Состояние параметров перекисного окисления липидов и липидного состава плазмы крови больных хронической ИБС на фоне метаболической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Панькова, Елена Олеговна

• Панькова, Елена Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панькова, Елена Олеговна

ВВЕДЕНИЕ.5 стр.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.11 стр.

1.1. Современная концепция развития атеросклероза.11 стр.

1.2. Влияние медикаментозной терапии на параметры переписного окисления липидов и липидтранспортную систему крови у больных ИБС.18 стр.

1.2.1. Длительная терапия кардиопротекторами.18 стр.

1.2.1.1. Терапия мексикором.18 стр.

1.2.1.2. Терапия предукталом MB.20 стр.

1.2.1.3. Терапия липоевой кислотой.21 стр.

1.2.2. Влияние бета-адреноблокаторов на параметры свободнорадикального окисления крови и состояние липидтранспортной системы.22 стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.24 стр.

2.1. Клиническая характеристика больных.24 стр.

2.2. Методы обследования.25 стр.

2.3. Медикаментозная терапия.27 стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.30 стр.

3.1. Исходное состояние параметров липидтранспортной системы и перекисного окисления липидов крови в исследуемых группах больных ИБС.30 стр.

3.2. Влияние длительной терапии кардиопротекторами в сочетании с антиангинальными средствами на параметры перекисного окисления липидов крови больных хронической

ИБС.33 стр.

3.2.1. Состояние параметров перекисного окисления липидов крови у больных хронической ИБС на фоне сочетанной терапии кардиопротекторами и пролонгированными нитратами. 33 стр.

3.2.1.1 Терапия мексикором и нитратами.33 стр.

3.2.1.2.Терапия предукталом MB и нитратами.34 стр.

3.2.1.3. Терапия липоевой кислотой и нитратами.36 стр.

3.2.2. Состояние параметров перекисного окисления липидов крови у больных хронической ИБС на фоне сочетанной терапии кардиопротекторами и бета-адреноблокаторами.37 стр.

3.2.2.1 Терапия мексикором и анаприлином.37 стр.

3.2.2.2. Терапия предукталом MB и анаприлином.38 стр.

3.2.2.3. Терапия липоевой кислотой и анаприлином.39 стр.

3. 3. Липидный состав сыворотки крови больных хронической ИБС на фоне сочетанного применения кардиопротекторов и антиангинальных средств.41 стр.

3.3.1. Содержание про- и антиатерогенных фракций липидов в сыворотке крови больных хронической ИБС на фоне сочетанной терапии кардиопротекторами и пролонгированными нитратами.41 стр.

3.3.1.1 .Терапия мексикором и нитратами.41 стр.

3.3.1.2. Терапия предукталом MB и нитратами.43 стр.

3.3.1.3. Терапия липоевой кислотой и нитратами.43 стр.

3.3.2. Содержание про- и антиатерогенных фракций липидов в сыворотке крови больных хронической ИБС на фоне сочетанной терапии кардиопротекторами и неселективными бета-блокаторами.46 стр.

3.3.2.1. Терапия мексикором и анаприлином.46 стр.

3.3.2.2. Терапия предукталом MB и анаприлином.49 стр.

3.3.2.3. Терапия липоевой кислотой и анаприлином.51 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние параметров перекисного окисления липидов и липидного состава плазмы крови больных хронической ИБС на фоне метаболической терапии»

Коррекция атерогенных нарушений липидного спектра крови является одной из актуальных проблем современной кардиологии. Наряду с традиционными гиполипидемическими средствами (прежде всего статинами, а также фибратами, препаратами никотиновой кислоты) особый интерес в профилактической кардиологии вызывает ряд кардиопротективных и метаболических препаратов, сочетающих в себе способность оказывать определенный липидкор-ригирующий и антиоксидантный эффект [26]. Как известно, в основе кардио-протективного действия этих средств лежит их спсобность уменьшать потребность миокарда в кислороде за счет изменения и оптимизации клеточного метаболизма миокарда в условиях его гипоксии, что обеспечивает жизнеспособность и функциональную активность миокарда у больных с хронической коронарной недостаточностью [43]. Вместе с тем, кардиопротективные препараты принимаются больными длительными регулярными циклами, при этом их влияние на атерогенный фон крови далеко не безразлично. Однако характер влияния как хорошо известных (триметазидин, липоевая кислота), так и новых (мексикор) кардиопротекторов на липидный состав и параметры перекисного окисления крови остается малоизученным. Имеются лишь предварительные данные о липидкорригирующей активности мексикора и противоречивые результаты воздействия триметазидина на уровень липопероксидов крови [11,18].

В тоже время, при условии положительного воздействия кардиопротекторов на параметры атерогенного фона крови, указанные средства могли бы служить препаратами выбора у больных с невыраженными атерогенными нарушениями липидного обмена.

