Разработка методов получения и культивирования первичных и перевиваемых культур клеток животных для производства вирусных вакцин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, доктор биологических наук Хапчаев, Юсуф Хаджи-бекович

• Хапчаев, Юсуф Хаджи-бекович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Хапчаев, Юсуф Хаджи-бекович

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Методы получения и культивирования свежеизолированных клеток животных для вирусологических исследований.

1.1. Ферментативная дезагрегация измельченных кусочков ткани.

1.2. Перфузионный способ дезагрегации паренхиматозных органов.

1.3. Способы выращивания первичных культур клеток.

Глава 2. Применение линий клеток человека и животных для получения вирусных вакцин.

2.1. Характеристика линий клеток человека и животных.

2.2. Способы выращивания перевиваемых линий клеток.

2.3. Перевиваемые линии клеток - субстраты для получения вирусных вакцин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов получения и культивирования первичных и перевиваемых культур клеток животных для производства вирусных вакцин»

Актуальность проблемы.

Современная биотехнология вышла на новый качественный уровень. На основе достижений молекулярной биологии и генной инженерии разработаны и производятся в промышленных масштабах десятки различных биотерапевтических препаратов [108,134,235,305,317]. Интенсивные исследования проводятся и по разработке противовирусных вакцин нового поколения [59,131,182,202,204,258,275,293,297,299], однако предсказать сроки начала их практического применения не представляется возможным. В связи с этим вирусные вакцины, получаемые на клеточных культурах, по-видимому, будут продолжать играть в обозримом будущем ведущую роль в профилактике вирусных инфекций.

Массовое производство практически всех медицинских вирусных вакцин в настоящее время основано на первичных культурах клеток. Поэтому увеличение биомассы культуры-продуцента, получаемой от одного животного-донора ткани, остается важным этапом производственного процесса. Решение этой задачи может быть осуществлено либо за счет увеличения сборов первично-трипсинизированных клеток, либо за счет использования более эффективных способов культивирования клеток. В силу биологических особенностей первично-трипсинизированных клеток кардинально усовершенствовать или заменить рутинные способы культивирования клеток не представляется возможным. Таким образом, дальнейшее совершенствование способов дезагрегации исходных тканей животных-доноров остается по-прежнему актуальным.

Как известно, определяющими и тесно взаимосвязанными звеньями любой технологии, основанной на использовании культур клеток животных, являются сама культура-продуцент и способ ее культивирования.

Традиционные технологии изготовления культуральных вирусных вакцин на базе первичных культур клеток уже не могут в полной мере обеспечить постоянно растущую потребность практического здравоохранения в эффективных, безопасных и экономичных препаратах.

Очевидно, что для создания новых технологий необходим другой тип клеточного субстрата. Таким субстратом являются перевиваемые линии клеток (ПЛК). Несмотря на то, что ПЛК широко применяются в вирусологических исследованиях, использование их для получения медицинских биопрепаратов длительное время сдерживалось. Основное возражение сводилось к возможной онкогенности полученных на их основе биопрепаратов. Однако, тщательный анализ многочисленных данных, проведенный в рамках " Программы биологической стандартизации" ВОЗ, показал, что культуры, полученные из банков перевиваемых линий клеток, предварительно аттестованных в соответствии с международными требованиями к клеточным субстратам, являются наиболее безопасными и перспективными для производства биопрепаратов [153,200, 319].

Разрешение ВОЗ на использование в качестве клеточных субстратов ПЛК позволило внедрить в практику новые эффективные способы культивирования клеток при изготовлении биопрепаратов. Одним из таких способов является культивирование клеток на частицах микроносителей в суспензии (псевдосуспензионное культивирование) [307].Этот метод обеспечивает резкое (на порядок и выше) увеличение удельной ростовой поверхности по сравнению с другими культуральными системами. Кроме того, он позволяет значительно снизить или полностью исключить ряд существенных недостатков, присущих другим способам культивирования субстрат-зависимых клеток, а именно: 1) сложность масштабирования; 2) невозможность регулирования и поддержания оптимальных параметров культивирования; 3) трудности с обеспечением однородности культуры;

4) трудности с визуальным контролем качества культуры; 5) низкие выходы клеточной биомассы.

Создание новых типов микроносителей (МН) и разработка промышленных биореакторов с улучшенными массообменными и гидродинамическими характеристиками позволили существенно повысить эффективность псевдосуспензионного способа культивирования клеток [93,99,111,113,140,159,215,249,295,306,321]. За рубежом уже освоен выпуск ряда медицинских и ветеринарных вакцин с применением биореакторной технологии на постоянных линиях клеток [141,179,180, 193,206,218,219,247,255,262,263]. В России в силу ряда обстоятельств псевдосуспензионное культивирование клеток и вирусов на микроносителях все еще остается на уровне лабораторных исследований.

Цель и задачи исследования.

Целью данной работы являлась разработка высокоэффективных и технологичных способов получения и культивирования первичных и перевиваемых культур клеток обезьян, пригодных для использования в качестве клеточных субстратов при изготовлении различных вирусных вакцин.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать способ дезагрегации почек зеленых мартышек, позволяющий увеличить объем производственной партии культуры-продуцента, получаемой от животного-донора ткани;

2. Изучить возможность получения из селезенок зеленых мартышек первичных и перевиваемых культур клеток, пригодных для вирусологических исследований;

3. Провести обследование отечественных культур клеток обезьян и создать криобанки линий, отвечающих требованиям ВОЗ к перевиваемым линиям клеток, разрешенным для использования при изготовлении медицинских иммунобиологических препаратов;

4. Изучить возможность использования для размножения вакцинных штаммов вирусов полиомиелита (штаммы Сэбина типов I, II и III), клещевого энцефалита (штамм Софьин), бешенства (штамм Внуково-32), чумы плотоядных (штамм Рокборн) отечественных линий клеток почек и селезенок обезьян;

5. Установить оптимальные параметры культивирования клеток линии Vero и вакцинных штаммов вируса полиомиелита в условиях псевдосуспензии для отработки модельной технологии изготовления вакцины против полиомиелита в биореакторах;

6. Провести оценку экспериментальных серий моновакцин I, II и III типов против полиомиелита, приготовленных на клетках линии Vero с использованием биореакторной технологии;

7. Изучить закономерности размножения вируса клещевого энцефалита (штамм Софьин) в клетках линии Vero, культивируемых на микроносителях, и разработать экспериментальную систему, обеспечивающую стабильную продукцию культурального антигена.

Научная новизна.

Впервые разработан способ трипсинизации почек обезьян, позволяющий управлять процессом дезагрегации паренхимы органа и получать преимущественно либо взвесь дискретных клеток, либо взвесь фрагментов почечных канальцев и клубочков.

Впервые установлена и аттестована новая перевиваемая линия клеток селезенки взрослой зеленой мартышки 455 - линия 455. Показано, что клетки линии 455 не контаминированы посторонними агентами, не туморогенны, высокочувствительны к различным группам вирусов, сохраняют стабильными свои характеристики на протяжении 40 последовательных пассажей.

Впервые определены спонтанный уровень сестринских хроматидных обменов (СХО), а также локализация и структура ядрышкообразующих районов (ЯОР) хромосом в перевиваемых культурах клеток обезьян Сег-copithecus aethiops. Показано, что выявленные особенности ЯОР хромосом являются генетическим маркером клеток этого вида обезьян.

Разработана технология получения новой вакцины против чумы плотоядных из штамма Рокборн на линии клеток 4647.

Разработана модельная технология изготовления вакцины против полиомиелита на основе псевдосуспензионного метода культивирования штаммов Сэбина и клеток линии Vero в биореакторе.

Установлено, что при псевдосуспензионном культивировании штамма Софьин вируса клещевого энцефалита в клетках линии Vero происходит стабильно высокое накопление вирусного антигена в жидкой фазе культуры. Показана возможность получения нескольких сборов вирусного урожая от одной культуры-продуцента до наступления деструкции клеточного пласта на частицах микроносителя.

Практическая значимость работы.

Перфузионный способ дезагрегации почек обезьян используется с 1982 г в ФГУП "ПИПВЭ им. М.П.Чумакова РАМН" для получения первичных культур клеток при изготовлении вакцины против полиомиелита. За этот период изготовлено и поставлено (в том числе и за рубеж) более 1,2 млрд доз полиовакцины и около 200 млн доз вакцины против чумы плотоядных. Метод защищен авторским свидетельством №914624, утверждены методические рекомендации по его применению (М., 1983).

Созданы криобанки клеток линий 455, 4647 и Vero, отвечающие требованиям ВОЗ к клеточным субстратам, разрешенным для использования при производстве медицинских иммунобиологических препаратов. Посевной банк клеток линии 4647 на уровне 90 пассажа и рабочий банк клеток линии Vero на уровне 139 пассажа лицензированы ГИСК им. Л.А.Тарасевича МЗ РФ.

Экспериментально показано, что монослойные культуры, приготовленные из установленных банков клеток линий 455, 4647 и Vero, могут быть использованы в качестве стандартного клеточного субстрата в научных и прикладных вирусологических исследованиях.

На культурах, полученных из клеток посевного банка линии 4647, приготовлены экспериментальные серии вакцин против клещевого энцефалита (штамм Софьин), чумы плотоядных (штамм Рокборн), а также моновакцины против полиомиелита (штаммы Сэбина типов I, II и III). Полученные препараты успешно прошли все необходимые регламентные контроли и по своим характеристикам не отличались от коммерческих препаратов, приготовленных на первичных культурах клеток.

