Совершенствование технологии культивирования вируса для производства инактивированной вакцины против инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Майджи, Ольга Владимировна

• Майджи, Ольга Владимировна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Майджи, Ольга Владимировна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Общие сведения об инфекционном ринотрахеите крупного рогатого скота.

2.2. Характеристика вируса „и его основные свойства.

2.3. Профилактика инфекционного ринотрахеита.

2.4.Методы крупномасштабного производства противовирусных препаратов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование технологии культивирования вируса для производства инактивированной вакцины против инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота»

Инфекционный ринотрахеит - одно из самых распространенных вирусных заболеваний крупного рогатого скота.

Экономический ущерб, приносимый сельскохозяйственному производству инфекционным ринотрахеитом /ИРТ£ складывается из снижения продуктивности, гибели молодняка, нарушения функции воспроизводства, а также затрат на ветеринарно-санитарные мероприятия.

Интенсивное изучение этого заболевания в нашей стране и за рубежом проводится с 50-х годов. Спектр научных исследований охватывает эпизоотоло-гическую характеристику различных регионов, анализ клинических форм заболевания, выделение полевых изолятов вируса и определение штаммовых различий, изучение структуры вириона, биологических свойств вируса и механизмов иммунной защиты организма, разработку лабораторной диагностики и средств специфической профилактики.

В настоящее время борьба с инфекционным ринотрахеитом основывается на вакцинопрофилактике. На вооружении ветеринарной практики существует ряд эффективных и безопасных вакцин против ИРТ: живых и инактивирован-ных, в моно- и ассоциированной форме, которые несмотря на создание субъединичных и рекомбинантных вакцин, продолжают оставаться превалирующими типами профилактических препаратов для ИРТ.

Технико-экономические показатели вакцин во многом зависят от выбора клеточного субстрата и метода культивирования вируса.

В нашей стране в производстве вакцин против ИРТ применяют технологию, "основанную на репродукции вируса в монослое, главным образом, пер-вично-трипсинизированных клеток, выращенных на поверхности стеклянных флаконов. Низкая производительность и трудоемкость используемой технологии является сдерживающим фактором для производства инактивированных вакцин, изготовление которых требует значительно большего количества вирусного сырья, чем для живых препаратов.

Одним из перспективных направлений решения проблемы изготовления инактивированных противовирусных вакцин является использование в технологии производства методов крупно-масштабного культивирования клеток и вирусов, среди которых наиболее распространенными и экономичными являются методы размножения вируса в суспензии клеток и на поверхности микроносителей.

Настоящая работа посвящена изучению различных клеточных систем и совершенствованию методов крупномасштабного культивирования вируса ИРТ.

Цель и задачи исследований.

Целью наших исследований явилось изыскание наиболее технологичного способа культивирования вируса ИРТ для производства инактивированной вакцины.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ чувствительности к вирусу ИРТ различных вультур клеток, перспективных для крупномасштабного выращивания.

2. Изучить методы крупномасштабного культивирования вируса ИРТ - в суспензии клеток и на микроносителях.

3. Изыскать высокотехнологичный метод культивирования вакцинного штамма вируса ИРТ "ТК-А ВИЭВ", приемлемый для изготовления инактивированной вакцины.

4. Определить условия хранения вакцинного вируса.

5. Испытать с целью оценки эффективность опытной серии инактивированной вакцины.

Научная новизна работы.

1. Изучены условия культивирования вируса ИРТ в различных клеточных системах. Установлены пермессивные условия для репродукции возбудителя в зависимости от вида клеточных культур, индивидуальных особенностей животных-доноров (для первичных культур),способа культивирования (в монослое, суспензии и на микроносителях).

2. Показана принципиальная возможность репродукции вируса ИРТ в суспензии клеток и применения этой системы в биотехнологии.

3. Разработана технология культивирования вируса ЙРТ на основе отечественного микроносителя, обеспечивающая получение высокоактивного вируссо-держащего материала, пригодного для изготовления инактивированной вакцины.

4. Установлены оптимальные параметры хранения вируса ИРТ шт. "ТК-А ВИЭВ", позволяющие сохранить его биологическую активность.

Практическая значимость.

Предложен способ культивирования вируса инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота в перевиваемых линиях клеток ПТ-80 и МДВК с использованием микроносителей, который обеспечивает высокий выход вирусного сырья для производства инактивированной вакцины против ИРТ. Материалы диссертации включены в нормативно-техническую документацию по производству инактивированной вакцины против ИРТ и ПГ-3.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции "Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов", 1987 г. и одобрены Государственной межведомственной комиссией МСХ РФ по испытанию ветеринарных биологических препаратов (прот.№1 от 26 января 1993г., ВГНКИ).

Публикации.

Результаты, представленные в диссертации опубликованы в 6 работах, 2 работы находятся в печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы и практические предложения. Материалы диссертации иллюстрированы 9 таблицами, 4 рисунками и 5 фотографиями. Список литературы содержит источника на русском и иностранных языках (205).

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Майджи, Ольга Владимировна

-925. ВЫВОДЫ.

1. Первичные культуры клеток крупного рогатого скота отдельных доноров различаются по своей чувствительности к вирусу ИРТ. В связи с этим отработана тест-система на основе перевиваемых клеток ПТ-80 для стандартизации технологии выращивания штамма "ТК-А ВИЭВ" - возбудителя ринотрахеита крупного рогатого скота.

2. На модели перевиваемой линии культуры клеток ВНК-21 при адаптации вируса ИРТ с использованием перемежающего культивирования в первичных клетках ПЭК установлена возможность повышения титра вируса более, чем в 10 раз.

3. В сравнительном аспекте отработаны способы культивирования вируса ИРТ в различных клеточных системах: в монослое, суспензии клеток и на микроносителях. Показано, что способы выращивания вируса ИРТ в суспензии клеток и на микроносителях являются наиболее технологичными и перспективными для изготовления инактивированных вакцин.

4. Установлено, что размножение вируса ИРТ в перевиваемых линиях культур клеток ПТ-80 и МДВК на микроносителях отечественного производства обеспечивает получение вируссодержащего сырья высокой биологической активности. Предложенный способ положен в основу промышленной технологии производства инактивированной вакцины.

