамике клинико-лабораторных данных пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих различные схемы терапии, с учетом резистентности к антиретровирусным препаратам может прояснить некоторые до сих пор неясные вопросы в ведении таких больных, оптимизировать стратегию антиретровирусной терапии и повысить ее эффективность.

Цель исследования: изучить клинико-лабораторные характеристики различных стадий ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии с учетом определения резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы и протеазы.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Определить характер и распространенность мутаций резистентности ВИЧ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусную терапию, с учетом сроков инфицирования.

2. Изучить характер и распространенность мутаций резистентности ВИЧ у больных ВИЧ-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию.

3. Представить динамику клинико-лабораторных показателей с учетом резистентности у ВИЧ-инфицированных больных, получающих различные схемы антиретровирусной терапии

4. Проанализировать причины развития резистентности ВИЧ у обследованных пациентов.

5. Проанализировать эффективность антиретровирусной терапии у больных с резистентными формами ВИЧ

Научная новизна работы.

Впервые проведено систематическое исследование распространенности первичной резистентности, а также вторичной резистентности, возникшей на фоне применения различных схем антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных больных в Санкт-Петербурге.

Впервые продемонстрировано влияние некоторых полиморфных мутаций на клиническое течение ВИЧ-инфекции, уровень иммунологических и вирусологических показателей у пациентов, не получавших антиретровирусную терапию.

Дана комплексная оценка клинико-лабораторных показателей с учетом сведений о резистентности к антиретровирусным препаратам у больных ВИЧ-инфекцией, не получавших антиретровирусную терапию, а также получающих различные схемы терапии, в том числе включающие современные ингибиторы протеазы.

Практическая значимость работы.

Обоснована роль различных факторов и преобладающее значение приверженности к терапии в формировании вторичной резистентности.

На основании проведенных исследований предложены наиболее рациональные режимы терапии ВИЧ-инфекции у пациентов с резистентностью ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Основные положения, выносимые на защиту:

Случаев первичной резистентности среди обследованных пациентов выявлено не было. В связи с этим обосновывается нецелесообразность систематического исследования резистентности у всех пациентов в Санкт-Петербурге перед началом антиретровирусной терапии на данном этапе развития эпидемии ВИЧ-инфекции. Более рациональным представляется периодическое выборочное исследование первичной резистентности ВИЧ в фокусных группах.

Выявлена положительная корреляция наличия мутации E35D в гене протеазы ВИЧ с клинической стадией и уровнем вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, что может ускорять естественное течение ВИЧ-инфекции.

Приверженность к терапии и большое количество схем в анамнезе — наиболее важные факторы, определяющие развитие резистентности ВИЧ.

Исследование динамики лабораторных показателей у больных, получающих антиретровирусные препараты, выявило более выраженный иммунологический дефицит у пациентов с мутациями резистентности. В то же время назначение схем терапии на основе современных ингибиторов протеаз с учетом резистентности при условии хорошей приверженности позволяет восстановить иммунологические показатели и достичь стойкого подавления репликации вируса даже у пациентов с устойчивыми формами ВИЧ.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из обзора литературы, главы материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 28 отечественных и 144 зарубежных источников, и приложений. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 1 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Петрова, Лариса Владимировна

115 ВЫВОДЫ

1. Первичной резистентности ВИЧ у обследованных больных независимо от сроков инфицирования выявлено не было.

2. Установлена достоверная взаимосвязь между наличием полиморфной мутации E35D в гене протеазы ВИЧ и клинической стадией, а также уровнем вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, что может ускорять естественное течение ВИЧ-инфекции.

3. Мутации резистентности выявлены у 26,6% обследованных больных, получавших антиретровирусную терапию. У 12,7% пациентов обнаружены мутации, ассоциированные с устойчивостью к представителям всех трех основных классов антиретровирусных препаратов.

4. Пациенты, у которых на фоне антиретровирусной терапии формируются устойчивые формы ВИЧ, характеризуются более выраженным иммунологическим дефицитом, чем больные без мутаций резистентности.

5. Наиболее важными факторами, определяющими появление мутаций резистентности у ВИЧ-инфицированных больных, получающих антиретровирусную терапию, по данным статистического анализа являются низкая приверженность к терапии и большое количество различных схем в анамнезе.

6. Назначение схем терапии с учетом резистентности при условии хорошей приверженности позволяет достичь стойкого подавления репликации вируса у большинства пациентов с устойчивыми формами ВИЧ и восстановить иммунологические показатели. Наиболее эффективными в подобных случаях являются схемы на основе современных ингибиторов протеазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая низкую распространенность первичной резистентности ВИЧ в Санкт-Петербурге, систематическое исследование резистентности у всех пациентов перед началом антиретровирусной терапии на данном этапе развития эпидемии представляется нецелесообразным. Более рациональным является периодическое выборочное исследование первичной резистентности ВИЧ в фокусных группах.