Прием кардиопротекторов и метаболических средств происходит обычно на фоне антиангинальной терапии, которая в свою очередь сама оказывает разнонаправленное влияние на липидный состав крови и состояние процессов СРО. В частности, неселективные бета-адреноблокаторы при длительном применении способствуют увеличению содержания в плазме крови ТГ, уменьшают уровень ХСЛВП и активируют свободнорадикальные процессы в организме.У кардиоселективных препаратов (атенолол, метопролол) указанные эфекты выражены в меньшей степени. Очевидно, что сочетанное применение бета-адреноблокаторов с кардиопротекторами не может не отражаться как на ли-пидном составе крови, так и на состоянии про- и антиоксидантной системы. Однако вопросы взаимодействия кардиопротекторов и бета-адреноблокаторов в отношении процессов свободнорадикального окисления и липидного состава крови до настоящего времени остаются не разработанными. В доступной литературе нам не удалось найти клинические исследования, посвященные влиянию ряда антиишемических средств (предуктал, мексикор) на процессы СРО у больных хронической ИБС, хотя экспериментальные данные свидетельствуют о способности последних инактивировать процессы ПОЛ и корригировать ли-пидный состав крови [9,10,32].

Особый интерес в этом плане представляет липоевая кислота, обладающая определенными, как показали предварительные исследования, ангиопро-тективными свойствами. В частности, у больных сахарным диабетом липоевая кислота уменьшает уровень липопероксидов в крови, улучшает трофику тканей, способствует снижению инсулинорезистентности [87,124,99],а также уменьшает потребность в кислороде в ишемизированной ткани, способствует деградации продуктов неполного окисления глюкозы, препятствующего накоплению в ткани лактата и пирувата [124]. В то время как у больных ИБС ли-пидкорригирующая активность липоевой кислоты не изучена, хотя ее кардио-протективные свойства описаны давно [43].

Вместе с тем, учитывая принципиально разный механизм кардиопротек-ции указанных средств (мексикор - тормозит процессы СРО при экспериментальной ишемии миокарда и активирует сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы, триметазидин - препятствует бета-окислению ЖК в митохондриях, липоевая кислота - стимулирует генерацию ацетил-КоА), можно ожидать существенные различия в воздействии препаратов как на уровень липи-дов крови, так и на содержание липопероксидов.

Не изученным представляется вопрос о возможности комплексного применения кардиопротекторов и ББ с целью предотвращения развития негативных изменений со стороны показателей липидтранспортной системы. Остается не ясным характер влияния антиангинальных средств на липидкорригирую-щую и антиоксидантную активность кардиопротекторов. Критерии оптимального выбора кардиопротектора, в зависимости от используемого больным ИБС антиангинального средства, остаются не разработанными. Особенности действия указанных средств в зависимости от исходного состояния липидного фона крови являются до конца не изученными.

Цель работы: изучить характер влияния некоторых кардиопротекторов (мексикор, предуктал MB, липоевая кислота) на параметры перекисного окисления липидов и липидного состава крови у больных хронической ИБС со стабильной стенокардией напряжения на фоне антиангиналь-ной терапии неселективным бета-адреноблокатором анаприлином и пролонгированными нитратами.

ЗАДАЧИ:

1. Оценить антиоксидантную эффективность мексикора, предуктала-МВ, ли-поевой кислоты у больных хронической ИБС на фоне терапии пролонгироврч-ными нитратами.

2. Изучить липидкорригирующую активность мексикора, предуктала MB, ли-поевой кислоты у больных хронической ИБС на фоне терапии пролонгированными нитратами.

3. Установить особенности липидкорригирующей активности мексикора, предуктала MB, липоевой кислоты у больных хронической ИБС на фоне длительной терапии бета-адреноблокатором анаприлином.

4. Определить характер изменения параметров перекисного окисления липидов крови у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения под влиянием мексикора, предуктала MB, липоевой кислоты при их использовании в сочетании с бета -адреноблокатором анаприлином.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В работе впервые показана способность липоевой кислоты увеличивать уровень ХСЛВП, уменьшать концентрацию ТГ и содержание продуктов ПОЛ в крови больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Установлено липидкорригирующее и опосредованное антиоксидантное действие липоевой кислоты, которое определяется исходным уровнем ХС и проявляется лишь при легкой или умеренной гиперхолестеринемии.

Доказано, что предуктал MB не оказывает влияния на липидный состав крови и умеренно снижает уровень липопероксидов в крови, но не ранее, чем через 2 мес. после начала приема препарата.

Впервые доказана липидкорригирующая активность мексикора, способного у больных хронической ИБС уменьшать содержание в крови ТГ и увеличивать концентрацию ХСЛВП.

Установлено, что у больных хронической ИБС липидкорригирующая и антиоксидантная активность липоевой кислоты и мексикора зависит от характера сопутствующей антиангинальной терапии: наибольшая их эффективность проявляется при сочетанном применении с нитратами.

