СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА И ФАРМАКОКИНЕТИКА СПИРОНОЛАКТОНА ПРИ РАННЕМ НАЗНАЧЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Владимиров, Алексей Геннадьевич

• Владимиров, Алексей Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Владимиров, Алексей Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИЗОФЕРМЕНТ ЗА4 ЦИТОХРОМА Р-450. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Изофермент ЗА4 цитохрома Р-450, особенности функционирования.

1.2. Некоторые аспекты взаимосвязи патогенеза и терапии заболеваний сердечно - сосудистой системы и активности изоферментов цитохрома Р-450.

ГЛАВА 2. АЛЬДОСТЕРОН И ЗНАЧЕНИЕ БЛОКАДЫ ЕГО РЕЦЕПТОРОВ В ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Значение альдостерона в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

2.2 Антагонисты альдостерона, их значение в терапии ИБС и ее осложнений.

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика групп пациентов.

3.2. Методы исследования.

3.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ MEGX В КРОВИ У

ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ПРИЕМА ФЕНОБАРБИТАЛА НА КОНЦЕНТРАЦИЮ MEGX В КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ИНФАРКТОМ

МИОКАРДА.

ГЛАВА 6. ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ КАНРЕНОНА В КРОВИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА.

ГЛАВА 7. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ СПИРОНОЛАКТОНА ПРИ ЕГО РАННЕМ НАЗНАЧЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ

С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА.

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА И ФАРМАКОКИНЕТИКА СПИРОНОЛАКТОНА ПРИ РАННЕМ НАЗНАЧЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА»

Под острым коронарным синдромом подразумевают клинические проявления острой недостаточности коронарного кровообращения, как правило, развивающиеся на фоне атеросклероза коронарных артерий. Патоморфологической основой этого состояния является нарушение целостности атеросклеротической бляшки, сопровождающееся тромбозом [17].

ОКС - распространенное состояние, которое может развиться внезапно, в любом месте и в любое время.

Несмотря на впечатляющие успехи в диагностике и лечении в последние десятилетия, острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST остается одной из главных проблем здравоохранения. К примеру, в США около 1 млн. человек ежегодно заболевают острым инфарктом миокарда, а еще около 1 млн. человек попадают в отделения интенсивной терапии с подозрением на инфаркт миокарда. Эффективность лечения и госпитальная летальность, по данным группы экспертов Европейского общества кардиологов (A. Orlandini и соавт., 2006), прямо зависят от доходов на душу населения. В странах с низким доходом, к которым в 2000г., к сожалению, относилась и Россия, госпитальная летальность при ИМ составила 12.1%, а в странах с высоким доходом - 4.9% [12]. Поскольку инфаркт миокарда часто происходит у наиболее активного и работоспособного населения, его психологические и экономические последствия оказываются значительными.

Несмотря на внедрение новых интервенционных методик, основой терапии ИМ остается лекарственная терапия, направленная на ограничение зоны инфаркта и предупреждение его осложнений. Это положение очень актуально на сегодняшний день в России.

На сегодняшний день основными группами препаратов являются тромболитики, антикоагулянты и антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины. При развитии кардиогенных или иных инфекционных, психогенных) осложнений фармакотерапия ИМ может включать нитраты, антиаритмические препараты, диуретики, инотропные средства, антибактериальные и психотропные препараты. Такой объем лекарственных средств увеличивает риск развития нежелательных реакций, частота которых в отделениях интенсивной терапии колеблется от 20% до 38% [Vargas Е., 1998, Joshua L., 2009].

На одну из ведущих ролей для лечения ИМ в последние несколько лет выходят препараты - антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон). Спиронолактон является пролекарством и под влиянием CYP3A4 превращается в активное соединение - канренон.

В многоцентровых исследованиях с участием больных острым инфарктом миокарда убедительно доказана способность ИАПФ снижать смертность и частоту повторных коронарных событий. В последующем было показано, что воздействие ИАПФ на альдостерон снижается при длительном приеме препаратов. Это обусловило разработку альтернативных путей влияния на отдельные компоненты РААС. Одним из таких направлений в настоящее время является изучение применения у пациентов, перенесших ИМ антагонистов альдостерона (спиронолактон, эплеренон).

Интерес к блокаде альдостерона у пациентов с ХСН возрос после получения итогов 2 крупных исследований антагонистов альдостерона у пациентов с ХСН - RALES с спиронолактоном и EPHESUS (у пациентов после инфаркта миокарда) с эплереноном. Оба они доказали положительное влияние обоих препаратов на показатели выживаемости пациентов.

