Состояние центральной гемодинамики и сосудистой жесткости у больных острым инфарктом миокарда и их изменения под влиянием лечебных воздействий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Ромашова, Анна Андреевна

• Ромашова, Анна Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ромашова, Анна Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОНЯТИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЁСТКОСТИ, МЕТОДЫ ЕЁ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Биомеханические свойства артерий

1.2. Особенности строения артериальной стенки. Понятие сосудистого ремоделирования

1.3. Эндотелиальная дисфункция и артериальная ригидность

1.4.Методы определения параметров артериальной жёсткости

1.5. Факторы, влияющие на сосудистую жёсткость

1.6. Показатели гемодинамики и сосудистая жёсткость

1.7. Коррекция артериальной жёсткости

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика исследуемого контингента

2.1.1. Общая характеристика наблюдений

2.1.2. Социально-демографическая характеристика пациентов

2.1.3. Характеристика основного заболевания и осложнений

2.1.4. Анализ сопутствующих заболеваний (соматический анамнез)

2.1.5. Оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

2.1.6. Проводимое лечение

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.3. Ангиоскрининг

2.2.4. Фотоплетизмография

2.2.5. Пульсоксиметрия

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности состояния артериальной ригидности у мужчин

с острым инфарктом миокарда

3.2. Влияние фармакотерапии на скорость распространения пульсовой волны в аорте при остром инфаркте миокарда

3.2.1. Антагонисты альдостерона в лечении острого инфаркта

миокарда

3.3. Гемодинамические показатели при остром инфаркте миокарда и влияние на них фармакотерапии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

!

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АПФ - ангиотензин-превращающий фермент АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II АУ-блокада - атрио-вентрикулярная блокада БЛ / БПНПГ - блокада левой / правой ножки пучка Гиса ВПР - вегетативный показатель ритма ВСР - вариабельность сердечного ритма ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГМК - гладкомышечные клетки ГЭРБ - гастро-эзофагально-рефлюксная болезнь ДАД - диастолическое артериальное давление ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы ДС - диагностическая специфичность ДЧ - диагностическая чувствительность ЖТ - желудочковая тахикардия ЖЭС — желудочковая экстрасистолия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВР - индекс вегетативного равновесия

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИН - индекс напряжения

ИСГ — изолированная систолическая гипертензия КГЭ - кожно-гальванический элемент КДО — конечный диастолический объём КДР - конечный диастолический размер КСО - конечный систолический объём

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛТ - ложная тревога

МКБ - мочекаменная болезнь

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

НК — недостаточность кровообращения

НТУ - нарушение толерантности к углеводам

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОПСС - общее периферическое сопротивление

ПАГ - пограничная артериальная гипертензия

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПАПР - показатель адекватности процессов регуляции

ПВ - пульсовая волна

ПИТ - палата интенсивной терапии

РАС - ренин-ангиотензиновая система

СА-блокада - сино-аурикулярная блокада

СА - систолическое артериальное давление

СВ - сердечный выброс

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

СС - сердечно-сосудистый

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФВ - фракция выброса

ФЖ - фибрилляция желудочков

ФК - функциональный класс

ФПГ - фотоплетизмография

ФР - фактор риска

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦАД - центральное артериальное давление

ЦПАД - центральное пульсовое артериальное давление

ЦСАД - центральное систолическое артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - элетрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние центральной гемодинамики и сосудистой жесткости у больных острым инфарктом миокарда и их изменения под влиянием лечебных воздействий»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире: ни по какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ [2, 5].

По оценкам ВОЗ, в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 миллиона человек, что составило 30% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,3 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца и 6,2 миллиона человек в результате инсульта [5].

Эта проблема в разной степени затрагивает страны с низким и средним уровнем дохода. Более 80% случаев смерти от ССЗ происходит в этих странах, почти в равной мере среди мужчин и женщин [2].

К 2030 году около 23,6 миллионов человек умрет от ССЗ, главным образом, от болезней сердца и инсульта, которые, по прогнозам, останутся единственными основными причинами смерти [5].

По данным Федеральной службы государственной статистики по состоянию на 2009 год, в Российской Федерации летальность вследствие острого коронарного синдрома выросла с 15,9% в 2007 году до 16,2% в 2009 году, увеличилось число инфарктов миокарда (ИМ) в молодом и трудоспособном возрасте [21].

Совершенствование подходов к профилактике и лечению ИБС, несмотря на несомненные успехи последних десятилетий, остается наиболее актуальной проблемой современной медицины. Главный путь осуществления вторичной профилактики - модификация факторов риска, польза от которой определяется исходным абсолютным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) для конкретного индивида [44, 47, 51].

Шкалы (Фремингемская, SCORE и др.), используемые в практической кардиологии для оценки сердечно-сосудистого риска, недостаточно полно его предсказывают. В связи с этим последние годы ведётся поиск новых,

более объективных маркеров кардиоваскулярного риска [3]. В последнее время в альтернативу традиционным шкалам для оценки риска все чаще предлагается ориентироваться на поражение органов-мишеней. Наиболее привлекательной для практического использования выглядит оценка жёсткости магистральных артерий [44]. В Согласительном документе европейских экспертов говорится, что измерение эластичности крупных сосудов имеет значительные преимущества перед классическими факторами риска, так как напрямую отражает реально существующее поражение сосудистой стенки [76, 150].

Доказано, что важную роль в патогенезе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы играет повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий [34, 40, 76, 79, 83, 150, 177, 188, 240, 266]. Проблема жесткости магистральных артерий всегда занимала значимое место в кардиологии. Возросший интерес к биомеханическим свойствам артериальной стенки в последние годы можно объяснить рядом обстоятельств. Прежде всего, методическими возможностями - классическая методика определения артериальной ригидности не только переживает свой очередной ренессанс, но и усовершенствовалась, модифицировалась и дополнилась другими, принципиально отличными методами исследования упруго-вязких свойств артерий [40, 150]. До недавнего времени для изучения эластических свойств аорты использовались инвазивные методы исследования, связанные с катетеризацией сосудов и позволяющие судить об их эластических свойствах по изменению отношения давление/диаметр с помощью вмонтированного в катетер ультразвукового датчика. Несмотря на сложность и высокую стоимость оборудования, эта методика является наиболее надежной и точной. В то же время в последнее десятилетие все более широкое применение находят такие неинвазивные методы, как магнитно-резонансная томография, допплерография, а также определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) [31, 41]. Одним из современных устройств, позволяющих ис-

следовать СРПВ, является артериограф BPLab Vasotens (Россия), который автоматически рассчитывает ее по средствам программы BPLab Win. Этот неиивазивный метод прост, точен и может быть использован как в крупномасштабных эпидемиологических, так и в клинических исследованиях [52].

В ходе многочисленных исследований выявлены основные факторы и клинические состояния, ассоциированные с повышением данного показателя: наследственность по ССЗ и сахарному диабету, гиподинамия, ожирение, курение, гиперхолестеринемия, СД и нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертония, ИБС, застойная сердечная, хроническая почечная недостаточность и др. [6, 18, 19, 24, 38, 42, 81, 82, 84, 86, 99, 109, 112, 127, 129, 151, 191, 204, 221, 237, 246, 256]. Однако чётких данных о состоянии артериальной ригидности при остром инфаркте миокарда (ОИМ) в литературе нет. Поэтому проблема изучения особенностей сосудистой жёсткости при столь грозном и нередко фатальном ССО является актуальной для современной кардиологии с точки зрения прогнозирования риска и, возможно, оценки эффективности проводимой фармакотерапии.

Цель исследования - повышение эффективности лечения инфаркта миокарда путём коррекции фармакотерапии, основанной на изучении состояния центральной гемодинамики, сосудистой жёсткости и их изменений в результате различных лечебных воздействий.

Задачи исследования:

1. Определить показатели сосудистой жёсткости (скорость распространения пульсовой волны в аорте) и центральной гемодинамики (систолическое аортальное давление) у больных острым инфарктом миокарда в сравнении с пациентами с верифицированной стабильной стенокардией напряжения.

2. Выявить основные факторы, влияющие на сосудистую жёсткость у больных с острым инфарктом миокарда.

3. Исследовать особенности течения острого инфаркта миокарда в зависимости от основных показателей сосудистой жёсткости и показателей вариабельности сердечного ритма.

4. Исследовать показатели пульсоксиметрии у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от показателей сосудистой жёсткости и оценить состояние артериальной ригидности у мужчин с острым инфарктом миокарда в сочетании с патологией дыхательной системы.

5. Исследовать изменения сосудистой жёсткости и центральной гемодинамики под влиянием лекарственных препаратов, обладающих гемодина-мическими эффектами, на основании которых выработать рекомендации по коррекции тактики лечения больных острым инфарктом миокарда.

Научная новизна исследования

Впервые:

- доказано, что у мужчин с острым ИМ, по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией напряжения, наблюдается значительное повышение артериальной жёсткости, регистрируется повышение центрального систолического АД и уменьшение разницы систолических давлений в аорте и на периферии;

- для больных острым ИМ определена прогностическая значимость артериальной жёсткости и систолического давления в аорте как маркёра, отражающего суммарный сердечно-сосудистый риск; доказано, что определение увеличения скорости распространения пульсовой волны в аорте отражает повышение ригидности сосудистой стенки, что во взаимосвязи с показателями вариабельности сердечного ритма может явиться способом прогнозирования риска возникновения желудочковых нарушений ритма, развития и прогрессирования сердечной недостаточности при остром ИМ;

- проанализировано влияние разных антигипертензивных препаратов одной фармакологической группы на скорость распространения пульсовой волны и центральное систолическое давление у мужчин с острым ИМ и установлено, что применение зофеноприла и добавление спиронолактона к стандартной терапии повышает эффективность лечения острого ИМ.

Практическая значимость работы

Проведение ангиоскрининга с помощью монитора артериального давления ВРЬаЬ Уазо1епз у больных с острым ИМ повысило эффективность выявления на основании показателей сосудистой жёсткости и центральной гемодинамики пациентов с высоким риском возникновения жизнеугрожаю-щих нарушений ритма, развития и прогрессирования сердечной недостаточности.

Снижение скорости распространения пульсовой волны и нормализация показателей гемодинамики под влиянием проводимой фармакотерапии доказало преимущество применения зофеноприла при остром ИМ и целесообразность добавления спиронолактона к стандартной схеме лечения.

Анализ динамики артериальной жёсткости, показателей периферической и центральной гемодинамики на фоне проводимой антигипертензивной терапии позволяет обосновать применение показателя скорости распространения пульсовой волны в аорте у больных с острым ИМ в качестве надёжного критерия контроля эффективности медикаментозной терапии в реальной клинической практике.

Использование ангиоскрининга во взаимосвязи с Эхо-КГ и ФПГ позволяет выявить группы больных острым ИМ с повышенным риском осложнений, индивидуализировать методы вторичной профилактики и повысить эффективность конечных точек лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Скорость распространения пульсовой волны, характеризующая артериальную жёсткость, является значимым маркёром определения высокого суммарного сердечно-сосудистого риска при остром ИМ.

2. Ангиоскрининг - простой неинвазивный метод, доступный в общей врачебной практике, включает определение показателей артериальной жёсткости, центральной и периферической гемодинамики, являющихся важными критериями оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных острым ИМ, может использоваться для контроля эффективности медикаментозной терапии.

3. Применение зофеноприла при остром ИМ оказывает положительное влияние на жёсткость магистральных сосудов, показатели центральной гемодинамики, что снижает риск неблагоприятного течения заболевания.

ГЛАВА 1. ПОНЯТИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЁСТКОСТИ, МЕТОДЫ ЕЁ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Биомеханические свойства артерий

Изменение с возрастом эластических свойств крупных артериальных стволов - давно и хорошо известный факт. Ещё в середине XVII века английский учёный, врач Томас Сиденхем сказал: «Человек столь же стар, как его артерии». А в 19 веке, задолго до внедрения в широкую медицинскую практику манжеточного сфигмоманометра, артериосклероз распознавался клиницистами и учитывался страховыми компаниями как индикатор сосудистого старения, сопряженный с повышенной вероятностью сердечнососудистой смертности [4].

О значении именно этого феномена (прогрессивного нарастания жёсткости центральных артерий) в качестве маркёра сосудистого старения свидетельствуют многочисленные исследования, посвященные проблеме биологического возраста [4, 16].

Для оценки биомеханических свойств артериальной стенки используются различные параметры. Основной термин, принятый для обозначения способности артерий к расширению и сужению в процессе сердечного цикла, - это артериальная жёсткость. Такие понятия, как артериальный комп-лайнс, растяжимость и эластичность, являются различными аспектами артериальной жёсткости. Хотя эти термины взаимосвязаны, они не являются синонимами [50, 190, 199].

Податливость артериальной стенки (комплайнс, compliance) - это ответная, согласованная с АД пропускная способность артерии, определяющаяся как изменение объёма фиксированного участка артерии в ответ на изменение давления в нём [8, 25, 29, 43, 190]. Это абсолютная величина, которая определяется по формуле C=AV/AP, где С - комплайнс, AV - изменение объёма, АР - изменение давления. Единицей измерения параметров, ха-

растеризующих объёмно-упругие соотношения, является дин/см" (10

л

дин/см =0,0075 мм рт.ст.) [190]. Коэффициент податливости отражает зависимость упругой деформации стенок артерий от действующего артериального давления [183]. Растяжимость артериальной стенки (с^епзПмШу) - это способность стенки сосуда к растяжению и изменению объёма под влиянием изменяющегося давления [25, 43, 190]. Данная величина определяется как относительное изменение площади поперечного сечения сосуда на единицу давления. Растяжимость математически выражается как БНАУ/(АР-У), где - растяжимость артерии, АУ - изменение объёма, АР - изменение давления, V - исходный объём. Этот показатель определяется структурой сосудистой стенки, тонусом гладких мышц и уровнем АД [35, 41]. Для сосудов мышечного типа большое значение имеет функциональное состояние мышечных элементов и степень пассивного напряжения соединительнотканной основы, для сосудов эластического типа - состояние эластинового компонента [53, 192, 240]. Потеря сосудами эластичности приводит к уменьшению комплайнса и растяжимости артериальной стенки и повышению её ригидности (жёсткости) [50, 213]. Артериальная жёсткость (эНТ^езз) - это величина, обратная растяжимости [25, 190]. Жёсткость математически выражается как 8=АР-У/АУ, где 8 - жёсткость артериальной стенки, АР -изменение давления, V - исходный объём, АУ - изменение объёма [44, 194].

Многочисленные исследования, посвященные проблеме биологического возраста, определяют феномен прогрессивного нарастания жёсткости центральных артерий в качестве маркёра сосудистого старения, отражающего реально существующее поражение сосудистой стенки [16, 150, 181, 199].

1.2 Особенности строения артериальной стенки. Понятие сосуд истого ремодел ирован ия

Артериальная система представлена разветвляющейся сетью сосудов разного калибра [44, 53]. Все они имеют однотипное строение - состоят из

трёх концентрических слоев: наружного - адвентиции, среднего, преимущественно мышечного, и внутреннего - интимы с монослоем эндотелиальных клеток. Однако морфологическая организация артерий разного калибра существенно отличается [53, 240, 241].

Физические свойства артериальной стенки преимущественно зависят от двух экстрацеллюлярных белков - эластина и коллагена. В аорте доминирует эластин, в периферических сосудах преобладает коллаген и гладко-мышечные клетки. Коллагеновые волокна более упругие, чем эластиновые, поэтому с увеличение расстояния от сердца сосуды становятся более жёсткими, упругими. Коллагеновые волокна вносят основной вклад в жёсткость сосудистой стенки и защищают её от разрушения. Эластин, наоборот, обладает большей растяжимостью, необходимой для смягчения импульсов давления при сердечных сокращениях [234, 240]. В зависимости от соотношения эластиновых и коллагеновых волокон в стенке артериальные сосуды разделяются на сосуды эластического, мышечного и смешанного (мышечно-эластического) типов. К основным сосудам эластического типа относят аорту, лёгочный ствол, смешанного типа - сонную и подключичную артерии, мышечного типа - сосуды среднего и мелкого калибра [41, 53].