5. Определены оптимальные условия хранения вируса ИРТ штамм "ТК-А ВИЭВ". Установлено, что хранение вакцинного вируса при -20° в течение 4 месяцев обеспечивает сохранение его антигенной активности.

6. Инактивированная вакцина, изготовленная из вируса ИРТ, выращенного в перевиваемых культурах клеток ПТ-80 и МДВК на микроносителях, имела высокие иммуногенные свойства при испытании на телятах.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Материалы диссертации вошли в нормативно техническую документацию по производству инактивированной вакцины против ИРТ и ПГ-3 ( ТУ, инструкция, наставление по применению), утвержденную Государственной комиссией МСХ РФ по испытанию ветеринарных биологических препаратов (прот.№1 от 26 января 1993г., ВГНКИ).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Майджи, Ольга Владимировна, 1998 год

1. Ашмарин И.П., Воробьев А. А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. - JL, 1962.

2. Андреев Э.В., Бшокшь B.C., Кучерявенко О.0.1нфекц1йний ринотрахйт пустульозний вульвоваптт. - Кшв; Урожай, 1975.

3. Балышева В.Н., Жестеров В.И., Вишняков И.,Ф. И др. Суспензионный метод культивирования вируса кчс.// Вирус. Болезни с-х животных. Тез.докл.Всерос. научн.-практ. конф.-Владимир, 1995, с.82.

4. Белоус А.М,Гордиенко Е.А., Розанов Л.Ф. Замораживание и криогенизация. -Л.: Высшая школа, 1987.

5. Баринский И.Ф., Новицкий В.А. Экспериментальная разработка усовершенствованных герпетических вакцин // Сб. Научн. Трудов ин-та вирусологии им.Ивановского АМН СССР, -М., 1990. С. 102-108.

6. Белоконь B.C., Берус П.Т., Корниенко JI.E. Накопление биомассы при различных способах культивирования клеток.// Тез. Докл. 3 Всес. Совещания Культивирование клеток животных и человека., -Пущино, 199о, с. 13.

7. Белкина Н.М. Изучение некоторых свойств вирусов группы герпеса: Автореф. Дисс. канд вет. наук, -М, 1974.

8. Вечеркин A.C. Вирусвакцина против парагриппа-3 и инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота: Автореф. Дисс. . канд. Вет. наук, -ВИЭВ, 1982.

9. Грачев В.П. Крупномасштабное управляемое культивирование клеток при производстве противовирусных вакцин // Сб. Научн. Тр. Управляемое культивирование клеток, -Пущино, 1983, с.50-68.

10. Гендон Ю.З. Генетика вирусов человека и животных. -М., 1967 с. 250-255.

11. Дудников С.А., Борисов В.В., Завьялова Г.Н. и др. Культивирование вируса диареи крс в суспензии клеток ВНК-21 // Тез.докл.Всерос.научно-практич. Конф. Вирусные болезни с-х животных, -Владимир, 1995, с.74.

12. Дьяконов Л.П., Глухов В.Ф., Поздняков A.A. и др. Культивирование клеток и тканей животных // Учебно-методическое пособие / книга первая/, -Ставрополь, 1986, с.56-61.

13. Зудилина З.Ф. Изучение биологических свойств парамиксовируса и вирусов группы Herpes крупного рогатого скота: Дис. . канд. биол. наук,1. М, 1970.

14. Завальный М.А. Культивирование клеток и вакцинных штаммов вирусов полимиелита и клещевого энцефалита в аппаратах с развитой поверхностью и на микроносителях: Автореф. Дис. . канд. Мед. Наук, М., 1984.

15. Закутский Н.И., Жестеров В.И., Козлова H.H., Аверина И.Н. Изучение чувствительности к вирусу инфекционного ринотрахеита различных перевиваемых линий клеток // Вопр. Вет. вирусол., микробиол. и эпизоотол. -Покров, 1992, 4.1, с.143-144.

16. Иванов B.C. Сравнение методов крупномасштабного культивирования инфицированных вирусом бешенства перевиваемых клеток ВНК-21 // Тез. Докл. 3 Всес. Сов. Культивирование клеток животных и человека. -Пущино, 1990, с.29-30.

17. Иван6в B.C., Кузнецов П.П., Хайкина Л.С., Пухова Н.М., Майджи О.В. Микроносители для культивирования клеток и вирусов ИРТ в аппаратах суспензионного типа // Тез. докл. конф. Методы получения и анализа биохимических реактивов. Рига, 1987.

18. Иванов B.C. Способ получения микроносителей. Патент № 4434120/13 от 12 апреля 1988г.

19. Крюков H.H., Семенихин А.Л., Зудилина З.Ф. Экспериментальный ринотрахеит крупного рогатого скота / В сб. Вирусные болезни сельскохозяйственных животных // Материалы 2 межвузовской ветер, вирусол. конф. -М., МВА, 4.2, с. 118-119

20. Кудзина Л.Ю., Попова И.И., Анатов B.C., Лежнев Э.И. Состояние системы окислительного фосфорилирования клеток ВНК-21 при суспензионном культивировании // Тез. Докл. 3 Всес. Сов. Культивирование клеток животных и человека. Пущино, 1990, с. 29-30.

21. Корпусова Т.П., Шипилов В.И., Гриценко А.И. и др. Отработка оптимальных режимов хранения матрового вируса болезни Ауэски для крупномасштабного культивирования // Вирусные и микробные болезни животных. Владимир, 1995, с.221-217.

22. Крюков H.H., Белкина Н.М., Семенихин А. Л. Получение модифицированного вируса ИРТ крс и испытание его иммунных свойств // Бюл. ВИЭВ, М.,1972, XIV, с.5-9.

23. Крюков H.H. Профилактика ИРТ крс // Труды ВИЭВ, т.44, чЛ, 1976, с.102-106.

24. Ким Т.Г., Дудников O.A., Борисов В.В. и др. Культивирование вируса диареи крупного рогатого скота в суспензии клеток ВНК-21 // Вйрусн. Болезни с-х животных. Владимир, 1995, с.84.

25. Кумекбаева Ж.Ж. Способ получения инактивированной вакцины против ринопневмонии лошадей и изучение антигенных и иммуногенныхсвойств экспериментальных серий препарата: Автореф. Дис. . канд. Вет. наук, М, 1988.