Утверждена Ведомость изменений к существующей нормативно-технической документации, разрашающая применение линии 4647 в качестве альтернативного клеточного субстрата для накопления и титрования вируса чумы плотоядных при изготовлении Вакчум (ТУ 46-12-32085).

Монослойные культуры, приготовленные из лицензированного банка посевных клеток линии 4647, используют в качестве клеточного субстрата при производстве цельновирионной инактивированной культу-ральной вакцины "Геп-А-ин-Вак" против гепатита А в ГНЦВБ "Вектор" (г. Новосибирск).

На основании экспериментальных исследований установлены оптимальные параметры и режимы культивирования клеток линии Vero на микроносителях в условиях псевдосуспензии в различных типах спиннеров и биореакторов. Разработана высокоэффективная методика серийного пассирования клеток на частицах микроносителей, обеспечивающая стабильное получение культуры-продуцента в промышленных масштабах в пределах разрешенных ВОЗ уровнях пассажей культуры.

Разработаны модельные технологии культивирования клеток линии Vero и вакцинных штаммов вируса полиомиелита (штаммы Сэбина типов I, II и III) и клещевого энцефалита (штамм Софьин) в биореакторах, обеспечивающие получение высоких урожаев вирусной биомассы. Получен-ны экспериментальные серии полиовакцины, которые по всем показателям, включая и тест на остаточную нейровирулентность in vivo, не отличаются от серий вакцины, приготовленных на первичных культурах клеток почек обезьян в производственных условиях. Установлено, что содержание нейровирулентных мутантов по MAPREC-тесту в экспериментальных сериях вакцины значительно ниже предельно допустимых значений.

Апробация работы.

Материалы работы были представлены на II Всесоюзной конференции по криобиологии и медицине (Харьков, 1984); на Международной научной конференции по актуальным проблемам медицинской вирусологии (Москва, 1985); на II, III и IV Всесоюзных совещаниях "Культивирование клеток животных и человека" (Пущино, 1985,1990, 1992); на юбилейной конференции, посвященной 85-летию Томского НИИ вакцин и сывороток (Томск, 1991); на научно-практической конференции "Природно-очаговые болезни человека" (Омск, 1996); на 2-ой Международной конференции, посвященной 100-летию Пермского НПО "Биомед" (Пермь, 1998); на Международной юбилейной конференции, посвященной 90-летию М.П.Чумакова (Москва, 1999).

По теме диссертации опубликовано 29 научных работ, в том числе 2 монографии. Получено 6 авторских свидетельств и 2 патента. Научно-практические разработки вошли составной частью в Фармакопейные статьи и Производственные регламенты вакцин ОПВ и Вакчум, выпускаемых ФГУП "ПИПВЭ им. М.П.Чумакова РАМН".

Благодарности.

Выражаю искреннюю благодарность директору ФГУП Беловой Г.А. и академику РАМН РАМН С.Г.Дроздову за содействие в выполнении данной работы.

Особую благодарность выражаю моим научным консультантам д.м.н., профессору Любови Леонидовне Мироновой и д.б.н., профессору Виктору Павловичу Грачеву за постоянную поддержку и искреннюю заинтересованность в результатах моей научной и производственной деятельности.

Я искренне признателен д.м.н. Кармышевой В.Я., д.м.н. Тимофееву A.B., к.б.н. Аксеновой Т.А., к.м.н. Алпатовой Г.А., к.м.н. Дзагуровой Т.К., к.б.н. Каргановой Г.Г., к.м.н. Козлову В.Г., к.б.н. Орловой Т.М., к.б.н. Поповой В.Д., к.м.н. Соболеву С.Г, к.м.н. Стобецкому В.И., Клеб-леевой Т.Д., Кондратьевой Я.Ю. за сотрудничество.

Искренне благодарен сотрудникам ГИСК им. Л.А.Тарасевича МЗ РФ д.м.н. Шалуновой Н.В., д.б.н Ломановой Г.А., к.б.н. Бердниковой З.Е., к.м.н. Петручук Е.М., принимавшим участие в проведении совместных экспериментов по аттестации банков клеток линий 4647 и Vero.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Хапчаев, Юсуф Хаджи-бекович

Выводы.

1. Впервые разработан перфузионный способ трипсинизации почек обезьян, позволяющий управлять процессом дезагрегации и получать взвеси, состоящие преимущественно из дискретных клеток или фрагментов почечных канальцев и клубочков. Способ позволяет в 4-5 раз увеличить выход производственной партии культуры-продуцента и объем вирусной суспензии, получаемых из 1 пары почек животных, при изготовлении вакцин против полиомиелита и чумы плотоядных по сравнению с трипсинизацией измельченных кусочков ткани.

Перфузионный способ трипсинизации почек обезьян используется более 20 лет в ФГУП "ПИПВЭ им. М.П.Чумакова РАМП" для получения первичных культур клеток почек зеленых мартышек при производстве вакцин против полиомиелита и чумы плотоядных.

2. Созданы и аттестованы криобанки клеток линий 455, 4647 и Vero. Посевной банк клеток линии 4647 и рабочий банк клеток линии Vero сертифицированы ГИСК им. Л.А.Тарасевича МЗ РФ и Комитетом МИБП МЗ РФ и рекомендованы к использованию в качестве субстратов для приготовления диагностических препаратов и производства профилактических медицинских иммунобиологических препаратов.

Сертифицированная линия клеток 4647 используется в качестве клеточного субстрата при производстве первой отечественной цельновири-онной инактивированной вакцины против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК» в ГНЦ ВБ «Вектор».

3. На основе экспериментальных исследований разработана технология получения монослойных культур клеток линии 4647 в промышленных масштабах и определены оптимальные условия накопления вакцинного штамма вируса чумы плотоядных (штамм Рокборн) в них.

Проведенные исследования позволили утвердить линию 4647 в качестве альтернативного клеточного субстрата для накопления и титрования вируса чумы плотоядных при изготовлении вакцины "Вакчум".

4. Установлено, что в клетках линии 4647 вакцинные вирусы полиомиелита (штаммы Сэбина типов I, II и III), клещевого энцефалита (штамм Софьин) и бешенства (штамм Внуково-32) накапливаются в таких же высоких титрах, как и в первичных культурах клеток. На экспериментальном уровне отработана принципиальная схема накопления в жидкой фазе культуры 4647 антигена вируса клещевого энцефалита и очистки его от балластной клеточной ДНК. Приготовленные по этой схеме экспериментальные серии вакцины по своим характеристикам соответствуют требованиям к вакцине против клещевого энцефалита.

5. Разработана методика культивирования клеток линии Vero в условиях псевдосуспензии с однократной заменой среды роста (среда Игла MEM с 5% сыворотки крупного рогатого скота), обеспечивающая эффективность посева клеток свыше 90% и индекс пролиферации культур на уровне 6,0-8,0.

6. Разработана методика пассирования клеток линии Vero на частицах микроносителей, обеспечивающая наработку клеточной биомассы в промышленных масштабах. Экспериментально показано, что доля жизнеспособных клеток, собранных при отделении их от частиц микроносителей, составляет более 80% от количества клеток, выросших в исходных псевдосуспензиях.

7. Разработана методика культивирования клеток линии Vero и вакцинных штаммов Сэбина типов I, II и III вируса полиомиелита в условиях псевдосуспензии в биореакторах. Установлены оптимальные параметры и режимы культивирования, обеспечивающие накопление вакцинных штаммов вируса полиомиелита в титрах, превышающих показатель 8,0 lg

БОЕ/мл. Показано, что экспериментальные серии препарата, полученные на сертифицированной линии клеток Vero с использованием биореакторной технологии, по всем своим показателям соответствуют требованиям к оральной полиомиелитной вакцине.

8. Разработана методика культивирования клеток линии Vero и штамма Софьин вируса клещевого энцефалита в условиях псевдосуспензии, обеспечивающая стабильно высокое накопление вирусного антигена в жидкой фазе культуры. Оптимизированы условия выращивания вируса в этой клеточной системе, показана возможность получения не менее 4-х сборов вирусного урожая с высоким содержанием специфического антигена от одной культуры-продуцента.

9. Разработана система получения и выращивания первичных и перевиваемых культур клеток обезьян, обеспечивающая возможность накопления в них вакцинных штаммов вирусов полиомиелита, клещевого энцефалита, бешенства и чумы плотоядных с сохранением аттенуирован-ных свойств.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Хапчаев, Юсуф Хаджи-бекович, 2003 год

1. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков.-М., 1983,264 с.

2. Анджапаридзе О.Г., Доссер Е.М., Рапопорт Р.И. и др. Живая коревая вакцина на диплоидных клетках человека (безопасность, реакто-генность и иммуногенность). Вопр. вирусологии, 1968, 2, с.411-418.

3. Бабикова P.A. Применение коллалитина для получения однослойных первичных культур.- Вопр. вирусологии, 1978, 1, с. 118-120.

4. Балаян М.С. Экспериментальные разработки вакцин против гепатита А. Вопр. вирусологии, 1988, 1, с.5-11.

5. Баранов С.Г. Оптимизация крупномасштабного культивирования гибридомных клеток. Биотехнология, 1995, 12, с.3-7.

6. Бектемиров Т.А., Нагиева Ф.Г. Культивирование вируса герпеса в суспензионной культуре на микроносителе. Вопр. вирусологии, 1980,5, с.615-618.