При назначении антиретровирусной терапии следует особое внимание уделить формированию приверженности к терапии у пациентов, поскольку это позволит минимизировать вероятность развития резистентности ВИЧ. Также необходимо избегать необоснованных изменений схемы терапии.

Назначение схем антиретровирусной терапии больным с устойчивыми формами ВИЧ должно производиться только с учетом профиля резистентности. Наиболее предпочтительными являются схемы на основе бустированных ритонавиром лопинавира или дарунавира.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петрова, Лариса Владимировна, 2008 год

1. ВИЧ-инфекция в Санкт-Петербурге. Информационный бюллетень / Комитет по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга. Центр попрофилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. Сt,1. Петербург, 2008.

2. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский и др. -М: НЭОТАР-МЕД, 2003.

3. Галегов Г.А., Андронова В.Л. Терапевтическое действие атазанавира и прогресс антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции и СПИДа // Фарматека. 2006. - № 5 (120). - С. 1-3.

4. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб.: Гиппократ, 1998.- 155с.

5. Кожемякин Л.А., Бондаренко И.Г., Тяптин А.А. СПИД: синдром приобретенного иммунодефицита. Л: Знание, 1990. - 110с.

6. Кравченко А.В. Новые возможности схем высокоактивной антиретровирусной терапии, содержащих ингибиторы протеазы ВИЧ // Фарматека. 2005. - № 19 (114). - С. 1-4.

7. Кравченко А.В. Принципы современной терапии инфицированных ВИЧ // Медицинский курьер. 2000. - № 1-2. - С. 23-25.

8. Кравченко А.В., Ситдыкова Ю.Р., Богословская Е.В. и др. Применение препарата Калетра (лопинавир/ритонавир) в составе стартового режима ВААРТ // Фарматека. 2004. - № 17 (94). - С. 66-69.

9. Ю.Кравченко А.В., Ситдыкова Ю.Р., Серебровская JT.B. и др. Комбинированная антиретровирусная терапия больных ВИЧ-инфекцией с использованием «усиленных» ингибиторов протеазы ВИЧ // Инфекционные болезни. 2003. - Т. 1. - № 1. - С. 14-19.

10. И.Кравченко А.В., Юрин О.Г., Буравцова Е.В. и др. Ранние клинические проявления ВИЧ-инфекции // Мед.помощь. 1993. - № 5. - С. 26-28.

11. Миндел А. Ранняя фаза инфекции ВИЧ // Азбука СПИДа: Пер.,с англ. -М., 1991.-С. 12-15.

12. Петров Р.В., Борисова A.M. Синдром приобретенного иммунодефицита: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. М.: ВНИИМИ, 1988.-78с.

13. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н. Ермак, В.В. Беляева, О.Г. Юрин; Под общ. ред. В.В. Покровского. 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 488с.

14. Покровский В.В. Патогенез и этиотропная терапия ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - №5. - С. 53-59.

15. Покровский В.В. Юрин О.Г., Беляева В.В., Буравцова Е.В., Ермак Т.Н., Кравченко А.В., Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Фомин Ю.А. Клиническаядиагностика и лечение ВИЧ-инфекции. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. -96с.

16. Покровский В.И. ВИЧ-инфекция или СПИД? // Терапевт.арх. 1989. -№11. -С. 3-6.

17. Покровский В.И., Юрин О.Г. Клиника ВИЧ-инфекции // Профилактика и борьба со СПИДом в СССР. Л., 1990. - С. 106-107.

18. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция (клиника и лечение). СПб: ССЗ, 2000. -367с.

19. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция. С.-Петербург: ООО «Двадцать первый век», 2004. - 696с.

20. Рахманова А.Г., Кетлинский С. А., Исаков В. А. и др. Клинико-иммунологическая характеристика лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека // Иммунология. 1990. - №4. - С. 24-26.

21. Рахманова А.Г., Пригожина В.К. Справочник по инфекционным болезням. -СПб., 1999.-150с.

22. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Халдеева Н.А. и др. ВИЧ-инфекция: комбинированная противовирусная терапия. СПб: ССЗ, 1999. - 80с.

23. Сизова Н.В. Клинико-лабораторные показатели на различных стадиях ВИЧ-инфекции с учетом комбинированной терапии: Дисс. канд. мед. наук. С.-Пб., 2003. - 156 с.

24. Смирнов B.C., Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния. СПб.: Фолиант, 2000. - 556с.

25. Суханова А.Л., Рудинский Н.И., Богословская Е.В., и др. Полиморфизм протеазы и обратной транскриптазы у вариантов ВИЧ-1 подтипа А, доминирующих на территории СНГ // Молекулярная биология. 2005. -№6.-С. 934-941.

26. Adachi,A., Gendelman,H.E., Koenig,S. et al. Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone // J. Virol. 1986. - V. 59 (2).-P. 284-291.