26. Латария Т.Н. Реактогенные и иммуногенные свойства живой вакцины против инфекционного ринотрахеита при иммунизации коров ранней стельности: Автореф. Дисс. . канд. вет. .наук. -М.,1980, с. 12.

27. Лежнев Э.И., Попова И.И., Манцыгин Ю.А. Суспензионное культивирование клеток // Мат. I Всесоюзн. Сов. Культивирование клеток животных и человека. Пущино, 1983.

28. Меркурьева Е.К. Биометрия в селекции и генетике сельскохозяйственных животных. М., Колос, 1970.

29. Майборода А.Д., Крюков H.H., Семенихин А.Я. Изготовление и проверка опытной инактивированной вакцины против ИРТ крс // Бюл. ВИЭВ, 1971, 11, с.117-119.

30. Никольский Н.И., Бахтин Ю.Б., Игнатова Т.И. и др. Биология клеток в культуре. Л.: Наука, 1984, с.257-261.

31. Нагиева Ф.Г., Бехтемиров М.С., Матевосян К.Ш. и др. Репродукция фиксированного вируса бешенства в культуре перепелиных фибробластов, растущих в суспензии // Вопр. Вирусол., 1980, №4, с.429-431.

32. Орлянкин Б.Г. Классификация и номенклатура ДНК-содержащих вирусов позвоночных//Сельскохозяйственная биология, 1995, №4, с.3-15.

33. Пшеничнов В.А., Семенов Б.Ф., Зедеров Е.Г. Стандартизация методов вирусологических исследований. М.: Медицина, 1974.

34. Пономаренко Ф.М. Инфекционный катар дыхательных путей крупного рогатого скота// Сов. Ветеринария, 1940Ю №11-12, с.1-4.

35. Подчерняева Р.Я., Новицкий В.А.,Исаченко В.А. и др. Репродукция вируса простого герпеса в клетках, выращенных на микроносителях // Вопр. Вирусол., 1990. 35, №5, с.433-435.

36. Ройзман Б., Батгерсон У. Герпесвирусы и их репликация // в кн. Вирусология. -М.: Мир, 1989, т.З, с. 186-245.

37. Скалинский Е.И., Иванова Г.А. Структура вируса ИРТ крс // Тез. 7 Всесоюзн. Конф. по электронной микроскопии. Биология и медицина. -М.,1969, с.206.

38. Сюрин В.Н. Руководство по ветеринарной вирусологии. -М.:Колос, 1966, с.390-406.

39. Сунатов И. Изучение реактогенных и иммуногенных свойств живой вакцины против инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота: Автореф. Дисс. канд. вет. наук., -Покров, 1977, с.17.

40. Симеонов И., Величкова М. Репликация штамма МК-25 вируса болезни Ауэски в роллерных, стационарных и суспензионных клеточных культурах // Научн. Тр. Съюз. Научн. Раб. България, -Враца, 1985, №10, с. 183192.- 100

41. Сергеев В.А. Репродукция и выращивание вирусов животных . -М.:Колос, 1976, с.257-267.

42. Сергеев В.А., Коломыцев А.А., Жестеров В.И. и др. Выращивание вируса болезни Ауэски в суспензии клеток и тканей // Тез. Докл. IV Всесоюзн. Вирусол. конф. Актуальные вопросы ветеринарной вирусологии. -Владимир, 1976, ч.1.

43. Сюрин В.Н., Белоусова Р.В., Фомина Н.В. Ветеринарная вирусология. М.: Агропромиздат, 1991, с.341-347.

44. Сюрин В.Н., Фомина Н.В. Частная ветеринарная вирусология. -М.: Колос, 1979, с.63.

45. Сюрин В.Н. Устойчивость вирусов к физикохимическим воздействиям и принципы изготовления инактивированных вакцин. -М.,МВА, 1968.

46. Сергеев В.А., Орлянкин Б.Г. Структура и биология вирусов животных.-М.: Колос, 1983, с.74.

47. Соловьев Б.В. Накопление вируса инфекционного ринотрахеита /ИРТ/ в суспензии иервично-трипсинизированных клеток // Тез.докл. IV Всес. Ветер. Вирусологической конференции / Актуальные вопросы ветеринарной вирусологии, 1976, ч.1, с. 129-130.

48. Семенихин А. Л. Изучение биологических свойств вируса инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота и диагностика болезни реакцией непрямой гемаглютинации: Автореф. Дисс. . канд. вет. наук. -М., 1972, с.17.

49. Ткаченко A.B., Исаченко В.А., Подчерняева Р.Я. Использование отечественных микроносителей для культивирования клеток // Тез. Докл. III Всесоюзн. Совещания /Культивирование клеток животных и человека. -Пущино, AM наук СССР, 1990.

50. Тарасов В.Н. /под ред. Новохатского A.A./ Культура клеток в вирусологии // Итоги науки и техники, серия Вирусология, ВИНИТИ, 1990, т. 19, с.85-106.

51. Тетерина A.B., Урванцев Н.М., Шепель Л.И. и др. Некоторые биохимические показатели при размножении клеток ВНК-21 в суспензии // Тез. Научн. Конф. ВНИИВМ. -Покров, 1973, с. 27.

52. Трефилов В.Н., Радчук И.А. Культивирование вируса инфекционного ринотрахеига крс /ИРТ/ в различных клеточных культурах // Сб. Трудов Ленининградского вет. ин-та, 1975, вып.40, с.136-139.

53. Тихоненко Т.И. Биохимия вирусов. М., 1966, с.220.

54. Урываев Л.В., Филатов Ф.П., Русавская Е.А. и др. Культивирование вируса простого герпеса 1 типа в клетках Hela, выращенных на микроносителях / В кн. Вирусы рака и лейкоза. -М., 1980, с.53-54.

55. Фомин Ю.В., Иванова Г.А. и др. Специфическая профилактика инфекционного ринотрахеига крупного рогатого скота // Тез.докл. научно-производств. Конф. ВГНКИ, 1972, с.24-25.- 102

56. Фомин Ю.В., Иванова Г.А. и др. Инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота: клинические и патолого-анатомические изменения//Мат. 1 межвузовской ветер. Вирусол. конф. -М., 1970, ч.2, с. 115.