Описана способность мексикора нивелировать негативные воздействия длительной терапии неселективным бета-адреноблокатором анаприлином на уровень триглицеридов крови.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Полученные результаты позволили обосновать критерии выбора карди-опротективных препаратов (мексикора, предукталаМВ, липоевой кислоты) у больных хронической ИБС с учетом их влияния на параметры атерогенного липидного фона крови, на уровень липопероксидов в сыворотке и характера сопутствующей антиангинальной терапии. Мексикор и липоевую кислоту следует рассматривать в качестве препаратов выбора при необходимости начать больным хронической ИБС метаболическую терапию, так как наряду с кардиопротективными свойствами, указанные средства способны оказывать положительное антиатерогенное воздействие на концентрацию про- и антиатерогенных фракций липидов сыворотки крови, а также уменьшать содержание липопероксидов в крови. Мексикор, в большей степени, ч*;м липоевая кислота, способен частично нивелировать негативное гипертриглицеридемическое и гипоальфахолестеринемическое воздействие неселектвных бета-адреноблокаторов при их длительном применении. В этой связи, мексикор (0,3 г/сут), а также липоевую кислоту (0,6 г/сут), следует систематически назначать в течении 3-4 мес. больным ИБС, длительно принимающих неселективные бета-адреноблокаторы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Кардиопротективные препараты оказывают неоднозначное влияние на параметры липидтранспортной системы крови больных хронической ИБС: мексикор в большей степени, чем липоевая кислота, уменьшает содержание ТГ, увеличивает уровень ХСЛВП, в то время как предуктал MB не оказывает влияния на параметры липидного спектра крови.

2. Мексикор и липоевая кислота способны уменьшать содержание липопероксидов в крови больных хронической ИБС при длительном применении (2мес.).

3. Антиоксидантная и липидкорригирующая активность мексикора и липоевой кислоты у больных хронической ИБС определяется характером сочетанной антиангинальной терапии: при совместном применении с пролонгированными нитратами их эффективность максимальна. Мексикор при сочетанном использовании с неселективным бета-адреноблокатором анаприлином позволяет нивелировать негативный гипертриглицеридемический и гипоальфахоле-стеринемический эффекты последнего.

ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на второй международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2002), Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2001, 2002), научной конференции «Биоантиоксидант (Москва, 2002), пятой Российской научной конференции с международным участием "Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии" (Москва, 2003), итоговых научных конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2002, 2003, 2004).

Результаты работы внедрены в практическую работу МУЗ ГБСМП; МУЗ ГБ №№ 1, 3, 6; МУЗ городской поликлиники № 5 г. Курска.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 76 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель включает 124 источника, в том числе 43 отечественных и 81 зарубежных авторов. Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №2 Курского государственного медицинского университета.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Панькова, Елена Олеговна

выводы

1. Мексикор (0,3 г/сут) и липоевая кислота (0,6 г/сут) обладают антиок-сидаитной активностью при длительном (2 мес.) применении у больных хронической ИБС, снижая содержание первичных и вторичных продуктов пере-кисного окисления липидов крови.

2. Терапия мексикором (в течение 2-х мес.) больных хронической ИБС, принимавших пролонгированные нитраты, улучшает липидный состав крови, уменьшает концентрацию ТГ, повышет содержание ХСЛВП. Липоевая кислота обладает менее выраженным липидкорригирующим эффектом, уменьшает концентрацию ТГ в крови.

3. Применение мексикора (в течение 4-х мес.) позволяет предотвратить развитие гипоальфахолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных ИБС при постоянной терапии неселективным бета-адреноблокатором анаприлином.

4. Мексикор и липоевая кислота предотвращают повышение в крови концентрации липопероксидов у больных хронической ИБС на фоне длительной терапии бета-адреноблокатором анаприлином.

5. Предуктал MB (70 мг/сут) при длительном (2 мес.) использовании у больных хронической ИБС, в сравнении с мексикором, в меньшей степени снижает содержание липопероксидов крови и не влияет на ее липидный состав.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор кардиопротективных препаратов (мексикор, предуктал MB, липоевая кислота) у больных хронической ИБС необходимо проводить с учетом их влияния на параметры атерогенного липидного фона крови и уровень липопероксидов в сыворотке, а также характера сопутствующей антиангинальной терапии. Мексикор и липоевую кислоту следует рассматривать как средства выбора у больных хронической ИБС, так как, наряду с кардиопротективными свойствами, эти препараты способны уменьшить содержание липопероксидов в крови, а также оказывать позитивное антиатерогенное воздействие на липид-ный состав сыворотки.

2. Мексикор (0,3 г/сут), липоевую кислоту (0,6г/сут) следует систематически назначать в течение 3-4 мес. больным хронической ИБС, длительно принимающим в качестве антиангинальных средств неселективные бета-адреноблокаторы, для профилактики их негативного воздействия на параметры липидтранспортной системы крови (гипертриглицеридемическое и гипоальфа-холестеринемическое действие) и процессы свободнорадикального окисления (повышени в крови продуктов перекисного окисления липидов).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панькова, Елена Олеговна, 2004 год

1. Аронов, Д.М. Функциональные пробы с физической нагрузкой / Д.М.Аронов //Болезни сердца и сосудов./ Под ред. Е.И.Чазова.-М. Медицина, 1992. - С.292-317.