Содержание коллагена и эластина в артериальной стенке регулируется медленным процессом синтеза и распада. Распад эластина и коллагена осуществляется посредством катаболических матриксных металлопротеаз [204, 240, 270]. Нарушение этого процесса обычно приводит к изменению пропорции эластин - коллаген в сторону преобладания последнего. При этом уменьшается содержание эластина в артериальной стенке, что ведёт к снижению её эластичности. Кроме того, продукцию коллагена стимулирует и повышенное артериальное давление [213, 214]. На гистологическом уровне артериальное старение проявляется как увеличение в 2 - 3 раза толщины комплекса интима-медиа. Гистологическое исследование жёстких артерий выявляет разрушенный эндотелий, повышенное содержание коллагена, ра-

зорванные молекулы эластина, гипертрофию мышечного слоя сосудистой стенки, воспалительную активность и повышенный уровень матриксных ме-таллопротеаз [220, 261, 263].

Сосудистое ремоделирование - это структурная реорганизация сосудистой стенки, происходящая в ответ на долговременное воздействие патологических реакций [8, 125, 213]. Это неизменный атрибут артериальной гипертензии, проявляющийся адаптивной модификацией функции и морфологии сосудов, что, с одной стороны, является, осложнением, с другой -фактором прогрессирования артериальной гипертензии [5]. Процесс сосудистого ремоделирования включает две стадии: стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трасмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и морфологическую стадию, характеризующуюся структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя [45].

Стадия функциональных изменений сосудов в виде вазоконстриктор-ной реакции в «континууме ремоделирования сосудов» при артериальной гипертензии начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. Длительно существующая адаптация сменяется нарушением структуры сосудов в ответ на изменение гемодинамической нагрузки, а также в ответ на повреждение токсичными веществами, метаболитами и атерогенными факторами. В последующем структурные повреждения сосудов проявляются нарушениями их функций (проводящей и / или демпфирующей), что последовательно ведет к расстройству кровообращения органов и нарушению их функций. В основе сосудистого ремоделирования лежат четыре основных клеточных процесса: рост, гибель клеток (некроз и апоптоз), миграция, а также образование и деградация межклеточного мат-рикса [56,214, 270].

Следует отметить, что сосуды большого калибра являются сосудами эластического типа и не обладают функцией сократимости, но эффективно сдерживают давление тока крови. При артериальной гипертензии наиболее значимые патофизиологические изменения происходят в мелких сосудах [8, 34, 270].

Согласно закону Пуазейля, детерминантами артериального сопротивления являются вязкость крови, длина и калибр сосуда. Но длина сосуда и вязкость крови являются относительно постоянными величинами, а размер сосуда может изменяться в результате резких изменений тонуса или вследствие длительного процесса ремоделирования. Свойства стенки сосуда зависят от двух характеристик: растяжимости (прямо пропорциональной давлению и радиусу и обратно пропорциональной толщине стенки) и напряжению сдвига (комплекс сил, действующих на сосудистую стенку в результате тока крови). Изменения радиуса и толщины стенки поддерживают эти две величины в относительно постоянном состоянии. При повышенном токе крови радиус сосуда увеличивается для снижения напряжения сосудистой стенки. При высоком внутрисосудистом давлении компенсаторно увеличивается толщина сосуда и уменьшается диаметр [240].

Помимо баланса биомеханических сил на структурные (морфологические) элементы артериальной стенки оказывают влияние целый ряд биологически активных веществ, в частности катехоламины, ангиотензин II, эндо-телин-1, сосудисто-эндотелиальный фактор роста, оксид азота (N0) и некоторые другие факторы [201, 210, 211].

Катехоламины, обладая трофической функцией, стимулируют гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Трофический эффект адренерги-ческой стимуляции реализуется прямо или опосредованно через увеличение секреции тромбоцитарного ростового фактора. Способность ангиотензина II стимулировать гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов продемонстрирована в культуральных условиях и на примере экспери-

ментальных животных. Кроме того, ангиотензин II может выступать в роли паракринного регулятора продукции ряда пептидных ростовых факторов клетками сосудистой стенки и клетками крови. К таким факторам, уровень которых повышается под влиянием ангиотензина II, относятся тромбоци-тарный ростовой фактор и (^-трансформирующий фактор. Последние участвуют в модификации гипертрофического эффекта ангиотензина II на глад-комышечные клетки сосудов [56, 94, 196].

Различают концентрическое ремоделирование, при котором уменьшается просвет сосуда, и эксцентрическое, при котором просвет увеличивается. Концентрическое сосудистое ремоделирование обычно развивается при повышенном внутрисосудистом давлении или снижении тока крови, в то время как эксцентрическое ремоделирование развивается при повышении тока крови [214, 240].

Гистологическими характеристиками эксцентрического ремоделиро-вания являются: истончение стенки сосуда, снижение гладкомышечного компонента медиа, уменьшение экстрацеллюлярного матрикса и снижение отношения толщины стенки сосуда и внутреннего диаметра. При этом варианте ремоделирования сосудов выявляют дегенеративные изменения медиа с повышением в ней уровня коллагена, фиброэластическое утолщение интимы, фрагментацию эластической мембраны с вторичным фиброзом и кальцинозом медиа и изменения экстрацеллюлярного матрикса [42, 45, 125].

В отношении сосудистой массы выделяют эутрофический, гипертрофический и гипотрофический типы ремоделирования в зависимости от снижения, отсутствия изменений или увеличения клеточных компонентов (у больных с артериальной гипертензией чаще выявляются структурные изменения сосуда, преимущественно по гипертрофическому типу). Эутрофиче-ское внутреннее ремоделирование характеризуется уменьшением наружного диаметра и просвета сосуда с отсутствием изменений толщины медиального слоя; этот вариант ремоделирования характеризуется увеличением отноше-

ния толщины медиального слоя к просвету сосуда без повышения жесткости сосудистой стенки и описан в резистивных артериях при мягком течении гипертонической болезни. Эутрофическое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета резистивных артерий без изменения площади поперечного сечения сосуда, что наблюдается при гипотензивной терапии у больных с эссенциальной гипертензией. Гипертрофическое внутреннее ремоделирование характеризуется увеличением отношения медиа / просвет сосуда за счет утолщения медиального слоя; этот тип ремоделиро-вания выявлен у больных с симптоматическими гипертензиями (а также при экспериментальной дезоксикортикстероновой солевой гипертензии, ренова-скулярной гипертензии на модели «одна почка - один зажим»). Гипотрофи-ческое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета сосуда с уменьшением площади его поперечного сечения (данный вид ре-моделирования выявлен у спонтанногипертензивных крыс на фоне гипотензивной терапии) [187, 214, 224, 240, 249].

Дегенеративные изменения артериальной стенки определяются условиями снабжения клеток внутренних слоев магистральных сосудов питательными веществами. Стенки артерий испытывают изнутри высокое давление крови. Даже во время диастолы они находятся в условиях давления, резко превосходящего уровень, допускающий функционирование капиллярной сети. Клетки двух третей интимы и медии должны питаться за счёт диффузии из просвета артерии через межклеточные связи интимы и медии. Для процессов диффузии этот путь достаточно длинный и неэффективный, а так как здесь отсутствуют и лимфатические сосуды, удаление из ¡снетки метаболитов, продуктов клеточной дегенерации также затруднено. Всё это способствует развитию дистрофических и атеросклеротических изменений в сосудистой стенке [240, 270].

Артериосклероз - генерализованные дегенеративные изменения артериальной медии, связанные с возрастом, наличием артериальной гиперто-

нии, сахарного диабета и других патологических процессов, приводящие к утолщению медии, адвентиции и в наибольшей степени сказывающиеся на артериальной растяжимости [16, 107, 108, 118, 147, 148, 162, 164, 203, 219, 228, 250] У большинства людей, преимущественно пожилого возраста, происходит содружественное поражение артериальной стенки, обусловленное как дегенеративными изменениями сосудистой стенки, так и атероматозом. Однако, артериосклероз может существовать и без атероматоза [8, 212, 240].

Механический стресс является одним из наиболее важных факторов развития артериосклероза и атероматоза. Изменение соединительной ткани в артериальной стенке как возрастные, так и возникающие при артериальной гипертонии, связаны с эффектом статического утомления в результате циклического артериального растяжения при распространении пульсовой волны. Поскольку эластические волокна разрушаются примерно через 109 циклов растяжения, то при частоте сердечных сокращений 60 - 70 в минуту разрыв эластических волокон может происходить к 25 - 30 годам [4]. Участки максимального механического воздействия пульсовой волны на стенку сосуда становятся местами формирования и развития атеросклеротических бляшек. Доказательством роли механического стресса в развитии атероматоза служит и то, что этот процесс чаще развивается и имеет большую выраженность при АГ [97, 132, 215].

Интересен тот факт, что на начальных стадиях атеросклеротического процесса может не наблюдаться повышения артериальной жёсткости, более того, возможно возрастание эластичности. Существует мнение, что данный феномен связан с проникновением в интиму сосуда ЛПНП и образованием пенистых клеток, что и способствует повышению эластичности магистральных сосудов. Прогрессирование атеросклероза обусловлено развитием склеротического процесса в глубоких слоях артериальной стенки, приводящему к повышению артериальной жёсткости [80, 89]. Согласно теории Бернулли, потеря упруго-вязких свойств аортальной стенки приводит к пассивному

расширению сосуда, замедлению кровотока и увеличению бокового давления. А, по закону Лапласа, с увеличением диаметра нарастает напряжение на стенку со стороны кровотока, что способствует дальнейшей дилатации сосуда [240, 270].

Процесс ремоделирования сосудов приводит к нарушению их основных функций: проводящей и демпфирующей.

Проводящая функция заключается в обеспечении доставки адекватного количества крови к периферическим тканям в соответствии с их потребностями, что определяется шириной просвета сосуда. Нарушение проводящей функции связано с сужением или окклюзией сосуда и приводит к нарушению перфузии тканей ниже места окклюзии. Проводящая функция позволяет поддерживать на постоянном уровне величину среднего АД между аортой и периферическими артериями, которая в свою очередь зависит от сердечного выброса (СВ) и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).

Демпфирующая функция обеспечивается эластическими свойствами артерий и направлена на гашение колебаний давления крови, создаваемого сердцем, и передачу относительно стабильного давления крови периферическим тканям. Данный процесс происходит следующим образом. Как известно, кровоток в аорте и крупных артериях пульсирует в результате ритмичного опорожнения левого желудочка (ЛЖ). При изгнании крови из ЛЖ в систолу эта порция толкает объем крови, уже находящийся в восходящей аорте, создавая при этом волну давления, которая быстро (со скоростью 410 м/с) проводится до уровня артериол. Когда пульсовая волна (ПВ) проходит по аорте и крупным сосудам, она создает преходящий градиент давления, способствующий продвижению крови вперед и формирующий пульсирующую кривую потока крови. Именно поэтому кровь проводится вперед короткими толчками, разделенными периодами стаза, а средняя скорость движения крови равна 0,2 м/с [2, 240].

Кривая давления ведет к выпячиванию эластичной артериальной стенки, накапливая, таким образом, энергию проходящей волны. При этом в случае систолического расширения аорты в ней может накапливаться до 4050% объема СВ и около 10% энергии сердечного сокращения. Затем артериальная стенка возвращается к прежнему состоянию, высвобождая часть энергии и продвигая кровь вперед во время диастолы (диастолический поток). Этот насосный механизм эластичных артерий обозначают термином «функция Windkessel». Большие артерии также кумулируют и используют часть энергии кривой давления. Пульсирующий характер потока прогрессирующе снижается. Однако ПАД становится больше по мере уменьшения диаметра артерий, вплоть до мелких, где происходит постепенное исчезновение этой волны. Поэтому по мере удаления от сердца, т. е. продвижения от восходящей аорты к периферии наблюдается увеличение ПАД. Отчасти это связано с тем, что часть фракции кривой давления возвращается к сердцу от всех зон артериальной бифуркации. При этом формируется волна отражения [240, 270]. В условиях сохранённой эластичности сосудов отражённая волна в диастолу возвращается в аорту, сглаживает пульсативные колебания АД и поддерживает адекватный уровень ДАД.

Нарушение демпфирующей функции ассоциировано с повышением жёсткости артериальной стенки, что приводит к повышению систолического и пульсового давления, снижению диастолического давления, ускорению отраженной волны. В результате увеличивается постнагрузка на левый желудочек, развивается гипертрофия миокарда, ухудшается коронарная перфузия [106, 126, 193] нарушается диастолическая функция левого желудочка [141,235].

Атеросклероз в развернутой стадии является окюнозионным заболеванием и нарушает проводящую функцию артерий, а артериосклероз, вызывая ремоделирование сосудов и нарушая их эластические свойства, негативно влияет на демпферные свойства. Эти процессы являются, по сути, лишь раз-

ными формами структурного ответа на метаболические и гемодинамические повреждения [227, 240, 251]. Общим пусковым фактором развития этих патологических процессов является нарушение функции эндотелия, что приводит к нарушению баланса медиаторов вазодилатации и констрикции сосуда и повышению сосудистого тонуса. Длительное существование эндотели-ального дисбаланса вызывает гипертрофию и гиперплазию гладкомышеч-ных клеток сосудистой стенки (ГМК), активацию синтеза соединительнотканного матрикса, утолщение медии артерий. Это приводит к нарушению эластических свойств сосуда. Увеличение массы ГМК увеличивает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертонии. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание, механическое повреждение избыточным давлением крови запускают процесс апоптоза эндотелиальных клеток и предрасполагают сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [214, 240].

Таким образом, жёсткость сосудов является интегральным показателем, определяемым не только структурными элементами сосудистой стенки и давлением крови, но также и регуляторными механизмами, среди которых эндотелиальная дисфункция и активность симпатической нервной системы играют ключевую роль [150, 162, 240].

1.3. Эндотелиальная дисфункция и артериальная ригидность

Известно, что эндотелий является важным аутокринным, паракрин-ным и эндокринным органом. Функция сосуда и роль его эндотелия варьирует в зависимости от его локализации в человеческом организме. В крупных (магистральных) артериях здоровый эндотелий играет роль поверхности, ограничивающей тромбообразование и воспаление, препятствующей транспорту атерогенных липидных частиц через стенку артерии и адгезии тромбоцитов и моноцитов. В резистивных артериях эндотелиальные клетки

обеспечивают регуляцию тока крови и кровяного давления. Эндотелий пре-капиллярных артериол участвует в транспорте питательных веществ и гормонов, таких, например, как глюкоза, жиры и инсулин [135, 171].

Эндотелиальные клетки продуцируют большое количество веществ таких, как оксид азота (N0), простациклин, эндотелии, сосудистый эндоте-лиальный фактор роста, интерлейкины, тканевой активатор плазминогена, ангиотензин превращающий фермент, фактор Виллебранда. Синтез N0 происходит путём ферментного окисления Ь-аргинина [201].

Эндотелиальная дисфункция характеризуется потерей эндотелий-зависимой вазодилатации и может считаться начальной стадией в патогенезе ССЗ. Эндотелиальная дисфукция подразумевает сниженную продукцию, повышенный распад или уменьшение чувствительности к N0. Патофизиологический процесс с участием N0, характеризующий эндотелиальную дисфункцию, называют термином «снижение биодоступности N0». При низкой биодоступности N0 нарушается процесс расслабления гладких мышц сосудов, что обусловливает функциональное повышение артериальной жёсткости, что подтверждено многочисленными исследованиями [129, 135, 171, 226, 265]. Интересен тот факт, что некоторые исследования показали, что артериальная ригидность сама по себе может способствовать развитию эндотелиальной дисфункции и снижению выделения N0 и тем самым усугублять развивающийся патологический процесс [171, 189].

Увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонной артерии, измеренной с помощью УЗДГ, считается суррогатным маркёром генерализованного атеросклероза [75, 110, 163, 212] и предиктором сердечнососудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт [66, 122, 123, 223].

ТКИМ сонной артерии можно измерить в В-режиме ультразвука. Оценка ТКИМ - один из наиболее популярных методов определения ранних атеросклеротических изменений и прогрессирования атеросклероза [178,

236, 271]. При старении происходит утолщение стенок аорты за счет инти-мального слоя даже в отсутствии выраженных атеросклеротических изменений по данным посмертных исследований [4]. В возрастном диапазоне 20-90 лет ТКИМ утраивается, при этом уменьшается относительный просвет артерий. Степень увеличения ТКИМ нарастает при наличии известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, манифестирующих сердечнососудистых [93, 110, 111] и некоторых других видах патологий [120]. Избыточное утолщение КИМ в старшем возрасте является предиктором латентной патологии коронарных артерий.

1.4. Методы определения параметров артериальной жёсткости

Наиболее надёжными и точными методами изучения эластических свойств аорты являются инвазивные методы исследования, связанные с катетеризацией сосудов и позволяющие судить об их эластических свойствах по изменению отношения давление / диаметр с помощью вмонтированного в катетер ультразвукового датчика. Несмотря на все достоинства, эта методика является очень сложной и дорогостоящей [40]. В то же время в последнее десятилетие все более широкое применение находят неинвазивные методы оценки сосудистой жёсткости, позволяющие определить системную, локальную и региональную артериальную жёсткость [30, 150].

Поскольку артериальная жесткость является динамическим свойством, состояние которого зависит от многих внешних факторов, необходима унификация подходов при ее измерении [150]. Имеются следующие рекомендации по стандартизации состояния пациента: исследование рекомендуется проводить при температуре в кабинете 22 ± 1 °С; перед исследованием необходим отдых пациента не менее 10 мин; исследование необходимо проводить в одно и то же время, по крайней мере через 3 часа после еды, особенно после употребления напитков, содержащих кофеин; необходимо отказаться от употребления алкогольных напитков в течение 10 часов перед ис-

следованием; пациенты во время обследования не должны спать и разговаривать; во время исследования предпочтительно положение пациента лежа на спине; необходимо помнить, что эффект «белого халата» и сердечная аритмия оказывают влияние на показатели жёсткости.

Наиболее часто и давно используемый метод оценки региональной жёсткости артерий - измерение СРПВ. Аорта - главный сосуд, минимум по двум причинам представляющий интерес для определения региональной сосудистой жёсткости: грудная и брюшная аорта вносят наибольший вклад в буферную функцию артерий [192, 215, 240], и аортальная СРПВ является независимым предиктором неблагоприятных СС событий в различных группах популяции [26, 59, 77, 87, 98, 121, 173, 238]. В эпидемиологических исследованиях, продемонстрировавших прогностическую ценность аортальной жёсткости для СС событий, использовалась каротидно-феморальная СРПВ (СРПВКф), которая в настоящее время признана «золотым стандартом» измерения артериальной жёсткости [150].

СРПВ обычно измеряют методом "foot-to-foot", т. е. от начала зарегистрированной в одной точке волны до начала другой [150]. Волны обычно регистрируют чрескожно на правой общей сонной и правой бедренной артериях и вычисляют по формуле PWV = AL/ At, где PWV - СРПВ (м/с), AL -длина артерии, определяемая по поверхностным ориентирам тела, At - время запаздывания пульсовой волны [150].

Этот параметр интегрирует в себе геометрию и эластические свойства сосуда, описываемые уравнением Moens-Korteweg PWV2 = Е h /2 г р, где Е -модуль Юнга, h - толщина стенки, г - радиус сосуда, р - плотность жидкости. Из этого следует, что СРПВ возрастает с увеличением жёсткости и толщины сосудистой стенки [181]. В связи с этим СРПВ в молодом и зрелом возрасте существенно выше в сосудах мышечного типа: так СРПВ в аорте в среднем составляет 4-6 м/с, а в периферических артериях мышечного типа 8-12 м/с [2, 69].

Возвращаясь к предикторной роли параметров артериальной жёсткости, следует отметить, что повышение СРПВ в аорте на 1 м/с сопряжено с увеличением на 39% риска развития СС событий в общей популяции [2, 51, 150]. Laurent S. и соавт. показали, что увеличение аортальной СРПВ на 5 м/с ассоциировано с увеличением на 34% смертности от всех причин и на 51% -сердечно-сосудистой смертности [2, 51, 150]. В возрастном диапазоне 70 лет и более риск развития СС событий увеличивается на 19% с каждым увеличением СРПВ по аорте на 1 м/с [51, 52]. Стоит особо отметить, что по данным Европейского общества гипертензии, увеличение СРПВ в аорте более 12 м/с (без поправки на длину сонной артерии) и 8,3 м/с (с поправкой на длину сонной артерии) достоверно свидетельствует о поражении органов-мишеней при АГ [52, 150].

1.5. Факторы, влияющие на сосудистую жёсткость

Главной особенностью функциональных изменений магистральных артерий при старении является уменьшение их эластичности и податливости, а также нарастание ригидности [16]. С возрастом при значительном увеличении жёсткости эластических артерий мышечные изменяются в меньшей мере: так, у долгожителей СРПВ в аорте в 2,15, а модуль упругости по аорте в 4,75 раза превышают аналогичные показатели у лиц молодого возраста, в то время как в артериях мышечного типа - лишь в 1,27 и 1,6 раз соответственно [16]. Разновеликая скорость утраты эластичности артерий с возрастом приводит к перекресту СРПВ: в возрасте 55-60 лет изначально меньшая СРПВ в аорте сравнивается с СРПВ в мышечных артериях, а в последующем, в позднем онтогенезе, - превышает ее. При этом прогрессивно растет соотношение СРПВ в аорте/СРПВ в мышечных артериях [8]. Как результат, инвертируется физиологический градиент артериальной жесткости: первоначально ориентированный градиент повышения артериальной жест-

кости в направлении от центра к периферии на поздних этапах онтогенеза смещается - от периферии к центру [2, 16].

С утратой протективной роли повышающего градиента жёсткости связывают развитие целого спектра не только возрастзависимых видов сердечно-сосудистой патологии, но и таких свойственных старению феноменов, как поражение белого вещества мозга [85], почечная дисфункция [239]. Данные, полученные в субпопуляции из 667 лиц в рамках Фремингемского подисследования у практически здоровых пациентов (исключалась артериальная гипертензия, диабет, дислипидемия, ИБС, сердечная недостаточность, инсульт, транзиторные ишемические атаки, перемежающая хромота, избыточная масса тела, курение), показали, что возраст выступал главной независимой детерминантой увеличения СРПВ на участке сонная-бедренная артерии [83, 181].

Кардиоваскулярный риск определяется не только самими факторами риска, которым подвергается человек во взрослом возрасте, но и программой, заложенной во время антенатального развития, которая в дальнейшем сопровождается вовлечением новых, возникающих при жизни факторов [95]. Их часто называют эволюционными корнями кардиоваскулярных заболеваний [208], которые, согласно гипотезе несоответствия [151] представляют собой несоответствие между условиями, в которых обмен веществ плода программировался при внутриутробном развитии, и факторами окружающей среды, под влияние которых ребенок попадает в ранние сроки после рождения. Существует несколько важных компонентов формирования этого программирующего влияния, в частности метаболизм глюкозы зависит от чувствительности тканей к инсулину и функции бета-клеток поджелудочной железы, а также гемодинамики, нейроэндокринной регуляции и функции почек [152, 158, 159, 202, 243]. Кроме того, по данным ряда исследований, структура и функция сосудов определенным образом программируются во время ранних периодов жизни. Эти влияния состоят из несколь-

ких механизмов, которые обусловливают морфологические и функциональные факторы сердечно-сосудистого риска. Например, замедленное развитие плода ассоциировалось с уменьшением плотности капиллярной сети (capillary rarefaction) [200], развитием эндотелиальной дисфункции, меньшим диаметром артерий [96] по сравнению с детьми с нормальным феталь-ным развитием.

Одним из последствий этого процесса является повышенный риск развития АГ. Это сопровождается тенденцией к возникновению ранних изменений в артериях, что включается в концепцию раннего старения сосудов (так называемый Early Vascular Aging - EVA-синдром) [206, 207]. Одним из типичных примеров данного синдрома является раннее старение сосудов у молодых людей с АГ. Увеличение внутренней жесткости сосудов (модуля эластичности Юнга) было показано у молодых пациентов с АГ и не наблюдалось у больных с АГ более старшего возраста по сравнению со здоровыми лицами.

Предполагается, что на формирование сосудистой жёсткости оказывают влияние, как минимум, две группы генов: кодирующие передачу клеточных сигналов и связанные с регулированием структуры сосудов, в частности цитоскелета клеток и экстрацеллюлярного матрикса. Генотип ММР-3 может быть важным детерминантом артериальной жесткости, для гетерози-гот характерно наличие оптимального баланса накопления и разрушения матрикса [202]. Т-аллель связана с большими уровнями MMP-9mRNA-белка, и носители Т-аллели характеризуются большей жёсткостью крупных артерий из-за чрезмерной деградации артериального эластического матрикса [198]. Генотип ММР-3, детерминируемый полиморфизмом 5А/6А и гомозиготой 5А/5А, связан с увеличенной жёсткостью и повышенным САД [202]. Генотип рецептора ATI может также влиять на старение артерий у лиц с АГ [182, 202]. Обсуждается роль протекторных генетических факторов, которые отсрочивают начало манифестации сосудистой патологии. Это

относится даже к лицам группы высокого риска (курящих, с гиперхолесте-ринемией). Популяционные исследования SUVIMAX Vascular study с участием 1 117 лиц показали сопряженность замедленного темпа изменений сосудистой жёсткости с семейным долголетием [16]. Установлена корреляция между длиной теломеров как маркеров биологического возраста и артериальной жёсткостью [159, 242].

В функциональных характеристиках артерий прослеживаются чёткие половые различия. Факторы, определяющие повышенную жёсткость у женщин, могут быть разделены на зависимые и не зависимые от менопаузы. К последним следует отнести меньшие размеры тела и артерий [124]. В онтогенезе изменение жёсткости артерий носит фазный характер. В препубер-татном периоде у девушек наблюдается большая жесткость артерий и более высокое ПАД по сравнению с юношами. В то же время в репродуктивном периоде артерии у женщин более растяжимы, чем у мужчин, что ассоциирует с более низким риском сердечно-сосудистых событий [107, 157, 168, 169, 234]. Известно также, что гипоандрогения у мужчин и гиперандроге-ния у женщин связана с повышенным коронарным риском, но данные в отношении сосудистой жёсткости у этой категории лиц отсутствуют [67, 234].

J.J. Toto-Moukouo et al. продемонстрировали увеличение СРПВ у пациентов с ожирением, не зависящее от возраста, пола и уровня АД [38, 40]. Кроме того, они доказали, что снижение индекса массы тела (ИМТ) ассоциируется с улучшением артериальной податливости [253, 257].

Благоприятное влияние физической активности на СС здоровье неоспоримо. Оно осуществляется по средствам модификации факторов СС риска, таких как повышенное АД, избыточная масса тела, гиперхолестеринемия [156, 259].

Распределение типов мышечных фибрилл варьирует у атлетов, соревнующихся в различных видах спорта, что в основном генетически детерминировано. Мышечные волокна I типа (медленно сокращающиеся) преобла-

дают у атлетов, соревнующихся в выносливости, т.е. выполняющих аэробные нагрузки, а II типа (быстро сокращающиеся) - у спринтеров и силовых спортсменов [16]. У атлетов, выполняющих аэробные нагрузки, меньше риск развития атеросклероза и АГ по сравнению с силовыми спортсменами и общей популяцией [64]. Исследования показали, что содержание миофиб-рилл I типа у гипертоников ниже, чем у лиц с нормальным АД, то есть между уровнем АД и содержанием миофибрилл I типа имеется отрицательная корелляционная зависимость [16]. Более того, повышенное содержание миофибрилл I типа ассоциировано с благоприятным СС фоном, характеризующимся низким уровнем ожирения, более высоким уровнем ЛПВП и низким содержанием сывороточного инсулина [16]. Однако, до конца не ясно, является ли эта взаимосвязь последствием склонности к определённому виду физической активности, обусловленной повышенным содержанием миофибрилл I типа, или благоприятные эффекты на риск развития СС событий, наблюдаемые при данном типе распределения мышечных волокон, реализуются посредством других механизмов [16].

Курение - известный фактор риска СС заболеваний. Повышение артериальной жёсткости при выкуривании сигареты продемонстрировано как у курильщиков, так и у не курящих индивидов. Пассивное курение также ассоциировано с повышением ригидности аорты [262]. Вместе с тем, результаты изучения эффекта долговременного курения на свойства артериальных сосудов оказались весьма противоречивыми и зависели от используемых методов исследования. В современной литературе нет данных, подтверждающих снижение жёсткости крупных эластических сосудов после прекращения курения. Тем не менее тот факт, что отказ от курения у лиц с АГ приводит к снижению ПАД, даёт возможность предполагать положительное влияние и на биомеханические свойства крупных артерий [40].

I. В1асИег е1 а1. выявили прямую корреляционную связь между СРПВ на каротидно-феморальном сегменте и уровнем гомоцистеина в плазме. Эта

связь сохранялась после поправок на уровень САД и возраст пациентов с АГ. У пациентов с терминальной стадией ХПН СРПВ на нижних конечностях также коррелировала с плазменной концентрацией гомоцистеина [98].

R.S. Cunha , а также позднее P. Lantelme et al. исследовали взаимосвязь между ЧСС и ригидностью артерий при нормальном и повышенном АД. Полученные данные показывают, что повышение ЧСС прямо коррелирует с увеличением СРПВ [40].

Данные нескольких исследований выявили повышение СРПВ у пациентов с АГ по сравнению с нормотониками. Однако показатели СРПВ в разных исследованиях различались между собой в зависимости от сегмента артериального русла, на котором проводилось исследование, классификации АГ, используемой в исследовании, возраста и особенностей гипотензивной терапии. В настоящее время установлено, что изменения сосудистой стенки регистрируются у пациентов с АГ уже на ранних стадиях заболевания. Эти изменения могут быть обусловлены не только повышением АД, но и первичной патологией сосудистой стенки [8, 35, 40, 65, 72, 189]. X. Girerad et al. в своем исследовании сравнили СРПВ (на каротидно-феморальном и бра-хиорадиальном сегментах) у молодых пациентов с пограничной АГ (ПАГ) и без неё. Их данные продемонстрировали более высокую СРПВ у пациентов с ПАГ, коррелирующей со средним АД [70, 91, 238]. Подобные результаты были получены в исследовании S.K. Glen et al. при сравнении СРПВ у пациентов с синдромом "белого халата", со стабильной АГ и контрольной группой лиц без АГ. Данные этого исследования продемонстрировали сходные изменения эластичности и жесткости сосудов у пациентов с синдромом "белого халата" и стабильной АГ [2, 40]. В исследовании J. Soma et al. было продемонстрировано увеличение резистентности периферических сосудов и уменьшение артериальной податливости у пациентов с синдромом "белого халата" с увеличением АД [40]. Несколько позже P. Lantelme et al. описали увеличение СРПВ на каротидно-феморальном сегменте ровно на четверть в

сравнении с пациентами, имеющими более низкие значения АД. В большинстве работ сообщалось об одинаковых значениях СРПВ у пациентов с мягкой и умеренной АГ [150, 151]. В.М. Pannier et al. сравнили значения СРПВ на каротидно-феморальном и брахиорадиальном сегментах артериального русла у пациентов с АГ и без нее в сравнимых по возрасту группах. Ими было продемонстрировано, что в пределах одной возрастной группы более высокие значения СРПВ регистрируются при более высоком уровне АД. При этом между СРПВ на аорте, возрастом и АД определяется положительная корреляция, тогда как значения СРПВ на брахиорадиальном сегменте не зависели от возраста и в меньшей степени, чем на аорте, коррелировали с уровнем АД [16, 40]. Таким образом, у пациентов с АГ независимо от возраста показатели СРПВ на аорте выше, чем у нормотоников. Полученные данные также продемонстрировали более высокие значения СРПВ у больных АГ в сравнении с нормотониками (11,8±2,7 против 8,5±1,5 м/с без поправки на длину сонной артерии).

