Диагностический алгоритм использования серологических маркеров остеосинтеза и остеолизиса у больных первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Державин, Виталий Андреевич

• Державин, Виталий Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Державин, Виталий Андреевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общие представления о процессах костного ремоделирования и маркерах метаболизма костной ткани.

1.2 Современные Методы инструментальной диагностики у пациентов с первичными злокачественными опухолями костей.

1.3 Резюме.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Общая характеристика больных.

2.2 Клиническое обследование больных.

2.3 Типы проведенного лечения.

2.4 Методика измерения маркеров.

ГЛАВА III. ИСХОДНОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ У ПАЦИЕНТОВ, С ПЕРВИЧНЫМИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМИ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ.

3.1 Исходное значение Т11АР-5Ь у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.

3.2 Исходное значение КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.

3.3 Соотношение исходных значений Т11АР-5Ь и КФЩФ у больных с первичными диссеминированными и местнораспространенными опухолями костей и у условно здоровых доноров.

3.4 Резюме.

ГЛАВА IV. МАРКЕРЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ В МОНИТОРИНГЕ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМИ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ

ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ.

4.1 Т11АР-5Ь в мониторинге пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.

4.2 КФЩФ в мониторинге пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.

4.3 Резюме.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностический алгоритм использования серологических маркеров остеосинтеза и остеолизиса у больных первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.»

В структуре онкологических заболеваний первичные опухоли костей, составляют 0,7-2,0% от всех злокачественных новообразований [12,14]. Наиболее распространенными среди них являются: остеосаркома (30-80%), хондросаркома (10-17%) и саркома Юинга (8-12%) [2,18,19,106,191]. Пик заболеваемости костными опухолями приходится на социально значимый возраст: при остеосаркоме и саркоме Юинга — 10-25 лет, при хондросаркоме — 3540 лет.

Саркомы костей наиболее агрессивные злокачественные опухоли человека. В настоящее время адекватным методом их лечения является комбинированный подход, включающий в себя индукционную (системную, регионарную) полихимиотерапию (ПХТ), в сочетании с методами локального контроля опухоли (оперативное вмешательство, лучевая терапия) [21,73,133]. В этом аспекте перспективным научным направлением является оценка эффекта лекарственной терапии, выявление рецидивов, определение факторов течения и прогноза заболевания, адекватности проведенного комбинированного лечения. В настоящее время для этого наряду с клиническими показателями используется широкий спектр инструментальных методов диагностики, таких как, стандартная рентгенография (CP), ангиография, сцинтиграфия, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография.

Однако в ряде случаев возникают определенные затруднения, как в проведении, так и в оценке данных комплексной диагностики, в частности, при небольшом объеме поражения и начальных этапах развития опухоли. Неоднозначно и трактование сцинтиграфии в связи с возможность неспецифического включения РФП при воспалительных и дегенеративных процессах костной ткани. КТ и МРТ являются дорогостоящими и высокотехнологичными методами диагностики, и далеко не все медицинские учреждения располагают необходимой для этого техникой. В связи с этим, актуальным направлением является разработка дополнительных методов для ранней диагностики опухолевого поражения костной ткани у онкологических больных, оценки динамики и эффективности проводимой терапии.

Инновационным и экономически доступным методом для решения этой задачи могли бы стать серологические маркеры, определение концентрации которых в сыворотке крови позволяет в короткие сроки качественно и количественно оценить выраженность костной резорбции при опухолевом поражении костей [6,93].

До настоящего времени наиболее чувствительными маркерами разрушения костной ткани считались продукты распада коллагена I типа — амино — и карбокситерминальные поперечные сшивки его телопептидов ( ЫТХ в моче и СТХ в крови) [38]. Однако их нельзя отнести полностью к костноспецифическим, так как коллаген I типа содержится не только в костной, но и в других тканях-производных мезинхимы. Кроме того, известно, что резорбция кости в очаге поражения, осуществляемая остеокластами, может идти двумя путями. Первый происходит при участии катепсина К и приводит к освобождению из костного коллагена ЫТХ и СТХ; второй осуществляется с помощью матриксных металлопротеиназ, и телопептиды не образуются [169]. Это в определенной мере снижает чувствительность ЫТХ и СТХ в диагностике костного поражения.

По данным анализа отечественных и зарубежных авторов на роль специфичных маркеров костной резорбции и остеообразования претендуют одна из изоформ тартратрезистентной кислой фосфатазы (ТЯАР-5Ь) и костная фракция щелочной фосфатазы (КФЩФ). Показано, что ТИАР-5Ь в процессе резорбции кости секретируется остеокластами в кровь, отражает их активность в реальном времени, и, как следствие, скорость разрушения костной ткани [10,199]. КФЩФ является специфичным маркером остеобластов, за счет которых происходит костное новообразование и ремоделирование костной ткани [45,75].

Костная система занимает 3-е место по частоте поражения метастазами после легких и печени. Метастатические опухоли составляют 96% от всех злокачественных новообразований костной ткани [20,26]. В научной литературе описано и достоверно доказано повышение, и изменение в процессе проведения комбинированного лечения концентрации маркеров ТЫАР-5Ь и КФЩФ при метастатическом поражении костей у больных раком молочной железы, раком простаты, множественной миеломой и раком легкого [10,17,107,195].

Однако современная научная литература не располагает данными о применении маркеров ремоделирования костной ткани ТЯАР-5Ь и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей, в плане комплексной первичной диагностики, в мониторинге проводимого лечения и в ремиссии заболевания. Поэтому исследование значимости этих маркеров у данной категории больных является актуальной задачей.

Цель исследования:

Целью настоящей работы является определение значимости серологических маркеров ремоделирования костной ткани ТЫАР-5Ь и КФЩФ, разработка диагностического алгоритма их использования при первичной диагностике, а так же в мониторинге проводимого лечения и динамического наблюдения пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.

Задачи исследования:

1. Исследовать диагностическую чувствительность Т11АР-5Ь и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей при разных стадиях опухолевого процесса, а так же при прогрессировании заболевания после лечения.

2. Сравнить диагностическую чувствительность маркеров ремоделирования костной ткани (ТЫАР-5Ь, КФЩФ) и традиционно использующегося маркера -ЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.