57. Фомин Ю.В., Петрова И.А., Иванова Г.А. Экспериментальное изучение живой вакцины «Риновак» против инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота// Труды ВГНКИ ветпрепаратов, 1973. 19, с. 17-26.

58. Фарботко Г.Э., Кондрахина К.Н., Павлова Л.Д. Эпизоотологическая обстановка по инфекционному ринотрахеиту крс на племпредприятии//Ветеринария, 1994. №8, с.27-28.

59. Хараламбиев X., Симов Н. Някои профилактични мерки срящу респираторните заболевания по телята//Ветер. Сб., 1971, 7, с.4-7.

60. Хороших Е.И., Мирютова Т.Л., Сокольникова Г.А. Применение различных способов культивирования перевиваемых клеток для репродукции вирусов// Тез. Докл.Ш Всесоюзн. Сов./Культивирование. Клеток животных и человека. Пущино, 1990, с. 147-148.

61. Хак Р. К изучению некоторых вновь выделенных от крупного рогатого скота, вирусов// Сельское хозяйство за рубежом, 1964, 4, с.40-46. /перевод с английского/.

62. Худяков Г.Й. Способ культивирования клеток ВНК-21 и вируса ящура в перфузионных колонках со стеклянными насадками// В кн.: Актуальные проблемы вет. вирусологии /Тез. Докл. Всесоюзн. Конф. -Владимир, 1977, с.27-28.- 103

63. Цветков П.Ц., Хараламбиев Х.Е., Диловски М.К. и др. Метод за получаване на инактивирана ваксина против заразен ринотрахеит по говедата: авт. Св. №38186, НРБ, 29.11.

64. Цветков П. Получаване и проучаване иммуногенито качества на бивалентна инактивирана вакцини против мукозна болест/вирена диариа и заразен ринотрахеит поговедата/// Ветер.мед.науки, 1979, 16, 5, с.3-9.

65. Цуцаева JI.A., Стегний М.Ю. Изучение условий хранения вируса ИРТ при низких температурах// Проблемы научного обеспечения животноводства Молдавии. -Кишинев, 1990, / Тез. Докл./, с.89-90 .

66. Шуляк А.Ф. Стабильность вакцинного штамма вируса инфекционного ринотрахеига крупного рогатого скота // Бюл. ВИЭВ, т.71, 1989, с. 16-22.

67. Щербаков П.Н. Инактивированная вакцина против инфекционного ринотрахеига / иммуногенные, реактогенные свойства и способ применения / Автореф. Дисс. . канд. вет. наук, 1993. ВИЭВ.

68. Эльберт Л.Б., Гагарина A.B., Ханина М.К. и др. Концентрированная очищенная вакцина против клещевого энцефалита, приготовленная методом зонального ультрацентрифугирования, разработка препарата // Вопросы вирусологии, 1980, 3, с.341-345.

69. Эльце К., Мейер X., Штейнберг Г. Болезни молодняка сельскохозяйственных животных. -М.: Колос, 1977.

70. Юров К.П. Инактивированная вакцина против инфекционного ринотрахеига крупного рогатого скота: Патент №201155,28.11.1992.

71. Armstrong J. A., Pereira H.G., Andrewes C.H. Observating on the virus of infectious bovine rhinotracheitis and its ability with the herpesvirus group. -Virology, 1961, 14, 276-285.

72. Abinanti F.R. and Plumer G.I. The isolation of infection bovine rhinotracheitis virus from cattle affected with conjunctivitis observations on the experimental infection. Am. J. Vet. Res., 1961, 22,13-17.

73. Anspaugh V. Infectious bovine rhinotracheitis. Veter. Med. Small Anim., 1970,65, 12, 1171-1176.

74. Bovas B.D. , Morgani M. Reproduction experimental de rhinotracheitis bovina. Cac. Vet., 1970,32,237, 181-186.

75. Век B.E. Infectious bovine rhinotracheitis encephalomyelitis in cattle and its differential diagnosis. -Canad. Vet. J., 1975,16,269-271.

76. Bagust T.J., Clark L. Patogenesis of meningoencefalitis produce by infectious bovine rhinotracheitis herpes virus. J. Сотр. Pathol., 1972, 84, 375.

77. Bartha A. Immunization of cattle with an attenuated IBR vaccina. Develop. Biol. Standard., 1974, 26, 5-7.

78. Burbidge C. The mass culture of human diploid fibroblasts in packed beds of glass beads. Develop. Biol. Standard., 1980,46,169-172.

79. Bolton D. C., Chung Z. And Ardans A.A. Identification of envilope and nucleocapsid vims of infectious bovine rhinotracheitis virus by SDS-polyacrilainide gel electrophoresis. -Vet. Microbiol., 1983, 8, 57-68.

80. Bratanovic J., Mhajhovic D., Sofrenovic D. Et al. A study of respiratory disease in feeder calves. -Third intern. Meeting on diseases of cattle. -Coppenhagen, 1964,71.

81. Bindrich H. Untersuchungen über dass virus des blaschenausschlages des rindes /exanthema coitale vesiculosum bovis./ -Arch. Exp. Veterinarmed.,1960,14, 656-675.

82. Curtis R.A., Angulo A. A field trial to evaluate an intranasal infectious bovine rhinotracheitis virus vaccine. Can. Vet. J., 1974, 15, 327-330.

83. Clark J.M. and Hirtenstein M.D. Optimizing culture conditions for the production of animal cells on microcarrier culture. Pharmacia Fine Chemicals A.B., Annals, New York Academy of Sciens, 1981.

84. Chow T.L., Davis R.W. The susceptibility of male deer to infectious bovine rhinotrachetis. -Amer. J.Vet.Res., 1964, 25,10, 518-519.

85. Coates J.W. Infectious bovine rhinotracheitis acute respiratory form in young calves. -Canad. Vet. J.,1973,13,12, 290-291.

86. Cornel Fraefel, Urs. V. Wirth, Bernd Vogt et al. Immediate-eealy transcription one covalently joined genome ends of bovine herpesvirus-1: the circ gene. -J.of Virology, 1993, 67, 67, 3, 1328-1333.

87. Dannecher G. La rhinotracheite bovine infectiouse . La place dans la pathologic respiratoire. -Rev. Vet. Med.,1980,131, 5/ 359-368.