7. Биология клетки в культуре (под ред.А.С.Трошина). J1., 1984,280 с.

8. Бочкова Н.Г., Погодина В.В., Левина Л.С. и др. Получение экспериментальных серий вакцин и диагностикума японского энцефалита с использованием перевиваемой линии гетероплоидных клеток почек эмбриона овцы 4184. Биотехнология, 2003, 2, с.54-58.

9. Бресслер С.Е. Физико-химические обоснования принципа получения вирусных вакцин с помощью адсорбционной хроматографии. В сб.: Убитая гриппозная вакцина (под ред. Т.В. Пирадзе), Л., 1976, с. 13-19.

10. Гаврилов В.И. Перевиваемые клетки в вирусологии. М., 1964, 268 с.

11. И. Гендон Ю.З. Успехи в разработке культуральных гриппозных вакцин. Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2002, 5, с.25-30.

12. Гендон Ю.З. Культуральные гриппозные вакцины. Вопр. вирусологии, 2002, 6, с.4-11.

13. Гендон Ю.З., Маркушин С.Г., Акопова И.И. и др. Разработка культуральной живой холодоадаптированной реассортантной гриппозной вакцины. Вопр. вирусологии, 2003, 2, с. 12-17.

14. Горбунов М.А., Павлова Л.И., Карпович Л.Г. и др. Оценка реактогенности и иммуногенности культуральной концентрированной инактивированной вакцины против гепатита А "Геп-А-ин-ВАК" Вопр. вирусологии, 1995, 5, с.219-221.

15. Говоркова Е.А. Селекция клетками хозяина антигенных вариантов гемагглютина вируса гриппа и выбор оптимальных систем для культивирования.-Вопр. вирусологии, 1999, 44, с. 199-206.

16. Голубев Д.Б., Соминина A.A., Медведева М.Н. Руководство по применению клеточных культур в вирусологии, М., 1976, 223 с.

17. Грачев В.П., С.Г.Дзагуров, Миронова Л.Л., Шалунова Н.В. Проблема использования культур клеток в производстве вирусных вакцин и вопросы контроля их безвредности. В сб.: Руководство но вакцинному и сывороточному делу, М.,1978, с. 176-184.

18. Грачев В.П., Ханина М.К., Эльберт Л.Б., Миронова Л.Л. Гетеро-плоидная линия клеток почки зеленой мартышки как субстрат для размножения вируса клещевого энцефалита. Вопр. вирусологии - 1983, 4, с.373-377.

19. Грачев В.П., Петриччиани Дж. Оценка перевиваемых линий клеток как субстрата для производства биологически активных веществ. -ЖМЭИ, 1987, 2, с.46-51.

20. Доссер Е.М. Метод культуры тканей применительно к вирусологии. В сб.: Итоги науки и техники. Вирусология и микробиология. М., 1970, с.62-107.

21. Исаченко В.А., Подчерняева З.Я., Ткаченко A.B. Изучение репродукции вирусов в клетках, выращенных на микроносителях. В сб.: Культивирование клеток животных и человека, Пущино, 1990, с. 95-96.

22. Киселева И.В., Александрова Г.И., Науменко З.С. и др. Культура клеток MDCK возможный субстрат для производства живой гриппозной вакцины. - В сб.: Актуальные проблемы медицинской вирусологии, М., 1999, т.1, с. 104.

23. Коптева A.A. Сравнительная оценка перфузионного и стандартного способов дезагрегации почек овец для получения первичных культур клеток. Автореф. дисс. канд. вет. наук, Покров, 1976, 23 с.

24. Курносов А.Н., Зуев В.А., Опарин В.Н., Осидзе Д.Ф. Способ дезагрегации почечной ткани животных для получения клеточных культур. Авт. свид. №340698, 1972.

25. Курносов А.Н., Зуев В.А., Опарин В.Н., Ночевный В.Т. Перфузи-онная трипсинизация изолированных почек поросят. Ветеринария, 1972, 12, с.50-52.

26. Курносов А.Н., Опарин В.Н., Жестерев В.И., Мищанин В.А. Изучение активности некоторых диспергирующих смесей при перфузионной дезагрегации почек поросят. Вопр. вет. вирусологии, микробиологии и эпизоотологии, Покров, 1978, с. 18-19.

27. Кусов Ю.Ю. Вирус гепатита А: закономерности размножения в культуре клеток, иммунохимические характеристики и препараты для диагностики и профилактики инфекции. Автореф. дисс. докт. биол. наук, М., 1990,52 с.

28. Кусов Ю.Ю., Балаян М.С., Насташенко Т.А. и др. Способ получения вакцины гепатита А. Авт. свид. №1389059, 1987.

29. Кусов Ю.Ю., Эльберт Л.Б., Казачков Ю.А. и др. Изучение специфической активности, реактогенности и безопасностьи культуральнойинактивированной вакцины против гепатита А.- В сб.: Итоги науки и техники. Вирусология, 1990, т.22, с. 14.

30. Лашкевич В.А. Пригодность перевиваемых клеточных линий для производства препаратов, вводимых людям. В сб.: Культивирование клеток животных и человека, Пущино, 1992, с.88-89.

31. Лашкевич В.А., Дзагуров С.Г. Научно-экспериментальные основы производства и контроля полиомиелитных вакцин, М.,1973, 187 с.

32. Левенталь В.И.Влияние физико-химических факторов и биологически активных веществ на механические свойства контактов и поверхности клеток печени. Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1976, 19 с.

33. Левенталь В.И., Чуич Г.А. Влияние pH на выделение клеток печени крыс. Биофизика, 1976, 21, 2, с.330-333.

34. Лымарь В.Т., Прохор В.Ф., Ялышев М.Л. и др. Характеристика постоянной линии ВНК-21 после 20 лет непрерывного хранения при температуре -196°С. Биотехнология, 1992, 5, с.75-77.

35. Майданюк А.Г., Немцов Ю.В., Бондаренко Е.П. и др. Оптимизация условий получения инактивированной вакцины против гепатита А и ее характеристика. Вопр. вирусологии, 1995, 5, с.215-218.

36. Макарова О.П. Тенденции развития технологии культивирования животных клеток. В сб.: Культивирование клеток животных и человека, Пущино, 1992, с.90-96.

37. Малышева K.M., Хомякова Н.Д., Прохоров В.В. Способ дезагрегации почечной ткани. Авт.свидетельство №623869, 1978.

38. Малышева K.M., Хомякова Н.Д., Прохоров В.В. Усовершенствование перфузионного метода дезагрегации изолированных почек поросят. В сб.: Актуальные проблемы вет. вирусологии, Владимир, 1978, с. 10-11.

39. Миронова JI.JT. Культуры клеток и применение их для изготовления противовирусных препаратов. Автореф. дисс. докт. мед. наук., М., 1968, 49 с.

40. Миронова Л.Л.,Гольдрин Н.Е. Способ получения клеточной культуры из ткани почек обезьян. Авт. свидетельство №1342019, 1987.

41. Миронова Л.Л., Грачев В.П., Кузнецова Н.В., Попова В.Д. Способ культивирования вирусов. Авт. свидетельство №764391, 1980.

42. Миронова Л.Л., Орлова Т.М., Попова В.Д., и др. Линия диплоидных клеток африканской зеленой мартышки 5018 субстрат для изготовления ЖВС. - Цитология, 1994, 6, с. 570-571.

43. Миронова Л.Л., Попова В.Д., Орлова Т.М., и др. Линия М-7 -перспективная модель для вирусологической практики. Цитология, 1994, 6, с.571-572.

44. Миронова Л.Л., Преображенская Н.К., Княгинская Ю.Г., Белова А.Г. Изучение спонтанной контаминации первичных культур клеток почек зеленых мартышек пенящим вирусом.- Вопр. вирусологии, 1980,3, с.327-330.

45. Миронова Л.Л., Преображенская Н.К., Соболев С.Г. Изучение спонтанной цитомегаловирусной инфекции культур клеток почек зеленых мартышек. Вопр. вирусологии, 1982, 4, с.83-89.

46. Миронова Л.Л., Хапчаев Ю.Х. Применение метода перфузионной дезагрегации почек обезьян для получения первичных культур клеток.-Acta virologica, 1982, 5, р.404.

47. Миронова Л.Л., Попова В.Д., Конюшко О.И. и др. Опыт создания банка авторских линий перевиваемых клеток и их применение в вирусологической практике. Биотехнология -2000, 6, с. 41-47.

48. Методы культивирования клеток (под ред. Г.П.Пинаева), Л., 1988, 320 с.

49. Методические указания МЗ СССР. Аттестация перевиваемых клеточных линий-субстратов производства и контроля медицинских иммунобиологических препаратов. М., 1989, 33 с.

50. Новохатский A.C. Тканевые и клеточные культуры в вирусологии и молекулярной биологии. В сб.: Итоги науки и техники. Вирусология, М., 1980, 8, с.3-134.

51. Новохатский A.C. Клеточные культуры в вирусологии. В сб.: Общая и частная вирусология, М., 1982, 4.1, с. 463-493.

52. Новые методы культуры животных тканей (под ред. Д.Уосли), М., 1976,255 с.

53. Опарин В.Н., Курносов А.Н. Получение и использование первичных культур клеток из постнатальных легких поросят. В сб.: Актуальные вопросы вет. вирусологии, Владимир, 1976, ч.1, с.65-67.