3. Определить целесообразность проведения мониторинга ТИАР-бЬ и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей в процессе проведения комбинированного лечения.

4. Изучить возможность использования ТКАР-5Ь и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей в качестве независимых прогностических параметров в процессе комбинированного лечения.

5. Оценить возможности использования ТКАР-5Ь и КФЩФ в мониторинге пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей в ремиссии для доклинического выявления прогрессирования заболевания.

Научная новизна: Впервые на основании системного анализа клинического и лабораторного материала оценена диагностическая значимость маркеров костной резорбции и новообразования ТИАР-бЬ и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей. Разработан алгоритм мониторинга ТЯАР-5Ь и КФЩФ у пациентов с первичными саркомами костей в процессе проведения комбинированного лечения. Определена прогностическая значимость Т11АР-5Ь и КФЩФ в мониторинге больных с первичными саркомами костей после окончания лечения.

Практическая значимость: Данное исследование позволило усовершенствовать комплексную диагностику первичных опухолей костей путем определения в сыворотке крови новых серологических маркеров остеолизиса и остеосинтеза - ТКАР-5Ь и КФЩФ. С учетом многофакторного анализа результатов обоснованы границы их применения при первичной диагностике, для оценки эффективности проведенного лечения, определения^ прогноза течения заболевания и мониторинга больных с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Державин, Виталий Андреевич

выводы

1. Рост первичных местнораспространенных и диссеминированных опухолей костей сопровождается повышением сывороточной концентрации маркеров метаболизма костной ткани TRAP-5b - у 57,1±5% и КФЩФ - у 54,4±6%, хотя бы одного из этих маркеров - у 71,2±5,3% больных, а традиционно используемого маркера ЩФ - у 22,0±6,0% пациентов (Р<0,05); общая специфичность TRAP-5b составила 75,0±3%, а КФЩФ - 72,0±6% (Р<0,05).

2. Во всех возрастных группах больных с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей процессы остеолизиса преобладают над процессами остеосинтеза и (в отличие от доноров) коррелируют между собой: соотношение TRAP-5Ь/КФЩФ у доноров - 14,9 Ед/л, у больных — 8,7 Ед/л; коэффициент ранговой корреляции у доноров — 0,23, у больных — 0,7.

3. Установлено, что при первичных злокачественных и гигантоклеточных опухолях костей, маркеры метаболизма костной ткани выделяются в кровеносное русло двумя зависимыми источниками: собственно тканью опухоли и граничащей с ней здоровой костной тканью, при этом концентрация TRAP-5b и КФЩФ определяется клинической стадией заболевания, общим объемом опухолевой массы. Показатели TRAP-5b и КФЩФ у больных 1а стадией составили - 4,3 и 34,4 Ед/л, Ib — 6,5 и 44,9 Ед/л, IIb - 8,81 и 62,3 Ед/л а при IVb - 5,8 и 39,7 Ед/л (Р<0,05). При общем объеме опухолевого поражения менее 300 см3 - 5,4 и 39,0 Ед/л, от 300 см3 до 600 см3 - 6,4 и 57,4 Ед/л, более 600 см3 - 16,9 и 71,0 Ед/л (Р<0,05).

4. Выявлено, что у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей уровни TRAP-5b и КФЩФ стабилизируются не менее чем через 1 год после радикального оперативного вмешательства, причем интенсивность репаративного ремоделирования на протяжении этого времени волнообразно изменяется, постепенно уменьшаясь. Показатели TRAP-5b и КФЩФ в % от исходного, через 15 месяцев после операцией составили 70% и 80%. Колебания ТИАР-5Ь за этот период не превысили — 7%, КФЩФ — 19%.

5. Показано, что динамика Т11АР-5Ь в процессе ПХТ отражает ее эффективность только в отношении опухолевых очагов, локализованных в костной ткани. При этом исходный уровень этого маркера может быть использован как фактор прогноза эффективности системного лечения: чем он выше, тем больше вероятность химиорезистентности опухоли. Исходное значение ТКАР-5Ь у больных' со II степенью лечебного патоморфоза составило - 10,6 Ед/л, III - 4,7 Ед/л (Р<0,05).

6. Динамика КФЩФ в процессе комбинированного лечения и последующего наблюдения больных с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей соответствует клинической динамике опухолевого процесса лишь у половины пациентов; в то же время показатель КФЩФ на старте лечения может быть использован как фактор прогноза эффективности ПХТ: чем он выше, тем выше вероятность химиорезистентности опухоли. Исходное значение КФЩФ у больных со II степенью лечебного патоморфоза составило - 54,5 Ед/л, III — 45,7 Ед/л (Р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью уточняющей лабораторной диагностики у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей целесообразно исследовать два маркера — ТЯАР-5Ь и КФЩФ.

2. Исходные показатели ТЯАР-5Ь и КФЩФ необходимо учитывать в качестве независимых критериев прогноза эффективности планируемой химиотерапии.

3. На этапе неоадъювантного системного лечения традиционно использующуюся диагностическую линию мониторинга целесообразно дополнить определением сывороточной концентрации ТЯАР-5Ь.

4. При проведении ТЯАР-5Ь — мониторинга пациентов с первичными местнораспространенными и злокачественными опухолями костей в ремиссии после хирургического лечения с целью доклинического выявления прогрессирования заболевания необходимо учитывать продолжительный (около года) период стабилизации маркеров после операции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Державин, Виталий Андреевич, 2010 год

1. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Махсон А.Н., Мачак Г.Н., Мусаев Э.Р., Глава: Первичные злокачественные опухоли костей. Руководство по онкологии / Под ред. Чиссова В.И., Дарьяловой C.JL, М.: ООО «Медицинское информативное агенство», 2008. - С. 649.

2. Анисеня И.И. Остеогенная саркома // В кн.: Опухоли костей ( клиника, диагностика, лечение) под редакцией Ланцмана. — Томск: издательство Томского университета, 1990 С. 159-191.

3. Ахадов Т. А., Панов В.О., Айххофф У., Магнитно-резонансная томография спинного мозга и позвоночника. — Москва., 2000. С.747.