В доступной литературе имеется мало указаний на использование антагонистов альдостерона в первые двое суток от начала симптомов ИМ, на безопасность их применения и фармакокинетические параметры спиронолактона и его активного метаболита канренона у данной группы пациентов.

Найден всего один источник (Hayashi et al.), в котором описана безопасность использования антагонистов альдостерона в ранние сроки от начала симптомов ИМ и их влияние на параметры гемодинамики и размеры сердца. Однако не определялась концентрация канренона и влияющие на нее факторы у данной группы пациентов.

Таким образом, определение активности CYP ЗА4, концентрации канренона и динамика их изменения под влиянием фармакологической стимуляции, оценка клинического значения применения спиронолактона у разных групп пациентов с ИМ позволит оптимизировать фармакотерапию этого заболевания и улучшить прогноз жизни пациентов.

Цель исследования: определить особенности функционирования изофермента CYP3A4 в условиях острого периода инфаркта миокарда, а также изучить эффективность и безопасность спиронолактона при раннем назначении у пациентов с ИМ.

Задачи исследования:

1. Изучить изменение концентрации метаболита лидокаина (моноэтилглицинэксилидид - MEGX) в остром периоде ИМ.

2. Исследовать влияние фенобарбитала на активность изофермента CYP ЗА4 у пациентов с ИМ.

3. Оценить изменение концентрации метаболита спиронолактона -канренона - в крови в остром периоде ИМ.

4. Оценить эффективность и безопасность спиронолактона при назначении препарата в первые сутки острого периода ИМ.

Научная новизна работы.

В проведенном исследовании установлено, что в остром периоде ИМ, осложненного сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови снижена в два раза по сравнению с контролем.

Доказана возможность медикаментозной стимуляции активности изофермента CYP ЗА4 при ИМ, независимо от наличия сердечной недостаточности.

Установлено положительное влияние спиронолактона, назначенного в первые сутки острого периода ИМ, на процессы ремоделирования левого желудочка.

Практическая значимость работы.

При ИМ в целях профилактики развития нежелательных лекарственных явлений при назначении препаратов, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP ЗА4, следует учитывать угнетение функции последнего и, следовательно, сниженную метаболическую активность.

Для точной оценки активности изофермента CYP ЗА4 может быть использован MEGX - тест.

Рекомендуется назначение спиронолактона по показаниям в первые сутки ИМ для уменьшения степени процессов ремоделирования сердца.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Владимиров, Алексей Геннадьевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. У пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация MEGX в крови оказалась выше нормальных значений (132±17 нг/мл против 54±14 нг/мл; р < 0,001), что указывает на повышенную активность изофермента CYP ЗА4. При ИМ, осложненном сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови оказалась ниже нормальных значений (32±2 нг/мл против 54±14 нг/мл; р < 0,001), что указывает на угнетение активности изофермента CYP ЗА4.

2. К 14 дню заболевания у пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация MEGX снижается на 16% (р = 0,31). При ИМ, осложненном сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови возрастает на 146% (р< 0,001).

3. Прием фенобарбитала приводит к росту концентрации MEGX при неосложненном ИМ на 53% (р < 0,001), при осложненном ИМ - на 293%

Ср С 0,001).

4. Концентрация канренона в крови на 4-5 сутки ИМ не различалась в группах неосложненного и осложненного течения ИМ. Прием фенобарбитала приводил к достоверному увеличению концентрации канренона к 14 суткам заболевания в обеих группах на 28% и 38% соответственно.

5. Выявлено достоверное положительное влияние спиронолактона на процессы ремоделирования левого желудочка - уменьшение КСОЛЖ на 6% (р < 0,05) и рост ФВЛЖ на 7% (р < 0,05). Прием препарата сопровождается развитием умеренной гиперкалиемии в 4% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении лекарственных препаратов, подверженных метаболизму в печени, рекомендуется учитывать динамический характер активности изоферментов ЗА4 цитохрома Р450 в остром периоде инфаркта миокарда.

2. При использовании лекарственных средств — индукторов или ингибиторов активности изоферментов CYP ЗА4 в остром периоде ИМ рекомендуется учитывать как сроки назначения препаратов, так и наличие сопутствующей сердечной недостаточности.

Для точной оценки активности изофермента ЗА4 может быть использован MEGX — тест.