54. Орлова Т.М. Получение и характеристика диплоидной линии клеток кожи и мышц эмбриона зеленой мартышки 5018. Автореф. дисс. канд. биол. наук., М., 1981, 21 с.

55. Пащенко Ю.И., Прохор В.Ф., Борисевич И.В. Характеристика клеток вМК-АН-ЦД), длительно пассируемых на микроносителе в ферментере КПМ-2. Биотехнология, 2002, 2, с. 52-57.

56. Полещук В.Ф., Балаян М.С., Соболь A.B. и др. Испытание на та-маринах Saguinas mystax культуральной инактивированной вакцины против гепатита А. Вопр. вирусологии, 1990, 4, с.296-298.

57. Полянская Г.Г., Ефремова Т.Н. Влияние микоплазменной контаминации и деконтаминации с помощью ципрофлоксацина на кариотиии-ческую структуру клеточной линии легкого китайского хомячка V-79. -Цитология, 1993, 8, с.71-78.

58. Ратнер JI.C., Поздняков A.A., Головченко А.П. и др. Однослойная культура клеток из ткани тимуса и селезенки животных. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1972, 11, с.120-123.

59. Ручко В.М., Михайлов В.В., Борисевич C.B. и др. Некоторые методические аспекты создания вакцин "нового поколения". Биотехнология, 2002, 1, с. 70-78.

60. Сергеев В.А. Репродукция и выращивание вирусов животных., М., 1976,311 с.

61. Сергеев В.А. Вирусные вакцины., Киев, 1993, 368 с.

62. Сергеев В.А., Жестерев В.И., Сафонов Г.А., Скичко Н.Д. Ферментативный гидролизат мышечных белков как основа питательных сред для клеточных культур. Вопр. вирусологии, 1989, 5, с.623-627.

63. СмородинцевА.А. Итоги изучения живой вакцины против полиомиелита. -В сб.: Живая вакцина против полиомиелита. JI., 1960, с.42-60.

64. Советова С.П., Амченкова A.M., Бояров А.Ф. и др. Получение и характеристика перевиваемой культуры клеток селезенки человека. -Бюлл. экспер. биол. и мед., 1976, 8, с. 995-998.

65. Стефанов С.Б. Ускоренное измерение некоторых гистологических характеристик. В сб.: Методы количественного анализа в патологической морфологии, Полтава, 1978, с.47-50.

66. Стобецкий В.И., Орлова Т.М., Грачев В.П. и др. Ядрышкообра-зующие районы хромосом зеленой мартышки. Цитология, 1980, 7, с. 861-863.

67. Суптель У.А., Загорная Н.Б.,Омельянц Т.Г. Способ дезагрегации почечной ткани лабораторных животных. Авт.свидетельство №825628, 1981.

68. Сухубаевская Л.П. Усовершенствование способов получения клеточной и вирусной биомассы в целях разработки тканевых инактиви-рованных гриппозных вакцин. В сб.: Вирусы человека и животных, Рига, 1981, с.53-54.

69. Тарасов В.Н. Управляемое и непрерывное культивирование вирусов и клеток позвоночных. В сб.: Итоги науки и техники. Микробиология, М., 1975,4, с. 152-207.

70. Тарасов В.Н. Клеточные культуры и производство биологически активных веществ. В сб.: Итоги науки и техники. Вирусология, М., 1980, с. 135- 189.

71. Терещенко И.П., Голованов М.В. Способ дезагрегации тканей для получения клеточных суспензий. Авт. свидетельство №526661, 1976.

72. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., 1975.

73. Хижнякова Т.М., Саркисов И.Ю., Дарненко Е.О., Подчерняева Р.Я. Культивирование клеток млекопитающих на новом отечественном субстрате. Вопр. вирусологии, 1991, 6, с.523-526.

74. Хижнякова Т.М., Подчерняева Р.Я., Мельниченко Б.И. Культви-рование клеток на пористом макроносителе с использованием различных видов сывороток. Биотехнология, 1998, 5, с.38-42.

75. Хороших Е.М. Оптимизация условий культивирования линий клеток различного происхождения для репродукции производственных штаммов вирусов. Автореф. дисс. канд. биол. наук., 1991, Томск, 23 с.

76. Шубина H.A., Подчерняева Р.Я., Исаченко В.А. и др. Преимущества технологии культивирования клеток на новом пористом микроносителе. Биотехнология, 1992,2, с.40-42.

77. Царева A.A., Глинских Н.П., Дрейзин P.C. и др. Изоэнзимы и генетический анализ перевиваемых клеточных линий.- Вопр. вирусологии, 1975, 1, с.121-123.

78. Чеботарев А.Н., Селезнева Т.Г., Платонова В.И. Модифицированный метод дифференциальной окраски сестринских хроматид. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1972, 2, с.242-243.

79. Чернышов В.И. Особенности содержания обезьян. В сб.: Руководство по вакцинному и сывороточному делу, М., 1978, с.36-44.

80. Чуич Г.А., Маковецкий Ю.А. Изменение ультраструктуры контактов гепатоцитов при механических деформациях ткани печени.-Цитология, 1976, 8, с.860-862.

81. Чумаков М.П., Дзагуров С.Г., Гагарина A.B. и др. Вопросы производства и контроля живой вакцины против полиомиелита из аттенуи-рованных штаммов Сэбина. В сб.: Полиомиелитная перроральная живая вакцина., М., 1961, с.379-390.

82. Эльберт Л.Б., Ворович М.Ф., Тимофеев A.B. Сравнительный анализ тестов in vitro и in vivo количественной оценки иммуногенности вакцины клещевого энцефалита. Вопр. вирусологии - 1998, 5, с.236-238.

83. Эльберт Л.Б., Терлецкая E.H., Тимофеев A.B. и др. Очистка препаратов вируса клещевого энцефалита от клеточной ДНК. Вопр. вирусологии, 1990, 3,с.219-223.

84. Aaby P., Samb В., Simondon F. et al. Divergent mortality for male and female recipients of Iow-titer and high-titer measles vaccines in rural Senegal. Amer. J. Epidemiol., 1993, 138, p.756-755.

85. Abnormal Cells, New Pproducts, and Risks. Tissue Culture Associatin (Hopps H., Petricciani J., eds.), Gaithersburg, 1985.

86. Airiza A., Gaos S., Dindin N.et al. Some experiences on the implementation of the perfusion method for the preparation of primary monkey kidney cell suspension. Bull. Bio-Farma, 1975, 12, 2, p. 1-7.

87. Ajjan N., Plotkin S. Comparative study of the safety and protective value, in pre-exposure use, of rabies vaccine cultivated on human diploid cells and of the new vaccine grown on Vero cells. Vaccine, 1989, 7, p. 125-128.

88. Alimova I., Kodihalli S., Govorkova E. et al. Immunogenicity and protective efficacy in mice of influenza virus B vaccines grown in mammalian cells or embryonated chicken eggs. J. Virol., 1998, 72, p.472-477.

89. Amariglio N., Rechavi G. Insertional mutagenesis by transposable elements in the mammalian genome. Environ. Mol. Mutagen., 1993, 21, p.212-218.

90. American Type Culture Collection, Catalogue, 2000.

91. Amosenko F., Svitkin Y., Popova V. et al. Use of protamine sulphate for elimination of substrate DNA in poliovaccines produced on continuous cell lines. Vaccine, 1991, 9, p.207-209.

92. Baijot B., Duchene M., Stephenne J. Production of aujeszky vaccine by the microcarrier technology "from the ampoule to the 500 litre fermentor".-Dev. Biol. Stand., 1987, 66, p.523-530.

93. Bancel S, Hu WS. Confocal laser scanning microscopy examination of cell distribution in macroporous microcarriers. Biotechnol. Prog., 1996, 3, p.398-402.

94. Bashor M. Dispersion and disruption of tissues. In: Meth. Enzymol., N.Y., 1979, 58, p.l 19-131.

95. Beale A. Choice of cell substrate for biological products. Exper. Biol. Med., 1979, 118, p.83-97.

96. Beale A. The production of viruses for human vaccines from animal cells in culture. In: Animal Cell Biotechnology (Spier R., Griffiths J., eds.), Butterworths, 1992, p. 189-200.

97. Belford G. Membranes and bioreactors: a technical challenge in biotechnology. Biotech. & Bioeng., 1989, 8, p. 1047-1066.

98. Berg G., Bodeker B. Employing a ceramic matrix for the immobilization of mammalian cells in culture. In: Animal Cell Biotechnology (Spier R., Griffiths J., eds.) Acad.Press,London, 1988, 3, p.321-335.

99. Berry J., Barnabe N., Coombs K., Butler M. Production of reovirus type 1 and type 3 from Vero cells grown on solid and macroporous microcarriers. Biotech. & Bioeng., 1998, 62, p. 12-19.

100. Billig D., Clark J., Ewell A. et al. The separation of harvested cells from microcarriers: a comparisson of methods. Dev. Biol. Stand., 1984, 55, p.67-75.

101. Bishop L., Smith M., Beale A. An apparatus for producing trypsinized monkey kidney cell suspensions. Virology, 1960, 10, 2, p.280-283.

102. Brown P., Figueroa C., Costello M. et al. Непрерывно-проточное культивирование клеток животных. - В сб.: Биотехнология клеток животных, М., 1989, т.2, с. 210-226.

103. Burbidge С., Dacey I. The use of plate heat exchangers in growing human fibroblasts. - Dev. Biol. Stand., 1984, 55, p.255-259.