2. Аронов, Д.М. Применение эндурацина в России: основные результаты и перспективы клинических исследований / Д.М.Аронов// Никотиновая кислота и сердечно-сосудистые заболевания: Сб. докл.- Канзас США, 1995. С.36-48.

3. Вейкин, А.К. Влияние бета-блокаторов на липидный состав крови. /

4. A.К. Вейкин, Е.П.Мухин, Д.В.Преображенский //Терапевт. арх.-1995.-Т.120.,№.8.- С.30-34.

5. Взаимосвязь холестеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза /Д.М.Аронов, Н.Н.Жидко, Н.В.Перова и др.// Кардиология.-1995.-Т.З5, №11.- С. 39-46.

6. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление в биологических мембранах /Ю.А.Владимиров, Р.М.Арчаков.- М., 1972.- 252С.

7. Влияние длительного приема фенбутола на обмен липидов у больних ИБС. / В.П.Лупанов, А.А.Лякишев, М.Г.Творогова и др. // Кардиология.- 1993.-№4.-С. 19-22.

8. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение гидроперекисей липидов в плазме крови. / В.Б.Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб.дело -1983.- №3.-С.33- 38.

9. Голиков, А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. /А.П.Голиков, С.А.Бойцов,

10. B.П.Михин //Леч. врач -2003.-№4. С.70.

11. Девяткина, Т.А. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атеросклероза./ Т.А.Девяткина, Э.Г. Коваленко, Л.Д.Смирнов // Эксперим. и клинич. фарфакология. 1993.- № 1. - С. 33-35.

12. Дюмаева, К.М. Антиоксиданты в профилактике и микроциркулятор-ной системе на ранних стадиях экспериментального атеросклероза./ К.М. Дюмаева, Т.А.Воронина , Л.Д.Смирнов- М.,1995.- 271С.

13. Жарова, Е.А. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения /.Е.А.Жарова, В.К.Лепахин, А.М.Фитилев и др. (TACT).// Сердце . -2002.- №3.- С. 7-12.

14. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. / Н.К.Зенков, В.З.Ланкин, Е.Б.Меньшикова .-М.: Наука,2001.- 342 С.

15. Изменения показателей атерогенности липопротеидов под влиянием экзогенных воздйствий в зависимости от фенотипа апоЕ. /Н.В.Перова,

16. B.А.Метельская, М.Г.Бубнова и др.// Кардиология,- 1995,- Т.35.,№4.1. C.12-18.

17. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. /А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева.- Спб.- 1995. 198С.

18. Коган, А.Х. СПОЛ и патогенез коронарооклюзионного инфаркта миокарда / А.Х.Коган, А.Н.Кудрин, С.П.Николаев // Свободнорадикальное окисление в норме и патологии.- М.,1976.- С.68-78.

19. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях./ В.З.Ланкин, А.К.Тихазе,Ю.Н.Беленков.-М, 2001.-78С.

20. Лакин, Г.Ф. Биометрия. / Г.Ф.Лакин.-М. 1980.- 290С.

21. Ланкин, В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Гипотеза: роль холестерина и свободнорадикального перекисного окисления липидов в изменениии клеточных мембран при гиперхолестеринемии и атеросклерозе./В.З.Ланкин//Кардиология.- 1980.-Т.20, №8.-С.42-48.

22. Мартынов, А.И. Прогнозирование физической работоспособности у больных гипертонической болезнью/ А.И.Мартынов, Т.Г.Байбакова, Т.Ф.Белинская // Кардиология. 1981.- Т.21, №3.- С.47-50.

23. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных ишемиче-ских повреждений сердца /Ф.З.Меерсон.- М.,1984.- 272С.

24. Метод и диагностическая значимость исследования содержания холестерина в альфа-липопротеидах. /В.Н. Титов, Е.Д. Бренер, Н.Г.Халтаев и др.//Лаб. дело. 1979.-№1. - С.36-41. .

25. Михин, В.П. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения мексикора. /В.П.Михин, Т.Ю.Михайлова, А.В.Харченко //Кл. ис-след. лек.средств в России.-2003.-№.2.-С.23.

26. Нагорнев, В.А. Кинетика клеточных элементов сосудистой стенки при атеросклерозе./В.А.Нагорнев // Арх. патологии.- 1988.-№10.- С.86-95.

27. Никитин, Ю.П. Печень и липидный обмен / Ю.П.Никитин, С.А.Курилович, Г.С.Давидик.- Новосибирск, 1981.- 188С.