3. Применение спиронолактона рекомендуется с 1-х суток инфаркта миокарда для профилактики процессов ремоделирования левого желудочка (уменьшение КСОЛЖ и рост ФВЛЖ).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Владимиров, Алексей Геннадьевич, 2009 год

1.Применение MEGX-теста для оценки активности изофермента цитохрома 3-450 ЗА4. Методические рекомендации. М.2004

2. Метаболизм лекарственных препаратов. Под. ред. Акад.РАМН проф. В.Г.Кукеса. М.Палея-М. 2004

3. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г. М.:ГЭОТАР-МЕД,2004

4. Бабак О .Я., Князькова И.И. Гемодинамические и гуморальные эффекты спиронолактона у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью, http: //rql.net.ua 2004

5. Глезер Г.А. Диуретики. М.: Интербук, 1993

6. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. М. Медицина.1993. Т.1, 208-15"

7. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения Киев.: Здоровья, 1994

8. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Блокада минералокортикоидных рецепторов в терапии сердечно сосудистых заболеваний. Фарматека. 2003; 12: 52-58

9. Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Медиа Медика. 2000

10. Мареев В.Ю. Блокада ренин ангиотензин — альдостероновой системы на разных уровнях. Практикующий врач. 2000;№18:23-24

11. Мареев В.Ю., Скворцов А.А. Ингибиторы АПФ у больных, перенесших инфаркт миокарда. Сердце. 2002; №1: 38-40

12. Руда М.Я. О системе лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиологический вестник 2006; 13: 5-9

13. Шляхто Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. 2001;1:29-32

14. Шхвацабая И.К. Сердечная недостаточность и эффективность гипотензивной терапии при гипертонической болезни. Кардиология, 1987; 27: 5-8

15. Шхвацабая И.К., Юренев А.П. Гипертоническое сердце. Кардиология, 1988; 28: 5-9

16. Bertram G. Katzung Basic and clinical pharmacology. The McGraw-Hill Companies.2004.

17. BraunwalcTs Heart disease: A textbook of Cardiovascular Medicine, 7th edition, Elsevier Saunders,Philadelphia. 2006

18. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (the Randomized Aldactone Evaluation Study RALES.). Am J Cardiol 1996 Oct 15;78(8):902-7.

19. Abiose AK, Mansoor GA, Barry M, Soucier R, Nair CK, Hager D. Effect of spironolactone on endotelial function in patients with congestive heart failure on conventional medical therapy. Am J Cardiol 2004; 93: 1564-6

20. Anker SD. Rauchhaus M. Insights into the pathogenesis of chronic heart failure: immune activation and cachexia.Curr Opin Cardiol 1999 May;14(3):211-6.

21. Anthony YH Lu. Drug Metabolism Research Challenges in the New Millenium 1998; 12: 17-22

22. Autschbach R, Falk V, Lange H, Oellerich M, Walther T, Mohr FW, Dalichau H. Assessment of metabolic liver function and hepatic blood flow during cardiopulmonary bypass. Thorac Cardiovasc Surg 1996; 44: 76-80

23. Bailey DG, Dresser GK. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4:281-97

24. Bailey RW, Brengman ML, Fuh КС, Hamilton SR, Herlong HF, Bulkley GB. Hemodynamic pathogenesis of ischemic hepatic injury following cardiogenic shock/resuscitation. Shock 2000; 14: 451-9

25. Bart Bia, Pivovarov VA. Liver-specific enzymatic activity and radiohepatographic indices in evaluating the functional state of the liver in myicardial infarction. Kardiologiia 1980; 20: 45-50

26. Barr CS, Lang CC, Hanson J, Arnott M, Kennedy N, Struthers AD. Effects of adding spironolactone to an angiotensin — converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76: 1259-65

27. Bradley C. Spironolactone in heart failure—a revived role for an old drug. Intensive Crit Care Nurs 2000 Dec;16(6):403-4.

28. Brilla CG. Maisch B. Zhou G. Weber KT. Hormonal regulation of cardiac fibroblast function. Eur Heart J 1995 May; 16 Suppl C:45-50.

29. Brilla CG. Murphy RL. Smits JF. Struijker Boudier HA. Tan LB. The concept of cardioreparation: Part 1. Pathophysiology of remodelling. J Cardiovasc Risk 1996 Jun;3(3):281-5.

30. Brilla CG. Rupp H. Funck R. Maisch B. The renin-angiotensin-aldosterone system and myocardial collagen matrix remodelling in congestive heart failure. Eur Heart J 1995 Dec; 16 Suppl 0:107-9.

31. Brilla CG. Schencking M. Scheer C. Rupp H. Spironolactone: renaissance of anti-aldosterone therapy in heart failure?. Schweiz Rundsch Med Prax 1997 Apr 2;86(14):566-74.

32. Bulkley GB, Oshima A, Bailey RW. Pathophysiology of hepatic ischemia in cardiogenic shock. Am J Surg 1986; 151: 87-97

33. Castaigne A. Benaceraff S. Renin-angiotensin-aldosterone system and heart failure: therapeutic aspects. Therapie 1998 May-Jun;53(3):285-9.