Хорошо известно значение СД в увеличении заболеваний сердечнососудистой системы, прежде всего, АГ и атеросклероза, а также связанных с ними осложнений и смертности. Наряду с ожирением, дислипидемией, ги-пертензией, диабет ассоциирует с поражением почек и развитием почечной недостаточности. Уменьшение растяжимости аорты у нормотензивных больных СД 2-го типа обнаруживается уже на ранних этапах заболевания [179, 195]. В проспективном популяционном исследовании было показано, что у лиц с метаболическим синдромом исходно повышенная жёсткость артерий нарастает ускоренными темпами при условии стабилизации либо про-грессирования процесса, в то время как контроль метаболических нарушений сопровождался замедлением прогрессирования артериальных повреждений [153, 167]. J. Amar et al. изучили влияние метаболизма глюкозы на СРПВ на каротидно-феморальном сегменте у нелеченых пациентов с АГ и повышенным индексом окружность талии/окружность бедер. По данным

этого исследования, более высокая СРПВ определялась у пациентов с СД 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе в сравнении с пациентами с нормальным уровнем глюкозы. Также они продемонстрировали прямую корреляционную связь между СРПВ и уровнем гликемии [191, 249, 264]. В своём исследовании S. Tanokuchi et al. продемонстрировали достоверную корреляционную зависимость между аортальной СРПВ и длительностью СД 2-го типа [153, 191, 195]. В генезе структурных изменений в стенке сосудов при СД 2-го типа важное место отводится т. н. конечным продуктам глико-лизирования [62]. Гипергликемия, дислипидемия, гипертония и гиперинсу-линемия - все эти состояния способствуют развитию эндотелиальной дисфункции и повышению артериальной жёсткости при метаболическом синдроме.

Роттердамское популяционное исследование зарегистрировало повышенную жёсткость центральных артерий при атеросклерозе различной локализации [89]. Вместе с тем, поскольку атеросклероз характеризуется очаговостью поражения артерий, увеличение СРПВ как маркёр артериальной жёсткости может существенно различаться в зависимости от исследуемого сегмента, создавая сложности в интерпретации результатов измерения. Атеросклероз, приводя к утолщению, кальцификации и образованию бляшек в сосудистой стенке, существенно изменяет биомеханические свойства артерий [68, 73, 227]. Повышение жёсткости как системное явление при этой патологии связывают с распространенной кальцификацией сосудов. В патогенезе атеросклероза одно из центральных мест занимает воспалительный процесс, связанный с эндотелиальной дисфункцией и накоплением окисленных липидов. Увеличение жёсткости артерий (увеличение СРПВ по аорте и плечевой артерии, повышение ПАД) коррелирует с выраженностью воспаления, оцениваемого с помощью измерения С-реактивного белка, что свидетельствует о роли воспаления как важного фактора формирования артериальной жёсткости. В связи с этим широко обсуждается потенциальная

роль противовоспалительных препаратов в замедлении преждевременного старения сосудов [251]. В свою очередь, и нарушение липидного обмена сопряжено с уменьшением эластических свойств артерий [268]. Так, СРПВ увеличена при семейных гиперхолестеринемиях [71].

Следует отметить, что увеличенная жёсткость и атеросклероз могут сосуществовать или быть двумя независимыми маркёрами субклинического сосудистого повреждения у пациентов молодого возраста [209, 218]. Аортальная жёсткость увеличена при ИБС, ГЛЖ [26, 113, 126, 161]. Более чем в 10 исследованиях была подтверждена прямая зависимость между повышением артериальной жёсткости и частотой ИБС [40, 113]. Е. Simpnson et al. выявили увеличение аортальной СРПВ у пациентов с ИБС во всех возрастных группах (>40 лет), средние значения СРПВ у пациентов с ИБС отличались от таковых у пациентов без ИБС на 1,68 м/с. Нарастание артериальной жёсткости при ИБС ассоциируют с нарушением почечных функций, оцениваемой по скорости гломерулярной фильтрации. Повышенная жёсткость артерий нижних конечностей и аорты обнаруживалась при клинически значимом стенозе коронарных артерий у пациентов, подвергнутых катетеризации сердца [2, 16, 40]. Прогрессирование атеросклеротических изменений в коронарных сосудах сопряжено с нарастанием их жёсткости: создается порочный круг, поскольку артериальная ригидность, в том числе через гемодина-мические нарушения, структурное ремоделирование, способствует прогрес-сированию атеросклероза.

Ненормально низкая артериальная жёсткость может свидетельствовать о дефиците коллагена и ассоциироваться с высоким риском разрыва аневризм в головном мозге. E.D. Lehmann et al. изучали показатели растяжимости аорты у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями с помощью измерения СРПВ. В это исследование включали пациентов на 7-е сутки после нарушения мозгового кровообращения, у которых, по данным компьютерной томографии, регистрировался мозговой инсульт. Результаты

этого исследования продемонстрировали, что индекс аортальной податливости у пациентов, перенесших инсульт, значительно ниже в сравнении с не перенесшими таковой и пациентами контрольной группы, сходными по возрасту [40, 66].

J.M. Arnold et al. изучали СРПВ в зависимости от степени тяжести СН. Они обнаружили более высокую СРПВ на брахиальной артерии у пациентов с СН в сравнении с контрольной, и это уменьшение артериальной растяжимости и прогрессивное снижение податливости отмечалось с усилением тяжести СН [22, 26, 32, 40, 130, 233]. При этом растяжимость каротидной артерии обратно коррелировала с толщиной стенки артерии, плазменной концентрацией норадреналина и альдостерона [139].

Прогностическое значение жёсткости каротидной артерии как предиктора сердечно-сосудистой смертности и смертности от других причин у пациентов с терминальной ХПН было изучено J. Blacher et al. Полученные ими данные выявили два ведущих фактора-предиктора смертности как от общих причин, так и от ССО. Ими были увеличение жёсткости каротидной артерии и уменьшение ДАД. При этом нарушение липидного спектра и наличие предшествующего сосудистого события в меньшей степени влияло на показатели смертности у пациентов с ХПН [81, 92, 137].

Публикаций результатов крупных исследований о состоянии артериальной жёсткости при остром инфаркте миокарда в современной кардиологической литературе нет, поэтому данная проблема заслуживает дальнейшего изучения.

1.6. Показатели гемодииамики и сосудистая э/сёсткость

Как известно, САД определяется величинами СВ, ОПСС и упруго-эластическими свойствами крупных сосудов (аортально-артериальной жёсткостью) и возрастает, если увеличивается любой из этих показателей [2].

Величина ДАД определяется ОПСС и упруго-эластическими характеристиками аорты, от которых зависит величина «возвращенной» в кровоток демпфированной во время систолического расширения крови. Установлено, что ОПСС и упруго-эластические свойства артерий, которые характеризуются жёсткостью сосудистой стенки, оказывают прямо противоположное влияние на величину ДАД. Так, с увеличением ОПСС наблюдается рост ДАД, а с увеличением жёсткости артерий - его снижение. В этих условиях ПАД, представляющее собой разницу САД и ДАД, будет увеличиваться. Таким образом, жёсткость артерии является важным параметром, определяющим величины САД, ДАД и ПАД [2, 150, 188].

Несомненно, что для достижения главной цели лечения пациентов с АГ требуется снижение АД до целевого уровня. Существуют убедительные доказательства пользы непосредственного снижения АД для профилактики сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт [28, 222]. Признано, что непосредственное снижение АД, т.е. снижение АД рег Бе, оказывает благоприятное влияние на прогноз. Так, снижение ДАД на 5-6 мм рт. ст. снижает риск инсульта на 42%, а риск сердечно-сосудистых событий - на 15%.В целом, чем выше АД, тем выше сердечно-сосудистый риск. Значение имеет как повышение ДАД, так и САД. Однако в последние годы получены доказательства того, что повышение САД связано с более высоким риском СС заболеваемости и смертности, чем повышение ДАД. В исследовании МШТТ показано, что уровень смертности на 10 тыс. человек в год при повышении САД>160 мм рт. ст. и нормальном ДАД составляет 81, а уровень смертности при повышении ДАД>100 мм рт. ст. и нормальном САД только 21 [217, 229]. В других исследованиях также доказано, что относительный риск смерти от ИБС у лиц с изолированной диастолической АГ составляет 1,2, а у лиц с изолированной систолической артериальной гипер-тензией - 1,8 [28, 155]. Вопрос о вкладе САД и ДАД в смертность от ИБС и других ССЗ очень важный, так как ранее доминировала точка зрения о том,

что основной целыо лечения является снижение ДАД. В настоящее время известно, что увеличение ПАД ассоциировано с существенным ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что обусловлено увеличением жесткости артериальной стенки [91, 238]. Данные многих исследований показывают, что повышенное ПАД как при измерении в клинике, так и при амбулаторном мониторировании является даже более сильным предиктором исходов ССЗ, чем САД и ДАД. В связи с этим считается, что наиболее неблагоприятный прогноз имеет изолированная систолическая АГ, распространенность которой особенно велика в пожилом возрасте. Именно поэтому в настоящее время высокое ПАД у пожилых признано как ФР при определении сердечно-сосудистого риска [15].

Во всех этих случаях речь идет исключительно об АД, которое измеряется традиционным способом на плечевой артерии. В то же время появились данные о том, что ЦАД, как систолическое (ЦСАД), так и пульсовое (ЦПАД), повышающееся при увеличении жёсткости крупных артерий, является лучшим предиктором сердечно-сосудистых событий, чем АД на плечевой артерии [28, 29, 114, 116]. Известно, что среднее АД практически не отличается в разных артериях, в то же время ЦСАД и ЦПАД могут значительно отличаться от САД и ПАД на плечевой артерии в зависимости от СРПВ, определяющей время возвращения отраженной волны с периферии к аорте [36].

В нормальной артериальной системе после сокращения желудочка в систолу пульсовая волна направляется из места возникновения (аорта) в крупные, средние, а затем мелкие сосуды с определенной скоростью. По пути прохождения волна встречается с разными препятствиями (например, бифуркации), вследствие чего возникают отраженные волны, направляющиеся к аорте. При достаточной эластичности крупных сосудов, прежде всего аорты, отраженная волна абсорбируется. Важно и то, что она возвращается в период диастолы. Основная функция отражённой волны - поддер-

жание ДАД в аорте на уровне, необходимом для обеспечения коронарного кровотока. Итоговая амплитуда и форма пульсовой волны зависят от отражённой волны, СРПВ, дистанции распространения, уровня отражения волны, длительности сердечного цикла [150, 240, 270].

В случае увеличения жёсткости аорты отраженная волна не абсорбируется в достаточной мере и, как правило, в связи с более высокой СРПВ возвращается в период систолы, что приводит к увеличению ЦСАД. Последствием усилившейся ригидности и повышения ЦАД является изменение постнагрузки на левый желудочек и нарушение коронарной перфузии, что приводит к ГЛЖ, повышению потребности миокарда в кислороде [36, 150, 240]. Таким образом, центральное систолическое АД - наиболее чувствительный индикатор нагрузки на левый желудочек, зависящий от структурно-функциональных изменений сосудистой стенки, в частности, кореллирует со степенью гипертрофии артериальной стенки и выраженностью атеросклероза в сонной артерии [115, 184].

1.7. Коррекция артериальной жёсткости

Известно, что модификация факторов риска, таких как гипертония, ожирение, диабет, дислипидемия и курение, выражено уменьшает риск развития сердечно-сосудистых событий. Фармакологические и нефармакологические меры действенны и в отношении артериальной жёсткости [4, 16].

Гиподинамия сопряжена с повышенной ригидностью артерий, обратная картина наблюдается у лиц, занимающихся аэробными тренировками [64]. В пожилом возрасте аэробные физические нагрузки улучшают такие показатели, как ПАД, СРПВ, барорецепторную и эндотелиальную функции [156]. Снижение веса у здоровых мужчин с избыточной массой тела за счет повышения физической активности вело к значительному снижению уровня среднединамического АД, что ассоциировалось с улучшением упруго-вязких свойств артерий [64].

Потребление ненасыщенных жирных кислот улучшает эластические свойств артерий (это относится к жирам как растительного, так и животного происхождения) [205]. Так, положительная динамика в показателях упруго-вязкого состояний артерий была отмечена у тучных пациентов, получавших с диетой растительные со-3 жирные кислоты с льняным маслом [143]. Данные эпидемиологических исследований женского здоровья дали основания обсуждать снижение сердечно-сосудистого риска при потреблении богатой изофлавоноидами пищи. Диета, содержащая соевые изофлавоноиды (фитоэ-строгены), уменьшала прогрессирование атеросклероза и артериальную жесткость у женщин старших возрастных групп [168, 216, 245]. Низкосолевая диета улучшает функцию артериальных сосудов и понижает уровень АД у пациентов молодого и пожилого возраста с ИСГ [131]. Не зарегистрирована положительная динамика биомеханических свойств артерий при применении витаминов, в частности витамина С [88].

Гипотензивные средства улучшают среднее артериальное АД, эндоте-лиальную функцию, тонус сосудов и уменьшают структурное ремоделиро-вание. В большинстве долговременных исследований ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы кальциевых каналов, в несколько меньшей степени диуретики показали отчетливое положительное влияние на упруго-вязкие свойства артерий [133, 269]. В отношении неселективных [3-адреноблокаторов не установлено такого благотворного влияния [58]. Действие блокаторов ренин-ангиотензиновой системы может реа-лизовываться в том числе и через уменьшение гипертрофии сосудистой стенки [33, 180]. Комбинация ИАПФ, в частности периндоприла, с кальциевым антагонистом амлодипином в исследовании ASCOT оказывает благотворное влияние на высокоэластические свойства магистральных сосудов, выражено снижает центральное АД, в отличие от комбинации атенолола с гидрохлортиазидом [37, 269].

Эффективность ИАПФ определяется генетическим полиморфизмом. Пациенты, носители С-аллели полиморфизма А1166С ангиотензиновых рецепторов ATI, демонстрировали улучшение эластичности артерий при лечении периндоприлом по сравнению с антагонистом кальция нифедипином. Обратная картина наблюдалась у лиц, гомозиготных по М-аллели [46, 174, 197].

Зофеноприл, как и каптоприл, относится к сульфгидрильным ИАПФ, однако в отличие от последнего содержит две сульфгидрильные группы и оказывает более продолжительное действие. Кроме того, зофеноприл выделяется среди доступных ИАПФ длительного действия физико-химическими свойствами и особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, из которых наибольшее клиническое значение имеют его выраженная антиокси-дантная активность, высокая липофильность, кардиоселективность [23, 27, 39,61, 101].

Активный диацидный метаболит - зофеноприлат прочно связывается с активным центром АПФ и тормозит активность этого фермента в плазме крови в течение более 24 часов. В стенке аорты зофеноприл, рамиприл и ли-зиноприл тормозят активность АПФ в течение более 2 суток, что соответствует длительному антигипертензивному действию этих ингибиторов АПФ. Зофеноприл выделяется среди других ИАПФ более выраженным и более длительным торможением активности АПФ в сердце. Зофеноприл вызывает значительное (на 70-90%) снижение активности АПФ в сердце через 4 часа после приема препарата внутрь, причем этом эффект сохраняется в течение 24 часов [39, 138,247, 254].