104. Butler M. A comparative review of microcarriers available for the growth of anchorage-dependent animal cells. -In: Animal Cell Biotechnology (Spier R.,Griffiths J., eds.) Acad.Press, London, 1988, 3, p.284-303.

105. Butler M., Burgener A., Patrick M. et al. Application of a serum-free medium for the growth of Vero cells and the production of reovirus. Bio-technol.Prog., 2000, 16, p.854-858.

106. Caij A, De Smet A, Dubois N, Koenen F. High titre Hog Cholera virus production on Cytodex 3 microcarrier cultures.- Arch.Virol., 1989, 105, p. 113-118.

107. Capstick P., Golland A., Chapman W., Masters R. Production of foot and mouth disease virus antigen taken from BHK21 clone 13 cells grown and infected in deep suspension cultures. Nature, 1965, 205, p.l 135-1136.

108. Carter M., Facklam T., Long P., Scotland R. Are continuous cell lines safe as substrates for human drugs and biologies? A case study with human growth hormone. Dev. Biol. Stand., 1989, 70, p. 101 -107.

109. Cell Substrates. Their use in the production of vaccines and other bi-ologicals., N.Y., Plenum Press, 1979.

110. Chisti Y. Hydrodinamic damage to animal cells. Crit. Rev. Bio-technol., 2001,2, p.67-110.

111. Chen T. In situ detection of mycoplasma contamination in cell cultures by fluorescent Hoechst33258 strain. Exp. Cell Res., 1977, 104, p.225-262.

112. Cherri R., Papoutsakis E. Physical mechanisms of cell damage in microcarrier cell culture bioreactors. Biotech. & Bioeng., 1988, 8, p. 1001-1014.

113. Chumakov K., Dragunsky E., Norwood L. et al. Consistent selection of mutations in the 5'-untranslated region of oral poliovirus vaccine upon passaging in vitro. J. Med. Virology, 1994, 42, p.79-85.

114. Clark M., Gannon B., Bodkin N. et al. An impruved procedure for the high-yield preparation of intact beating heart cells from the adult rat biochemical and morphological study. J. Mol. Cell Cardiol., 1978, 2, p. 1101 -1121.

115. Committee Report: Continuously cultured tissue cells and viral vaccines. Science, 1963, 139, p. 15-20.

116. Corbeil M., Trudel M., Payment P. Production of cells and viruses in a new multiple-tube tissue culture propagator. J. Clin. Microbiol., 1979, 10, p.91-95.

117. Coronato S., Vullo D., Coto C. A simple method to eliminate mycoplasma from cell cultures. J. Virol. Methods, 1994, 1, p.85-94.

118. Crespi C., Imamura T., Leong Ph. et al. Microcarrier culture: applications in biologicals production and cell biology. Biotech. & Bioeng., 1981, 23, p.2673-2689.

119. Croughan M., Hamel J., Wang D. Effects of microcarrier concentration in animal cell culture. Biotech. & Bioeng., 1988, 8, p.975-982.

120. De Oca M., Probst H. Preparation of monolayer cultures of renal tissue. Appl. Microbiol., 1971, 2, p. 127-130.

121. Dobbs L., Geppert E.,Williams M. et al. Metabolic properties and ultrastructure of alveolar type II cells isolated with elastase. Biochim. & Bio-phys. Acta, 1980,3, p.510-523.

122. Doehmer J. Residual cellular DNA as a potential transforming factor. Dev. Biol. Stand., 1987, 68, p.33-35.

123. Dulbecco R. Production of plaques in monolayer tissue cultures by single particles of an animal virus. P.N.A.S. USA, 1952, 8, p.747-752.

124. Dulbecco R.,Vogt. Plaque formation and isolation of pure lines with poliomyelitis viruses. J. Exp. Med., 1955, 99, p. 167-182.

125. Dureux B., Canton P., Gerard A., Ajjan N. Rabies virus for human use, cultivated on Vero cell. Lancet, 1986, 2, p.8498-8500.

126. Duxbury M., Jezuit M., Letwin B., Wright J. DNA in plasma of human blood for transfusion. In: Safety of Biological Products Prepared from

127. Mammalian Cell Culture (Brown F., Griffiths E., Horaud F., Petricciani J., eds.), Dev. Biol. Stand., 1998, 93, p. 125-128.

128. Ellender R., Wharton J., Middlebrooks B. An established spleen cell line from Bairdiella chrysura. In Vitro, 1979, 2, p. 112-113.

129. El-Karamany R. Production in Vero cells of an inactivated rabies vaccine from strain FRV/K for animal and human use. Acta Virol., 1987, 31, p.321-328.

130. Emeis J., Planque B. Heterogeneity of cells isolated from rat liver by pronase digestion: ultrastructure, cytochemistry and cell culture. J. Reticulo-cndothel. Soc. Rres., 1976, 20, 1, p.l 1-29.

131. Escriou N., Vignuzzi M., Gerbaud S., van der Werf S. Naked RNA immunization: positive RNA virus-derived replicons as vaccine vectors against influenza. In: Xl-th International Congress of Virology, Sydney, Australia, 1999, p.61.

132. European Collection of Animal Cell Cultures. Catalogue of Cell Lines and Services. 4-th edition.

133. Everet M., Shipman C., Owens R. et al. Preparation of primary cell cultures with four proteolytic enzimes. In Vitro, 1972, 7,4, p.265-268.

134. Facklam T. Absence of retroviruses in a murine cell line used in the production of human growth hormone. Dev. Biol. Stand., 1989, 70, p.203-204.

135. Fenge C., Klein C., Heuer C. et al. Agitation, aeration and perfusion modules for cell culture bioreactors. Cytotechnology, 1993, 11, p.233-244.

136. Fleckenstein E., Uphoff C., Drexler H. Effective treatment of mycoplasma contamination in cell lines with enroflaxacin (Baytril). Leukemia, 1994, 8, p.1424-1434.

137. Foley J., Aftonomos B.The use of pronase in tissue culture: comparison with trypsin. J. Cell Physiol., 1970, 7, 2, p. 159-161.

138. Frazatti-Gallina N., Paoli R., Francisco I. et al. Obtention of rabies antigen through BHK21 cells adhered to microcarriers. Rev. Inst. Med. Trop., 1998,40, p.291-294.

139. Frazatti-Gallina N., Paoli R., Mourao-Fuches R. et al. Higer production of rabies virus in serum-free medium cell cultures on microcarriers. J. Biotechnol., 2001, l,p.67-72.

140. Frazier M., Hadley J.,Andrews T., Drucker H. Use of thermolisin for the dissociation of lung tissue into cellular components. Lab. Invest., 1975, 33, 3,p.231-238.

141. Freshney R. Animal cell culture: a practical approach. IRL Press, Oxford, 1986, 248 p.

142. Gallegos G., Espinosa L., Ramos R. et al. Rabies veterinary virus vaccine produced in BHK-21 cells grown on microcarriers in a bioreactor. Arch. Med. Res., 1995, l,p.59-63.

143. Garber H., WitteJ.,Tayback M. et al. Clinical reactions following vaccination with two types of live virus measles vaccines. JAMA, 1968, 5, p.309-311.

144. Gebhart E. Sister chromatid exchange (SCE) and structural chromosome abberation in mutagenicity testing. — Hum. Genet., 1981, 58, p.225-254.

145. Girard H., Sutcu M., Erdem H., Gurhan I. Monolayer culture of animal cells with the Gyrogen equipped with tubes. Biotech. & Bioeng., 1980, 22, p.477-493.

146. Glacken M. Bioreactor control and optimization. In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p.373-404.

147. Gluck R., Hoskins J., Wegmann A. et al. Rubini, a new live attenuated mumps vaccine virus strain for human diploid cells. In: Use and Standardization of Combined Vaccines (Wezel van A., Hennessen W., eds.), Dev. Biol. Stand., 1986, 65, p.29-35.

148. Goodpasture C., Bloom S., Hsu Т., et al. Human nucleolar organizers: the satellites or the stalks? J. Hum. Genet., 1976, 28, p.559-566.

149. Gray D. Insertional mutagenesis: neoplasia arising from retroviral integration. Cancer Invest, 1991, 9, p.295-304.

150. Grachev V. World Health Organization attitude concerning the use of continuous cell lines as substrate for production of human virus vaccines. -In: Advances in Biotechnological Processes Viral Vaccines (Mizrahi A.,ed.), Wiley-Liss, 1990, 14, p.37-67.

151. Greenwald P., Woodard E, Nasca P. et al. Morbidity and mortality among recipients of blood from pre-leukemic and pre-lymphomatous donors. -Cancer, 1976, l,p.324-328.

152. Griffiths J. Биология клетки: экспериментальные аспекты. В сб.: Биотехнология клеток животных., М., 1989, т.1., с.58-97.

153. Griffiths Е. WHO Expert Commitee on Biological Standardization Highlights of the Meeting of October 1996 Biologicals, 1997, 25, p.359-362.

154. Griffiths J., Cameron D., Looby D. A comparison of unit process systems for anchorage dependent cells. Dev. Biol. Stand., 1987, 66, p.331 -338.

155. Griffiths J., Looby D. Fixed immobilized beds for the cultivation of animal cells. In: Animal Cell Bioreactors (Ho Ch., Wang D.,eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p. 165-190.