34. Ceconi C. Cargnoni A. Curello S. Ferrari R. Recognized molecular mechanisms of heart failure: approaches to treatment. Rev Port Cardiol 1998 Oct;17 Suppl 2:1179-91.

35. Cha AJ. Malecha SE. Judge KW. Aldosterone, a new appreciation of its role in heart failure. Pharmacotherapy 2000 Sep;20(9):l 107-15.

36. Chandel В, Shapiro MJ, Kurtz M, Rana WU, Matthews M, Jellinek M, Baue AE. MEGX (monoethylexilidide): a novel in vivo test to measure early hepatic dysfunction after hypovolomic shock. Shock 1995; 3: 51-3; discussion 54-5

37. Chatterjee K., Vigueral CE, Daly P. Neurohumoral abnormalities in heart failure. Heart Failure 1985; 1: 69 - 83

38. Cheymol G, Jaillon P. The effect of cardiac insufficiency on pharmacokinetics. Arch Mai Coeur Vaiss 1989; 82: 391-7

39. Christ M. Ludwig N. Maisch B. Value of aldosterone receptor blockade in diuretic therapy of patients with chronic heart failure. Herz 2002 Mar;27(2):135-49.

40. Christensen H, Asberg A, Holmboe AB, Berg KJ. Coadministration of grapefruit juice increases systemic exposure of diltiazem in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 515-20

41. Cleland JG. Morgan K. Inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure: new insights from basic clinical research. Curr Opin Cardiol 1996 May;l l(3):252-62.

42. Coats A J. Exciting new drugs on the horizon eplerenone, a selective aldosterone receptor antagonist (SARA). Int J Cardiol 2001 Aug;80(l): 1-4.

43. Cody PJ. Issues regerding renin — angiotensin system activity in chronic congestive heart failure. Heart Feilure 1986; 2: 40-49

44. Cosin Aguilar J. Cruz Fernandez JM. de Teresa Galvan E. Ferreira Montero IJ. Lopez-Sendon J. Soler Soler J. Tamargo Menendez J. Neurohormonal factors in heart failure. Rev Esp Cardiol 1996 Apr;49(4):239-52.

45. Dargie HJ. Byrne J. Pathophysiological aspects of the renin-angiotensin-aldosterone system in acute myocardial infarction. J Cardiovasc Risk 1995 Oct;2(5):389-95.

46. De Feo S. Opasich C. Volpi A. Tavazzi L. The process of drug development. The "case" of spironolactone. Ital Heart J 2002 Feb;3(2 Suppl):178-86.

47. Dei Cas L. Metra M. Leier CV. Electrolyte disturbances in chronic heart failure: metabolic and clinical aspects. Clin Cardiol 1995 Jul;18(7):370-6.

48. Delyani JA. Rocha R. Cook CS. Tobert DS. Levin S. Roniker B. Workman DL. Sing YL. Whelihan B. Eplerenone: a selective aldosterone receptor antagonist (SARA). Cardiovasc Drug Rev 2001 Fall; 19(3): 185-200.

49. Denis B, Dimitriou R, Machecourt J, wolf JE, Page E, Reboud JP. Hyperaldosteronism in the acute phase of myocardial infarction. Effects of its treatment on the prevention of ventricular fibrillation. Arch Mai Coeur Vaiss 1984; 77: 35-40

50. Diercks GF. Overdiek JW. van Veldhuisen DJ. Effect of aldosterone antagonism in heart failure: pharmacotherapeutic options. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 Feb 3;145(5):204-8.

51. Dietz R. Osterziel KJ. Willenbrock R. Gulba DC. von Harsdorf R. Ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Thromb Haemost 1999 Sep;82 Suppl 1:73-5.

52. Doggrell SA. Brown L. The spironolactone renaissance. Expert Opin Investig Drugs 2001 May;10(5):943-54.

53. Dong Q, Liu KS, Liu HB, Li SR, Han YP, Wang Y, Liu G, Wang XP, Xu LF, Li XC. Effect of spironolactone on left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2005; 33: 315-19

54. Drayer DE, Lorenzo B, Werns S, Reidenberg MM. Plasma levels, protein binding and elimination data of lidocaine and active metabolites in cardiac patients of varios ages. Clin Pharmacol Ther 1983; 34: 14-22

55. Duprez DA. De Buyzere ML. Rietzschel ER. Taes Y. Clement DL. Morgan D. Cohn JN. Inverse relationship between aldosterone and large artery compliance in chronically treated heart failure patients. Eur Heart J 1998 Sep;19(9):1371-6.