88. Darcel C.Q., Dorvard W.J. Recovery of infectious bovine rhinotracheitis vims following corticosteroid treatment of vaccinated animals. Can. Vet.J.,1975, 16, 87-88.

89. Dannecher G., Fedida M., coudert V. Et al. Enquete serologique sur la presence de rhinotracheite bovine infecticuse /IBR-IPV/ en France.-Bull. Of int. Epiz., 1975, 84, 35-42.

90. Davies D.H. and Duncan J. R. The pathogenesis of recurrnt enfectious with IBR virus induced in calves by treatment with corticosteroids.- Cornell. Vet., 1974, 64, 340-366.

91. Denise H. Et al. The use of reference preparation in virus content testing of vaccines. J.of Biol. Stand., 1984,12,1,128-129.

92. Deptula W. Cell-mediated and humoral immunity in bull infected with IBR/IPV virus /BHV-1/. -Arch. Vet. Polonicum, 1994, 34,1-2,13-22.

93. Engles M., Schaier E., Wyler P. The genome of caprine herpesvirus 1: Genome structure and relatenes to bovine herpesvirus 1 .-J.Gen.Virol., 1987, 68, 7, 2019-2023.

94. Ferrari M., Gualandi G.L., Castrucci G. Susceptibility of cell line infectious bovine kidney origin to parainfluenza-3 viruses. -Comp. Immunol. Infect. Dis., 1981, 4, 3/4, 301-306.

95. Farley J.E., Skare I.B., Skare J. Inverted repeat sequenses in infectious bovine rhinotracheitis virus DNA. -International conference on Human Herpes viruses, Attlanta, USA, 1980.

96. Ferrari M., Lossio M.N., Gualandi G.L. et al. Cultivation of foot-and-mouth disease virus in BHK-21 cells grown in microcarrier culture system. -Microbiologica, 1990,13,2,161-163.

97. Frisch A.W. A glass wool matrix for roller tube tissue culture. -Proc. Soc. Exp. Biol,1952, 81, 545.

98. Frappa J., Beandry I., Qwillon J.P. et al. Multiplication of normal and virasinfected diploid cells cultivated on microcarrier. Develop. Biol. Stand., 1979, 45, 153-158.

99. Greig A.S. and Bannister G.L.Infections of bovine udder with bovine herpesvirus. -Can.J. Comp.Med.Sci., 1965, 29, 57-62.

100. Georg T., Philipott M. Isolation of infectious bovine rhinotracheitis virus from the preduce of water buffalo bulls in Australia.- Aust. Vet. J., 1972, 48, 3, 126.

101. Girard H.C., Sutsu M., Erdem H. Et al. Monolayer cultures of animal cells with the Gyrogen equipped with tubes. -Biotechnol. Bioeng., 1980, 22, 477-493.

102. Giard D.J., Thilly W.G., Wang D.I.C. et al. Virus production with a newly developed microcarrier system. Appl. Environ. Microbiology, 1977, 34, 6, 668-672.

103. Gram A., Minocha H. Propagation of infectious bovine rhinotracheitis /bovine herpesvirus in murine primary cell cultures. -Veter. Rs. Communic., 1986, 10, 1,45-55.

104. Gao I., Leary T.P.Eskra L., Splitter G.A. Truncated bovine herpesvirus-1 glycoprotein 1/gp 1/ initiates a protective local immune responce in its natural host. -Vaccine, 1994, 12, 2, 145-152.

105. Griffiths B., Torton B., Mc.Entee I. Production of virus in microcarrier culture of human diploid and primary chick fibroblast cells. -Eur. J Cell Biol., 1980, 22,1,606-611.

106. Hammerschmidt W., Ludwig H., Bukk H.J. et al. Specifity of cleavage in replicative form DNA of bovine herpesvirus 1. -J. Virol., 1988, 62, 1355.

107. Horodniceanu F.A. A critical view of cell substates with regard to cell transformation and cancer. Develop. Biol. Standard., 1981, 50,47-57.

108. Hassain A. , Lchang L.M., Jones C. Edentification of gene products encoded by the latencyrelated gene of bovine herpesvirus-1.-J. Of Virology, 1995, 9, 5345-5352.- 109

109. Hafes S. M., Eldobeidy A.I., Baz T.L. Investigation on bovine respiratory viral disease in Egypt. -XX World Vet. Congress, Summeries, 1975, 1, 560.

110. Horner G.W. infectious bovine rhinotracheitis in New Zealand. -Surveillance, 1990,17, 2, 25-26.

111. Haralambiev H. Immunogenicity studies of an inactivated IBR vaccine, administered into the nasal mucosa.- Acta vet. Acad. Sci., Hungary, 1976, 26, -225227.

112. Hristov S., kazadjov I, Ignatov et al. On the immunogenic properties of a polyvalent inactivated vaccine from respiratory viruses/ IBR, PG-3, AD-1, AD-3/ -Vet. Med. Nauki, 1976,13/4, 36-44.

113. Hirtenstein M.D., Clark J. M., Gebb C. A comparison of various laboratory scale culture configurations for microcarrier culture of animal cells. -Develop. Biol. Standard.,1982, 50, 73-79.

114. Jasty V., Chahg P.W. Infectious bovine rhinotracheitis virus in bovine kidney cells sequence on viraproduction of viral nucleic acid and protein. -Am. J. Res.,1969, 30. 84, 1325-1332.

115. Johnston L. A. Y. Studies on the transmissibility of a viral meningoencephalitis of calves.- Austral. Vet. J., 1964, 40,189.

116. Juliasz M., Palatka Z., Toth B. Experiments on the effectivenes of inactivated infectiouos bovine rhinotracheitis vaccine.- Dev. Biol. Stand., 1974, 26, 1- 110

117. Jensen R., Pierson R.E.,Braddy P.M. Shipping fever pneumonia in yearling feedlot cattle. J.Am. Vet. Med. Assoc., 1976, 169, 500-506.

118. Kucera C.J., White R.G., Bechcnliawer W.H. Evalution of the safety and efficaly of an intranasal vaccine containing a temperature sensitive strain of infectious bovine rhinotracheitis virus. -Am. J. Vet. Res., 1978, 39, 607-610.