27. Angarano G., Monno L., Appice A. et al. Transmission of zidovudine-resistant HIV-1 through heterosexual contacts // AIDS. 1994. - V. 8. - P. 1013-1014.

28. Antinori A., Trotta M., Lorenzini P. et al. Virologic response to salvage therapy in HIV-infected persons carrying the reverse transcriptase K65R mutation / Antivir. Ther. 2007. - V. 12. - P. 1175-1183.

29. Antinori A., Zaccarelli M., Cingolani A. et al. Cross-resistance among NNRTI limits recycling efavirenz after nevirapine failure // AIDS Res. Hum. Retroviruses.-2002.-V. 18.-P. 835-838.

30. Bacheler L., Jeffrey S., Hanna G. et al. Genotypic correlates of phenotypic resistance to efavirenz in virus isolates from patients failing NNRTI therapy // J. Virol. 2001. - V. 75. - P. 4999-5008.

31. Bannister W., Ruiz L., Cozzi-Lepri A. et al. Comparison of genotypic resistance profiles and virologic response between patients starting nevirapine and efavirenz in EuroSIDA // AIDS. 2008. - V. 22. - P. 367-376.

32. Bartlett J., Johnson J., Herrera G. et al. Long-term results of initial therapy with abacavir and lamivudine combined with efavirenz, amprenavir/ritonavir, or stavudine // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2006. - V. 43. - P. 284-292.

33. Bartlett J.G., Gallant J.E. Medical Management of HIV Infection. Johns Hopkins Univ. Pr., Baltimor, 2007. - 557 p.

34. Baxter J., Schapiro J., Boucher C.A. et al. Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the PI tipranavir // J. Virol. 2006. - V. 80.-P. 10794-10801.

35. Bennett D.E., Bertagnolio S., Sutherland D., Gilks C.F. The World Health Organization's global strategy for prevention and assessment of HIV drug resistance // Antiviral Therapy. 2008. - V. 13. - S. 2. - P. 1-13.

36. Bennett D.E., Myatt M., Bertagnolio S., Sutherland D., Gilks C.F. Recommendations for surveillance of transmitted HIV drug resistance in countries scaling up antiretroviral treatment // Antiviral Therapy. 2008. - V. 13.-S.2.-P. 25-36.

37. Berkhout В., Back N., de Ronde A. et al. Identification of alternative amino acid substitutions in drug-resistant variants of the HIV-1 reverse transcriptase // AIDS.-2006.-V. 20.-P. 1515-1520.

38. Bertagnolio S., Derdelinckx I., Parker M., Fitzgibbon J. et al. World Health Organization HIVResNet Drug Resistance Laboratory Strategy // Antiviral Therapy. 2008. - V. 13. - S. 2. - P. 49-57.

39. Bird A.G. Clinical and immunological assessment of HIV-infection. // J. Clin. Pathol. 1992. - V. 45. - P. 850-854.

40. Blankson J.N. Primary HIV-1 infection: to treat or not to treat? // AIDS Read. -2005.-V. 15(5).-P. 245-251.

41. Boden D., Hurley A., Zhang L. et al. HIV-1 drug resistance in newly infected individuals//JAMA. 1999.-V. 282.-P. 1135-1141.

42. Borroto-Esoda К., Parkin N., Miller M.D. A comparison of the phenotypic susceptibility profiles of emtricitabine and lamivudine // Antivir. Chem. Chemother. 2007. - V. 18(5). - P. 297-300.

43. Boyer P., Sarafianos S., Arnold E., Hughes S. Selective excision of AZTMP by drug-resistant HIV reverse transcriptase // J. Virol. 2001. - V. 75. - P. 48324842.

44. Bradshaw D., Malik S., Booth C. et al. Novel drug resistance pattern associated with the mutations K70G and Ml84V in HIV-1 reverse transcriptase // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. - V. 51. - P. 4489-4491.

45. Cheingsong-Popov R., Panagiotidi C., Bowcock S. et al. Relation between humoral responses to HIV gag and env proteins at seroconversion and clinical outcome of HIV infection // BMJ. 1991. -V. 302. -N. 6767. - P. 23-26.

46. Clapham P.R., Weiss R.A. Immunodeficiency viruses. Spoilt for choice of co-receptors // Nature. 1997. - V. 388. - N. 6639. - P. 230-231.

47. Colonno R., Rose R., McLaren C. et al. Identification of I50L as the signature ATV-resistance mutation in treatment-naive HIV-1-infected patients receiving ATV-containing regimens // J. Infect. Dis. 2004. -V. 189. - P. 1802-1810.

48. Conway В. The role of adherence to antiretroviral therapy in the management of HIV infection // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2007. - V. 45. - S. 1. -P. S14-18.