56. Francis GS. Neurohumoral activation and progression of heart failure: hypothetical and clinical considerations. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32 Suppl 1:S 16-21.

57. Funck RC. Wilke A. Rupp H. Maisch B. Brilla CG. Cardiac structure-function relationship and the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive heart disease. Herz 1995 Oct;20(5):330-9.

58. Gardiner P, Schrode K, Quinlan D, Martin BK, Borcham DR, Rogers MS, Stubbs K, Smith M, Karim A. Spironolactone metabolism: steady state serum levels of the sulfur - containing metabolites. J Clih Pharmacol 1989; 29: 342-7

59. Gawronska-Szklarz В, Musial DH, Pawlik A, Paprota B. Effect of experimental diabetes on pharmakokinetic parameters of lidocaine and MEGX in rats. Pol J Pharmacol; 55: 619-24

60. Giesen PL, Peltenburg HG, de Zwaan C, Janson PC, Flendrig JG, Hermens WT. Greater than expected alanine aminotransferase activities in plasma and in hearts of patients with acute myocardial infarction. Clin Chem 1989 Feb; 35(2):279-83

61. Guzeeva VA. Liver pathology in myocardial infarction. Kardiologiia, 1977 Jan; 17(1): 119-23

62. Halkin H, Meffm P, Melmon KL, Rowland M. Influence of congestive heart failure on blood vessels of lidocaine and its active monodeethylated metabolite. Clin Pharmacol Ther 1975; 17: 669-76

63. Haller C. Diuretic therapy in congestive heart failure—new views on spironolactone therapy. Ther Umsch 2000 Jun;57(6):374-9.

64. Hameedi A. Chadow HL. The promise of selective aldosterone receptor antagonists for the treatment of hypertension and congestive heart failure. Curr Hypertens Rep 2000 Aug;2(4):378-83.

65. Jakob SM, Ruokonen E, Rosenberg PH, Takala J. Effect of dopamine-induced changes in splanchnic blood flow on MEGX production from lidocaine in septic and cardiac surgery patients. Shock 2002; 18: 1-7

66. Igonin AA, Armstrong VW, Shipkova M, Kukes VG, Oellerich M. The monoethylexilidide (MEGX) test as a marker of hepatic dysfunction in septic patients with pneumonia. Clin Chem Lab Med 2000; 38:1125-8

67. Karram T. Hoffman A. Abbasi A. Abassi Z. Aldosterone—classic and non classic effects. Harefuah 2002 Jun;141(6):544-51, 578, 577.

68. Korkmaz ME. Muderrisoglu H. Ulucam M. Ozin B. Effects of spironolactone on heart rate variability and left ventricular systolic function in severe ischemic heart failure. Am J Cardiol 2000 Sep 15;86(6):649-53.

69. Kukin ML. Beta-blockers and spironolactone in heart failure. Curr Cardiol Rep 2000 Mar;2(2):87-9.

70. Kumada T, Himura Y, Iwata T, Nakamura Y, Fukuda Y, Fujiwara H, Kawai C. Liver function in congestive heart failure: abnormal elevation of serum hepatic enzyme and hepatic venous flow velocity. Jpn Circ J 1989; 53: 165-74

71. Lechat P. Prevention of heart failure progression: current approaches. Eur Heart J 1998 Feb;19 Suppl B:B12-8.

72. Lehmann U, Armstrong VW, Schutz E, Regel G, Pape D, Oellerich M. Monoethylexylidide as an early predictor of posttraumatic multiple organ failure. TherDrugMonit 1995; 17: 125-32

73. Liew D. Krum H. The role of aldosterone receptor blockade in the management of cardiovascular disease. Curr Opin Investig Drugs 2002 0ct;3(10): 1468-73.

74. Lijnen P. Petrov V. Induction of cardiac fibrosis by aldosterone. J Mol Cell Cardiol 2000 Jun;32(6):865-79.

75. Linder MW, Prough RA, Valdes R. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficiency. Clin Chem 1997; 43: 254-66

76. Lloyd SJ. Mauro VF. Spironolactone in the treatment of congestive heart failure. Ann Pharmacother 2000 Nov;34(l 1): 1336-40.

77. Lopes ME. Le Corvoisier P. Tabet JY. Su JB. Badoual T. Cachin JC. Merlet P. Castaigne A. Hittinger L. Aldosterone and its antagonists in heart failure. Presse Med 2003 Jan 18;32(2):79-87.

78. Lukoshiavichius LI, Grigaliunene VI, Prashkiavichius AK. Activity of key enzymes of glycolysis in the rat liver during the development of experimental myocardial necrosis. Kardiologiia 1977; 17: 133-6

79. MacFadyen RJ. Barr CS. Struthers AD. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Res 1997 Jul;35(l):30-4.

80. MacFadyen RJ. Lee AF. Morton JJ. Pringle SD. Struthers AD. How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure? Heart 1999 Jul;82(l):57-61.