4. Габуния Р.И., Колесникова Е.К., компьютерная томография в клинической диагностике. Москва: Медицина. - 1995ю - 191 с.

5. Денисов-Никольский Ю.И., Миронов С.П., Омельяненко Н.П., Матвейук И.А., Актуальные проблемы теоретической и клинической остеоартрологии. Москва: «Типография «Новости». - 2005. — 87,100 с.

6. Ермакова И.П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование.// Лаборатория. 2001г. №3 с 3-5.

7. Ермакова И.П., Пронченко И. А., Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза. Остеопороз и остеопатии, №1, с. 15 1998г.

8. Кочергина Н.В., Лукьянченко А.Б. и др. Ошибки и трудности диагностики первичных злокачественных опухолей костей. Медицинская визуализация. 2000. №4. С.92-97.

9. Краевский H.A. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство. Москва.: Медицина, 1993г., с. 130-158

10. И. Любимова Н.В., Пашков М.В., Тюляндин С.А., Гольдберг В.Е., Кушлинский Н.Е., «Тартратрезистентная кислая фосфатаза биохимическийкритерий костного метастазирования» Сибирский Онкологический журнал. №4 (12) с.23-25, 2004.

11. Махсон Н.Е. , А.Н.Махсон Адекватная хирургия при опухолях плечевого и тазового пояса. Монография. // Реальное время. Москва 1998г. С.5-6.

12. Мачак Г.Н. Современные возможности и перспективы комбинированного лечения остеосаркомы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РОНЦ им. Н.Н.Блохина Москва с.44 2007.Г.

13. Некачалов В.В. Патология костей и суставов: Руководство. // СПб.: Сотис, 2000. С.288.

14. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И., Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). Под. ред. акад. РАН и РАМН С.П.Миронова, Москва 2009г., Издательство "Известия." С. 379

15. Пашков М.В., Значение биохимических показателей в комплексной диагностике и мониторинге метастазирования в кости рака молочной железы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. РОНЦ. Москва 2006.Г. С.95-102.

16. Сергеева Н.С. и соавт. TRAP-5b Новый серологический маркер метастатического поражения костной ткани // Российский Онкологический Журнал №6 2005.

17. Слонимская Е.М. Саркома Юинга // В кн.: Опухоли костей ( клиника, диагностика, лечение) Томск: издательство томского университета - 1990.-С. 211-224.

18. Соловьев Ю.Н. Опухоли костей: классификация, номенклатура, проблемы диагностики // Арх. Патол. 2003- №5- С. 3-6.

19. Тепляков В.В., Ткачев С.И., Алиев М.Д., Трапезников H.H. Чрескостный остеосинтез в лечении патологических переломов. // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Украина Киев. 2000г. В сборнике научных трудов.- С 823.

20. Трапезников Н.Н. и соавт. Прогресс и перспективы развития методов лечения злокачественных опухолей костей. // Вестник РОНЦ 1998 г.

21. Alatalo S.L., Ivaska K.K., Peng Z., Halleen J.M., Marks S.C. Jr., Vaananen H.K., Serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b and osteocalcin in naturally occurring osteopetrotic rats. J Bone Miner Res 18(Suppl. 2): Abstract SA095, 2003.

22. Alatalo S.L., Ivaska K.K., Waguespack S.G., Econs M.J., Vaananen H.K., Halleen J.M. Osteoclast-derived serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b in Albers-Schonberg disease (type II autosomaldominantosteopetrosis). Clin Chem. 2004 May;50(5):883-890.

23. Alatalo S.L., Peng Z., Janckila A.J., Kaija H., Vihko P., Vaananen H.K., Halleen J.M., A novel immunoassay for the determination of tartrate-resistant acidphosphatase 5b from rat serum. J Bone Miner Res 18:134-139, 2003.

24. Aliev M.D., Teplyakov V., Sicheva L., Karpenko V. "Modern orthopaedical treatment of metastatic lesion of long bones". 17th Annual Meeting of the EMSOS, Oslo, Norway, 9-11 June 2004, p. 46

25. Angel N.Z., Walsh N., Forwood M.R., Ostrowski M.C., Cassady A.I., Hume D.A., Transgenic mice overexpressing tartrate-resistant acid phosphatase exhibit an increased rate of bone turnover. J Bone Miner Res 15:103-110, 2000.

26. Arai Y., Takeuchi H., Oishi K., Yoshida. Osteocalcin: Is It a Useful Marker of Bone Metastasis and Response to Treatment in Advanced Prostate Cancer? — The Prostate. 1992. - V.20. - P. 169-177.

27. Azira M., «The value of biomarkers in detecting alternations in bone metabolism». Calcif Tissue Int 45:7-11 1989.

28. Bacci G., Longhi A., Ferrari S., et al. «Prognostic significance of serum alkaline phosphatase in osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvantchemotherapy: recent experience at Rizzoli Institute». Oncol Rep, 9, 171—175, 2002.

29. Bacci G., Picci P., Ferrari S., et al., «Prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurements in patients with osteosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy». Cancer, 71, 1224-1230,1993.

30. Barling P.M., Gupta D.K., Lim C.E.L., Involvement of phosphodiesterase I in mineralization: histochemical studies using antler from red deer (Cervus elaphus) as a model. Calcif Tissue Int 1999;65:384-9.

31. Baumbach G.A., Saunders P.T., Bazer F.W., Roberts R.M., Uteroferrin has N-asparagine-linked high-mannose-type oligosaccharides thatcontain mannose 6-phosphate. Proc Natl Acad Sci USA 81:2985-2989, 1985.

32. Baumgrass R., Williamson M.K., Price P.A. Identifi cation of peptide fragments generated by digestion of bovine and human osteocalcin with the lysosomal proteinases cathepsin B, D, L, H, and S. J Bone Miner Res. 1997;12:447-55.

33. Bellahcene A., Albert V., Pollina L., Basolo F., Fisher L.W., Castronovo V. Ectopic expression of bone sialoprotein in human thyroid cancer. 1998. Thyroid 8:637-641.