119. Kokles V.R. Die infektioze rhinotracheitis und das coitalexanten des Rindes. Handbuch der virusinfectionen bei tieren, 1967, ed. Rohrer H. band 11.

120. Kolar J.R., Shechmeister I.L., Hammelade W.G. Use in cattle of formalin -killed polyvalent vaccine with adjuvant against infectious bovine rhinotracheitis , bovine viral diarrhea and parainfluenza-3 viruses. -Am. J. Vet. Res.,1972, 33, 14151420.

121. Kendrick J. W., Mc Entee K. The effects of artificial insemination with semen contaminated with IBR-IPV virus. -Cornell Vet., 1974, 64, 340-366.

122. Knazek R.A.,Galling P.M.,Kohler P.O. et al. Cell culture on artificial capillaries: an approach to tissue growth in vitro // Science, 1972,178, 65.

123. Kharalambiev K.H., Tsvetkov P. Modifitsirane na edin shcham na virusa rinotrakheit. -Vet. Nauki/Sofia/, 1974,11, 59-64.

124. Koonse H.J. and Overpeck R.L. Immunological responce to adjuvanted inactivated infectious bovine rhinotracheitis and parainfluenza-3 vaccine with pasteurella bacterin. -Fort. Dodge. Biochem. Rev., 1977, 36, 8-9.- Ill

125. Lugovic B. Untjecaj nacina vaccinacije protiv zaraznog rinotraheitisa goveda na seroloslii odgovor.- Praxis veter., 1979, 27,1/2,19-20.

126. Lupton H.W., Reed D.E. Evalution of experimental subunit vaccine for infectious rhinotracheitis. -Am. J. Vet. Res., 1980,41, 383-389.

127. Lizuka M. Apparatus and methods for cells growing. -Jap. Pat. N 48465/76,1976.

128. Litwin J. Titanum disks in tissue cuiture. Methods and appl./Ed. P.Kruse -N.Y. Acad. Press., 1973, 383-387.

129. Lesko J., Veber P., Heda M. Et al. Large scale production of infectious bovine rhinotracheitis virus in cell culture on microcarriers. -Acta virol., 1993, 37, 1, 73-78.

130. Lomba F., Bienfet V. And Wellemans G. IBR virus and occurence of metritis at parturition on the bovine Belgian blue white breed. -Br.Vet. J., 1976, 132, 178-181.

131. Lugovic B., Cvetnic S., Madie J. Vaccination of calves with a bivalent vaccine of infectious bovine parainfluenza-3 prepared on cell line culture.- Vet. Arh., 1985, 55, 6, 241-245.

132. Metrotra M.L. and Shukla D.C. Evaluation of immunogenisity of betaproriolactone inactivated bovine herpes virus-1 vaccine. -Indian J. Of Anim. Sei., 1991,61,3,241-245.- 112

133. Mitchell D. An outbreak of aboation in a dairy herd following inoculation with an intramuscular infectious bovine rhinotracheitis vaccine.- Can. Vet. J., 1974, 15, 148-150.

134. Matsuoka T., Folkerts T.M., Gale C. Et al. Evaluation in cajves of an inactivated bovine rtinotracheitis and parainfluenza-3 vaccine combined with pasteurella bacterin. -J.Amer. Vet. Med. Ass., 1972, 160, 333-337.

135. Madin S.H., York C.J., Mc. Kercher D.V. Isolation of the infectious bovine rhinotracheitis virus. -Science, 1956, 124, 721-722.

136. Mihajlovic B., Bratanovic U., Puhac J. Et al. Effect of some microclimatis on artificial infectious with bovine respiratory viruses. -Acta Vet. /Belgrad/, 1972, 22, 6,44-47.

137. Meiner B. Cell culture on beads used for the industrial production of foot-and-mouth disease virus. -Develop. Biol. Stand., 1979, 42,141-145.

138. Monousos M., Ahmed M., Morchio C. Feasibility studies of oncornivirus production in microcarrier culture. -In vitro, 1980, 15, 507-515.

139. Meiner B. , Mougeot H., Favre H. Foot=and-mouth disease virus production on microcarrier growth cells. -Develop. Biol. Stand., 1980, 46, 249-255.

140. Mckercher D.G., Grenshaw G.L. Comparative efficacy of intranasal and paranterally administrated infectious bovine rhinotracheitis vaccines. -J. Amer. Vet. Med. Assoc., 1971,159, 11, 1362-1369.-113

141. Martin M. Kaplan, Hilary Koprowski.MeTC№i лабораторных исследований по бешенству -ВОЗ, Женева, 1975.

142. Mohanty S. Bovine respiratory viruses. -Addv. In veter. Sci. Сотр. Med., 1978,22,83-109.

143. Mc Kercher D.G., Moulton L.E., Jasper D.E. Virus and viruslike disease ehtites new in California. -Proc. US Liverstock San. Assoc., 1954, 260-269.

144. Mizra L.D., Sen A.K., Naiz S.P. et al. Production of foot-and-mouth disease virus inactivated vaccine using suspension cell culture in fermenter. Indian veter. J., 1985, 62, 453-457.

145. Murray M., Path M.R. Local immunity and its role in vaccination. -Vet. Rec., 1973, 93,19, 500-505.

146. Mohanty S.B. Vaccination programs against infectious bovine rhinotrachetis, parainfluenza-3 and pastereullae. -XII World congress on diseases of cattle, Netherland, 1982.

147. Mc kercher D.G. Infectioous bovine rhinotracheitis. Adv. Vet. Sci.,New-York-London Acad, Press., 1969, 5, 299-328.

148. Nelson D.R., Mare С. I., Glock R.D. Infectious bovine rhinotracheitis /herpes virus bovis/ infection in swine. -Amer. J. Vet. Res., 1972, 33, 1209-1215.

149. Onstad O., Saxegard F. Vaginitis and balanitis with IBR infection in swine. Nord. Vet. Med., 1967,19,49-57.- 114

150. Owen N.V., Chow T.L. and Molello I. A. Bovine fetal lessions axperimentally produced by infectious bovine rhinotracheitis. Virus Am. J. Vet. Res., 25, 1964, 1617 -1625.

151. Pay T. W. F., Scherbrucker C. G. Production of foot-and-mouth disease vaccines against various virus types and subtypes. -Buii. Of internat. Ëpizoot., 1974, 81, 11/12,1261-1270.