49. Cozzi-Lepri A., Ruiz L., Loveday C. et al. Thymidine analog mutation profiles: factors associated with acquiring specific profiles and their impact on the virologic response to therapy // Antivir. Ther. 2005. - V. 10. - P. 791-802.

50. De Luca A., Di Giambenedetto S., Romano L. et al. Frequency and treatment-related predictors of thymidine-analog mutation patterns in HIV-l isolates after unsuccessful antiretroviral therapy // J. Infect. Dis. 2006. - V. 193. - P. 12191222.

51. Deeks S.G. Treatment of antiretroviral-drug -resistant HIV-l infection // Lancet. 2003. - V. 362. - P. 2002-2011.

52. Deval J., Selmi В., Boretto J. et al. The molecular mechanism of,multidrug resistance by the Q151M HIV-l reverse transcriptase and its suppression using alpha-boranophosphate nucleotide analogs // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. -P. 42097-42104.

53. Deval J., White K., Miller M. et al. Mechanistic basis for reduced viral and enzymatic fitness of HIVl reverse transcriptase containing both K65R and Ml 84V mutations // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. - P. 509-516.

54. Diallo K., Gotte M., Wainberg M. Molecular impact of the Ml 84V mutation in HIV-l reverse transcriptase // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. - V. 47. -P. 3377-3383.

55. Dykes C., Demeter L. Clinical significance of HIV-l replication fitness // Clin. Microbiol. Rev. 2007. - V. 20. - P. 550-578.

56. Elston R., Scherer J., Hall D. et al. De-selection of the I50V mutation occurs in clinical isolates during aptivus/r (tipranavir/ritonavir)-based therapy // Antivir. Ther. 2006. - V. 11. - P. S102.

57. Eron J., Bosch R., Bettendorf D. et al. The effect of lamivudine therapy and Ml 84V on the antiretroviral activity of didanosine // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2007. - V. 45. - P. 249-251.

58. Eron J. The treatment of antiretroviral-naive subjects with the 3TC/zidovudine combination: a review of North American (NUCA 3001) and European (NUCB 3001) trials // AIDS. 1996. -V. 10. - S. 5. - P. SI 1-19.

59. Eshleman S.H., Guay L.A., Wang J. et al. Distinct patterns of emergence and fading of K103N and Y181C in women with subtype A vs D after single-dose nevirapine: HIVNET 012 // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2005. - V. 40. -P. 24-29.

60. Furtado M.R., Callaway D.S., Phair J.P. et al. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy // N. Engl. J. Med. 1999. - V. 340. - P. 1614-1622.

61. Gallant J., DeJesus E., Arribas J. et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV // N. Engl. J. Med. 2006. - V. 354.-P. 251-260.

62. Gallego O., de Mendoza C., Labarga P. et al. Long-term outcome of HIV-infected patients with multinucleoside-resistant genotypes // HIV Clin. Trials. -2003.-V. 4.-P. 372-381.

63. Garcia-Lerma J., Gerrish P., Wright A., Qari S., Heneine W. Evidence of a role for the Q151L mutation and the viral background in development of multiple dideoxynucleoside-resistant HIVl // J. Virol. 2000. V. 74. - P. 9339-9346.

64. Garcia-Lerma J., Nidtha S., Blumoff K., Weinstock H., Heneine W. Increased ability for selection of zidovudine resistance in a distinct class of wild-type

65. HIV-1 from drug-naive persons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98. -P. 13907-13912.

66. Garcia-Lerma J.G. Diversity of thymidine analogue resistance genotypes among newly diagnosed HIV-1-infected persons // J. Antimicrob. Chemother. -2005. V. 56. - P. 265-269.

67. Giesecke J. Modern Infectious Disease Epidemiology. Second edition. -Arnold. London, 2002. 268 p.

68. Girouard M., Diallo K., Marchand В., McCormick S., Gotte M. Mutations E44D and VI181 in the reverse transcriptase of HIV-1 play distinct mechanistic roles in dual resistance to AZT and 3TC // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278. - P. 34403-34410.

69. Gonzales M., Wu Т., Taylor J. et al. Extended spectrum of HIV1- reverse transcriptase mutations in patients receiving multiple nucleoside analog inhibitors // AIDS. 2003. - V. 17. - P. 791-799.

70. Grant R.M., Hecht F.M., Warmerdam M. et al. Time trends in primary HIV-1 drug resistance among recently infected persons // JAMA. 2002. - V. 288. -P. 181-188.

71. Halfon P., Durant J., Clevenbergh P. et al. Kinetics of disappearance of resistance mutations and reappearance of wild-type during structured treatment interruptions//AIDS.-2003.-V. 17.-P. 1351-1361.

72. Hammer S, Saag M, Schechter M, et al. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel // JAMA. 2006. - V. 296. - P. 827-843.

73. Hirsch M.S., Gunthard H.F., Schapiro J.M. et al. Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection: 2008 recommendations of an International AIDS Society-USA panel // Clin. Infect. Dis. 2008. - V. 47(2). - P. 266-285.