28. Никифорова, Л.Л. Акцепция холестерина из мембран эритроцитов под-фракцией ЛПВП2, роль лецитин-холестерин-ацилтрансферазы в этом процессе. / Л.Л.Никифорова, Г.М.Хейфец, Е.Г.Алкснис // Биохимия.-: . 1988.-Т53,вып.8.-С. 1334-1338.

29. Никульчева, Н.Г.Типы дислипопротеидемий в популяциях мужчин 4059 лет Москвы и Ленинграда / Н.Г.Никульчева, Н.В.Перова.// Дисли-попротеидемии и ишемическая болезнь сердца. / Под ред. Е.И.Чазова, А.Н.Климова.- М.Д980.-С.179-192.

30. Парфенова, Н.С. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза /Н.С.Парфенова,Д.Б.Шестов //Кардиология. 1995.- Т.35, №4.- С.41-49.

31. Пархоменко А.Н. Применение антиоксиданта триметазидина (предуктала) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда /А.Н.Пархоменко, Ж.В.Брыль, О.И.Иркин.// Терапевт, арх.- 1997.-Т.69,№9.- С.42-47.

32. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью серд-ца./В.З.Ланкин, А.К.Закирова, Л.В.Касаткина и др.// Кардиология.-1980.-Т.19,№.7.- С.69-72.

33. Перекиси липидов и атеросклероз. Свободнорадикальное перекисное окисление полиеновых липидов в крови больных ишемической болезнью сердца./В.З.Ланкин, А.К.Закирова, Б.Х. Ахметова и др.// Кардиология,- 1980.- Т.20, №7.-С.96-99.

34. Перова, Н.В. Перспективные направления исследований роли липо-протеидов в атерогенезе у человека: влияние на прогрессирование заболевания, значение диагностики, возможности корригирующих вмешательств./Н.В.Перова//Кардиология. 1989.-Т.29, №6.-С.5-9.

35. Показатели атерогености липопротеидов плазмы крови и коронарный атеросклероз./Н.В.Перова, И.А.Щербаков, А.С. Нечаев и др. // Кардиология.-1985.-Т25,№Ю.-С.91-95.

36. Репин, B.C. Современные молекулярно-клеточные основы липопроте-идной теории атеросклероза.:Обзорная информация ВНИИМИ / В.С.Репин.-М.,1987.-№2.-68С.

37. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе атеросклероза./ В.З.Ланкин, А.М.ВихертД.К.Тихазе и др.// Вопросы мед. химии.-1989.- №10.-С.91-95.

38. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция./А.Х.Коган, А.Н.Кудрин, Л.В. Кактурский . и др.//Пат.физиология и . эксперим. терапия. -1992.-Ж2.-С5-15.

39. Творогова, М.ГОсновные реакции обмена липидов в плазме крови./ М.Г.Творогова, Н.В.Перова // Кардиология.- 1986.-Т26.-№.8.-С119-125.

40. Факторы риска ИБС и атеросклероза среди мужчин коренной и некоренной национальности в некоторых регионах./В.В. Константинов, Г.С. Жуковский, B.C. Жулаев и др.// Кардиология.-1997.-Т.37,№.6.- С.19-23.

41. Холестериноз./ Ю.М.Лопухин, А.И. Арчаков , Ю.А.Владимиров и др.-М, 1983. -351С.

42. Шахнович, P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца / Р.М.Шахнович // Рус.мед.журн. -2001. -Т.9, №15. С.1-4.

43. Aberg, Н. Different long-term metabolic effects of enalapril and atenolol in patients with mild hypertension. EGTA Group. / H. Aberg, C. Morling, H.Lithel // J. Hum. Hypertens. -1995. -Vol.9.- P.149-153.

44. Atherosclerosis: basic mechanisms: oxidation, inflammation, and genetics. / G.Berliner., M.Navab, A.Fogelman et al. //Circularion.- 1995.-Vol.9i.-P.2488-2496.

45. Benificial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary en-dotelium in patients with coronary artery disease./C.Treasure , J.Klein, W.Weintraub et al. //N. Engl. J. Med.- 1995.-Vol.332.- P.481-487.

46. Bowry,V. Prevention of tocopherol-mediated peroxidation in ubiquinol-10-free human low density lipoprotein./ V. Bowry, D.Mohr, J.Cleary //J. Biol. Chem.- 1995.- Vol.270.- P.5756-5763.

47. Breckenridge,W. Apolipoprotein and lipoprotein concentrations in familial apolipoprotein C-II deficiency / W.Breckenridge, P.Alaupovic, D.W.Cox .// J.Clin.Inverst. 1974. - Vol.54. - PЛ107-1124.

48. Brown, L. Lipoprotein metabolism in the macrophages: implecation of cholesterol deposition in athrosclerosis / L .Brown, J.Goldstein //Ann.Rev. Bio-chem.-1983.-Vol.52.-P.223- 261.