Благодаря своему мощному антиоксидантному действию зофеноприл ослабляет повреждение миокарда и нарушения его сократительной функции в условиях ишемии-реперфузии. Это проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности ЛЖ и увеличении коронарного кро-

вотока [46]. Зофеноприл также ослабляет реперфузионное повреждение эндотелия коронарных артерий, что проявляется быстрым восстановлением коронарного кровотока во время реперфузии. Все эти кардио- и вазопротек-тивные эффекты наблюдаются при назначении зофеноприла и в меньшей степени каптоприла, эти эффекты не наблюдаются при назначении рами-прила, фозиноприла или эналаприла. Только зофеноприл и каптоприл усиливают расслабление ЛЖ на модели изолированного работающего сердца морской свинки [248]. Этот эффект не наблюдается при назначении лизино-прила и квинаприла. В ишемизированном миокарде зофеноприл (в отличие от других ИАПФ) увеличивают образование простагландинов, которые, как полагают, играют кардиопротективную роль, что вероятнее всего, связано с антиоксидантной активностью сульфгидрильных ИАПФ [23, 247].

Как и другие ИАПФ, зофеноприл ослабляет эндотелиальную дисфункцию, что проявляется вазодилатацией в ответ на введение ацетилхоли-на или брадикинина. Однако лишь зофеноприл потенцирует сосудорасширяющее действие оксида азота, причем как эндогенного, высвобождаемого из эндотелия, так и экзогенного, который высвобождается, например, из нитроглицерина. Этот потенцирующий эффект связывают с антиоксидант-ными свойствами сульфгидрильных ИАПФ, которые нейтрализуют свободные радикалы кислорода и супероксид-анион, инактивирующие оксид азота. Данным влиянием сульфгидрильных ИАПФ на активность оксида азота объясняется, почему только зофеноприл потенциирует антиишемическое действие нитровазодилататоров и предотвращают развитие толерантности к нитратам. Следовательно, наряду с особым кардиопротективным действием зофеноприл выделяется среди других ИАПФ (включая каптоприл) особенным вазопротективным действием - способностью предохранять оксид азота от инактивации [23, 138].

Зофеноприл защищает эндотелий сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток коронарного русла, а также

способствует их митозу, пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста. Зофеноприл вызывает новообразование капилляров (ангиогенез), что объясняют его влиянием на пролиферацию эндотелиальных клеток или торможением их апоптоза [23, 61].

Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл тормозит перекисное окисление липидов макрофагами и образование супероксид-аниона в ней-трофилах, которые стимулируются ангиотензином II. При этом только сульфгидрильные ИАПФ и в особенности зофепоприл тормозят окисление ЛПНП в плазме крови и снижают содержание свободных радикалов кислорода в плазме и клетках. Повышенное содержание свободных радикалов кислорода в крови и артериальной стенке и увеличение образования супероксид-аниона — все это проявления окислительного стресса в артериальной стенке, который в настоящее время рассматривается в качестве одного из основных механизмов развития атеросклероза. Сульфгидрильные ИАПФ более эффективно подавляют окислительный стресс, чем несульфгидриль-ные препараты [142], причем зофеноприл значительно более эффективен, чем каптоприл [46, 248].

Таким образом, в отличие от несульфгидрильных ИАПФ зофеноприл обладает особыми кардио- и вазопротективными эффектами, благодаря которым они могут считаться препаратами первого ряда для лечения АГ, различных форм ИБС и СД.

Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы и тормозить активность внутрисердечной РАС. На модели гипертрофии ЛЖ продемонстрирована способность зофеноприла уменьшать образование коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ [23, 61].

Зофеноприл отличается высокой липофильностыо, благодаря которой он легко проникает в органы и ткани и может оказывать органопротектив-

ное действие в результате торможения активности локальных РАС и потенцирования активности кинин-калликреиновых систем [23, 61].

Зофеноприл (зофеноприлат) отличается от других ИАПФ более избирательным и более длительным действием в отношении сердечной АПФ. Хотя период полужизни зофеноприлата в плазме крови довольно короткий (около 5 часов), в сердце он подавляет активность АПФ в течение более 24 часов. В сердце накапливается как зофеноприл, так и зофеноприлат. Накопление наиболее липофильного ИАПФ фозиноприла в сердце примерно в 1,5 раза больше, чем накопление зофеноприла. Что касается активных диацид-ных метаболитов этих ИАПФ, то захват зофеноприлата сердечной мышцей более чем в 30 раз превышает захват фозиноприлата, не говоря уже об активных метаболитах других ИАПФ. Предполагают, что избирательное накопление зофеноприлата в сердце связано с тем, что в отличие от рамиприла и фозиноприла гидролиз зофеноприла с образованием активного метаболита может происходить в сердечной ткани. Так или иначе, но после назначения зофеноприла активность сердечной АПФ снижается в значительно большей степени, чем после назначения фозиноприла, рамиприла и других доступных ИАПФ [39]. Это означает, что в отличие от всех доступных ИАПФ зофеноприл (точнее, зофеноприлат) способен не только тормозить активность циркулирующей и тканевых РАС, но и действовать на внутриклеточном уровне и, в частности, внутри кардиомиоцитов. Обнаруженные в экспериментах in vitro и in vivo особые кардиопротективные эффекты зофеноприла, уникальные для класса ИАПФ, были подтверждены в контролируемых исследованиях у человека. В частности, кардиопротективное действие зофеноприла у больных, перенесших острый ИМ, было продемонстрировано в нескольких рандомизированных исследованиях, выполненных в рамках научно-исследовательской программы SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation) [27, 105, 144, 145, 146]. В плацебо-контролируемом исследовании SMILE снижение ранней смертности больных острым ИМ при

лечении зофеноприлом было значительно больше, чем при лечении капто-прилом или лизиноприлом, причем имелась прямая зависимость между клиническим эффектом этих ИАПФ и их способностью тормозить активность АПФ в сердце [23,39,61].

Нитраты улучшают упруго-вязкие характеристики сосудов в условиях острого опыта и при длительном использовании. Новый донатор оксида азота синитродил (sinitrodil) уменьшает артериальную жёсткость у здоровых молодых людей в дозах, которые не влияют на сосудистое сопротивление [57, 165, 180]. При сердечной недостаточности нитраты, как и ИАПФ, эффективны в отношении улучшения ряда параметров артериальной жесткости.

Статины несомненно доказали свою эффективность в условиях первичной и вторичной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [154]. Они оказывают гиполипидемическое действие, улучшают функцию эндотелия, уменьшают воспаление, стабилизируют бляшки и снижают темпы прогрессии ТКИМ при ИБС [244]. Статины улучшали эластичность артерий у пациентов с семейной гиперхолестеринемией и в меньшей степени при ИСГ [176].

С накоплением исследований, в том числе генетических, связаны ожидания новых эффективных методов улучшения упруго-вязких характеристик артерий и, таким образом, контроля СС заболеваний. Артериальная жёсткость может играть потенциальную этиологическую роль в развитии СС заболеваний, служить ранним маркером риска и быть полезной в оценке эффективности препаратов. В связи с этим мероприятия, направленные на уменьшение артериальной жёсткости, могут носить профилактический характер в отношении развития СС заболеваний и их осложнений. Исследования в этом направлении дадут возможности для дальнейшей разработки концепции старения сосудов. Обсуждаются перспективы вмешательства в метаболизм коллагена, с оговоркой па сложность таких исследований в свя-

зи с его медленным метаболизмом. К области будущего относят и фармако-генетическое направление исследований. Однако имеются и близкие перспективы.

Альдостерон - важный медиатор фиброзных изменений не только в сердце, но и сосудах. Среди совокупности индуцируемых альдостероном сосудистых изменений (развитие эндотелиальной дисфункции, повышение прессорной реакции на катехоламины, ир-регуляция ангиотензиновых рецепторов, изменение транспорта электролитов через мембраны гладкомы-шечных клеток) стимуляция синтеза коллагена является важным компонентом сосудистого ремоделирования и повышения жёсткости артерий [139]. Подобные эффекты этот минералокортикоид оказывает в артериальной стенке крыс и людей [196]. У крыс, находящихся на высокосолевой диете, введение альдостерона стимулировало увеличение массы миокарда, аккумуляцию коллагена и фибронектина в артериях, что ассоциировало с увеличением их жёсткости. В свою очередь антагонист альдостерона эплеренон предупреждал развитие миокардиального и артериального фиброза, ригидности артерий [7, 132]. В исследовании CONSENSUS (1987 г.) пациенты с высоким уровнем альдостерона в крови в течение 6 месяцев после ИМ имели достоверно выше смертность, чем с низким уровнем (55% против 32%, р<0,001), т.е. исходные уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после ОИМ [7].

Донаторы оксида азота - потенциально важная группа терапевтических агентов. В модельных исследованиях на стареющих крысах ингибиро-вание аргиназы сопровождалось замедлением прогрессирования жёсткости грудной и брюшной аорты через NO-зависимый механизм [180].

Конечные продукты гликолизирования, связанные с протеинами, увеличивают артериальную жёсткость при диабете и старении. Препараты, вмешивающиеся в формирование их продукции, такие как аминогуанидин и алагебриум (ALT-711), в моделях на животных восстанавливали эластич-

ность артерий, что сопровождалось сдвигами в уровне АД. Алагебриум улучшил эндотелиальную функцию и биомеханические свойства артерий у людей пожилого возраста [63, 78, 172], в том числе с ИСГ [270]. Эти препараты могут оказаться полезными при диабете и артериальной гипертензии.

Связь между нарушением упруго-вязких свойств артерий и активностью металлопротеаз также делает их мишенью для будущих терапевтических воздействий [204].

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ромашова, Анна Андреевна

ВЫВОДЫ

1. У мужчин с острым инфарктом миокарда наблюдается повышение артериальной жёсткости, причём среднее значение аортальной скорости распространения пульсовой волны приближается к критическому, в то время как у лиц со стабильной стенокардией повышение сосудистой ригидности регистрируется лишь у 2/3 больных и среднее значение скорости распространения пульсовой волны в аорте ближе к верхней границы нормы.

2. Скорость распространения пульсовой волны в аорте у мужчин с острым инфарюом миокарда выше при наличии таких факторов риска как артериальная гипертензия, ожирение, отягощённая по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственность и наличие в анамнезе сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и мозговой инсульт, а также при сочетании более 3 традиционных факторов кардиоваскулярного риска.

3. Выявлена сильная положительная корреляционная связь артериальной жёсткости при остром инфаркте миокарда с такими показателями как толщина межжелудочковой перегородки и толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, умеренная положительная корреляционная связь - с индексом массы тела, окружностью талии, уровнем гликемии, толщиной задней стенки левого желудочка, величиной левого предсердия, возрастом, умеренная отрицательная корреляционная связь - с показателем сократимости миокарда (фракцией выброса) и уровнем сатурации.

4. У больных с нарушением функции дыхания по обструктивному типу аортальная скорость распространения пульсовой волны при поступлении была выше, чем у пациентов без дыхательной патологии и с заболеваниями дыхательной системы без верифицированной обструкции.

5. У мужчин с острым инфарктом миокарда отмечается повышение центрального систолического давления и уменьшение разницы систолических давлений в аорте и на периферии.

6. У больных с критическим повышением артериальной жёсткости выявляется более выраженное ремоделирование миокарда и большее снижение показателей вариабельности сердечного ритма по сравнению с пациентами с умеренным повышением скорости распространения пульсовой волны в аорте и как следствие чаще наблюдаются желудочковые нарушения ритма, в том числе жизнеугрожающие.

7. Проводимая в стационаре при остром инфаркте миокарда антиги-пертензивная терапия оказывает положительное влияние на показатели жёсткости магистральных сосудов, центральную и периферическую гемодинамику, при этом большее снижение скорости распространения пульсовой волны, систолического, диастолического и центрального систолического артериального давления наблюдается у больных, принимающих зофено-прил, по сравнению с пациентами, получающими рамиприл.

8. Снижение скорости распространения пульсовой волны в большей степени наблюдается у больных, получающих спиронолактон дополнительно к стандартной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора тактики ведения пациентов с острым инфарктом миокарда, прогнозирования и предупреждения развития возможных осложнений рекомендовано проведение ангиоскрининга в сочетании с электро- и эхокардиографическим исследованием, ультразвуковой допплерографией сонных артерий и оценкой показателей вариабельности сердечного ритма.

2. Для оценки эффективности проводимой в стационаре при остром инфаркте миокарда фармакотерапии рекомендовано использование ангиоскрининга - простого неинвазивного метода исследования, позволяющего выявить изменения показателей сосудистой жёсткости, центральной и периферической гемодинамики.

3. В остром периоде инфаркта миокарда для снижения артериальной ригидности и центрального систолического артериального давления рекомендуется применять зофеноприл, а при наличии бивентрикулярной сердечной недостаточности и выраженном снижении систолической функции сердца к стандартной терапии острого инфаркта миокарда добавлять антагонисты альдостерона (спиронолактон).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ромашова, Анна Андреевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание // Пульмонология. -2007. -№ 2. - С. 104-113.

2. Адзерихо И.Э. Артериальная гипертензия: упруго-эластические свойства крупных артериальных сосудов и эффективность антигипертензивной терапии // Медицинские новости. - 2010. - № 10. - С. 24-30.

3. Артериальная жёсткость - новый маркёр сердечно-сосудистых заболеваний / В.А. Корнеева, В.В. Отмахов, М.А. Дружников и др. // СагсПоСоматика. - 2012. - № 1. - С. 34-37.

4. Ахаладзе Н.Г., Ена Л.М. Биологический возраст человека: оценка темпа старения, здоровья и жизнеспособности. - К., Ирпень: ВТФ «Перун», 2009. - 224 с.

5. Бойцов С.А., Карпов Ю.А., Кухарчук В.В. и др. Проблемы выявления лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и возможные пути их решения (ч. 1) // Атеросклероз и дислипидемии. - 2010. - № 1. - С. 8-14.

6. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Артериальная ригидность и болезни органов дыхания (патофизиологические взаимосвязи и клиническое значение): монография. - Владивосток: Дальнаука, 2008. - 248 с.

7. Бубнова М.Г. Улучшение выживаемости больных после инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка и признаками сердечной недостаточности: фокус на антагонисты альдостерона // СагсПоСоматика. — 2012. — №1. - С. 5-12.

8. Влияние артериальной гипертонии на возрастзависимое ремоделиро-вание сосудов эластического, мышечного и смешанного типа / В.А. Миля-гин, Т.В. Осипова, И.В. Милягина и др. // Клиническая геронтология. - 2007. - № 6. - С. 10-16.

9. Волов H.A., Кузьменко О.С. Взаимосвязь нарушений ритма сердца и показателей внутрисердечной и центральной гемодинамики у больных

постинфарктным кардиосклерозом и митральной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 2. - С. 5-9.

10. Гельцер Б.И., Бродская Т.А. Результаты исследования центрального артериального давления у больных хронической обструктивной болезнью легких // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80, № 3. - С. 15-19.

11. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Артериальная ригидность и ХОБЛ: патофизиологические взаимосвязи и клиническое значение // Терапевтический архив. -2008. -№ 11. - С. 89-95.

12. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Значение функциональных проб в исследовании ригидности артериальной стенки у больных хронической обструктивной болезнью легких // Клиническая медицина. - 2008. - № 4. - С. 35-39.

13. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 45-50.

14. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Центральное артериальное давление и значение его исследования в пульмонологии // Клиническая медицина. - 2008. - № 6 (86). - С. 17-23.

15. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 7 (6), прил. 2.

16. Ена Л.М., Артеменко В.О., Чаяло П.П. Артериальная жесткость и сосудистое старение // Практическая ангиология. - 2010. - № 2 (31). - С. 141147.

17. Ена Л.М., Кондратюк В.Е., Мудрук И.В. Артериальная гипертензия и нарушения ритма сердца // Украшський кардюлопчний журнал. - 2011. - № 4.-С. 108-117.

18. Жесткость артерий в зависимости от наличия факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / А. П. Ребров, Н. М. Никитина, Н. А. Ка-роли и др. // Терапевтический архив. - 2009. - № 3. - С. 54-57.