81. McMahon EG. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol 2001 Apr; 1(2): 190-6.

82. Mantero F. Lucarelli G. Aldosterone antagonists in hypertension and heart failure. Ann Endocrinol (Paris) 2000 Feb;61(l):52-60.

83. Martin PY. Schrier RW. Sodium and water retention in heart failure: pathogenesis and treatment. Kidney Int Suppl 1997 Jun;59:S57-61.

84. Маха JL, Melton LB, Ogu CC, Sills MN, Limanni A. Rhabdomyolysis after concomitant use of cyclosporine, simvastatin,gemfibrosil and intraconazole. Ann Pharmacother 2002; 36: 820-3

85. Maynard ND, Bihari DJ, Dalton RN, Beale R, Smithies MN, Mason RC. Liver function and splanchnic ischemia in critically ill patients. Chest 1997; 111: 180-7

86. McKidney DS, Boulet J, Sachdeva K, Wang P, Chichester C. Endotoxic shock alters the pharmakokinetics of lidocaine and monoethylexylidide. Shock 2002; 17: 199-204

87. Meier DJ, Pitt B, Rajagopalan S. Eplerenone: will it have a role in the treatment of acute coronary syndromes. Curr Cardiol Rep 2004; 6: 259-63

88. Miller AB. Srivastava P. Angiotensin receptor blockers and aldosterone antagonists in chronic heart failure. Cardiol Clin 2001 May; 19(2): 195-202

89. Modena MG, Aventa P, Menozzi M el al. Aldosterone inhibition limits collagen synthesis and progressive left ventricular enlargement after anterior myocardial infarction. Am Heart J 2001; 141: 41-46

90. Montalescot G. High admission plasma aldosterone increases risk of death in STEMI. Circulation 2006; 7: 123-28.

91. Moore TD, Nawarskas JJ, Anderson JR. Eplerenone: a selective aldosterone receptor antagonist for hypertension and heart failure. Heart Dis; 5: 354-63

92. Narang PK,Grouthamel WG,Carliner NH,Fisher ML. Lidocaine and its active metabolites. Clin Pharmacol Ther 1978;24:654-62

93. Nation RL, Triggs EJ, Selig M. Lignocaine kinetics in cardiac patients and aged subjects. Br J Clin Pharmacol 1977; 4: 439-48

94. Neubauer H,Mugge A. Thienopyridines aand statins: assessing a potential drug-drug interaction. Curr Pharm Des 2006;12:1271-80

95. Ng CY, Ghabrai H, Morgan DJ, Small wood RA, Angus PW. Effects of acute myocardial infarction on theophylline elimination in rats. Drug Metab Dispos 1997; 25: 61-5

96. Oellerich M.,Armstrong VW. The MEGX test: a tool for the real-time assessment of hepatic function. Ther Drug Monit 2001;23:81-92

97. Oellerich M, Burdelski M. at al. Lidocaine metabolite formation as a measure of the liver function in patients witn cirrhosis. Ther Drug Monit 1990; 12: 219-26

98. Oellerich M, Burdelski M at al. Lidocaine metabolite formation as a measure of pre-transplant liver function. Lancet 1989; 1: 640-2

99. Oellerich M, Schutz E, Polzien F, Ringe B, Armstrong VW, Hartmann H. at al. Influence of gender on the monoethylglycinexylidide test in normal subjects and liver donors. Ther Drug Monit 1994; 16: 225-31

100. Oostenbrock RJ, Willems GM, Boumans ML, Soeters PB, Hermens WT. Liver damage as a potential source of error in the estimation of myocardial infarct size from plasma creatine kinase activity. Cardiovasc Res. 19851. Feb; 19(2): 113-9

101. Orlando R, Palatini P. The effect of age on plasma MEGX concentrations. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 206-8

102. Palmieri EA. Biondi B. Fazio S. Aldosterone receptor blockade in the management of heart failure. Heart Fail Rev 2002 Apr;7(2):205-19.

103. Pasquale PD. Stefano GD. Paterna S. Mineralocorticoids and cardiovascular diseases. Status of knowledge from experimental and clinical studies. Ital Heart J 2000 Sep;l(9):595-604.