34. Bellahcene A., Menard S., Bufalino R., Moreau L., Castronovo' V. Expression of bone sialoprotein in primary human breast cancer is associated with poor survival. 1996 Int J Cancer 69:350 -353.

35. Bellows C.G., Aubin J.E., Heersche J.N.M., Initiation and progression of mineralization of bone nodules formed in vitro: the role of alkaline phosphatase and organic phosphate. Bone Miner 1991; 14:27- 40.

36. Berenson J.R., Rosen L.S., Howel A. Et al. // Canser.- 2001. Vol.91.-P.1191-1200.

37. Berquist T.H., Magnetic resonance imaging of primary skeletal neoplasms. Radiol Clin North Am 1993;31:411-24.

38. Berruti A., Dogliotti L., Gorzegno G., et al., «Differential Patterns of Bone Turnover in Relation to Bone Pain and Disease Extent in Bone in Cancer Patients with Skeletal Metastases» Clinical Chemistry 45:8 p. 1240-1247 1999.

39. Bettica P., Moro L., Biochemical markers of bone metabolism in the assessment ofosteoporosis. JIFCC 1995. V. 7, issue 1, p. 16 22.

40. Bloem J.L, Kroon HM. Osseous lesions. Radiol Clin North Am 1993;31:261-78.

41. Bramer J.A.M., Grimer R.J., et al. «Pre- and post-chemotherapy alkaline phosphatase levels as prognostic indicators in adults with localised osteosarcoma» European Journal of Cancer. 2005. vol. 41 2846-2852.

42. Brown E.M. Physiology of calcium metabolism. — In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. — Philadelphia. — J.B. Lippincott. -1990.-P 424.

43. Brown J.E., Coleman R. E., et al., «Bone Turnover Markers as Predictors of SkeletalComplications in Prostate Cancer, Lung Cancer, and Other Solid Tumors» Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 1, January 5, p59-69 2005.

44. Brown J.P., Delmas P.D., Malaval L., et al. Serum bone Gla-protein: a specifi c marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis. Lancet. 1984. vol.1 p.1091-1093.

45. Brown K.T., Kattapuram S.V., Rosenthal D.I., Computed tomography analysis of bone tumors: patterns of cortical destruction and soft tissue extension. Skeletal Radiol 1986;15:448-51.

46. Capeller B., Caffier H., Sutterlin M.W., Dietl J., Evaluation of tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 5b as serum marker of bone metastases in human breast cancer. Anticancer Res 23:1011-1015, 2003.

47. Chamberlain P., Compston J., Cox T.M., et al. «Generation and characterization of monoclonal antibodies to human type-5 tartrate-resistant acid phosphatase: development of a specific immunoassay of the isoenzyme in serum». Clin Chem; 41:1495-9, 1995.

48. Chao T.Y., Ho C.L., Lee S.H., Chen M.M., Janckila A., Yam L.T., Tartrate-resistant acid phosphatase 5b as a serum marker of bone metastasis in breast cancer patients. J Biomed Sci 11:511-516, 2004.

49. Chao T.Y., Yu J.C., Ku C.H., Chen M.M., Lee S.H., Janckila A.J., «Tartrate-Resistant Acid Phosphatase 5b is a Useful Serum Marker for Extensive

50. Bone Metastasis in Breast Cancer Patients» Clinical Cancer Research Vol. 11, 544-550, January 15, 2005

51. Chembers T.J., The regulation of osteoclastic function // Calcif. Tissue Int. — 1989.-V. 44 (Suppl.): 32.

52. Clemens J.D., Herrick M.V., Singer F.R., Eyre D.R. Evidence that serum NTx (collagen-type I N-telopeptides) can act as an immunochemicalmarker of bone resorption. ClinChem 1997; 43:2058-2063.

53. Cloos P.A.C., Christgau S., Lyubimova N., Body J.J., Qvist P., Christiansen C. Breast cancer patients with bone metastases are characterized by increased levels of non isomerized type I collagen fragments. Breast Cancer Res 2003;5:R103 — 109.

54. Cloos P.A.C., Lyubimova N., Solberg H., et al. An immunoassay for measuring fragments of newly synthesized collagen type I produced during metastatic invasion of bone. Clin Lab 2004;50:279 289.

55. Clowes J.A., Hannon R.A., Yap T.S., Hoyle N.R., Blumsohn A., Eastell R., Effect of feeding on bone turnover markers and its impact on biological variability of measurements. Bone 30:886-890, 2002.

56. Crofton P.M., «Biochemistry of alkaline phosphatase isoenzymes». Crit Rev Clin Lab Sci. 16:161-94 1982.

57. Davis J.C., Averill B.A., Evidence for a spin-coupled binuclear iron unit at the active site of the purple acid phosphatase from beef spleen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:4623-4627, 1982.

58. Delmas P.D. Biochemical markers of bone turnover. Acta. Orthop. - 1995. -V.66.-P. 176-182.

59. Delmas P.D., Christiansen C., Mann K.G., Price P.A.Bone gla protein (osteocalcin) assays standartization report. J Bone Mineral Res. 1990 N 9 P 5-10.

60. Diel I. et al. (1999) Serum bone sialoprotein in patients with primary breast cancer as a prognostic marker for subsequent bone metastasis. Clin Cancer Res 5: 3914-3919.

61. Dobnig H., Sipos A., Jiang Y., et al. Early changes in biochemical markers of bone formation correlate with improvements in bone structure during teriparatide therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3970-7.

62. Efstratiadis T., Moss D.W., Tartrate-resistant acid phosphatase in human alveolar macrophages. Enzyme 34:140-143, 1985.

63. Enneking W.F., Spanier S.S., Goodman M.A. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop 1980; 153:106-120

64. Eriksen E.F., Kassem M. The cellular basis of bone remodeling. — Triangle. 1992. V.31. — P. 45-57.

65. Farley J.R., Baylink D.J., Skeletal alkaline phosphatase activity as a bone formation index in vitro. Metabolism 1986;35:563- 71.

66. Farley J.R., Chesnut C.H., Baylink D.J., «Improved method for quantitative determination in serum of alkaline phosphatase of skeletal origin». Clin Chem. 27:2002-7 1981.