19. Жесткость сосудистой стенки среди лиц с факторами риска сердечнососудистых заболеваний / О.П. Ротарь, В.В. Иваненко, И.В. Фурсова и др. // Артериальная гипертензия. -2010. -№ 2 (16). - С. 144-149.

20. Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования // Вестник аритмологии. - 1999. -№ 11.-С. 53-78.

21. Здравоохранение в России. 2009: Стат. сб. / Росстат. - М., 2009 - 365 с.

22. Значение жёсткости артерий, характеристик центральной отражённой волны и показателей вазомоторной функции эндотелия микроциркуляторно-го русла при ХСН различной этиологии и тяжести декомпенсации / Ю.Ф. Осмоловская, В.Ю. Мареев, A.M. Глечан и др. // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12, № 5. - С. 270-276.

23. Зофеноприл - кардиопротективный ингибитор ангиотензинпревра-щающего фермен та: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, Т. В Скавронская и др. // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 1.-С. 87-94.

24. Иваненко В.В., Ротарь О.П., Конради А.О. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки с различными сердечно-сосудистыми факторами риска // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 3. - С. 290-295.

25. Измерение жесткости артерий и ее клиническое значение / Ж.Д. Коба-лава, В.В. Толкачева, 10.В. Котовская и др. // Кардиология. - 2005. - № 1. -С. 63-67.

26. Илюхин О. В., Илюхина М. В., Лопатин Ю. М. Прогностическая значимость скорости распространения пульсовой волны у больных хрониче-

ской сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Сердечная недостаточность. - 2009. - Т. 10, № 3. - С. 145-147.

27. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в остром периоде инфаркта миокарда: место зофеноприла / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, И.В. Першуков и др. // Кардиология. - 2006. - № 5. - С. 99-105.

28. Кисляк O.A., Стародубова A.B. Значение определения артериальной жёсткости и центрального давления для оценки сердечно-сосудистого риска и результатов лечения пациентов с артериальной гипертензией // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, № 10. - С. 42-47.

29. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Ахметов P.E. Артериальная ригидность и центральное давление: новые патофизиологические и лечебные концепции. // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 2 (16).-С. 126-33.

30. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Анализ пульсовой волны: новая жизнь старого метода // Сердце. - 2007. - № 6 (3). - С. 133-137.

31. Кочкина М.С. Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Измерение жесткости артерий и ее клиническое значение // Кардиология. - 2005. -№ 1. - С. 63-71.

32. Кошелева H.A. Хроническая сердечная недостаточность ишемическо-го генеза: клипико-функциональные взаимоотношения, прогнозирование течения, возможности терапии: Автореф дисс. ... д-ра мед наук. - Саратов, 2012.-49 с.

33. Лопатин Ю.М., Илюхин О.В. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции // Сердце. - 2007. - № 6 (3). - С. 128132.

34. Лукьянов М.М., Бойцов С.А. Артериальная ригидность у больных артериальной гипертонией. // Сердце. - 2009. - № 6 (7). - С. 335.

35. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Синицын В.Е. Растяжимость аорты при артериальной гипертензии // Кардиология. - 2001. - № 2. - С.59-65.

36. Мачеев B.C., Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Центральное артериальное давление: необходимый показатель для оценки сердечно-сосудистого

риска и оценки характеристики антигипертензивной терапии? // Кардиология. -2007. -№ 9. -С. 15-23.

37. Милягин В.А., Агеепкова O.A., Пурыгина М.А. Комбинированная ан-тигипертензивная терапия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. -№ 3. - С. 28-34.

38. Недогода C.B. Ожирение и артериальная гипертензия: теория и практика выбора оптимального гипотензивного препарата. - М.: ООО «Медиком», 2012.-80 с.

39. Недогода C.B., Сергеев B.C., Брель У.А. Зофеноприл при артериальной гипертензии - один из многих или не равный многим? // Consilium Ме-dicum. - 2005. - № 7. - С. 893-896.

40. Недогода C.B., Чаляби Т.А. Сосудистая жёсткость и скорость распространения пульсовой волны: новые факторы риска сердечно-сосудистых осложнений и мишени для фармакотерапии // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2006. - Т. 1, № 4. - С. 34-42.

41. Никитин Ю.П., Лапицкая И.В. Артериальная жесткость: показатели, методы определения и методологические трудности // Кардиология. - 2005. -№ 11.-С. 113-120.

42. Олейников В.Э., Матросова И.Б. Клиническое исследование артериальной ригидности. Часть II. Ремоделирование сосудов при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме. Возможности медикаментозной коррекции // Кардиология - 2009. -№ 12. - С. 51-57.

43. Олейников В.Э., Матросова И.Б., Борисочева Н.В. Клиническое значение исследования ригидности артериальной стенки. Часть 1 // Кардиология.-2009.-№ 1.-С. 59-64.

44. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции // Сердце. - 2006. - Т.5, № 2. - С. 63-69.

45. Поливода С.IL, Черепок A.A., Сычев P.A. Структурно-функциональная настройка крупных артерий при гипертонической болезни: роль нарушений метаболизма соединительной ткани // Клиническая медицина. - 2004. - № 8. - С. 30-33.

46. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Батыралиев Т. А. Ингибиторы АПФ и ATl-блокаторы в клинической практике. Часть третья. - М.: Альянс-Пресид, 2004. - 224 с.

47. Прогностическое значение параметров артериальной жёсткости при ИБС / Я.А. Орлова, Г.В. Макарова, Е.Б. Яровая и др. // Сердце. - 2009. - № 2.-С. 98-103.

48. Радченко Г.Д., CipeHKo Ю.М. Ппертроф1я Л1Вого шлуночка: визначен-ня, методи оцшки, можливост1 регресування // Артериальная гипертензия. -2010.-№4(12).-С. 82-90.

49. Ремоделирование сердца и функциональное состояние периферических артерий при инфаркте миокарда / Э.Р. Смакаева, JI.H. Хусаинова, Р.И. Садикова и др. // Фундаментальные исследования. - 2009. - № 7. - С. 59-62.

50. CipeHKo 10.М., Радченко Г.Д. Пружно-еластичш властивост! артерш: визначення, методи дослщження, значения у практищ лжаря-кардюлога // Укр. кардюл. жури. - 2008. - № 5. - С. 109-128.

51. Скорость пульсовой волны - предиктор развития сердечнососудистых осложнений у мужчин с ИБС / Я.А. Орлова, Э.Ю. Нуралиев, О.Н. Балдина и др. // Кардиологический вестник. - 2007. - Т. 2, № 1. - С. 1722.

52. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности ан-тигипертензивпой терапии / А.Н. Рогоза, Е.В. Ощепкова, Е.В. Цагареишвили и др. - М.: Медика, 2007. - 72с.

53. Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. Гистология: Учебник для вузов. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2001. - 694 с.

54. Филичкип Д.Е. Роль контурного анализа пульсовой волны в оценке состояния сердечно-сосудистой системы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Смоленск, 2010. - 20 с.

55. Шекунова О.И. Упруго-эластические свойства аорты и центральная гемодинамика при хронической обструктивной болезни лёгких и её сочетании с ишемичсской болезнью сердца: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Владивосток, 2010. - 27 с.

56. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. - 2002. -Т. 8,№8.-С. 45-49.

57. 2011 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. -2011. - Vol.2 5. - P.l 105-1187.

58. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension / Z. Dhakam, M. Yasmin, C.M. McEniery et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol.26-P.351-356.

59. A high ankle-brachial index is associated with increased aortic pulse wave velocity: the Czech post-MONICA study / P. Wohlfahrt, D. Palous, M. Ingri-schova et al. // European Journal of Preventive Cardiology. - 2011. - Vol. 18. - P. 790-796.

60. A novel link between obesity, diabetes, cardiovascular risk, and ventricular hypertrophy / S. Sader, M. Nian, P. Liu et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. -P. 644-646.

61. A review of the angiotensin converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases / C. Borghi, S. Bacchelli, D.D. Esposti, E. Ambrosioni // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 5, № 9. - P. 1965-1977.

62. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury / A. Goldin, J.A. Beckman, A.M. Schmidt, M.A. Creager // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 597-605.

63. Advanced glycation endproducts crosslink breaker (alagebrium) improves endothelial function in patients with isolated systolic hypertension / S. Zieman, V. Melenovsky, L. Clattenburg et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol 25, № 3. - P. 577-583.

64. Aerobic exercise training does not modify large-artery compliance in isolated systolic hypertension / K.E. Ferrier, T.K. Waddell, C.D. Gatzka et al. // Hypertension. - 2001 - Vol. 38. - P. 222-226.

65. Ambulatory arterial stiffness index and renal abnormalities in primary hypertension / E. Ratto, G. Leoncini, F. Viazzi et al. // J. Hypertens. - 2006. -Vol. 24, № 10. - P. 2033-2038.

66. Ambulatory arterial stiffness index predict stroke in a general population / T.W. Hansen, J.A. Staessen, C. Torp-Redersen et al. // J. Hypertens. - 2006. -Vol. 24,№ 11.-P. 2347-2352.

67. Androgen suppression in men leads to increased arterial stiffness and hyperinsulinaemia / F. Dockery, S. Agarwal, M. Donaldson et al. // Clin. Sei. -2003.-Vol. 104.-P. 195-201.

68. Ankle brachial index, C-reactive protein, and central augmentation index to identify individuals with severe atherosclerosis / N. Eldrup, H. Sillesen, E. Pres-cott et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 316-322.

69. Aortic augmentation index: reference values in a large unselected population by means of the SphygmoCor device / J.H. Janner, N.S. Godtfredsen, S. La-delund et al. // Am. J. Hypertens. - 2010. - Vol. 2, № 23. - P. 180-185.

70. Aortic Calcification Is Associated With Aortic Stiffness and Isolated Systolic Hypertension in Healthy Individuals / C.M. McEniery, B.J. McDonnell, A. So et al. // Hypertension. - 2009. - Vol. 53. - P. 524-531.

71. Aortic compliance in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia / E.D. Lehmann, G.F. Watts, B. Fatemi-Langroudi et al. // Clin. Sei.

- 1992.-Vol. 83.-P. 717-721.

72. Aortic distensibility in normotensive, untreated and treated hypertensive patients / R. Asmar, A. Benetos, G. London et al. // Blood Pressure. - 2003. - Vol. 21.-P. 555-562.

73. Aortic Pulse Wave Velocity Is Associated With the Presence and Quantity of Coronary Artery Calcium: A Community-Based Study /1.J. Kullo, L.F. Bielak, S.T. Turner et al. // Hypertension. - 2006. - Vol. 47. - P. 174-179.

74. Aortic PWV predicts cardiovascular mortality in subjects over 70 years of age / S. Meauma, A. Benetos, O.F. Henly et al. // Atheroscler. Thromb. Vase. Bio.

- 2001. - Vol. 21. - P. 2046-2050.

75. Aortic stiffness and carotid intimal-media thickness: two independent markers of subclinical vascular damage in young adults? / A. Oren, L.E. Vos, C.S. Uiterwaal et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 33. - P. 949-954.

76. Aortic stiffness is an independent predictor of all cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar et al. // Hypertension.-2001.-Vol. 37.-P. 1236-1241.

77. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study / P. Boutouyrie, A.I. Tropeano, R. Asmar et al. // Hypertension. - 2002. - Vol. 39. - P. 10-15.

78. Arginase inhibition attenuates vascular stiffness in aged rats / A.M. Benjo, S. Ryoo, A.R. White et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 876.

79. Arterial compliance adds to conventional risk factors for presence of angiographic coronary artery disease / D.M. Herrington, K. Kesler, J.C. Reiber et al. // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146. - P. 662-667.

80. Arterial compliance: a diagnostic marker for atherosclerotic plaque burden? / B. Syeda, M. Gottsauner-Wolf, S. Denk et al. //Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol. 16.-P. 356-362.

81. Arterial disease in chronic kidney disease / W.E. Moody, N.C. Edwards,

C.D. Chueet al. // Heart. - 2012. - Vol. 18. - P. 3028-3032.

82. Arterial Pulse Wave Velocity and Cognition With Advancing Age / M.F. Elias, M.A. Robbins, M.M. Budge et al. // Hypertension. - 2009. - Vol. 53. -P.668-673.

83. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study / G.F. Mitchell, S.J. Hwang, R.S. Vasan et al. // Circulation. - 2010. - Vol. 4, № 121.-P. 505-511.

84. Arterial stiffness in chronic kidney disease: causes and consequences / C.D. Chue, J. N. Townend, R. P. Steeds et al. // Heart. - 2010. - Vol. 96. -P.817-823.

85. Arterial Stiffness, Cognitive Decline, and Risk of Dementia: The Rotterdam Study / M.F. Poels, M. Oijen, U.S. Mattace-Raso et al. // Stroke. - 2007. - Vol. 38.-P. 888-892.

86. Arterial wall dysfunction in systemic lupus erythematosus / A. Cypiene, M. Kovaite, A. Venalis et al. // Lupus. - 2009. - Vol. 18. - P.522-529.

87. Arterial wave reflection is associated with severity of extracoronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease / J.P. Lekakis, I. Ikonomidis, A.D. Protogerou et al. // European Journal of Preventive Cardiology. - 2006. -Vol. 13.-P. 236-242.

88. Ascorbic acid does not affect large elastic artery compliance, central blood pressure in young and older men /1. Eskurza, K.D. Monahan, J.A. Robinson et al. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 286. - P. 1528-1534.

89. Association between arterial stiffness and atherosclerosis. The Rotterdam study / N.E. Van Popele, D.E. Grobbee, M.L. Bots et al. // Stroke. - 2001. - Vol. 32.-P. 454-460.

90. Association between glycosylated hemoglobin, left ventricular mass and aortic function in nondiabetic individuals with insulin resistance / D.A. Stakos,

D.P. Schuster, E.A. Sparks et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 157. - P.:63-68.

91. Association between pulse pressure and mortality in patients undergoing peritoneal dialysispdi / W. Fang, X. Yang, J.M. Bargman et al. // Perit. Dyal. Int. -2009.-Vol. 29.-P. 163-170.

92. Atherosclerosis and vascular calcification are independent predictors of left ventricular hypertrophy in chronic hemodialysis patients / A. Yildiz, E. Memisog-lu, H. Oflaz et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20. - P. 760-767.

93. Augmentation index and carotid intima-media thickness are differently related to age, C-reactive protein and oxidized low-density lipoproteins / P. Kam-pus, J. Kals, T. Ristimae et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, № 4. - P. 819828.

94. Bader M. Role of the local renin-angiotensin system in cardiac damage: a minireview focusing on transgenic animal models // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002. -Vol. 34.-P. 1455-1462.

95. Barker D.J.P. Fetal and infant origins of adult disease. 1st edition // British Medical Journal. - 1992. - Vol. 301. - P. 1111-1115.

96. Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes: a metaanalysis / T. Harder, E. Rodekamp, K. Schellong et al. // Am. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 165. -P. 849-857.

97. Bjarnegard N., Lanne T. Arterial properties along the upper arm in humans: age-related effects and the consequence of anatomical location // J. Appl. Physiol. -2010.-Vol. 108. -P. 34-38.

98. Blacher J., Safar M.E. Large-artery stiffness, hypertension and cardiovascular risk in older patients // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2005. - Vol. 5 (11).-P. 295-298.

99. Boonyasirinant T., Rajiah P., Setser R.M. Aortic stiffness is increased in hypertrophic cardyomyopathy with myocardial fibrosis: novel insights in vascular function from magnetic resonance imaging // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 3(54).-P. 255-262.

100. Borch-Johnsen K., Wareham N. The rise and fall of the metabolic syndrome // Diabetologia. - 2010. - 53. - P. 597-599.

101. Borghi C., Ambrosioni E. Zofenopril. Una rassegna sull'evidenza dei suoi effettti vantaggiosio nell'ipertensione e nell'infarto miocardico acuto (in Italian) // Clin. Drug Invest. - 2000. - Vol. 2 (5). - P. 371-384.