74. Hirsch S.M., Conway В., D'Aquila R.T. et al. Antiretroviral Drug Resistance Testing in Adults With HIV Infection // JAMA. 1998. - V. 279. - P. 19841991.

75. Julg В., Goebel F.D. HIV Genetic Diversity: Any Implications for Drug Resistance? // Infection. 2005. - V. 33. - P. 299-301.

76. Kagan R., Shenderovich M., Heseltine P., Ramnarayan K. Structural analysis of an HIV-1 protease I47A mutant resistant to the PI lopinavir // Protein. Sci. -2005.-V. 14.-P. 1870-1878.

77. Kemp S., Shi C., Bloor S. et al. A novel polymorphism at codon 333 of HIV-1 reverse transcriptase can facilitate dual resistance to zidovudine and L-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine // J. Virol. 1998. - V. 72. - P. 5093-5098.

78. Lama J., Planelles V. Host factors influencing susceptibility to HIV infection and AIDS progression // Retrovirology. 2007. - V. 4. - P. 52.

79. Lane H.C., Masur H., Edgar L.C. et al. Abnormalities of B-cell activation and immunoregulation in patients with the acquired immunodeficiency syndrome // N. Engl. J. Med. 1983. - V. 25. -N. 309 (8) - P. 453-458.

80. Larder B.A., Darby G., Richman D.D. HIV with reduced sensitivity to zidovudine (AZT) isolated during prolonged therapy // Science. 1989. - V. 243.-P. 1731-1734.

81. Larder B.A., Kemp S.D. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT) // Science. 1989. - V. 246. -P. 1155-1158.

82. Lecossier D., Shulman N., MorandJoubert L. et al. Detection of minority populations of HIV-1 expressing the K103N resistance mutation in patients failing nevirapine // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2005. - V. 38. — P. 3742.

83. Little S.J., Daar E.S., D'Aquila R.T. et al. Reduced antiretroviral drug susceptibility among patients with primary HIV infection // JAMA. 1999. -V. 282.-P. 1142-1149.

84. Lucas G.M. Antiretroviral adherence, drug resistance, viral fitness and HIV disease progression: a tangled web is woven. // J. Antimicrob. Chemother. -2005.-V. 55. -P. 413^116.

85. Marcelin A., Flandre P., Pavie J. et al. Clinically relevant genotype interpretation of resistance to didanosine // Antimicrob. Agents Chemother. -2005.-V. 49.-P. 1739-1744.

86. Margot N., Lu В., Cheng A., Miller M. Resistance development over 144 weeks in treatment-naive patients receiving TDF or stavudine with lamivudine and efavirenz in Study 903 // HIV Med. 2006. - V. 7. - P. 442-450.

87. Meiselbach H., Horn A.H., Harrer Т., Sticht H. Insights into amprenavir resistance in E35D HIV-1 protease mutation from molecular dynamics andbinding free-energy calculations // J. Mol. Model. 2007. - V. 13(2). - P. 297304.

88. Meyer P., Matsuura S., Mian A., So A., Scott W. A mechanism of AZT resistance: an increase in nucleotideOdependent primer unblocking by mutant HIV-l reverse transcriptase // Mol. Cell. 1999. - V. 4. - P. 35-43.

89. Miller V., Stark Т., Loeliger A., Lange J. The impact of the M184V substitution in HIV-l reverse transcriptase on treatment response // HIV Med. -2002.-V. 3.-P. 135-145.

90. Molina J., Marcelin A., Pavie J. et al. Didanosine in HIV-l-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo controlled trial // J. Infect. Dis. 2005. - V. 191. - P. 8407.

91. Molla A., Korneyeva M., Gao Q. et al. Ordered accumulation of mutations in HIV protease confers resistance to ritonavir // Nat. Med. 1996. V. 2. - P. 760766.

92. Musey L., Hughes J., Schacker T. et al. Cytotoxic-T-cell responses, viral load, and disease progression in early human immunodeficiency virus type 1 infection // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 337(18). - P. 1267-1274.

93. Nijhuis M., Schuurman R., de Jong D. et al. Increased fitness of drug resistant HIV-l protease as a result of acquisition of compensatory mutations during suboptimal therapy // AIDS. 1999. - V. 13. - P. 2349-2359.

94. Nijhuis M., Schuurman R., de Jong D. et al. Increased fitness of drug resistant HIV-l protease as a result of acquisition of compensatory mutations during suboptimal therapy // AIDS. 1999. - V. 13. - P. 2349-2359.

95. Nikolenko G., Delviks-Frankenberry K., Palmer S. et al. Mutations in the connection domain of HIV-l reverse transcriptase increase 3'-azido3'-eoxythymidine resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. - V. 104. - P. 317-322.