104. Pea F, Furlanut M. Pharmacokinetic aspects of treating infections in the untensive care unit: focus on drug interactions. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 833-68

105. Pea F, Licari M, Baldassarre M, Furlanut M. MEGX disposition in critically-ill trauma patients: subsequent assessments during the first week following trauma. Fundam Clin Pharmacol 2002; 16: 519-25

106. Pfeffer MA. New treasures from old? EPHESUS. Eplerenome Post-AHI Heart Failure Efficacy and Survival Study. Cardiovasc Drugs Ther 2001 Jan;15(l):ll-3.

107. Pitt В. ACE inhibitors in heart failure: prospects and limitations. Cardiovasc Drugs Ther 1997 May;l 1 Suppl 1:285-90.

108. Pitt B. Aldosterone blockade in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2003; 107: 2559-65

109. Pitt B. Do diuretics and aldosterone receptor antagonists improve ventricular remodeling? J Card Fail 2002 Dec;8(6 Suppl):S491-3.

110. Pitt В. Escape" of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther 1995 Feb;9(l):145-9.

111. Pitt B. Chang P. Grossman W. Dunlay M. Timmermans PB. Rationale, background, and design of the randomized angiotensin receptor antagonist--angiotensin-converting enzyme inhibitor study (RAAS). Am J Cardiol 1996 Nov 15;78(10):1129-31.

112. Pitt D. ACE inhibitor co-therapy in patients with heart failure: rationale for the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Eur Heart J 1995 Dec; 16 Suppl N: 107-10.

113. Plant NJ.,Gibson GG. Evaluation of the toxicological relevance of CYP3A4 induction. Curr Opin Drug Discov Devel 2003;6: 50-6

114. Pool PE. Neurohormonal activation in the treatment of congestive heart failure: basis for new treatments? Cardiology 1998 Jul;90(l):l-7.

115. Potter JM, Hickman PE. Use of monoehylexylidide as a liver function test in liver transplant recipient. Transplantation 1993; 56: 1385-8

116. Pritchard-Davies R, Gross AS, Shenfield GM. The effect of liver disease and food on plasma MEGX concentracions. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 298-301

117. Purcell PN, Branson RD, Schroeder TJ, Davis K, Johnson DJ. Monoethylexylidide production parallels in hepatic blood flow and oxygendelivery in lung injury managed with positive end-expiratory pressure. J Trauma 1992;33:482-6

118. Rademaker MT. Cameron VA. Charles С J. Espiner EA. Nicholls MG. Pemberton CJ. Richards AM. Neurohormones in an ovine model of compensated postinfarction left ventricular dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000 Mar;278(3):H731 -40.

119. Rajagopalan S. Pitt B. Aldosterone as a target in congestive heart failure. Med Clin North Am 2003 Mar;87(2):441-57.

120. Regitz-Zagrosek V. Neuss M. Fleck E. Effects of angiotensin receptor antagonists in heart failure: clinical and experimental aspects. Eur Heart J 1995 Dec; 16 Suppl N:86-91.

121. Reichel C, Skodra T, Nacke A, Spengler U, Sauerbruch T. The lignocaine metabolite (MEGX) liver function test and P-450 induction in humans. Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 535-9

122. Richardson M. Cockbum N. Cleland JG. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. Eur J Heart Fail 1999 Mar;l(l):109-15.

123. Rietzschel E. Duprez DA. De Buyzere ML. Clement DL. Inverse relation between aldosterone and venous capacitance in chronically treated congestive heart failure. Am J Cardiol 2000 Apr 15;85(8):977-80.

124. Rocha R. Williams GH. Rationale for the use of aldosterone antagonists in congestive heart failure. Drugs 2002;62(5):723-31.

125. Rodriguez JA, Godoy I, Castro P, Quintana JC, Chavez E, Yovanovich J, Corbalan R, Chavez A. Effects of ramipril and spironolactone on ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Rev Med Chil 1997; 125: 643 52

126. Roig E. Perez-Villa F. Morales M. Jimenez W. Orus J. Heras M. Sanz G. Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000 Jan;21(l):53-7.

127. Rossi GP. Cavallin M. Nussdorfer GG. Pessina AC. The endothelin-aldosterone axis and cardiovascular diseases. J Cardiovasc Pharmacol 2001 Nov;38 Suppl 2:S49-52.

128. Satoh M. Nakamura M. Saitoh H. Satoh H. Akatsu T. Iwasaka J. Masuda T. Hiramori K. Aldosterone synthase (CYP11B2) expression and myocardial fibrosis in the failing human heart. Clin Sci (Lond) 2002 Apr;102(4):381-6.