102. Borghi C., Ambrosioni E. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction. Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Part 1 // Am. Heart. J. - 2003. - Vol. 145. P. 80-87.

103. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 working party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Part 2 // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146 -P. 88-97.

104. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-3 working party. Effects of zofenopril on ischemia following myocardial infarction: the SMILE-3 study. - AHA Scientific Session-2003; abstract 3129.

105. Borghi C., Ambrosioni E., Magnani B. Effects of the early administration of zofenopril on onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wall acute myocardial infarction. The SMILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation // Am. J. Cardiol. - 1996. -Vol. 78(3).-P. 317-322.

106. Brown D.W., Giles W.H., Croft J.B. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension // Am. Heart J. - 2000. - Vol. 140. - P. 848-856.

107. Bulpitt C.J., Cameron J.D., Rajkumar C. et al. The effect of age on vascular compliance in man: Which are the appropriate measures? // J. Hum. Hypertens. -1999.-Vol. 13.-P. 7583-7588.

108. Bulpitt C.J., Rajkumar C., Cameron J.D. Vascular Compliance as a measure of biological age // J Am Geriat Soc. - 1999. - Vol. 47. - P. 657-663.

109. Cameron J.D., Jennings G.L., Dart A.M. The relationship between arterial compliance, age, blood pressure and serum lipid levels // J. Hypertens. - 1995. -Vol. 13.-P. 1718-1723.

110. Carotid Artery Distensibility: A Reliability Study / E.C. Godia, R. Madhok, J. Pittman et al. // J. Ultrasound Med. - 2007. - Vol. 26. - P. 1157-1165.

111. Carotid Plaque, Arterial Stiffness Gradient, and Remodeling in Hypertension / H. Beaussier, I. Masson, C. Collin et al // Hypertension. - 2008. - Vol. 52. -P. 729-736.

112. Cecelja M., Chowienczyk P. Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension: a systematic review // Hypertension. - 2009. - Vol. 6 (54). - P. 1328-1336.

113. Cecelja M., Chowienczyk P. Role of arterial stiffness in cardiovascular disease // J. R. Soc. Med. Cardiovasc. Dis. - 2012. - Vol.1. - P.l 1.

114. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: a consensus document / E. Agabiti-Rosei, G. Mancia, M.F. OrRourke et al. // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 154-160.

115. Central blood pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart study / M.J. Roman, R.B. De-vereux, J.R Kizer et al. // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 197-203.

116. Central pulse pressure and mortality in end stage renal failure / M.E. Safar, J. Blacher, B. Pannier et al. // Hypertension. - 2002. - Vol. 39. - P. 735-738.

117. Cerebral emboli and depressive symptoms in dementia / N. Purandare, R.C. Voshaar, J. Hardicre et al. // Br. J. Psychiatry. - 2006. - Vol. 189. - P. 260-263.

118. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women / G.F. Mithell, H. Parise, E. Benjamin et al. // Hypertension. - 2004. - Vol. 45. - P. 1239-1248.

119. Chatzizisis Y.S., Giannoglou G.D. Coronary hemodynamics and atherosclerotic wall stiffness: A vicious cycle // Med. Hypothests. - 2007. - Vol 69(2). -P. 349-55.

120. Cheung Y.F, Wong S.J., Ho M.H. Relationship between carotid intima-media thickness and arterial stiffness in children after Kawasaki disease // Arch. Dis. Child. - 2007. - Vol. 92. - P. 43-47.

121. Clinical applications of arterial stiffness; definitions and reference values / M.F. O'Rourke, J.A. Staessen, C. Vlachopoulus et al. // Hypertension. - 2002. -Vol. 15.-P. 426-444.

122. Combined measurement of carotid stiffness and intima-media thickness improves prediction of complex aortic plague in patients with ischemic stroke / A. Harloff, C. Strecker, M. Reinhard et al. // Stroke. - 2006. - Vol. 37, № 11. - P. 3708-3713.

123. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study / M.L. Bots, A.W. Hoes, P J. Kaudstaal et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 96. -P. 1432-1437.

124. Comparative effects of ageing in men and women on the properties of the arterial tree / H. Smulyen, R.G. Asmar, A. Ridnicki et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2001.-Vol. 37.-P. 1374-1381.

125. Contribution of collagen, elastin and smooth muscle in vivo human arterial wall stress and elastic modulus / A.J. Bank, H. Wong, J.E. Holte et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P.3263-3270.

126. Contribution of increased minimal coronary resistance and attenuated vascular adaptive remodeling to myocardial ischemia in patients with systemic hypertension and ventricular hypertrophy / T. Kataoka, S. Hamasaki, S. Ishida et al. // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94. - P. 484-487.

127. C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals / C.M. McEniery, S. Wallace, I.S. Mackenzie et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004 - Vol. 24. - P. 969-974.

128. Dawson A., Orrius A.D., Struthers A.D. The epidemiology of left ventricular hypertrophy in type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 1971-1979.

129. Decreased S-Nitrosylation of Tissue Transglutaminase Contributes to Age-Related Increases in Vascular Stiffness / L. Santhanam, E.C. Tuday, A.K. Webb et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 117-125.

130. Desay A., Mitchell G., Fang J. Central aortic stiffness is increased in patients with heart failure and preserved ejection fraction // J. Cardiac. Fail. - 2009. -Vol.15.-P. 658-664.

131. Dietary sodium restriction rapidly improves large elastic artery compliance in older adults with systolic hypertension / P.E. Gates, H. Tanana, W.R. Hiatt et al. // Hypertension. - 2004. - Vol. 44. - P. 35-41.

132. Difference between cardiac and arterial fibrosis and stiffness in aldoste-rone-salt rats: effect of eplerenone / J. Nehme, N. Mercier, C. Labat et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2006 - Vol. 7, № 1. - P. 31-39.

133. Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study / B. Williams, P.S. Lacy, S.M. Thom et al.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 12131225.

134. Dimitrow P.P., Galderisi M., Rigo F. The non-invasive documentation of coronary microcirculation impairment: role of transthoracic echocardiography // Cardiovasc. Ultrasound. - 2005. - Vol. 3. - P. 18-26.

135. Discordant twin growth in utero and differences in blood pressure and endothelial function at 8 years of age / C.P. Halvorsen, E. Andolf, J. Hu et al. // J. Intern. Med. - 2006. - Vol. 259. - P. 155-163.

136. Disruption of leptin signaling contributes to cardiac hypertrophy independently of body weight in mice / L. A. Barouch, D.E. Berkowitz, R.W. Harrison et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 754-759.

137. Do ultrasound renal resistance indices reflect systemic rather than renal vascular damage in chronic kidney disease? / G.H. Heine, B. Reichart, C. Ulrich et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 163-170.

138. Dose-response relationship of zofenopril in essential hypertension / E. Ma-lacco, G. Castiglioni, L. Corradi et al. // Clin. Drug Invest. - 2002. - Vol. 22, № l.-P. 9-15.

139. Duprez D.A. Aldosterone and the vasculature: mechanisms mediating resistant hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2007. - Vol. 19, № 1 (Suppl. 1).-P. 13-18.

140. Echocardiographic and electrocardiographic diagnoses of left ventricular hypertrophy predict mortality independently of each other in a population of elderly men / J. Sundstrom, L. Lind, J. Arnlov et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103.-P. 2346.

141. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factor. The Framingham Heart Study / D. Levy, K.M. Anderson, D.D. Savage et al. //Ann. Int. Med. - 1988. - Vol. 108. - P. 7.

142. Effect of Captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial / M.A. Pfeffer, E. Braunwald, L.A. Moye et al. // New Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327, № 10. - P. 669-677.

143. Effect of diet or very long chain {omega}-3 fatty acids on progression of atherosclerosis, evaluated by carotid plaques, intima-media thickness and by pulse wave propagation in elderly men with hypercholesterolaemia / E.M. Hjerkinn, M. Abdelnoor, L. Breivik et al. // European Journal of Preventive Cardiology. - 2006. -Vol. 13.-P. 325-333.

144. Effects of early angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with non-ST-elevation acute anterior myocardial infarction / C. Borghi, S. Bacchelli, D. Degli Espositi et al. // Am. Heart J. - 2006. - Vol. 152. - P. 470-477.

145. Effects of the administration of an angiotensin-converting enzyme inhibitor during the acute myocardial infarction in patients with arterial hypertension / C. Borghi, S. Bacchelli, D. Degli Espositi et al. // Am. J. Hypertens. - 1999. - Vol. 12.-P. 665-672.

146. Effects of the early ACE inhibiton in diabetic nonthrombolyzed patients with anterior acute myocardial infarction / C. Borghi, S. Bacchelli, D. Degli Espositi et al. // Diabet Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 1862-1868.

147. Ethnic differences in skin microvascular function and their relation to cardiac target-organ damage / W.D. Strain, N. Chaturvedi, S. Leggetter et al. // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23. - P. 133-140.

148. Ethnic differences in vascular stiffness and relations to hypertensive target organ damage / N. Chaturvedi, C.J. Bulpitt, S. Leggetter et al. // J. Hypertens. -2004.-Vol. 22.-P. 1731-1737.

149. Exaggerated Differences in Pulse Wave Velocity Between Left and Right Sides Among Patients With Anxiety Disorders and Cardiovascular Disease / V.K Yeragani, R. Kumar, K.J. Bar et al. // Psychosom. Med.. - 2007. - Vol. 69. - P. 717-722.

150. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / S. Laurent, J. Cockkroft, L. Van Bortel et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2588-2605.

151. Fetal programming of adult kidney disease: cellular and molecular mechanisms / D. Hershkovitz, Z. Burbea, K. Skorecki, B.M. Brenner // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 2. - P. 334-342.

152. Fetal programming of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis: low birth weight and central HPA regulation / A.M. Ward, H.E. Syddall, P.J. Wood et al. H J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 1227-1233.

153. Franklin S.S. Do diabetes and hypertension interact to accelerate vascular ageing? // J. Hypertens. - 2002. - 20. - P. 1693-1696.

154. Frey N., Olson E.N. Modulating cardiac hypertrophy by manipulating myocardial lipid metabolism? // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1152-1154.

155. From «optimal» to «bordline» blood pressure in subjects under chronic antihypertensive therapy / A.C. Vergnaud, A.D. Protogerou, J. Blasher, M.E. Safar //J. Hypertens.-2008.-Vol. 26, № l.-P. 138-144.

156. Fu Q., Vongpatanasin W., Levine B.D. Neural and Nonneural Mechanisms for Sex Differences in Elderly Hypertension: Can Exercise Training Help? // Hypertension. - 2008. - Vol. 52. - P. 787-794.

157. Gender differences in large artery stiffness pre-and post puberty / A.A. Ahimastos, M. Formosa, A.M. Dart et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. -Vol. 88.-P. 5375-5380.

158. Genetic Determinants of Systolic and Pulse Pressure in an Intercross Between Normotensive Inbred Rats / B. Llamas, C. Lau, W.A. Cupples et al. // Hypertension. - 2006. - Vol. 48. - P. 921-926.

159. Genetics of human ageing: the search for genes contributing to human longevity and disease of the old / P.E. Slagboom, B.T. Heijmans, M. Beekman et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 2000. - Vol. 908. - P. 50-63.

160. Ghali J.K., Liao Y., Cooper R.S. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31. - P. 1635.

161. Goose P, Pichot V, Guilton M. Relationship of cardiac involvement with arterial stiffness in a general population of 65-year-olds in the PROOF study // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 2 (28). - P. 389-394.

162. Greenwald S.E. Aging of the conduit arteries // J. Pathol. - 2007. - Vol. 211, №2. -P. 157-172.

163. Grobbee D.E., Bots M.l. carotid artery intima-media thickness as indicator of generalized atherosclerosis // J. Int. Med. - 1994. - Vol. 236. - P. 567-573.

164. Grundy S.M. Age as a risk factor: you are as old as your arteries // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 83. - P. 1455-1457.

165. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society Hypertension (ESH) the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. Backer, A. Dominiczak et al. // J. Hypertens. - 2007. -Vol. 25, №6.-P. 1105-1187.

166. Heidland U.E., Strauer B.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption // Circulation. - 2001. -Vol. 104.-P. 1477-1482.

167. High serum levels of advanced glycation end products predict increased coronary heart disease mortality in nondiabetic women but not in nondiabetic men: a population-based 18-year follow-up study / B.K. Kilhovd, A. Juutilainen, S. Lehto et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 815-820.

168. Higher usual dietary intake of phytoestrogens is associated with lower aortic stiffness in postmenopausal females / Y.T. Vander Schovw, A. Pijpe, C.E. Lebrun et al. // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1316-1322.

169. Hormonal therapy increases arterial compliance in postmenopausal women / C. Rajkumar, B.A. Kingwell, J. Cameron et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. -Vol. 30. - P.350-356.

170. Hypertrophy of the heart. A new therapeutic target? / N. Frey, H.A. Katus, E.N. Olsen et al.//Circulation.-2004.-Vol. 109.-P. 1580-1589.

171. Impaired endothelial cell regulation of ventricular relaxation in cardiac hypertrophy. Role of reactive oxygen species and NADPH oxidase / P.A. Mac-Carthy, D.A. Grieve, J.M. Li et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2967.

172. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker / D.A. Kass, E.P. Shapiro, M. Kawaguchi et al. // Circulation. -2001.-Vol. 104.-P. 1464-1470.

173. Increased Ambulatory Arterial Stiffness Index Is Associated With Target Organ Damage in Primary Hypertension / G. Leoncini, E. Ratio, F. Viazzi et al. //Hypertension. - 2006. - Vol. 48. - P. 397-403.

174. Influence of the angiotensin 2 type 1 receptor gene polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals / A. Benetos, F. Cambien, S. Gautier et al. // Hypertension . - 1996. - Vol. 25.-P. 1034-1041.

175. Insulin-like growth factor-II induces hypertrophy with increased expression of muscle-specific genes in cultured rat myocytes / A. Adachi, H. Ito, H. Akimoto et al. // J. Mol. Cell. Cardio. - 1994. - Vol. 26. - P. 789-795.

176. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and improves large artery stiffness in ISH / K.E. Ferrier, M.H. Muhlmann, J.P. Bagnet et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 9. - P. 1020-1025.

177. Interleukin 17 as a novel predictor of vascular function in rheumatoid arthritis / W. Marder, S. Khalatbari, J.D. Myles et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2011. -Vol. 70. -P.1550-1555.

178. Intrinsic stiffness of the carotid artery wall material in essential hypertensives / C. Bussy, P. Boutouyrie, P. Lacolley et al. // Hypertension. - 2000. - 35. -P. 1049-1054.

179. Inzucchi S.E. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 360-372.

180. Is it possible to develop drugs that act more selectively on large arteries? / L.M. VanBortel, J.J. Spek, E.J. Balkestein et al. // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. -P. 701-705.

181. Jani B., Rajkumar C. Ageing and vascular ageing // Postgrad Med. J. -2006. - Vol. 82, № 967. - P. 357-362.

182. Kelly D.P. Peroxisome proliferators-activated receptor a as a genetic determinant of cardiac hypertrophic growth. Culprit or innocent bystander? // Circulation. - 2002. - Vol. 105.-P. 1025-1027.

183. Kingwell B.A., Berry K.L. Arterial compliance increases after moderate-intencity cicling // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P. 2186-2191.

184. Kohara K. Central blood pressure, arterial stiffness and the heart in hypertensive patients//Hypertens. Res. -2009. - Vol. 12, № 32. - P. 1056-1058.

185. Lang RM, Bierig M, Devereux RB. Recommendation for chamber qualification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standarts Committee and the Chamber Quanification Writing Group, developed in conjunction with the European Assotiation of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2005. - Vol. 12, № 18.-P. 1440-1463.

186. Large artery stiffness is not related to plasma cholesterol in a trial of subjects with hypertensipn / A.M. Dart, C.D. Gatzka, J.D. Cameron et al. // Arteriosc-ler. Thromb. Vas. Biol. - 2002. - Vol. 24. - P. 962-968.