96. Parikh U., Bacheler L., Koontz D., Mellors J. The K65R mutation in HIV-1 reverse transcriptase exhibits bidirectional phenotypic antagonism with thymidine analog mutations // J. Virol. 2006. - V. 80. - P. 4971-4977.

97. Parikh U., Zelina S., SluisCremer N., Mellors J. Molecular mechanisms of bidirectional antagonism between K65R and thymidine analog mutations in HIV-1 reverse transcriptase // AIDS. 2007. - V. 21. - P. 1405-1414.

98. Parkin N., Gupta S., Chappey C., Petropoulos C. The K101P and K103R/ V179D mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer resistance to NNRTI // Antimicrob. Agents Chemother. 2006. - V. 50. - P. 351-354.

99. Payne B.A., Nsutebu E.F., Hunter E.R. et al. Low prevalence of transmitted antiretroviral drug resistance in a large UK HIV-1 cohort // J. Antimicrob. Chemother. 2008. - V. 62(3). - P. 464-468.

100. Pellegrin I., Breilh D., Coureau G. et al. Interpretation of genotype and pharmacokinetics for resistance to fosamprenavir-ritonavir-based regimens in antiretroviral-experienced patients // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. -V. 51.-P. 1473-1480.

101. Perelson A.S., Neumann A.U., Markowitz M. et al. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life span, and viral generation time // Science. 1996.-V. 271.-P. 1582-1586.

102. Perno C., Cozzi-Lepri A., Balotta C. et al. Secondary mutations in the protease region of HIV and virologic failure in drug-naive patients treated with Pi-based therapy // J. Infect. Dis. 2001. -V. 184. - P. 983-991.

103. Puig Т., Perez-Olmeda M., Rubio A. et al. Prevalence of genotypic resistance to nucleoside analogues and protease inhibitors in Spain. The ERASE-2 Study Group // AIDS. 2000. - V. 14(6). - P. 727-732.

104. Ren J., Stammers D. Structural basis for drug resistance mechanisms for nonnucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase // Virus Res. — 2008. V. 134.-P. 157-170.

105. Rhee S., Fessel W., Zolopa A. et al. HIV-l protease and reverse-transcriptase mutations: correlations with antiretroviral therapy in subtype В isolates and implications for drug-resistance surveillance // J. Infect. Dis. 2005. - V. 192. -P. 456-465.

106. Rhee S., Liu Т., Ravela J., Gonzales M., Shafer R. Distribution of HIV-1 protease and reverse transcriptase mutation patterns in 4,183 persons undergoing genotypic resistance testing // Antimicrob. Agents Chemother. -2004. V. 48. - P. 3122-3126.

107. Rhee S., Taylor J., Wadhera G. et al. Genotypic predictors of HIV-1 drug resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - V. 103. - P. 17355-17360.

108. Ribeiro R.M., Bonhoeffer S. Production of resistant HIV mutants during antiretroviral therapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97. - P. 76817686.

109. Richard N., Juntilla M., Abraha A. et al. High prevalence of antiretroviral resistance in treated Ugandans infected with non-subtype В humanimmunodeficiency virus type 1 // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2004. - V. 20(4).-P. 355-364.

110. Richman D.D., Morton S.C., Wrin T. et al. The prevalence of antiretroviral drug resistance in the United States // AIDS. 2004. - V. 18. - P. 1393-1401.

111. Ross L., Dretler R., Gerondelis P. et al. A rare HIV reverse transcriptase mutation, K65N, confers reduced susceptibility to TDF, lamivudine and didanosine // AIDS. 2006. - V. 20. - P. 787-789.

112. Saberg P., Koppel K., Bratt G. et al. The reverse transcriptase mutation VI181 is associated with virologic failure on abacavir-based ART in HIV-1 infection // Scand. J. Infect. Dis. 2004. - V. 36. - P. 40-45.

113. Saracino A., Monno L., Scudeller L. et al. Impact of unreported HIV-1 reverse transcriptase mutations on phenotypic resistance to nucleoside and nonnucleoside inhibitors // J. Med. Virol. 2006. - V. 78. - P. 9-17.

114. Sarafianos S., Das K., Hughes S., Arnold E. Taking aim at a moving target: designing drugs to inhibit drugresistant FflV-1 reverse transcriptases // Curr. Opin. Struct. Biol. 2004. - V.14. - P. 716-73 0.

115. Sen S., Tripathy S.P., Paranjape R.S. Antiretroviral drug resistance testing // J. Postgrad. Med. 2006. - V. 52. - N. 3. - P. 187-194.

116. Shafer R., Rh.ee S., Pillay D. et al. HIV-1 protease and reverse transcriptase mutations for drug resistance surveillance // AIDS. 2007. - V. 21. - P. 215223.

117. Shafer R.W., Schapiro J.M. Drug resistance and antiretroviral drug development. //J. Antimicrob. Chemother. 2005. Vol. 55. P. 817-820.