49. Brown, M.S Regulation of plasma cholesterol, by lipoprotein receptor / M.S.Brown, P.T.Kovanen , J.L.Goldstein.// Science. 1981.-Vol. 212. - P. 628-635.

50. Bruce, B. Lipid markers for atherosclerosis / B.Bruce, .M.Kottke // Am.J.Cardiol. 1986. - Vol. 57. - P. 110-170.

51. Calcium-channel blockers inhibit human low-density lipoprotein oxidation by oxygen radicals. /C.Napoli, M.Chiariello , G.Palumbo . et al.// Cardio-vasc. Drugs. Ther.-1996. Vol.10.- P.417-424.

52. Campbell, J. Lipid accumulation in arterial smooth muscle cells. Influence of phenotype./ J.Campbel, L.Popadinec , P.Nestel // Atherosclrrosis.-1983.-Vol.47.- P.279-295.

53. Cardioprotective effect of trimetasidine during coronary artery graft surgery./ J.N.Fabiani , O.Ponsio , I.Emerit I et. al. // J. Cardiovasc. Surg.-1992.-Vol.4.-P.486-491.

54. Chobanian, A.V. Effects of propranolol on atherogenesis in the cholesterol fed rabbit./ A.V.Chobanian., P.I. Brecher, C. Chan // Circ. Res. 1985. -Vol. 56. - P. 755-762.

55. Dalessandri,K Surgery, drugs, lifestyle, and hyperlipidemia editorial./ K.Dalessandri, C.Organ // Am. J. Surg.- 1995.-Vol. 169,№4.-P.374-378.

56. Detry, J.M. Trimetazidine European Multicenter Study versus pro-pranalol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. /J.M. Detry, P. Leclercq // Am. J. Cardiol.-1995.-Vol.76.-P.8B-l IB.

57. Diaz, M.Antioxidants and atherosclerotic heart disease. / M.Diaz, B. Frei J. Vita //N. Engl. J. Med.- 1997.-Vol.337.-P.408-416.

58. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids./B.Kasiske , J.Mr , R.Kalil et al.// Ann.Intern.Med. -1995.-Vol. 122.- P. 133-141.

59. Effects of beta-blockers on HMG CoA reductase and LDL receptor activity in cultured human skin fibroblasts./H.Yoshida , M.Suzukawa , T.Ishikawa et al.// Cardiovasc. Drugs. Ther. -1996.- Vol.10.- P.67-74.

60. Effects of bunazosin and atenolol on serum lipids and apolipoproteins in a randomised trial./G. Schmitz, K.O.Stumpe, W.Herrmann, G. Weidinger// Blood Press.- 1996.-Vol5,.№6.-P.354-359.

61. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering./ S.P.Azen , D. Qian , W.J.Mack et al:// Circulation.- 1996.-Vol.94,№10.-P. 2369-2372.

62. Effect of trimetasidine on early and delayed doxorubicinmyocardial toxicity. /G.Perletti, E.Monti, L.Paracchini , F.Piccini. //Arh. Int. Pharmacodyn. Ther. 1989.- Vol.302.-P.280-289.

63. Eisenberg, S. Lipoprotein metabolism / S. Eisenberg, R. Levy.// Adv. Lipid Res. 1975.-Vol. 13.-P. 1-89.

64. Engual, E. Enzime-linked immunosorbent assay (ELISA)/ Quantitave assay of immunoglobulin G./E. Enguel, P. Parmlan // Immunochem. -1971.-Vol.8. -P.871-874.

65. Exton,I. Regulation of gluconeogenesis by glucocorticoids./ I. Exton //Glucocorticoid. Hormone Action.Berlin.- 1979. Vol. 45. - P. 535-546.

66. Fielding, P.E. A cholesterol ester transfer complex in human plasma / Fielding P.E., С J.Fielding.// Proc.nat.Acad.Sci. 1980. - Vol. 7. - P. 33273330.

67. Fielding, C. The endotelium, tryglyceride-rich lipoproteins and atherosclerosis: insights from cell biology and lipid metabolism. /.C. Fielding.//Diabetes. 1980. - Vol. 30, Suppl. 3. - P. 19-23.

68. Fielding, G. Cholesterol transport between cells and body fluids role of plasma lipoproteins and the plasma cholesterol esterification system. /.G. Fielding , P.Fielding // Med Clin. N. Amer. 1982. -Vol. 66.,№ 2. - P. 363-374.

69. Frei-B Cardiovascular disease and nutrient antioxidants: role of low-density lipoprotein oxidation.// Crit. Rev. Food. Sci. Nutr.- 1995.- Vol.35.- P.83-98.

70. Friedwald, WT. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterolin plasma eithout use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. . / W.T. Friedwald , RI Levy., DS Fredrickson // Clin. Chem.- 1972. -Vol.18.-P.499-502.