67. Fedde K.N., Lane C.C., Whyte M.P., Alkaline phosphatase is an ectoenzyme that acts on micromolar concentrations of natural substrates at physiologic pH in human osteosarcoma cells. Arch Biochem Biophys 1988;264:400-9.

68. Fellenberg J. Predictive value of 8 candidate genes on osteosarcoma therapy outcome. // Proceedings of the 19th Annual Meeting of European Musculoskeletal Oncology Society. Вестник РОНЦт.17, №1 ( прил.1) 2006г. С.32.

69. Ferrari S., Bertoni F., Mercuri M., et al. «Predictive factors of disease-free survival for non-metastatic osteosarcoma of the extremity: an analysis of 300 patients treated at flie Rizzoli Institute». Ann Oncol, 12, 1145-1150,2001.

70. Fohr В., Dunstan C. R., Seibel M. J., «Markers of Bone Remodeling in Metastatic Bone Disease» The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(ll):5059-5075 2003.

71. Fournier В., Gineyts E., Delmas P.D. Evidence that free gamma carboxyglutamic acid circulates in serum. Clin Chim Acta. 1989;182:173-82.

72. Francini G., Bigazzi S., Leone V., Gennari C. Serum osteocalcin concentration in patients with prostatic cancer. An. J. Clin. Oncol. — 1988. — V.l 1 (Suppl 2).-P. 83-87.

73. Frost H.M. Dynamics of Bone remodeling // In: Bone Biodynamics. H.M. Frost, ed. Ch.C.Thomas, Springfield, 1963.-P. 315-333.

74. Frost H.M. Skeletal structural adaptations to michanical usage (SATMU): 2 Redefining Wolffs Law: The remodeling problem // The anatomical Rec. 1990. -V. 226. -P.414-422.

75. Funhoff E.G., Klaassen C.H., Samyn В., Van Beeumen J., Averill B.A., Thehighly exposed loop region in mammalian purple acid phosphatase controls the catalytic activity. Chembiochem 2:355-363, 2001.

76. Garnero P., Buchs N., Zekri J., Rizzoli R., Colemann R.E., Delmas P.D. Markers of bone turnover for the management of patients with bone metastases from prostate cancer. Br J Cancer 2000;82:858 — 864.

77. Garnero P., Delmas P.D., Assessment of the serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometric assay in patients with metabolic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1046-53.

78. Garnero P., Delmas PD. Investigation ofb one: biochemical markers. In: Rheumatology. 4th ed. London: Harcourt Health Sciences Ltd; 2007: vol.2:1943-1953.

79. Garnero P., New Biochemical Markers of Bone Turnover. IBMS BoneKEy. 2008 March;5(3):84-102

80. Gerdhem P., Ivaska K.K., Alatalo S.L., Halleen J.M., Hellman J., Isaksson A., Pettersson K., Vaananen H.K., Akesson K., Obrant K.J., Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fracture in elderly women. J Bone Miner Res 19:386-393, 2004.

81. Ghanta V., Hiramoto R., et al. «Monitoring of murine osteosarcoma by serial Alkaline phosphatase determinations» Jnatl Cancer Inst 37: 837-839, 1976.

82. Gomez B. Jr., Ardakani S., Ju J., Jenkins D., Cerelli M.J., Daniloff G.Y., Kung V.T., Monoclonal antibody assay for measuring bone-specific alkaline phosphatase activity in serum. Clin Chem 1995;41:1560-6.

83. Gonchoroff D.G., Branum E.L., Cedel S.L., Riggs B.L., O'Brien J.F., Clinical evaluation of high-performance affinity chromatography for the separation of bone and liver alkaline phosphatase isoenzymes.Clin Chim Acta 1991;199:43-50.

84. Gorai L., Hosoda K., Taguchi Y., et al. A heterogeneity in serum osteocalcin N-terminal fragments in Paget's disease: Comparison with other biochemical indices in decanoate and female sex hormones. Metabolism. 1991;40:205-8. p 41925.

85. Green S., Antiss C.L., Fishman W.H., «Automated differential isoenzyme analysis. II. The fractionation of serum alkaline phosphatase into liver, intestinal, and Tother components». Enzymologia. 41:9-26 1971.

86. Griffith J., Black J., Separation and identification of alkaline phosphatase isoenzymes and isoforms in serum of healthy persons by isoelectric focussing. Clin Chem 1987;33:2171-7.

87. Gundberg C.M., Nishimoto S.K. Vitamin K dependent proteins of bone and cartilage. Dynamics of bone and cartilage metabolism. San Diego: Academic Press, 1999, P.43-58

88. Halleen J.M., Alatalo S.L., Janckila A.J., Woitge H.W., Seibel M.J., Vaananen H.K., Serum Tartrate-resistant acid phosphatase is a specific and sensitive marker of bone resorption. Clin Chem vol. 47. p.597-600, 2001.

89. Halleen J.M., Alatalo S.L., Suominen H., Cheng S., Janckila A.J., Vaananen H.K., Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorption. J Bone Miner Res vol.15, p. 1337-1345, 2000.

90. Halleen J.M., Review Series Volume 3 pi-10 © Immunodiagnostic Systems (IDS)., April 2006.

91. Harmon R.A., Clowes J.A., Eagleton A.C., A1 Hadari A.A., Eastell R., Blumsohn A., Clinical performance of immunoreactive tartrate resistant acid phosphatase isoform 5b as a marker of bone resorption. Bone 34:187-194, 2004.

92. Hansdottir H., Franzson L., Prestwood K., Sigurdsson G., The effect of raloxifene on markers of bone turnover in older women living in long-term care facilities. J Am Geriatr Soc 52:779-783, 2004.

93. Harris H., The human alkaline phosphatases: what we know and what we don't know. Clin Chim Acta. 1990;186:133-50.

94. Hata K., Tokuhiro H., Nakatsuka K., Miki T., Nishizawa Y., Morii H., Miura M. Measurement of bone-specific alkaline phosphatase by an immunoselective enzyme assay method. Ann Clin Biochem 1996;33:127-31.