156. Grohn P., Klock G., Zimmermann U. Collagen-coated Ba2+ -alginate microcarriers for the culture of anchorage-dependent mammalian cells. Biotechniques, 1997,5, p.970-975.

157. Grossen P., Drets M., Arrighi F., Jonston D. Analysis of the frequency and distribution of sister chromatid exchanges in cultured human lymphocytes. Hum.Genet., 1977, 35, p.345-352.

158. Halperin S., Nestruck A., Eastwood B. Safety and immunogenicity of a new influenza vaccine grown in mammalian cell culture. Vaccine, 2002, 20, p. 1240-1247.

159. Harms E, Wendenburg J. Large scale perfusion culture of cells growing on surfaces with automatic gas and medium control.- Cytobiologie, 1978, 1, p.67-75.

160. Hayilick L. Human virus vaccines: why monkey cells? Science, 1972, 176, p.813-814.

161. Hayflick L. Subculturing human diploid fibroblast cultures. In: Tissue Culture Meth. Appl. (Kruse F., Patterson M.,eds.), N.Y., 1973, p.220-223.

162. Hayflick L. History of cell substrates used for human biologicals. -Dev. Biol. Stand., 1989, 70, p.l 1-26.

163. Hayflick L., Moorhead P. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exper. Cell Res., 1961, 25, p.585-621.

164. Hayflick L., Moorhead P., Pomerat C., Hsu T. Choice of a cell system for vaccine production. Science, 1963, 140, p.766-768.

165. Hayflick L., Plotkin S., Norton T., Koprowski H. Preparation of poliovirus vaccines in a human fetal diploid cell strain. Amer. J. Hyg., 1962, 75, p.240-258.

166. Hayflick L., Plotkin S., Stevenson R. History of the acceptance of human diploid cell strains as substrates for human virus vaccine manufacture. -In: Cells, Products, Safety (Petricciani J., Hennessen W.,eds.), Dev. Biol. Stand., 1987, 68, p.9-17.

167. Hilderman R., Goldblatt P. Procedure for preparation and characterization of liver cells made permeable by treatment with toluene. In: Meth. Cell Biol., N.Y., 1977, 15, p.371-380.

168. Hilfer S. Collagenase treatment of chick heart and thyroid. In: Tissue Cult. Meth. and Appl., N.Y., 1973, p. 16-20.

169. Hilleman M. Cell line saga an argument in favor of production of biologies in cancer cells. - Exper. Biol. Med., 1979, 118, p.47-58.

170. Horaud F. Absence of viral sequences in the WHO-Vero cell bank. A collaborative study. In: Continuous Cell Lines - An International Workshop on Current Issues (Brown F., Esber E., Williams M., eds.). Dev. Biol. Stand., 1992, 76, p.43-46.

171. Horaud F. Viral vaccines and residual cellular DNA. Biologicals, 1995, 3, p.225-228.

172. Hull R. Immunization of experimental animals with vaccines produced in known oncogenic cells. Nat. Cancer Inst. Monograph, USA, 1968, 29, p.503-509.

173. Ikic D. Recent information on poliomyelitis vaccine, live, oral, prepared in human diploid cell strain system. Progr. Immunobiol., 1964, 2, p.305-310.

174. Irie Y. Neutral protease usefull for animal tissue and cell culture.-Patent USA, 1976, №592534.

175. Jacobs J., Jones C., Bailie J. Characteristics of a human diploid cell designated MRC-5. Nature, 1970, 227, p. 168-170.

176. Jaiiaroensup W., Lang J., Thipkong P. et al. Safety and efficacy of purified Vero cell rabies vaccine given intramuscularly and intradermally. (Results of a prospective randomized trial). Vaccine, 1998, 16, p. 1559-1562.

177. Juarashi S. A simple enzymatic method for isolation of hepatocytes.-Experientia, 1977,33, 10, p. 1401-1402.

178. Kamili S., Spelbring J., Krawczynski K. DNA immunization in experimental model of HEV infection. In: Xl-th International Congress of Virology, Sydney, Australia, 1999, p. 123.

179. Kanoza R., Brunette D., Purdon A., Sodek J. Isolation and identification of epithelial-like cells in culture by a collagenase-separation technique.-In Vitro, 1978, 14, 9, p.746-753.

180. Kammer H. Cell dispersial methods for increasing yield from animal tissues. Appl. Microbiol., 1969, 17, 4, p.534-526.

181. Katinger H., Scheirer U. Массовое культивирование клеток животных и получение продуктов. В сб.: Биотехнология клеток животных., М., 1989, т. 1, с. 179-209.

182. Kistner О., Barrett P., Mundt W. et al. Development at a novel influenza vaccine derived from a continuous cell line. Altex, 2001, 18, p.50-54.

183. Kitano K. Serum-free media.- In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p.73-106.

184. Klietmann W., Klietmann В., Cox J., Charbonnier C. Effectiveness and tolerance of pre- and post-exposure treatment with purified inactivated rabies vaccine prepared on Vero cell line. Vaccine, 1988, 6, p.39-43.

185. Knuutila S., Maki-Paakanen J., Kahkonen M., Hakkanen E. An increased frequency of chromosomal changes and SCE's in cultured blood lymphocytes of 12 subjects vaccinated against smalpox. Hum. Genet., 1978, 1, p.89-96.

186. Kratje R., Reimann A., Hammer J., Wagner R. Cultivation of recombinant baby hamster kidney cells in a fluidized bed bioreactor system with porous borosilicate glass.- Biotechnol. Prog., 1994, 4, p.410-420.

187. Kurth R. Risk potential of the chromosomal insertion of foreign DNA.- In: Safety of Biological Products Prepared from Mammalian Cell Culture (Brown F., Griffiths E., Horaud F., Petricciani J., eds.), Dev. Biol. Stand., 1998, 93, p.45-56.

188. Lambert K., Birch J. Среды для выращивания клеток. В сб.: Биотехнология клеток животных., М., 1989, т.1, с.98-138.

189. Larsson В., Litwin J. The growth of polio virus in human diploid fibroblasts grown with cellulose microcarriers in suspension cultures. -Dev. Biol. Stand., 1987, 66, p.385-390.

190. Looby D., Griffiths J. Fixed bed porous glass sphere (porosphere) bio-reactors for animal cells. Cytotechnology, 1988, 1, p.339-346.

191. Lower J. Human retroviruses as risk factors in the production of biologicals. In: Continuous cell lines as substrates for biologicals (Hayflick L., Hennessen W., eds.), Arlington, Virginia, Karger, 1988, p. 19-23.

192. Lowy D. Potential oncogenic hazards posed by oncogenic encoded proteins. — Dev. Biol. Stand., 68, p.63-67.

193. Lupker J. Residual host cell protein from continuous cell lines. Effect on the safety of protein pharmaceuticals. Dev. Biol. Stand., 1998, 93, p.61-64.

194. Macpherson I., Montagnier L. Agar suspension culture for the selective assay of cells transformed by polyoma virus. Virology, 1964, 23, p.291-294.

195. Magrath D. Safety of vaccines produced in continuous cell lines. -In: Virological Aspects of the Safety of Biological Products (Horaud F., Brown F., eds.), Dev. Biol. Stand., 1991, 75, p. 17-20.

196. Mandache E., Moldeveanu E., Savi G. Ultrastructural and immunological features of isolated kupffer cells. Eur. J. Cell Biol., 1980, 1, p.623-624.

197. Manickan E, Rouse RJ, Yu Z. et al. Genetic immunization against herpes simplex virus. Protection is mediated by CD4+ T lymphocytes.- J. Immunol., 1995, 155, p.259-265.

198. Manousos M., Ahmed M., Torchio C. et al. Feasibility studies of oncornavirus production in microcarrier cultures. In Vitro, 1980, 15, p.507-515.

199. Mason HS, Arntzen CJ. Transgenic plants as vaccine production systems. Trends Biotechnol., 1995, 13, p.388-392.

200. Meignier B., Mangeot H., Favre H. Foot-and-mouth disease virus production on microcarrier grown cells. Dev. Biol. Stand., 1980, 46, p.249-256.

201. Mendonca R., Ioshimoto L., Mendonca R. et al. Preparation of human rabies vaccine in VERO cell culture using a microcarrier system. -Braz. J. Med. Biol. Res., 1993, 12, p.1305-1317 .

202. Mendonca R., Prado J., Pereira C. Attachment, spreading and growth of Vero cells on microcarriers for the optimization of large scale cultures. -Bioprocess Eng., 1999, 20, p.565-571.

203. Merk A. Large scale production of human fibroblast interferon in cell fermenters. Dev. Biol. Stand., 1982, 50, p. 137-140.

204. Merten O., Managuerra J., Hannoun C. et al. Production of influenza virus in serum-free mammalian cell cultures. Dev. Biol. Stand., 1999, 98, p.23-37.

205. Merten O., Cruz P., Rochette C. et al. Comparison of different biore-actor systems for the production of high titer retroviral vectors.- Biotechnol. Prog., 2001, 17, p.326-335.

206. Meulien P. DNA issues. In: Safety of Biological Products Prepared from Mammalian Cell Culture (Brown F., Griffiths E., Horaud F., Petricciani J., eds.), Dev. Biol. Stand., 1998, 93, p.57-60.

207. Microcarrier cell culture. Principles and methods. Pharmacia, Sweden, 1981, 128 p.

208. Miller W., Blanch H. Regulation of animal cell metabolism in biore-actors. In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), ButterworthHeinemann, 1991, p. 119-161.