118. Shafer R.W., Schapiro J.M. HIV-1 Drug Resistance Mutations: an Updated Framework for the Second Decade of HAART // AIDS Rev. 2008. - V. 10. -P. 67-84.

119. Shulman N., Bosch R., Mellors J., Albrecht M., Katzenstein D. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility // AIDS. 2004. - V. 18. - P. 17811785.

120. Sluis-Cremer N., Sheen C., Zelina S. et al. Molecular mechanism by which K70E in HIV-1 reverse transcriptase confers resistance to NRTI // Antimicrob. Agents Chemother. 2006. - V. 51. - P. 48-53.

121. Svicher V., Ceccherini-Silberstein F., Erba F. et al. Novel HIV-1 protease mutations potentially involved in resistance to PI // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - V. 49. - P. 2015-2025.

122. Tapper M.L., Daar E.S., Piliero P.J. et al. Strategies for Initiating Combination antiretroviral Therapy // AIDS Patient Care and STDs. 2005. -V. 19.-N. 4.-P. 224-238.

123. Tee K.K., Kamarulzaman A., Ng K.P. Prevalence and pattern of drug resistance mutations among antiretroviral-treated HIV-1 patients with suboptimal virological response in Malaysia // Med. Microbiol. Immunol. -2006.-V. 195(2).-P. 107-112.

124. Van Maarseveen N., de Jong D., Boucher C., Nijhuis M. An increase in viral replicative capacity drives the evolution of PIresistant HIV-1 in the absence of drugs // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2006. - V. 42. - P. 162-168.

125. Van Vaerenbergh K., Van Laethem K., Albert J. et al. Prevalence and characteristics of multinucleoside-resistant HIV-1 among European patientsreceiving combinations of nucleoside analogs // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - V. 44. - P. 2109-2117.

126. Vella S., Palmisano L. The Global Status of Resistance to Antiretroviral Drugs // CID. 2005. - V. 41. - P. S239-S246.

127. Vervoort S.C., Borleffs J.C., Hoepelman A.I., Grypdonck M.H. Adherence in antiretroviral therapy: a review of qualitative studies // AIDS. 2007. - V. 21(3).-P. 271-281.

128. Vingerhoets J., Azijn H., Fransen E. et al. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments // J. Virol. 2005. - V. 79. - P. 12773-12782.

129. Vora S., Marcelin A., Gunthard H. et al. Clinical validation of atazanavir/ritonavir genotypic resistance score in protease inhibitor-experienced patients // AIDS. 2006. - V. 20. - P. 35-40.

130. Walmsley S., Becker M., Zhang M., Humar A., Harrigan P. Predictors of virologic response in HIV-infected patients to salvage antiretroviral therapy that includes nelfmavir // Antivir. Ther. 2001. - V. 6. - P. 47-54.

131. Waters L., Nelson M. Why do patients fail HIV therapy? // Int. J. Clin. Pract. 2007. - V. 61(6). - P. 983-990.

132. Whitcomb J., Huang W., Limoli K. et al. Hypersusceptibility to NNRTI in HIV-l: clinical, phenotypic and genotypic correlates // AIDS. 2002. - V. 16. -P. F41-47.

133. Whitcomb J., Parkin N., Chappey C., Hellmann N., Petropoulos C.J. Broad NRTI cross-resistance in HIV-l clinical isolates // J. Infect. Dis. 2003. - V. 188.-P. 992-1000.

134. Winters M., Bosch R., Albrecht M., Katzenstein D. Clinical impact of the Ml84V mutation on switching to didanosine or maintaining lamivudine treatment in NRTI-experienced patients // J. Infect. Dis. 2003. - V. 188. - P. 537-540.

135. Winters M., Coolley K., Girard Y. et al. A 6-basepair insert in the reverse transcriptase gene of HIV-l confers resistance to multiple nucleoside inhibitors //J. Clin. Invest.-1998.-V. 102.-P. 1769-1775.

136. Winters M.A., Merigan T.C. Variants other than aspartic acid at codon 69 of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase gene affect susceptibility to nucleoside analogs // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. -V. 45(8).-P. 2276-2279.

137. Wirden M., Roquebert В., Derache A., et al. Risk factors for selection of the L74I reverse transcriptase mutation in HIV-l-infected patients // Antimicrob. Agents Chemother. 2006. - V. 50. - P. 2553-2556.

138. Wu Т., Schiffer C., Gonzales M. et al. Mutation patterns and structural correlates in HIV-l protease following different PI treatments // J. Virol. -2003. V. 77. - P. 4836-4847.

139. Yap S., Sheen C., Fahey J. et al. N3481 in the connection domain of HIV-l reverse transcriptase confers zidovudine and nevirapine resistance // PLoS Med. -2007. — V. 4.-P. 335.

140. Yerly S., Kaiser L., Race E. et al. Transmission of antiretroviral-drug-resistant HIV-1 variants // Lancet. 1999. - V. 354. - P. 729-733.