95. Hayman A.R., Jones S.J., Boyde A., Foster D., Colledge W.H., Carlton M.B., Evans M.J., Cox T.M., Mice lacking tartrate-resistant acid phosphatase

96. Acp 5) have disrupted endochondral ossification and mild osteopetrosis. Development 122:3151-3162, 1996.

97. Hayman A.R., Macary P., Lehner P.J., Cox T.M., Tartrate-resistant acidphosphatase (Acp 5): identification in diverse human tissues and dendritic cells. J Histochem Cytochem 49:675-684, 2001.

98. Henriksen D.B., Alexandersen P., Hartmann B., Adrian C., Byrjalsen I., Hoist J.J., GLP-2 Administration Attenuates Nocturnal Bone Resorption in Postmenopausal Women: A 14-Day Study. J Bone Miner Res 20 (Suppl 1): Abstract 1225, 2005.

99. Hooper N.M., Glycosyl-phosphatidylinositol anchored membrane enzymes. Clin Chim Acta 1997;266:3-12.

100. Horowitz M.E., Malawer M.M., Woo S.Y. et al. Ewing's sarcoma family of tumors: Ewing's sarcoma of bone / Pizzo PA, Poplack DG, eds. // Principles and practice of pediatric oncology, 3rd ed. Philadelphia: LippincottRaven, 1997. P. 831.

101. Izumi M., Nakanishi Y. et al. Diagnostic value of bone turnover metabolites in the diagnosis of bone metastases in patient with lung carcinoma. // Cancer 91. 2001. P. 1487-1493.

102. Janckila A.J., Nakasato Y.R., Neustadt D.H., et al. «Disease-specific expression of tartrate-resistant acid phosphatase isoforms». J Bone Miner Res; 18: 1916-9,2003.

103. Janckila A.J., Parthasarathy R.N., Parthasarathy L.K., Seelan R.S., Yam L.T., Stable expression of human tartrate-resistant acid phosphatase isoforms by CHO cells. Clin Chim Acta 326:113-122, 2002.

104. Ju H.S., Leung S., Brown B., Stringer M.A., Leigh S., et al. Comparison of analytical performance and biological variability of three bone resorption assay. Clin. Chem. 1997. vol.43. N9. p. 1570-1576.

105. Ju H.S., Leung S., Brown B., Stringer M.A., Leigh S., et al. Comparison of analytical performance and biological variability of three bone resorption assay. Clin. Chem. 1997. vol.43. N9. p. 1570-1576.

106. Koizumi M., Takahashi S., Ogata E., Bone metabolic markers in bisphosphonate therapy for skeletal metastases in patients with breast cancer. Breast Cancer vol.10, p.21-27. 2003.

107. Koizumi M., Takahashi S., Ogata E., Comparison of serum boneresorption markers in the diagnosis of skeletal metastasis. Anticancer Res 23:4095-4099, 2003.

108. Kraenzlin M.E., Lau K.H., Liang L., Freeman T.K., Singer F.R., Stepan J., Baylink D.J., Development of an immunoassay for human serum osteoclastic tartrate-resistant acid phosphatase. J Clin Endocrinol Metab71:442-451, 1990.

109. Lam W.K., Eastlund D.T., Li C.Y., Yam L.T., Biochemical properties of tartrate-resistant acid phosphatase in serum of adults and children. Clin Chem 24:1105-1108, 1978.

110. Lau K.H.W., Onishi T., Wergedal J.E., Singer F.R., Baylink D.J., «Characterization and assay of tartrate-resistant acid phosphatase activity in serum: potential use to assess bone resorption». Clin Chem;33:458-62, 1987.

111. Lehmann F.G., Human alkaline phosphatases. Evidence of three isoenzymes (placental, intestinal and liver-bone-kidney-type) by lectin-binding affinity and immunological specificity. Biochim Biophys Acta 1980;616:41-59.

112. Leung K.S., Fung K.P., Sher A.H.L., Li C.K., Li K.M., «Plasma bone-specific alkaline phosphatase as an indicator of osteoblastic activity». J Bone Joint Surg; 75B-.188—192,1993.

113. Lian J.B., Gundberg C.M. Osteocalcin. Biochemical considerations and clinical applications. Clin Orthop 1998. vol.226, p.267-291

114. Liu P.P.L., Leung K.S., Kumta S.M., Lee K.M., Fung K.P., «Bone-specific alkaline phosphatase in plasma as tumor marker for osteosarcoma». Oncology; 53: 275-280,1996.

115. Ljusberg J., Ek-Rylander B., Andersson G., Tartrate-resistant purple acid phosphatase is synthesized as a latent proenzyme and activated by cysteine proteinases. Biochem J 343:63-69, 1999.

116. Ljusberg J., Wang Y., Lang P., Norgard M., Dodds R., Hultenby K., Ek-Rylander B., Andersson G., Proteolytic excision of a repressive loop domain in tartrate-resistant acid phosphatase by cathepsin K in osteoclasts. J Biol Chem 280:28370-28381,2005.

117. Lodwick G.S., Wilson A.J., Farrell C., Virtama P,. Dittrich F., Determining growth rates of focal lesions of bones from radiographs. Radiology 1980; 134: 577-83.

118. Lorente J.A., Valenzuela H., Morote J., Gelabert A., «Serum bone alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer patients». Eur J Nucl Med 26:625-632 1999.

119. Magnusson P., Larsson L., Magnusson M., Davie M.W., Sharp C.A., «Isoforms of bone alkaline phosphatase: characterisation and origin in human trabecular and cortical bone». J Bone Miner Res. 14:1926-33 1999.

120. Magnusson P., Sharp C.A., Farley J.R., Different distributions of human bone alkaline phosphatase isoforms in serum and bone tissue extracts. Clinica Chimica Acta 325 2002 59-70.

121. Makhson A. Extralesional resection for tumors of the pelvis bone // Internat. Orthopaedics (SICOT) . 1997. P. 41-45.

122. Manaster B.J., Ensign M.F., Imaging of musculoskeletal tumors. Semin Oncol 1991;18:140-9.

123. Massengill A.D., Seeger L.L., Eckardt J.J. The role of plain radiography, computed tomography, and magnetic resonance imaging in sarcoma evaluation. HematokOncol Clin North Am 1995;9:571-604.