152. Patel J., Winglied A., Nell J., Bonani V., Trenti E. Interferon synthesis in the upper respiratoiy tract following intranasal and intramuscular vaccination with live BHV-1 vaccines. -Procceedings 18 World Buiatricts Congress, 1994, 1, 70-72.

153. Paulik S., Bajova V., Benk G. Uroven oneshorenej precitlivelosti a primarynej protilatkovei odpovede aplikacii inaktivonanej olljovej IBR vakciny u teliat predikovanych glukanon. -Veter. Med./Praha/, 1993, 38, 7, 395-402.

154. Pospisil L., Roskosny V., Mensik J. Diagnosis of infectious bovine rhinotracheitis by immunofluorescenca. -Acta Veter. .Brno, 1972, 41, 3, 281-286.

155. Pagano I.F., Valenta J.B. Cell proragator. -U.S.Pat. №3740321,1973.

156. Potgieter L.N.D. Curret concepts on the role of viruses in respiratory tract disease of cattle. -Bovine Pract., 1977,12, 75-81.- 115

157. Petricciani J.C., Salk P.L., Salk J. et al. Theoretical considerations and practical concerns regarding the use continuous cell lines in the production of biologies. -Develop. Biol. Standard., 1981, 50, 15-25.

158. Rock D. L. Latent enfection with bovine herpes virus type 1. -Seminars in virology, 1994, 5, 3, 233-240.

159. Rosadio R.H., Rivera H., Manchego A. Prevalence of neutralising antibodies to bovine herpes virus-1 in Reruvian livestock. -Veter. Rec., 1993, 132, 24, 611-612.

160. Reed D. E., Bicknell E.J., Buny RJ. Systemic forn of infectious bovine rhinotrachetis in young calves. -J. Amer. Vet. Med. Ass., 1973, 163, 753-755.

161. Rampton C.S., Jesset D.M. The Prevalence of antibody to infectiouos bovine rhinotracheitis virus in some game animals of East Africa. -Wild life descase, 1976,12, 2-6.

162. Ramos J. A., Gomez-Lucia M.E. Mechanismos immunologicos en la rinotraqueitis infecciosa bovina/IBR/. -Comun. INTA Ser. Hig. Sanid. Anim., 1984, 7, 32,11.

163. Rentscher A. Method for the mass grouth of tissue cells and apparatus therefor. -G.B.Pat №1556905,1977.

164. Robinson J.H., Bultin M., Impric R.C. Grouth characteristics of human diploid fibroblasts in packed beads of glass beads. -Develop. Biol. Standard., 1980, 46, 173-180.-116

165. Sandeep-Guliani, Sharma R. Experimental infection of lambs with bovine herpes virus-1 /BHV-1/. -International J. Of Animal Sciencea, 1995, 10,1, 73-75.

166. Saurai P, Gilbert G. Le complexe rhinotracheite infectie use des bovis. -Cahier Med. Vet., 1966, 35, 3-40.

167. Schwartz A.J.F., Zubel L.W., Estela L.A. et al. Propagation and modification of infectiouos bovine rhinotracheitis /IBR/ virus in porcine kidney tissue culture. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1958; 97,680-683.

168. Schwartz A.J.F., York C.I., Zitchel Z.W. et al. Modification of infectiouos bovine rhinotracheitis /IBR/ virus in tissue culture and develepment a vaccine. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 96,2,453-458.

169. Schulze P., Hahnefeld E., Hahnefeld H. Eukronenmikroskopische untersuchungen an virus des Blaschenausschlages des rindes /exantema coitall vesiculosum bovis/ in der Gewebckultur. -Arch. Exp. Vet. 1963,17, 2, 375-390.

170. Smith K.O. Relationship between the envelop and infectivity of herpes simplex virus. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med./N.I./, 1964, 115, 3,1-16.

171. Seefiied A., Chun J.H. Serialy subcultivated cells as substrates for polivirus production for vaccine.- Develop. Biol. Standard., 1981,47, 25-33.

172. Schracder R.J. and Moys M.D. An acute upper respiratory infection in diary cattle. -J. Amer. Vet. Med. Assoc., 1954,125,471.- 117

173. Soulebot J.P., Guillemin F., Brun A. Et al. Infectious bovine rhinotracheitis: study on the experimental induced disease and its prevention using inactivated adjuvanted vaccine. Develop. Biol. Stand., 1982, 45, 463-483.

174. Salia S.N., Sen A.K. Large scale production of RHK-21 c 13 /suspension/ cells. -Intern. J. Anim. Sei., 1990, 5,2, 231-234.

175. Sen A.K., Rao B. U. Large scale production of foot-and-mouth disease type A-22 vaccine with particilly purified and concentrated virus antigen. -Indian Veter. J., 1990, 67, 3, 281-282.

176. Sylvia van Drunen Littel, van den Hurk, Sures H.K., Tikoo et al. Bovine herpes virus-1 vaccines. -Immunology and cell Biol., 1993, 71,5, 405-420.

177. Straub O.C., Ahl R. Lokale interferonfilding beim rind nach intranasaller infection mit avirulentem EBR-IPV-virus und deren Wirkung auf line anschliebende in Lektion mit maul und Klauchsenche- virus. -Zbl. Vet. Med., 1976, 23, 470-482.

178. Saunders I.R., Olson S.M., Radostis O.M. Eficacy of an intramuscular infection bovine rhinotracheitis vaccine against abortion due to the virus. -Canad. Vet. J., 1972,13,12, 273-278.

179. Spier R.E., Whiteside J.P. The production of foot-and-mouth disease vims from BHK-21 c 13 cell grown on the surface of glass spheres. -Biotechnol. Bioeng., 1976, 18, 649-657.

180. Terpstra C., Eikelenboom J.L., Glass C. Experiences with vaccination of fattening calves against infectiouos bovine rhinotracheitis, bovine virus diarrhoea and parainfluenza type 3. Proceedings, 1982,1, 7-10.

181. Trudel M., Boulay G., Seguin C. Et al. Control of infectious bovine rhinotracheitis in calves with a BHV-1 subunit ISCOM-vaccine Vaccine, 1988, 6, 12, 525-529.

182. Todd J.D. Development of intranasal vaccination for the immunization of cattle against infectious bovine rhinotracheitis. -Can. Vet. J., 1974,15, 257-259.