141. Youle M. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients // J. Antimicrob. Chemother. 2007. - V. 60(6). - P. 1195-1205.

142. Zaccarelli M., Perno C., Forbici F. et al. Q151M-mediated multinucleoside resistance: prevalence, risk factors, and response to salvage therapy // Clin. Infect. Dis. 2004. - V. 38. - P. 433-437.

143. Zaccarelli M., Tozzi V., Lorenzini P. et al. The VI181 mutation as a marker of advanced HIV infection and disease progression // Antivir. Ther. 2007. - V. 12.-P. 163-168.

144. Zelina S., Sheen C., Radzio J., Mellors J., Sluis-Cremer N. Mechanisms by which the G333D mutation in HIV-1 reverse transcriptase facilitates dual resistance to zidovudine and lamivudine // Antimicrob. Agents Chemother. -2008.-V. 52.-P. 157-163.

145. Ziermann R., Limoli K., Das K. et al. A mutation in HIV-1 protease, N88S, that causes in vitro hypersensitivity to amprenavir // J Virol. 2000. - V. 74. -P. 4414-4419.

146. Zolopa A., Shafer R., Warford A. et al. HIV-1 genotypic resistance patterns predict response to saquinavir-ritonavir therapy in patients in whom previous PI therapy had failed // Ann Intern Med. 1999. - V. 131. - P. 813-821.

147. РОССИЙСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ (В.И. Покровский, 2001 г.)1. Стадия инкубации.

148. Стадия первичных проявлений.1. Варианты течения:1. A. Бессимптомная

149. Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний

150. B. Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями3. Субклиническая стадия.

151. Стадия вторичных заболеваний.4А. Потеря веса менее 10%; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы.

152. Фазы: Прогрессирование (на фоне отсутствия противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии). Ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии).5. Терминальная стадия.

153. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ (CDC, 1992)

154. Категории в зависимости от содержания CD4+ Т- лимфоцитов в крови Клинические категории1. А В с500/мкл А1 В1 С1200.499/мкл А2 В2 С2200/мкл A3 вз СЗ

155. Клинические категории ВИЧ-инфекции

156. Категория А: представлена одним или несколькими состояниями, перечисленными ниже, у лиц старше 13 лет, при подтвержденном наличии ВИЧ-инфекции. При этом должны быть исключены состояния, характерные для категорий В и С:

157. Асимптоматическая ВИЧ-инфекция. Персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Острая (первичная) ВИЧ-инфекция с сопутствующими симптомами или историей острой ВИЧ-инфекции

158. Примерами являются следующие:

159. Бациляррный ангиоматоз. Кандидоз ротоглотки.

160. Кандидоз вульвовагинальной области, который трудно поддается лечению.1. Цервикальная дисплазия.

161. Астенический синдром с субфебрильной температурой или диареей продолжительностью более 1 месяца. Лейкоплакия ротовой полости.

162. Повторяющаяся герпетическая инфекция вызываемая Herpes Zoster.

163. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Листериоз.

164. Воспаление в тазовой области, осложненное, в частности, тубоовариальным абсцессом. Периферическая нейропатия.

165. Категория С: Представлена следующими СПИД-индикаторными состояниями:

166. Кандидоз бронхов, трахеи или легких. Кандидоз пищевода. Инвазивный рак шейки матки.

167. Кокцидиомикоз диссеминированный или внелегочный. v Криптококкоз — внелегочный.

168. Криптоспоридиоз хронический кишечный, продолжительностью более одного месяца. Цитомегаловирусная инфекция (кроме печени, селезенки или лимфоулов).

169. Цитомегаловирусный ретинит (с потерей зрения). Энцефалопатия (вызванная ВИЧ).

170. Герпетическая инфекция, вызванная Herpes simplex —хронические язвы (продолжительностью более 1 месяца),бронхит, пневмонии или эзофагит.

171. Гистоплазмоз диссеминированный или внелегочный.

172. Изопориаз хронический кишечный (продолжительностью болееодного месяца).1. Саркома Капоши.

173. Лимфоидная интерстициальная пневмония и/или легочнаялимфоидная гиперплазия.1. Лимфома Беркитта.

174. Лимфома иммунобластическая.

175. Лимфома головного мозга — первичная.

176. Комплекс Mycobacterium avium-intracellulare или комплекс1. Mycobacteriumkansasii — диссеминированный и внелегочный.

177. Туберкулез, вызванный Mycobacterium tuberculosis, в любойлокализации — легочный и внелегочный.

178. Патология, вызванная другими видами Mycobacterium —диссеминированная и внелегочная.

179. Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.1. Повторные пневмонии.

180. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Септицемия, вызванная Salmonella septicemia. Токсоплазмоз головного мозга. Синдром астенизации, вызванный ВИЧ-инфекцией.