209. Minor P. Adventitious viral agent in biological products. -Dev. Biol. Stand., 1989, 70, p. 173-179.

210. Mitteregger R., Vogt G., Rossmanith E., Falkenhagen D. Rotary cell culture system (RCCS): a new method for cultivating hepatocytes on microcarriers. Int. J. Artif. Organs, 1999, 12, p.816-822.

211. Montagnon B. Polio and rabies vaccines produced in continuous cell lines: a reality for Vero cell line. In: Continuous Cell Lines as Substrates for Biologicals. Dev. Biol. Stand., 1989, 70, p.27-47.

212. Montagnon B., Fanget B., Nicolas A. The large-scale cultivation of Vero cells in microcarrier for virus vaccine production. Preliminary results for killed poliovirus vaccine. Dev. Biol. Stand., 1981, 47, p.55-64.

213. Montagnon B., Vincent-Falquet J. Experience with the Vero cell line.-In: Safety of Biological Products Prepared from Mammalian Cell Culture. Dev. Biol. Stand., 1998, 93, p.l 19-123.

214. Moorhead P., Novel P., Mellman W. et al. Chromosome preparation of leucocytes cultured from human peripheral blood. Exp. Cell Res., 1960, 20, p.613-616.

215. Mowles J. The use of ciprofloxacin for the elimination of mycoplasma from naturally infected cell line. Cytotechnology, 1988, 1, p.355-358.

216. Mundt W ., Barrett N., Dorner F. EibI J. Perfusion system and a method for the large scale production of virus or virus antigen. Patent USA №5719051, 1998.

217. National Cancer Institute Monograph, USA, 1968, p.29.

218. Nawroz H., Koch W., Anker P. et al. Microsatellite alterations in serum DNA of head and neck cancer patients. Nature Medicine, 1996, 2, p.1035-1037.

219. Nicholson M ., Hampson B., Pugh G., Ho Ch. Continuous cell culture. In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p.269-304.

220. Nikolai T., Hu W. Cultivation of mammalian cells on macroporous microcarriers. Enzyme Microb. Technol., 1992, 3, p.203-208.

221. Nilsson К. Microcarrier cell culture. Biotechnol. & Genetic Eng. Reviews, 1988, 6, p.403-439.

222. Ohara H. Cytogenetic examination of Vero cells derived from the present stock. In: Vero cells - origin, properties and biomedical applications (B.Simizu, T.Terasima, eds.), Tokyo 107, Japan - 1988, p.36-38.

223. Ohlson S., Branscomb J., Nilsson K. Bead-to-bead trasfer of Chinese hamster ovary cells using macroporous microcarrirs. Cytotechnology, 1994, 1, p.67-80.

224. Osterhaus A., Steenis G. Virologic control of monkeys used for the production of poliomyelitis virus vaccine. Dev. Biol. Stand., 1981, 47, p. 157161.

225. Pakos V., Johansson A. A large scale production of human fibroblast interferon in multitray battery systems. In: 6-th Proc. Gen. Meet. Eur. Soc. Animal Cell Technol., 1983.

226. Palache A., Scheepers I I., de Regt V. et al. Safety, reactogenicity and immunogenicity of Mardin Darby canine kidney cell-derived inactivated influenza subunit vaccine. A meta-analysis of clinical studies. Dev. Biol. Stand., 1999, 98, p.l 15-125.

227. Panina G. Системы выращивания в монослое: многоэлементные процессы. В сб.: Биотехнология клеток животных. М., 1989, т.1, с.227-259.

228. Peetermans J. Production, quality control and characterization of an inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine, 1992, 10, p.99-101.

229. Peiwei G., Zhifen D., Zhongquan W. Experience with production of interferon and Japanese encephalitis vaccine in continuous cell lines. -Dev. Biol. Stand., 1989, 70, p.223-226.

230. Petricciani J., Ada G., Robbins F. WHO study group on biologicals: history, issues and goals of the meeting. Dev. Biol. Stand., 1987, 68, p. 1 -4.

231. Petricciani J. Cells, science and health. In: Continuous Cell Lines as Substrates for Biologicals (Hayflick L., Hennessen W., eds.), Dev. Biol. Stand., 1989, 70,p.3-10.

232. Petricciani J. Historical background, objectives and overview.- In: Safety of Biological Products Prepared from Mammalian Cell Culture (Brown F., Griffiths E., Horaud F., Petricciani J., eds.). Dev. Biol. Stand., 1998, 93, p.3-4.

233. Petricciani J., Regan P. Risk of neoplastic transformation from cellular DNA: calculations using the oncogene model. — Dev. Biol. Stand., 1987, 68, p.43-52.

234. Plotkin S. The detection of cytomegalovirus as a contaminant of cell cultures. In: Continuous Cell as Supstrates for Biologicals (Hayflick L, Hennessen W., eds.), Arlington, Virginia, Karger, 1989, p. 14-19.

235. Plotkin S., Cornfeld D., Ingalls T. Studies of immunization with living rubella virus: trials in children with a strain cultured from an aborted fetus.-Amer. J. Dis. Child., 1965, 110, p.381-389.

236. Prior Ch. Large-scale process purification of clinical product from animal cell cultures. In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p.445-478.

237. Proceedings of the Symposium of human diploid cell strains, Opatija, Yugoslavia, 1963, 8, p.37-58.

238. Proceedings of the Symposium on Oncogenicity of Virus Vaccines. Zagreb,Yugoslavia, 1968.

239. Putnak J., Barvir D., Burrous J. et al. Development of a purified, inactivated, denge-2 virus vaccine prototipe in Vero cells: immunogenicity and protection in mice and rhesus monkeys. J. Infect. Dis., 1996, 174, p. 11761184.

240. Rajs J., Sundberg M., Sundby G. et al. A rapid method for the isolation of viable cardiac myocytes from adult rat. Exp. Cell Res., 1978, 115, 1, p. 183-189.

241. Rasey J., Cornwell M., Maurer B. et al. Growth and radiation response of cells grown in macroporous gelatin microcarriers (CultiSpher-G).-Br. J. Cancer Suppl., 1996, 27, p.78-81.

242. Reed L., Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints. Am. J. Hyg., 1938, 27, p.493-496.

243. Regan P., Petricciani J. The approach used to establish the safety of veterinary vaccines produced in the BHK-21 cell line. Dev. Biol. Stand., 1987, 68, p. 19-25.

244. Reiter M., Weigang F., Ernst W. et al. High density microcarrier culture with a new device which allows oxygenation and perfusion of microcarrier cultures. Cytotechnology, 1990, 1, p.39-42.

245. Reuveny S., Zheng Z.-B., Eppstein L. Evaluation of a cell culture fermenter. American Biotechnol. Lab., 1986, January/February, p.28-36.

246. Rhodes M., Gardiner S., Broad D. Scaleup of animal cell suspension culture. In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), ButterworthHeinemann, 1991, p.253-268.

247. Rivera E, Karlsson K., Bergman R. The propagation of feline panleukopenia virus in microcarrier cell culture and use of the inactivated virus in the protection of mink against viral enteritis. Vet. Microbiol., 1987, 4, p.371-381.

248. Robertson J., Heath A. A collaborative study on DNA quantitation in biological products. Biologicals, 1995, 3, p. 199-205.

249. Robinson JH, Butlin PM, Imrie RC. Growth characteristics of human diploid fibroblasts in packed beds of glass beads. Dev. Biol. Stand., 1980, 46, p. 173-181.

250. Rovinski B., Klein M. Genetically engineered human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) vaccines. In: Modern Vaccinology (Kurstak E., ed.), N.Y., London., Plenum Med. Book Comp., 1994, p. 181-212.

251. Runstadler P., Cernek S. Large-scale fluidized bed, immobilized cultivation of animal cells at high densities. In: Animal Cell Biotechnology (Spier R., Griffiths J., eds.), Acad. Press, London, 1988, 3, p.306-320.

252. Russo M., Cittadini A., Dani A. et al. An ultrastructural study of calcium induced degenerative changes in dissociated heart cells. J. Mol. and Cell Cardiol., 1981, 13, 3, p.265-279.

253. Ryan U., Mortara M., Whitaker C. Methods for microcarrier culture of bovine pulmonary artery endothelial cells avoiding the use of enzymes.-Tissue and Cell, 1980, 12, 4, p.619-635.

254. Sabchareon A., Lang J., Attanath P. et al. A new Vero cell rabies vaccine: results of a comparative trial with human diploid cell rabies vaccine in children. Clin. Infect. Dis., 1999, 29, p.141-149.

255. Sabin A. Avirulent viruses for immunization against poliomyelitis.-Poliomyelitis. Papers and discusión presented at the Third Philad., Montreal, 1955, p. 186-194.

256. Sabin A. Discussion. Live poliovirus vaccines. 2-th Internat. Conf. of live poliovirus vaccines. РАНО-WHO Sci Publ., Washington, 1960, p.49.

257. Sabin A. Discussion. Session V of the International Conference on Rubella Immunization. Amer. J. Dis. Child., 1969, 118, p.378-381.

258. Salk J. Present status of the problem of vaccination against poliomyelitis. Amer. J. Public Health, 1955, 45, 3, p.285-297.

259. Salk J. The spector of malignancy and criteria for cell lines as substrates for vaccines. In: Cell Substrates. Their use in the production of vaccines and other biologicals, N.Y., Plenum Press, 1979, p. 107-113.