71. Group. /B.Groenemeijer , M.Hallman , P. Reymer et al.// Circulation.-1997.- Vol.95.- P.2628-2635.

72. Goldstein, I.S Atherosclerosis: The low density lipoprotein hy- pothe-sis./ I.S Goldstein, M.S. Brown . // Metabolism. 1977. - Vol. 26. - P. 1257-1275.

73. Goldstein, I.L. The low density lipoprotein pathway and its relation toatherosclerosis. / I.L. Goldstein , M Brown // Ann.Rev.Biochem. 1977. -Vol. 46. - P. 897-930.

74. Goto, G. Effects of alpha- and beta-blockers antihypertensive therapy on blood lipids: a multicentre trial /G.Goto // Am.J.Med. 1984. - Vol. 76. -P. 72-78.

75. Guidelines on managament of stable angina pectoris. // Eur. Heart J.-1997.-Vol.l8.-P.394-413. (Anonimous)

76. Hamilton, C. Low-density lipoprotein and oxidised low-density lipoprotein: their role in the development of atherosclerosis/C. Hamilton// Pharmacol. Ther. 1997.-Vol.74.-P.55-72.

77. Heinecke, J. Mechanisms of oxidative damage of low density lipoprotein in human atherosclerosis./J. Heinecke .// Curr. Opin. Lipidol. -1997.- Vol.8.-P.268-274.

78. Herbert, J. The mitogenic effect of H2O2 for vascular smooth muscle cells is mediated by an increase of the affinity of basic fibroblast growth factor for its receptor./ J.Herbert, F. Bono,P. Savi. // FEBS. Lett.- 1996.-Vol.395.-P.43-47.

79. Howes, L. Effects of antihypertensive drugs on coronary artery disease risk: a meta-analysis./ L.Howes, H. Lykos , G.Rennie. // Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 1996.- Vol.23.-P.555-558.

80. Influence of native and modified lipoproteins on migration of mouse peritoneal macrophages and the effect of the antioxidants vitamin E and Probu-col./C.Trach , P.Wulfroth , N.Severs. et al.// Eur. J.Cell. Biol.- 1996.-Vol. 71, №2.-P. 199-205.

81. Influence of the beta-blocker therapy on neutrophil superoxide generation and platelet aggregation in experimental myocardial ischemia and reflow./ E. Roth., G. Matos , C.Guarnieri et al.// Acta-Physiol-Hung.- 1995.-Vol.83.- P.163-170.

82. Inhibition of hypercholesterolemia-induced atherosclerosis in the nonhuman primate by probucol. II. Cellular composition and proliferation./ M. Chang , M.Sasahara, A.Chait et al.// Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.-1995.-Vol. 15, №. 10.- P. 1631 -1640.

83. Jackson, G. Stable angina: maximal medical therapy is not same as optimal medical therapy/ G. Jackson // Int. J Clin Pract. 2000. - Vol.351.- P.54.

84. Kober, G. Direct anti-ichemic effect of trimetazidine during coronary angioplasty (PTCA). /.G. Kober // Eur. Heart J.-1992.- Vol. 13.-P.1109-1115.

85. Kuzuya, M. Probucol as an antioxidant and antiatherogenic drugs./ M. Ku-zuya , F.Kuzuya //Free Radical Bio. -1993.-Vol. 14.-P.67-77.

86. Lavanchy, N.Antiischemic effects of trimetazidine:32P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. / N.Lavanchy , J.Martin , A.Rossi.//Arch. Inter. Pharmacodyn. Ther.-1987.- Vol.286.-P.97-110.

87. Lawson, D. Effects of exercise-induced oxidative stress on nitric oxide release add antioxidant activity./ D.Lawson , L. Chen , J.Mehta .//Am. J Cardiol. -1997.-Vol. 80.-P.1640-1642.

88. Lehtonen,A. Marniemi I.Effect of atenolol on plasma HDL cholesterol sub-fractions./A.Lehtonen// Atherosclerosis. 1-984. - Vol.51. - P.335-338.

89. Levi, S. and The Group ofFrance Investigators. Combination therapy of trimetasidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. ./S. Levi //Am. J. Cardiol.- 1995.-Vol.76.-P.12B-16B.

90. Lewin, G. Antioxidant effects of aqueous garlic extract. 2nd communication: Ingibition of the Cu(2+)-initialed oxidation of low density lipooro-teins./.G.Lewin.,I.Popov.// Arzneimittelforschung. 1994.-Vol.44.-P.604-607.

91. Lopaschuk,G.D. Glucose metabolism in the ischemic heart./ G.D. Lo-paschuk, W.C.Stenley // Circulation.-1997.-Vol.96.-P.313-315.

92. Meltzer,V. Effects of prasosin, verapamil and propranolol on blood pressure and plasma lipids in patients undergoing chronic hemodialisis/.V. Meltzer, A.P.Goldberg,C.A.Tindira // Am.J.Cardiol. 1984.- Vol 53,Suppl. A.- P.40A-45A.