187. Large artery stiffness: structural and genetic aspects / B.A. Kingwell, T.L. Medley, T.K. Waddell et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2001. - Vol. 28. -P. 1040-1043.

188. Laurent S. Hypertension and macrovascular disease // ESH Newsletter. -2007.-Vol. 8.-P. 31.

189. Laurent S., Boutouyrie P. Recent advances in arterial stiffness and wave reflection in human hypertension // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 12021206.

190. Lehman E.D. Terminology for the definition of arterial clastic properties // Pathology and Biology. - 1999. - Vol. 6. - P. 656-664.

191. Lehmann E.D., Gosling R.G., Sonksen P.M. Arterial wall compliance in diabetes // Diabet. Med. - 1992. - Vol. 9. - P. 114-119.

192. London G.M., Pannier B. Arterial functions: how to interpret the complex physiology // Nephrdl. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 25. - P. 3815-3823.

193. Lorell B.H., Carabello B.A. Left ventricular hypertrophy. Pathogenesis, detection, and prognosis // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 470-479.

194. Mackenzie I.S., Wilkinson I.B., Cockroft J.R. Assessment of arterial stiffness in clinical practice // Q. J. Med. - 2002. - Vol. 95. - P. 67-74.

195. Mahfouz Badran Y., Elnoamany M. Impact of type 2 diabetes mellitus on aortic elastic properties in normotensive diabetes: Doppler tissue imaging study // J.Am. Soc. Echocardiogr.-2006.-Vol. 19, №12.-P. 1471-1481.

196. Mahmud A., Feely J. Arterial stiffness and the renin-angiotensin-aldosterone system // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2004. - Vol. 5. -P. 102-108.

197. Mallareddy M., Parikh C.R., Peixoto A.J. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on arterial stiffness in hypertension: systematic review and meta-analysis // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2006. - Vol. 8, № 6. - P 398-403.

198. Matrix metalloproteinase-9 genotype influences large artery stiffness through effects on aortic gene and protein expression / T.L. Medley, T.J. Cole, A.M. Dart et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 14791484.

199. McVeigh G.E., Hamilton P.K., Morgan D.R. Evaluation of mechanical arterial properties: clihical, experimental and therapeutics aspects // Clin. Sei. -2002.-Vol. 102.-P.51-67.

200. Microvascular rarefaction and decreased angiogenesis in rats with fetal programming of hypertension associated with exposure lo a lowprotein diet in utero / P. Pladys, F. Sennlaub, S. Brault et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. 1580-1588.

201. Minamino T., Komuro I. Vascular aging: insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes // Nat. Clin. Pract. Cardio-vasc. Med. - 2008. - Vol. 5. - P. 637-648.

202. MMP3 genotype contributes to age related aortic stiffening through modulation of gene and protein expression / T.L. Medley, B.A. Kingwell, C.D. Gatzka et al. // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92. - P. 1254-1261.

203. Najjar S.S., Souteri A., Lakatta E.G. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 454-462.

204. Negative association between serum levels of matrix metalloproteinases-2 and-9 and aortic stiffness in healthy adults / C. Vlachopoulus, K. Aznaouridis, I. Dima et al. // Int. J. Cardiol. - 2007 - Vol. 122, № 3. - P. 232-238.

205. Nestel P.J. Fish oil and cardiovascular disease: lipid and arterial function // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 71. - P. 228-231.

206. Nilson P. The early vascular ageing (EVA) syndrome — how to define it? // LAM.-2010.-Vol. 20, № 12.-P. 831-834.

207. Nilsson P.M., Boutouyrie P., Laurent S. Vascular aging: A tale of EVA and ADAM in cardiovascular risk assessment and prevention. (Brief Review) // Hypertension. - 2009. - Vol. 54. - P. 3-10.

208. Nilsson P.M., Holming A. Introduction to Minisymposium on developmental origins of adult disease // J. Internal. Med. - 2007. - Vol. 261. - P. 410-411.

209. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome (review) // J. Hypertens. - 2008. -Vol. 26.-P. 1049-1057.

210. Nitric oxide modulation of blood vessel tone identified by arterial wave form analysis / G.E. McVeigh, P.B. Alen, D.R. Morgan et al. // Clin. Sci. - 2001. -Vol. 100.-P. 387-393.

211. Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo / I. Wilkinson, A. Qasem, C. McEniery et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P.213-217.

212. Noninvasive Assessment of Subclinical Atherosclerosis in Children and Adolescents: Recommendations for Standard Assessment for Clinical Research: A Scientific Statement From the American Heart Association / E.M. Urbinar, R.V. Williams, B.S. Alpertet al. // Hypertension. - 2009. - Vol. 54. - P. 919-950.

213. CTRourke M.F. Arterial aging: pathophysiological principles // Vase. Med. -2007-Vol. 12, №4.-P. 329-341.

214. O'Rourke M.F., Hashimoto J. Mechanical factors in arterial aging. A clinical perspective // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 11-13.

215. O'Rourke M.F., Nicholos W.W. Aortic diameter, aortic stiffness, and wave reflection increase with age and solaced systolic hypertension // Hypertension. — 2005.-Vol. 45.-P. 652-658.

216. Oestradiol inhibits smooth muscle cell proliferation in pig coronary arteries / R. Wargas, B. Wroblewoka, A. Rego et al. // Br. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 109.-P. 612-617.

217. Ooi H., Chung W., Biolo A. Arterial stiffness and vascular load in heart failure // Congest. Haert Fail. - 2008. - Vol. 14, № 1. - P. 31-36.

218. Parental longevity, carotid atherosclerosis, and aortic arterial stiffness in adult offspring / M. Zureih, S. Czernichow, D. Courbon et al. // Stroke. - 2006. -Vol. 37, № 11. - P. 2702-2707.

219. Peripheral arterial compliance differs between races-comparison among Asian, Afro-Caribbeans, and white Caucasians with type 2 diabetes / E. Pinto, R. Mensah, K. Meeran et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 496.

220. Peroxisome proliferators-activated receptor a gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension / Y. Jamshidi, H.E. Montgomery, H.W. Hense et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 103. - P. 226-230.

221. Pieringer H, Pichler M. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with rheumatoid arthritis: vascular alterations and possible clinical implications // QJM. - 2011. - Vol. 104. - P. 13-26.

222. Poulter N., Sever P. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Histoiy, results and implications for the management of high blood pressure. - Birmin-ham: Sherborne Gibbs Ltd, 2005. - 144 p.

223. Prediction of Cardiovascular Morbidity and Mortality: Comparison of the Internal Carotid Artery Resistive Index With the Common Carotid Artery Intima-Media Thickness / D. Staub, A. Meyerhans, B. Bundi et al. // Stroke. - 2006. -Vol. 37.-P. 800-805.

224. Pries A., Reglin B., Secomb T. Remodeling of blood vessels: responses of diameter and wall thickness to hemodynamic and metabolic stimuli // Hypertension. - 2005. - Vol. 46.-P. 725-731.

225. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study / D. Levy, K.M. Anderson, D.D. Savage et al. // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322. - P. 1561.

226. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 191.

227. Rablcin S.W., Chan S.H., Sweeney C. Ankle-Brachial Index as an Indicator of Arterial Stiffness in Patients Without Peripheral Artery Disease // Angiology. -2012.-Vol. 63.-P. 150-154.

228. Race, Psychosocial Factors, and Aortic Pulse Wave Velocity: The Health, Aging, and Body Composition Study / T.T. Lewis, K. Sutton-Tyrrell, B.W. Pen-ninx et al. // J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. - 2010. - Vol. 65A. - P. 10791085.

229. Reapparaisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document / G. Mancia, S. Laurent, E. Agabiti-Rosei et al. // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P.2121-2158.

230. Regional body composition as a determinant of arterial stiffness in the elderly: the HOORN study / M.B. Snijder, R.M. Henry, M. Visser et al. // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 229. - P. 2339-2347.

231. Relation of arterial structure and function to left ventricular geometric patterns in hypertensive adults / M.J. Roman, T.G. Pickering, J.E. Schwartz et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 28. - P. 751 -756.

232. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M.J. Koren, R.B. Devereux, P.N. Casale et al.//Ann. Int. Med. - 1991.-Vol. 114.-P. 345.

233. Relations of left ventricular mass and systolic function to endocardial function and coronary flow reserve in healthy, new discovered hypertensive subjects / V. Palmieri, G. Storto, E. Arezzi et al. // J. Hum. Hypertens. - 2005. - Vol. 10. -P. 1-10.

234. Relationship between androgens and arterial stiffness indices in men and women / F. Dockeiy, M. Donaldson, S. Fernandez et al. // J. Am. Geriatr. Soc. -2003.-P. 51.-P. 1627-1632.

235. Relationship of arterial stiffness and early mild diastolic heart failure in general middle and aged population / S. Kang, H. Fan, J. Li et al. // European Heart Journal - 2010. - Vol. 31, № 22. - P. 2799-2807.

236. Relationship of Carotid Distensibility and Thoracic Aorta Calcification: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / M.J. Blaha, M.J. Budoff, J.J. Rivera et al. //Hypertension.-2009.-Vol. 54.-P. 1408-1415.

237. Role of uric acid in the link between arterial stiffness and cardiac hypertrophy: a cross-sectional study / F.K. Chang , II.Y. Kuang , F.L. Shue et al.// Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol.49 - P. 1 189-1196.

238. Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H. Current perspective on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular disease // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 2864-2869.

239. Safar M.E., London G.M., Plante G.E. Arterial stiffness and kidney function // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 163-168.

240. Safar M.E., O'Rourke M.F. Handbook of hypertension, volume 23: arterial stiffness in hypertension. Elsevier, 2006. - 624 p.

241. Safar M.E., Hemy O., Meaume S. Aortic pulse wave velocity: an independent marker of cardiovascular risk // Am. J. Geriatr. Cardiol. - 2002. - Vol. 11.-P. 295-298.

242. Schreuder M.F., van Wijk J.A. Delemarrevan de Waal H.A. Intrauterine growth restriction increases blood pressure and central pulse pressure measured with telemetry in aging rats // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 1337-1343.

243. Seckl J.R., Holmes M.C. Mechanisms of disease: glucocorticoids, their placental metabolism and fetal «programming» of adult pahophysiology // Nature Clinical Practice Endocrin. Metab. - 2007. - Vol. 3. - P. 479-488.

244. Short-Term Effect of Atorvastatin on Carotid Artery Elasticity: A Pilot Study / E.V. Ratchford, J. Gutierrez, D. Lorenzo et al. // Stroke. - 2011. - Vol. 42. -P. 3460-3464.

245. Soy food consumption is associated with lower risk of coronary heart disease in Chinese women / X. Zhan, X.O. Shu, Y.T. Gao et al. // J. Nutr. - 2003. -Vol. 133.-P. 2874-2888.

246. Stiffness parameters, intima-media thickness and early atherosclerosis in systemic lupus erythematosus patients / F. Cacciapaglia, E.M. Zardi, G. Coppoli-no et al. // Lupus. - 2009. - Vol. 18. - P. 249-256.

247. Subissi A., Evangelista E., Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with pecular cardioprotective properties //Cardiovascular Drug. Reviews. - 1999. -Vol. 17.-P. 115-133.

248. Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension / C. Napoli, V. Sica, de F. Nigris et al. // Amer. Heart. J. - 2004. - Vol. 148 e5 - P. K1-K7.

249. The ageing of elastic and muscular arteries: a comparison of diabetic and non-diabetic subjects / J.D. Cameron, E. Pinto, C J. Bulpitt et al. // Diabetes Care. - 2003. - Vol.26. - P.2127-2132.

250. The assessment of biological age. A report from the department of environment study / C.J. Bulpitt, M.J. Shipley, P.M.G. Broughton et al. // Ageing Clin. Exp. Res. - 1994. - Vol. 6. - P. 181 -191.

251. The Association Between Ankle Brachial Pressure Index and Pulse Wave Velocity: Clinical Implication of Pulse Wave Velocity / N. Khandanpour, M.P. Armon, B. Jennings et al. // Angiology. - 2009. - Vol. 60. - P. 732-738.

252. The effect of the angiotension-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction / E. Ambrosioni, C. Borghi, B. Magnani et al. for the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) study investigators.. - Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. -P.80-85.

253. The effects of changes in the metabolic syndrome detection and arterial stiffening: a prospective study / H. Tomiyama, Y. Hirayama, I-I. Hashimoto et al. // Hypertens. Res. - 2006. - Vol. 29, № 9. - P. 673-678.

254. The efficacy and safety of zofenopril compared to amlodipine in patients with mild to moderate hypertension / A. Giusti, M. Bertolotti, W.I.C. Clark et al. // Amer. J. Hypertension. - 1999. - Vol. 12 (4 part 2). - P. 140.

255. The influence of left ventricular hypertrophy on survival in patients with coronary artery disease: do race and gender matter? / M.A. East, J.G. Jollis, C.L. Nelson et al. //J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 949-954.

256. The prevalence and severity of white matter lesions, their relationships with age, ethnicity, gender, and cardiovascular disease risk factors: the ARIC Study / D. Liao, L. Cooper, J. Cai et al. // Neuroepidemiology. - 1997. - Vol. 16. - P. 149-162.

257. Trunk fat and leg fat have independent and opposite association with fasting and post load glucose levels. The HOORN study / M.B. Snijder, J.M. Deklcer M. Visser et al. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 372-377.

258. Two-dimensional speckle-tracking strain imaging in the assessment of mechanical properties of carotid arteries: feasibility and comparison with conventional markers of subclinical atherosclerosis / M. Catalano, A. Lamberti-Castronuovo, A. Catalano et al. // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. - 2011. -Vol. 12. - P.:528-535.

259. Unfavourable effects of resistance training on central arterial compliance: a randomized intervention study / M. Miyachi, H. Kawano, J. Sugawara et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2858-2863.

260. Vakili B., Okin P., Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy // Am. Heart J. - 2001. - Vol. 141. - P. 334-341.

261. Van Herck J.L., De Meyer R.Y., Martinet W. Impaired Fibrillin-1 Function Promotes Features of Plaque Instability in Apolipoprotein E-Deficient Mice // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 2478-2487.

262. Vascular abnormalities associated with long-term cigarette smoking identified by arterial waveform analysis / G.E. McVeigh, D.J. Morgan, S.M. Finelstein et al. // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 102. - P. 227-231.

263. Vascular cell adhesion molecule-1 as a biochemical marker of left ventricular mass in patients with hypertension / Y.T. Kuroda, K. Komamura, R. Tatsumi et al. // Am. J. Hypertens. - 2001. - Vol. 14.-P. 868-872.

264. Wakabayashi I., Masuda H. Relationships Between Vascular Indexes and Atherosclerotic Risk Factors in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Angiol-ogy. - 2008. - Vol. 59. - P. 567-573.

265. Wall stiffness suppresses Akt/eNos and cytoprotection in pulse-perfused endothelium / X. Peng, S. Plaldar, S. Deshpande et al. - 2003. - Vol. 41. - P. 378381.

266. Wang K.L., Cheng H.M., Sung S.H. Wave reflection and arterial stiffness in the prediction of 15-year all-cause and cardiovascular mortalities: a community-based study // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 799-805.

267. Which arterial and cardiac parameters best predict left ventricular mass? / C.H. Chen, C.T. Ting, S.J. Lin et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 422428.

268. Wilkinson I., Cockroft J.R. Cholesterol, lipids and arterial stiffness // Adv. Cardiol. - 2007. - Vol. 44. - P. 261 -277.

269. Williams B., Lacy P.S. For the CAFE and the ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Investigators // J. Am. Coll. Cardiol. -2009.-Vol. 54. - P.705-713.

©> -

270. Zieman S., Melenovsky V., Kass D. Mechanisms, pathophysiology and therapy of arterial stiffness // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25. -P. 932-943.

271. Zizek B., Poredos P. Dependence of morphological changes of the carotid arteries in essential hypertension and accompanying risk factors // Int. Angiol. -2002.-Vol. 21.-P. 70-77.