260. Sandford K., Earle W., Evans V. et al. The measurement of proliferation in tissue cultures by enumeration of cell nuclei. J. Nat. Cancer Inst., 1951, 11, p.773-795.

261. Sarlangue J., Poutiers F., Benaudin H., Bebear C. Assay the several antibiotic treatments for elimination of mycoplasmas from cell cultures. JOM Lett., 1992, 2, p.312.

262. Scheirer W., Merten O. Instrumentation of animal cell culture reactors. In: Animal Cell Bioreactors (Ho Ch., Wang D., eds.), ButterworthHeinemann, Boston, London, 1991, p.405-444.

263. Schmitt K., Daubener W., Bitter-Suermann D. A safe and afficient method for elimination of cell culture mycoplasmas using ciprofloxacin. J. Immunol. Meth., 1988, 109, p. 17-25.

264. Schmidt N. Метод культур тканей в диагностической вирусологии. В сб.: Лабораторная диагностика вирусных и риккетсиозных заболеваний, М., 1974, с.68-145.

265. Shah К. A review of the circumstances and consequences of simian virus 40 (SV40) contamination of human vaccines. In: Continuous Cell as Supstrates for Biologicals (Hayflick L, Hennessen W., eds.), Arlington, Virginia, Karger, 1989, p.6-13.

266. Sharpe S.,Cranage M., Lee J. et al. A single oral dose of an el adenovirus vector expressing the measles virus nucleocapsid protein stimulates systemic CTL. In: Xl-th International Congress of Virology, Sydney, Australia, 1999, p.61.

267. Shipman C., de Oca M. High yield method for kidney tissue. In: Tissue Cult. Meth. Appl., N.Y., 1973, p.8-12.

268. Seglen Per O. Preparation of rat liver cells. I. Effcct of Ca2+ on enzymatic dispersion of isolated, perfused liver. Exp. Cell Res., 1972, 74, p.450-454.

269. Skoda R., Pakos V., Hormann A. et al. Communicating vessel systems for mass cell culture of anchorage dependent cells. Dev. Biol. Stand., 1979, 42, p.121-126.

270. Spier R. Системы выращивания в монослое: гетерогенные процессы в единичном оборудовании. В сб.: Биотехнология клеток животных., М., 1989, т.1, с.260-280.

271. Spier R. An overview of animal cell biotechnology: the conjoint application of science, art, and engineering.- In: Animal Cell Bioreactors (Ho Ch., Wang D.,eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p.3-18.

272. Spier R., Griffiths J. Введение. В сб.: Биотехнология клеток животных., М., 1989, т.1, с.7-19.

273. Spier R., Maroudas N. Microcarriers for animal cell biotechnology: an unfulfilled potential. In: Animal Cell Bioreactors (Ho cH., Wang D., eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p.191- 212.

274. Spier R., Whiteside J. The production of foot and mouth disease virus from BHK21C13 cells grown on the surface of glass spheres. Biotech. & Bioeng., 1976, 18, p.649-657.

275. Spier R., Whiteside J. The description of a device which facilitates the oxygenation of microcarrier cultures. Dev. Biol. Stand., 1983,55, p. 151-152.

276. Srivastava A., Putnak J., Lee S. et al. A purified inactivated Japanese encephalitis virus vaccine made in Vero cells. Vaccine, 2001, 19, p.4557-4565.

277. Steenis G.,Wezel A.,de Groot I., Kruijt B. Use of captive-bred monkeys for vaccine production. Dev. Biol. Stand., 1979, 45, p.99-105.

278. Szmuness W., Stevens C., Harley E. et al. Hepatitis B vaccine: demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high-risk population in the United States. N. Engl. J .Med., 1980, 303, p.833-841.

279. Takahashi M., Otsuka T., Okuno Y. et al. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet, 1974, 2, p. 12881290.

280. Talbot P., Lapierre J., Daniel C. et al. Growth of a murine corona-virus in a microcarrier cell culture system. J. Virol. Methods, 1989, 1, p.63-70.

281. Tam J. Physiological effects of transforming growth factor in the newborn mouse. Science, 1985, 229, p.673-674.

282. Temin H. Overview of biological effects of addition of DNA molecules to cells. J. Med. Virol., 1990, 31, p. 13-17.

283. Thomson A., Davis G., Best J., Whiteside J. Growth of rubella virus in a glass bead propagator. J. Virol. Meth., 1989, 25, p.l 19-122.

284. Tine J., Taylor J., Paoletti E. Recent advances in recombinant vaccines for viral and parasitic diseases. In: Modern Vaccinology (Kurstak E., ed.), N.Y., London, Plenum Med. Book Comp., 1994, p. 121-152.

285. Tokashiki M. High density cell culture. In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), Butterworth-Heinemann, 1991, p.327-356.

286. Tramper J., de Gooijer K., Vlak J. Scale-up considerations and biore-actor development for animal cell cultivation. Bioprocess Technol., 1993, 17, p. 139-177.

287. Tree J., Richardson C., Fooks A. et al. Comparison of large-scale mammalian cell culture systems with egg culture for the production of influenza virus A vaccine strains. Vaccine, 2001, 19, p.3444-3450.

288. Tron F. Hepatitis B virus recombinant vaccines: achievement and progress. In: Modern Vaccinology (Kurstak E., ed.), N.Y., London., Plenum Med. Book Comp., 1994, p. 153-168.

289. Uphoff C., Gignac S., Drexler H. Micoplasma contamination in human leukemia cell lines. Elimination with various antibiotics. J. Immunol. Meth., 1992, 149, p.55-62.

290. Vesikari T., Kapikian A. Rotavirus vaccine development. In: Modern Vaccinology (Kurstak E., ed.), N.Y., London., Plenum Med. Book Comp., 1994, p.213-230.

291. Vincent-Falquet J., Peyron L., Souvras M. et al. Qualification of working cell banks for the Vero cell line to produce licensed human vaccines. Dev. Biol. Stand., 1989, 70, p.153-156.

292. Voeten J., Brands R., Palache A. et al. Characterization of high-growth reassortant influenza A virus generated in MDCK cells cultured in serum-free medium. Vaccine, 1999, 17, p. 1942-1950.

293. Vournakis J., Runstadler P. Optimization of the microenvironment for mammalian cell culture in flexible collagen microspheres in a fluidized-bed bioreactor. In: Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), ButterworthHeinemann, 1991, p.305-326.

294. Waites К., Cassel G., Canupp K. In vitro susceptibilities of mycoplasmas and ureaplasmas to new macrolides and aryfluoroquinolones.- Anti-microb. Agents Chemother., 1988, 10, p. 1500-1502.

295. Wallace R., Vassington P., Petricciani J. et al. Development and characterization of cells lines from subhuman primates. In Vitro, 1973, 8, p.333-341.

296. Weiss S., Belisle В., Degiovanni A. et al. Insect cells as substrates for biologicals. Dev. Biol. Stand., 1989,70, p.271-280.

297. Werner A., Duvar S., Muthing J. et al. Cultivation of immortalized human hepatocytes HepZ on macroporous CultiSpher G microcarriers.- Biotech. & Bioeng., 2000, 1, p.59-70.

298. Wezel van A. Growth of cell-strains and primary cells on microcarriers in homogeneous culture. Nature, 1967, 216, p.64-65.

299. Wezel van A. Cultivation of anchorage-dependent cells and their applications. J. Chem. Technol. Biotechnol., 1982, 32, p.318-323.

300. Wezel van A. Системы выращивания в монослое: гомогенные процессы в единичном оборудовании. - В сб.: Биотехнология клеток животных., М., 1989, т. 1,с.281-300.

301. Wezel van A., Steenis van G., Hannik Ch., Cohen H. New approach to the production of concentrated and purified inactivated polio and rabies tissue culture vaccines. Dev. Biol. Stand., 1978, 41, p. 159-168.

302. Whiteside J., Spier R. The scale-up from 0.1 to 100 liter of a unit process system based on 3 mm diameter glass spheres for the production of our strains of FMDV from BHK monolayer cells. Biotech. & Bioeng., 1981, 23, p.551-565.

303. Whiteside JP, Spier RE. Factors affecting the productivity of glass sphere propagators. Dev. Biol. Stand., 1985, 60, p.305-311.

304. Wierenga D., Cogan J., Petricciani J. Administration of tumor cell chromatin to immunosupressed and non-immunosupressed primates. Bi-ologicals, 1995, 23, p.221-224.

305. Williams G. Primary and long-term culture of adult rat liver epithelial cells. In: Meth Cell Biol., N.Y., 1976, 14, p.357-364.

306. Wiseman L., Hammond W. The reacqusition of cell adhesiveness following tissue disagregation by eleven different agents. J. Exp. Zool., 1976, 17, p.429-433.

307. WHO TRS № 747, Geneva, 1987. Acceptability of cell substrates for production of biologicals.

308. WHO TRS № 771, Geneva, 1988. Expert Committee on Biological Standardization.

309. WHO TRS № 800, Geneva, 1990. WHO bank of Vcro cells for the production of biologicals.

310. WHO TRS № 878, Geneva, 1998. Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals.

311. WHO TRS № 897, Geneva, 2000. Recomendations and guidelines for biological substances used in medicine and other documents.

312. Zhang L., Zhang Y., Yan C., Yu J. The culture of chicken embryo fibroblast cells on microcarriers to produce infectious bursal disease virus. -Appl. Biochem. Biotech., 1997, 2-3, p.291-302.