129. Schroeter J, Wandel C, Bohrer H, Schmidt H, Bottiger BW, Martin E. Lignocaine metabolite formation: an indicator for liver dysfunction and predictor of survival in surgical intensive care patients. Anaesthesia 1995; 50: 850-4

130. Shah KB, Rao K, Sawyer R, Gottlieb SS. The adequacy of laboratory monitoring in patients treated with spironolactone for congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 845-9

131. Sigurdsson A. Neurohormonal activation in patients with acute myocardial infarction or chronic congestive heart failure. With special reference to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. Blood Press Suppl 1995;1:1-45.

132. Simko F. Simko J. Heart failure and angiotensin converting enzyme inhibition: problems and perspectives. Physiol Res 1999;48(l):l-8.

133. Simko F. Bada V. Simkova M. Simko J. Kovacs L. Hulin I. The significance of aldosterone in chronic heart failure: the RALES study. Vnitr Lek 2002 Aug;48(8):767-72.

134. Soberman JE. Weber KT. Spironolactone in congestive heart failure. Curr Hypertens Rep 2000 Oct;2(5):451-6.

135. St John Sutton M, Ferrari VA. Prevention of left ventricular remodeling after myocardial infarction. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2002; 4: 97-108

136. Stier CT Jr. Koenig S. Lee DY. Chawla M. Frishman WH. Aldosterone and aldosterone antagonism in cardiovascular disease: focus on eplerenone (Inspra). Heart Dis 2003 Mar-Apr;5(2):102-18.

137. Struthers AD. Aldosterone escape during ACE inhibitor therapy in chronic heart failure. Eur Heart J 1995 Dec; 16 Suppl N: 103-6.

138. Struthers AD. Two new culprits in cardiovascular disease: QT dispersion and aldosterone. J Hum Hypertens 1995 Aug;9(8):659-61.

139. Sturgill MG, Lanbert GH. Xenobiotic induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function. Clin Chem 1997; 43: 1512-26

140. Sun Y. Weber KT. Cardiac remodelling by fibrous tissue: role of local factors and circulating hormones. Ann Med 1998 Aug;30 Suppl 1:3-8.

141. Tanaka K, Oda Y, Asada A, Fujimori M, Funae Y. Metabolism of lidocaine by rat pulmonary cytochrome P450. Biochem Pharmacol 1994; 47: 1061-6

142. Thomas AR, Chan LN, Bauman JL, Olopade CO. Prolongation of the QT interval related to cisapride-diltiazem interaction. Pharmacotherapy 2001; 18: 381-5

143. Tillmann HC. Schumacher B. Yasenyev O. Junker M. Christ M. Feuring M. Wehling M. Acute effects of aldosterone on intracardiac monophasic action potentials. Int J Cardiol 2002 Jul;84(l):33-9; discussion 39-40.

144. Tonini M, De Ponti F, Di Nucci A, Crema F. Review article: cardiac adverse events of gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1585-91

145. Ucar M, Mjorndat T, Dahlqvist R. HMG-CoA reductase inhibitors and myotoxicity. Drug Saf 2000; 22: 441-57

146. Walsh RM, Tanaka J, Malchesky PS, Sato N, Nakayama S, Vogt DP, Broughan ТА, Hermann RE, Castellani WJ. Monoethylglycinexylidide formation as an independent measure of warm hepatic ischemia and reperfusion injury. J Surg Res 1995;59:361-50/)

147. Wang D, Liu Y-H, Yang X-P et al. Role of selective aldosterone blocker in mice with chronic heart failure following myocardial infarction. Hypertension 2002; 40: 412

148. Weber KT. Sun Y. Campbell SE. Structural remodelling of the heart by fibrous tissue: role of circulating hormones and locally produced peptides. Eur Heart J 1995 Dec; 16 Suppl N:12-8.

149. Wilke A. Funck R. Rupp H. Brilla CG. Effect of the renin-angiotensin-aldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure. Basic Res Cardiol 1996;91 Suppl 2:79-84.

150. Willims D,Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmakokinet 2002; 41:343-70

151. Yamreudeewong W, DeBisschop M, Martin LG, Lower DL. Potentially significant drug interactions of class III antiarrhythmic drugs. Drug Saf 2003; 26: 421-38

152. Yee KM. Pringle SD. Struthers AD. Circadian variation in the effects of aldosterone blockade on heart rate variability and QT dispersion in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001 Jun 1;37(7): 1800-7.

153. Zannad F. Aldosterone and heart failure. Eur Heart J 1995 Dec; 16 Suppl N:98-102.

154. Zannad F. Dousset B. Alia F. Treatment of congestive heart failure: interfering the aldosterone-cardiac extracellular matrix relationship. Hypertension 2001 Nov;3 8(5): 1227-32.

155. Zillich AJ. Carter BL. Eplerenone—a novel selective aldosterone blocker. Ann Pharmacother 2002 Oct;36( 10): 1567-76.