124. Merrick M.V., Bone scintigraphy-an update. Clin Radiol 1989;40:231-2.

125. Millan J.L., Fishman W.H., Biology of human alkaline phosphatases with special reference to cancer. Crit Rev Clin Lab Sci 1995;32:1-39.

126. Milligan T.P., Park H.R., Noonan K., Price C.P., Assessment of the performance of a capture immunoassay for the bone isoform of alkaline phosphatase in serum. Clin Chim Acta 1997;263:165-75.

127. Minkin C., Bone acid phosphatase: tartrate-resistant acid phosphatase as a marker of osteoclast function. Calcif Tissue Int 34: 285-290, 1982.

128. Miyazaki S., Igarashi M., Nagata A., Tominaga Y., Onodera K., Komoda T., Development of immunoassays for type-5 tartrate-resistant acid phosphatase in human serum. Clin Chim Acta 329:109-115, 2003.

129. Mose S., Menzel C., Kurth A.A., Obert K., Breidert I., Borowsky K., Bottcher H.D, Tartrate-resistant acid phosphatase as serum marker of bone metabolism in cancer patients. Anticancer Res 23:2783-2788, 2003.

130. Moss D.W., Diagnostic aspects of alkaline phosphatase and its isoenzymes. ClinBiochem 1987;20:225-30.

131. Moss D.W., Edwards R.K., Improved electrophoretic resolution of bone and liver alkaline phosphatases resulting from partial digestion with neuraminidase. Clin Chim Acta 1984;143:177-82.

132. Nakasato Y.R., Janckila A.J., Halleen J.M., Vaananen H.K., Walton S.P., Yam L.T., Clinical significance of immunoassays for type-5 tartrate-resistant acid phosphatase. Clin Chem 45:2150-2157, 1999.

133. Nesbitt S.A., Horton M.A., Trafficking of matrix collagens through bone-resorbing osteoclasts. Science 276:266-269,1997.

134. Nomikos G.C., Murphey M.D., Kransdorf M.J., Bancroft L.W., Peterson J.J., Primary bone tumors of the lower extremities. Radiol. Clin North Am 2002; 40: 971-90.

135. Olsen B.R., Guzman N.A., Engel J., Condit C., Aase S. Purification and characterization of a peptide from the carboxy-terminal region of chick tendon procollagen type I. Biochemistry. 1977;16:3030-6.

136. Orlando J.L., Zirino T., Quirk B.J., Averill B.A., Purification and properties of the native form of the purple acid phosphatase from bovine spleen. Biochemistry 32:8120-8129, 1993.

137. Page A.E., Hayman A.R., Andersson L.M.B., Chambers T.J., Warburton M.J. Degradation of bone matrix proteins by osteoclast cathepsins. Int J Biochem. 1993;25:545-50.

138. Panicek D.M., Gatsonis C, Rosenthal DI, et al. CT and MR imaging in the local staging of primary malignant musculoskeletal neoplasms: report of the radiology diagnostic oncology group. Radiology 1997;202:237-46.

139. Panigrahi K., Delmas P., Singer F., Ryan W., Reiss O., Fisher R., et al. Characteristics of a two-site immunoradiometric assay for human skeletal alkaline phosphatase in serum. Clin Chem 1994;40: 822-8.

140. Parviainen M.T., Galloway J.H., Towers J.H., Kanis J.A., Alkaline phosphatase isoenzymes in serum detected by high-performance anion-exchange liquid chromatography with detection by enzyme reaction. Clin Chem 1988;34:2406-9.

141. Peh W.C.G, Gilula L.A. Plain film approach to tumors and tumor-like conditions of bone. Br J Hosp Med 1995;54:549-57.

142. Peh W.C.G., The role of imaging in the staging of bone tumors< Critical Reviews in Oncology, Hematology 31 (1999) P. 147-167.

143. Peterson J.J., Bancroft L., W., Kransdorf M., J. Principles of tumor imaging. European Journal of Radiology №56 (2005) P. 319-330

144. Plebani M., Bernardi D., Zanninotto M., et al. «New and Traditional serum markers of bone matabolism in the detection of sceletal matastases». Clin. Biochem. 29:67-72 1996.

145. Price C.P., Milligan T.P., Darte C., «Direct comparison of performance characteristics of two immunoassays for bone isoform of alkaline phosphatase in serum». Clin Chem 43:2052-7 1997.

146. Price C.P., Mitchell C.A., Moriarty J., Gray M., Noonan K., Mass versus activity: validation of an immunometric assay for bone alkaline phosphatase in serum. Ann Clin Biochem 1995;32:405-12.

147. Price P.A. Vitamin-K dependent bone proteins. In: Calcium regulation and bone metabolism. Basic and clinical aspects. Amsterdam: Elsevier Science Publishers; 1987. p.419 426

148. Resnik D., Bone and joint imaging. Philadelphia: Saunders, 1989. - P.843

149. Resnik D., Wiwayama S., Diagnosis of bone and joint disorders. — Philadelphia: Saunders., 1988. - P. 327.

150. Risteli L., Risteli J. Biochemical markers of bone metabolism. Ann. Med. - 1993. - V.25. - P. 385-393.

151. Roberts W.E., Morey E.R., Proliferation and differentiation sequence of osteoblast histogenesis under physiological conditions in rat periodontal ligament. // Amer.J.Anat. 1985. - V.174. - №2. - P.105-118.

152. Roberts W.M., Variations in the phosphatase activity of the blood in disease. Br. J. Exp. Pathol. 1930. Vol.11. p.90-95.

153. Robinson R., The Significance of Phosphoric Esters in Metabolism. New York University Press, New York, 1932. p. 104.

154. Roodman G.D. Cell biology of the osteoclast // Exp. Hematol. — 1999. — Vol.27. —P. 1229-1241.

155. Rosalki S.B., Foo A.Y., Two new methods for separating and quantifying bone and liver alkaline phosphatase isoenzymes in plasma. Clin Chem 1984;30:1182-6.