93. Mody, F.V. Mechanism of action of a novel metabolically active antianginal agent (trimetazidine) deleneated By PE.T / F.V. Mody, H. Schelbert, K.Coyle //J. Am. Coll. Cardiol. 1996.-Vol.27, suppl. A.- P.132A.

94. Moncada, S. Prostacyclin and arterial 'wall biology./S. Moncada // Arteriosclerosis.-1982.-Vol.2.- P. 193-207.

95. Mona, F.De rubertis Effects of Dietary Supplementation of alfa-Lipoic Acid on Early Glomerular injury / F.Mona Melhem, A. P. Craven, R. Frederic // Diabetes Mellitus Journal of the American Society of Nephrology (12-1 January 2001). 2001.- P.123-135.

96. Olsson, A. Antioxidants in the prevention of atherosclerosis/ A. Olsson, X. Yuan // Cuit. Opin. Lipidol.- 1996. -Vol.7.-P.374-380.

97. Oxidation of low-density lipoprotein by human monocyte-macrophages results in toxicity to the oxidising culture./C. Marchant , C.Van-der-Veen , L.Law N. et al.// Free Radic. Res. 1996.- Vol.24. -P.333-342.

98. Peripheral beta-adrenoreceptors and stress-induced hypercholesterolemia in rats./ F.Brennan , C.Cobb ,L. Silbert et al.//Physiol. Behav.- 1996.-Vol.60.-P.1307-1310.

99. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Multivitamins and Probucol Study Group. /J. Tardif, G.Cote , J.Lesperance et al.//N-Engl. J. Med.- 1997.-Vol.337.- P.365-372.

100. QSA 10 (idebenone) or probucol supplementation of organ preservation solutions prevents oxygen radical-mediated injury of hepatic microsomes. /Е. Wieland , E.Schutz , V.Armstrong et al.// Transplant. Proc.- 1995.- Vol.l.-P. 738-740.

101. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions: potencal for pharmacological interventions./W.Stenley G.Lopaschuk , G. Hall , J.McCormack // Cardiovasc. Res.-1997.-Vol.22.-P.243-357.

102. Russel, D. Molecular basics of familial hyperholesterolemia./ D. Russel, V.Esser, H.Hobs // Arteriosclerosis. 1989.-Vol.9-P.8-13.

103. Singh, В./ В. Singh , F.V.Mody , H.J.Schelbert. // Am. Coll. Cardiol.-1996.-Vol.27,suppl. A.- P.934-942.

104. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocites during hypoxia and reoxigenation./E.Fantini ,L. Demaison , X.Sentex , A.Grinberg , P.Athias // J.Moll. Cell. Cardiol.-1994.-Vol.26.-P.949-958.

105. Steinberg, D. Beyond cholesterol: modifications of low densiry liporpotein that increase its atherogenecity. / D.Steinberg, S.Parthaserathy , T.Carew // N.Engl. J. Med.-1989.-Vol.320.- P.915-924.

106. Steinberg, D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance . D.Steinberg // J. Biol. Chem.- 1997. Vol.272.- P.20963-20966.

107. Steinberg, D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. ./ D.Steinberg. //Circulation.- 1997.-Vol.95.-P. 1062-1071.

108. Supression of atherosclerosis inholesterol-fe rabbits by diltiazem injection/ M. Sugano , J.Nakashima , T.Matsushima et al.// Arteriosclerosis.- 1986.-VoL6.-P.237- 241.

109. The resistance of low density lipoprotein to oxidation promoted by copper and its use as an index of antioxidant therapy./V.O'Leary , L.Tilling ,G. Fleetwood et al.// Atherosclerosis. 1996.- Vol.ll9.-P.169-179.

110. Tompson, G.(ToMncoH Г.) Руководство по гиперлипидемии. MSD./ G. Tompson.- London, 1991.- 255С.

111. Traitement medical des patients ayant un angor stable./A.Castaigne , M. Scherrer- Crosbie , A.Chazouilleres et al.//Rev.Prat.-1995.- Vol.45.-P.2161-2167.

112. Turk, Z.The cell interactiveproperties of glucosylated very-low- density lipoproteins. /Z.Turk, Z.Skrabolo // Cell.Moll. Biol.- 1987.-Vol.33,- P.345-354.

113. Wallding,G. Effect of verapamil on serum lipoproteins in patients with angina pectoris/G. Wallding .// Acta Med.Scand. 1984.- Vol.681. - P. 43-48.

114. Waters,D. Review of cholesterol-lowering therapy: coronary angiographic and events trials./ D.Waters , T.R.Pedersen // Am J Med. - 1996.- Vol. 101, Suppl 4a. -P.34s-38s.

115. Witztum, L. The oxidatio hypothesis of atherosclerosis/ L.Witztum / Lancet.- 1994. Vol.344.- P.793-795.

116. Yeshurun, D. Hyperlipidemia: perspectives in diagnosis and treatment / D.Yeshurun , A.Gotto // South. Med. J. 1995.- Vol.88.- №4.-P.379-391.