183. Theodoridis A. Preliminary characterisation of virus isolated from cases of epidemitis and vaginitis in cattle. -Onderstepoort. J. Veter. Res., 1978,45, 3,187-195.

184. Todd J. D., Volenic F.G., Paton J.M. Intranasal vaccination against infectious bovine rhinotracheitis:shindies of an early onset of protection and use of the vaccine in pregnant cows. -J. Amer. Vet. Assoc., 1971,151, 11,1370-1374.

185. Van Wezel A.L., van der Velden-de Groot C.A.M. Large scale cultivation of animal cells in microcarrier culture. -Process Biochem., 1978,13, 3, 22-25.

186. Van Wezel A.L., van Herwarden J.A.M., van de Heuvel de Pijk. Large-scale concentration and purification of virus, suspension from microcarrier culture for the preparation of inactivated virus vaccines. -Develop. Standard., 1979, 42, 65-69.

187. Van Wezel A.L. and G. Van Steenis. Production of an inactivated rabies vaccine in primary dog kidney cells. -Develop Biol. Stand., 1978, 40, 69-75.

188. Van Hermert P., Kilburn D,m van Wezel A.L. Homogenous cultivation of animal cell for production of virus and virus products. Biotechnol. Bioeng., 1969, 11, 875-885.- 119

189. Whiteside J.P., Spier R.E. The scale-up from 0,1 to 100 liter of a unit process system based on 3mm diameter glass spheres for the production of four strains of FMDV from BHK monolayer cells. -Biotechnol. Bioeng., 1981, 23, 3, 551-565.

190. Whiteside J.P., Whiting B.R., Spier R.E. Development of a metodology for the production of foot-and-moth disease virus from BHK-21 c 13 monolayer cells grown in 1001 glass sphere propagator. -Develop. Biol. Standard., 1979, 42,113-119.

191. Wuyckhuise L-van, Bosch J., Franken P. The prevalence of infectious bovine rhinotracheitis /IBR/ in the Nethelands. -Proceeding 18 World buiatrics congress, 26 cogress of the Italian assc of Buitrics, 1994,2, 1439-1442.

192. Zechel K. An unexpensive disposable minispinner for the cultivation of mammalian cells in suspension. -Annal. Biochem., 1980,102, 203-205.

193. Zuffa A., Zuffa T., Zajac J. Study of immunity induced by the inactivated oil-adjuvant vaccine after natural infectious bovine rhinotracheitis /IBR/ in cattle. -Zbl. Vet. Med., B,32, 724-735.

194. Zygreich N., Vascoboinic E., Huygelon C. Immunuty studies in calves vaccinated with a multivalent live respiratory vaccine composed of IBR, parainfluenza-3 and bovine adenovirus type 3. -Dev. Biol. Stand., 1976, 33, 379-383.

195. Zygreich N., Huygelon C., Vascobinic E. Vaccination of calves against infectious bovine rhinotracheitis using a temperature sensitive mutant. -Veterinär med. Nauki, 1975, 3, 70-72.- 120

196. Zygreich N., Vascoboinic E., Huygelon C. Efficacy studies with multivalent intranasal vaccine containing ts-mutant of IBR, adenovirus type 3 and PI-3 in young calves. -XX World Vet. Congress, Summeries, 1975, 1, 581.

197. Zuffa J., Pajcani J., Matis J. Replication of infectious bovine rhinotracheitis virus in calf kidney cells studied by immuno-and-acridine orange-fluorescence. -Acta Virol., 1970, 14, 6, 459-466.

198. Zuschek F., Chow T.L. Irnmunogenity of 2 infectious bovine rhinotracheitis vaccines /J.Amer. Vet. Med. Ass., 1976, 139,236-237.

199. Ю'ГРЛХ.'^/ТА КРУПНОГО К)ПРТ!> СКОТА КУЛЫ'У-?Мо11АЯ И! ¡АК'И|В-^'СТМННЛЯ СУ.-.АЯ АССОЩИРУБАННАЯ1. Т^л.ЧТНйСЮ-Ь УСЛОВИЯ1. ТУч-. с -с

200. Вводятся на опытную партии объемом 1С млн.лоп199 8 г.упок введения в цс^твие г.ч »т1*. . 1»пок др--ртв'/'» по1. ОБу**- •1. СОГЛАСОВАНО

201. Ди пе кто / Во 9 по с см г г.ко г о г о суда Ж1твенно г о научно-)го института иши и сеоти-нагшнх

202. Дутектоп Всесоюзного научно-исследовательского и технологи ту "'а биолоплт-сско&^^Щ^ тоо с т ц1. Саму"'лен ко1. Очу199? г.шпе-президент кошерца "Росагробиопром"и. с.Панов1992 г.1. Продолжение на•лепуюнюад листе

203. Продолжение титульного листа ТОНИЧЕСКИЕ УСЛОВИЯ1. Директор УШИЬВ1. ТУ V ^ ;и ^1. Директор -. ■1. Ф.КороьфЬлов1. РАЗРАБОТЧИКИ

204. Зав. отделом противовирусных препаратов ВНИиТИБП 11. В.С.Иванови тчг.

205. Ведушй научный сотрудник, отдела противовирусных препаратов ВНИиТИЕП1. П.П.Кузнецов1. Р^М 19вУг.

206. Завлабораторией культур тканей и питательных сред ВИЬЬ1. ЛЛ1 .Дьяконов1. Ф/^Лл:198Уг.----

207. Ст.научный сотрудник лаборатории вирусологии ВИЭВ у-/Н.Н.Крюков

208. Ст.научный сотрудник лаборатории вирусологии УНЙИоВ^ех сЛ * .И. Сте ценко1. Н " г/°г 19&УГ.

209. Научный сотрудник отдела противовирусных препаратов ВНИиТШГ1. Л.С.Хайкинап огсгп^А. 196,3г.

210. Научный сотрудник отдела противовирусных препаратов ВНИиТИЕП

211. С'Мц О.В.Селецкая " ^ " с/тии'Ъл 198^г. \

212. Научный сотрудник лаборатории вирусологии УЙВД В ; ;1. УС'1-^ Ю. С.Голуб'Ъ " .1989г.• ,у I , . « / 1.