156. Rosenbrock H., Seifert-Klauss V., Kaspar S., Busch R., Luppa P.B., Changes of biochemical bone markers during the menopausal transition. Clin Chem Lab Med 40:143-151, 2002.

157. Salminen E., Ala-Houhala M., Korpela J., Varpula M., Tiitinen S.L., Halleen J.M., Vaananen H.K., Serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRACP 5b) as a marker of skeletal changes in prostate cancer. Acta Oncol 44:742-747, 2005.

158. Salo J., Lehenkari P., Mulari M., Metsikko K., Vaananen H.K., Removal of osteoclast bone resorption products by transcytosis. Science 276:270-273, 1997.

159. Salo J., Metsikko K., Palokangas H., Lehenkari P., Vaananen H.K., Bone-resorbing osteoclasts reveal a dynamic division of basal plasma membrane into two different domains. J Cell Sci 109:301-307, 1996.

160. Schiele F., Artur Y., Floc'h A.Y., Siest G., Total, tartrate-resistant, and tartrate-inhibited acid phosphatases in serum: biological variations and reference limits. Clin Chem 1988, 34:685-690.

161. Schlemmer A., Hassager C. Acute fasting diminishes the circadian rhythm of biochemical markers of bone resorption. Eur J Endocrinol. 1999;140:332-7.

162. Schlosnagle D.C., Bazer F.W., Tsibris J.C., Roberts R.M. An iron-containing phosphatase induced by progesterone in the uterine fluids of pigs. J Biol Chem 249:7574-7579, 1974.

163. Schlosser K., Scigalla P., «Biochemical markers as surrogates in clinical trials in patients with metastatic bone disease and osteoporosis». Scand J Clin Lab Invest Suppl 227:21-28 1997.

164. Schwartz M.K., «Biochemical procedures as aids in diagnosis of different forms of cancer». Ann Clin Lab Sci, 4, 95-103,1974.

165. Seabrook R.N., Bailyes E.M., Price C.P., Siddle K., Luzio J.P., The distinction of bone and liver isoenzymes of alkaline phosphatase in serum using a monoclonal antibody. Clin Chim Acta 1988;172: 261-6.

166. Seibel M.J., Clinical use of markers of bone turnover in metastatic bone disease. Nature clinical Practice Oncology October 2005 vol. 2 No. 10 P. 504516.

167. Singh I., Tsang K., Ludwig G., «Alkaline phosphatase and ultrastructural alternations in human osteosarcoma cells in tissure culture» Eur Surg Res 6: 247263, 1974.

168. Stoker D.J. Management of bone tumors — the radiologist's role. Clin Radiol 1989;40:233-9.

169. Stokkel M.P., Linthorst M.F., Borm J.J., et al. «A reassessment of bone scintigraphy and commonly tested pretreatment biochemical parameters in newly diagnosed osteosarcoma». J Cancer Res Clin Oncol, 2002. vol.128, p.393-399.

170. Stokkel M.P., Linthorst M.F., Borm J.J., et al. «A reassessment of bone scintigraphy and commonly tested pretreatment biochemical parameters in newly diagnosed osteosarcoma». J Cancer Res Clin Oncol, 2002. vol.128, p.393-399.

171. Subbiah V., Anderson P., Lazar A. et al Ewing's Sarcoma: Standard and Experimental Treatment. Options. Current Treatment Options in Oncology. 2009, № 10, P. 126-140

172. Sugarbaker P., Malawer M., Musculoskeletal Cancer Surgery. ^ Kluwer Academic Publishers. 2001. p.4-10.

173. Taylor A.K., Linkhart S., Mohan S., et al. Multiple osteocalcin fragments in human urine and serum as detected by a midmolecule osteocalcin radioimmunoassay. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:467-72.

174. Tenenbaum H.C., Levamisole and inorganic pyrophosphate inhibit h-glycerophosphate induced mineralization of bone formed in vitro. Bone Miner 1987;3:13- 26.

175. Thorpe W.P., Reilly J.J., Rosenberg S.A. «Prognostic significance of alkaline phosphatase measurements in patients with osteogenic sarcoma receiving chemotherapy». Cancer, 43, 2178-2181,1979.

176. Vaananen H.K., Zhao H., Mulari M.A., Halleen J.M. The cell biology of osteoclast function. J Cell Sci 2000. vol.113 p.377-81

177. Vaaraniemi J., Halleen J.M., Kaarlonen K., Ylipahkala H., Alatalo S.L., Andersson G., Kaija H., Vihko P., Vaananen H.K., Intracellular machinery for matrix degradation in bone-resorbing osteoclasts. J BoneMiner Res. 19:1432-1440,2004.

178. Valimaki M.J., Tahtela R., Serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b or amino-terminal propeptide of type I procollagen for monitoring bisphosphonate therapy in postmenopausal osteoporosis? Clin Chem 51:2382-2385, 2005.

179. Van Hoof V.O., De Broe M.E., Interpretation and clinical significance of alkaline phosphatase isoenzyme patterns. Crit Rev Clin Lab Sci 1994;31: 197-293.

180. Van Hoof V.O., Holyaerts M.F., Geryl H., Van Mullem M., Lepoutre L.G., De Broe M.E., «Age and sex distribution of alkaline phosphatase isoenzymes by agarose electrophoresis». Clin Chem. 36:875-8 1990.

181. Van Straalen J.P., Sanders E., Prummel M.F., Sanders G.T.B., Bone-alkaline phosphatase as indicator of bone formation. Clin Chim Acta 1991;201:27— 34.

182. Vande Berg B.C., Malghen J., Lecouvet F.E., Malddague B., Classification and detection of bone marrow lesions with magnetic resonance imaging. Skeletal Radiology. 1998 Oct; 27 (10): P.529-549.

183. Vinholes J., Vinholes A.P.B., Coleman R.E. Imaging of metastatic bone disease. Imaging 1996. vol.8 p.256-73.

184. Voskaridou E., Terpos E., Spina G., Palmeros J., Rahemtulla A., Loutradi A., Loukopoulos D., Pamidronate is an effective treatment for osteoporosis in patients with beta-thalassaemia. Br J Haematol 1234:730-737, 2003.

185. Wallach J., «Interpritation of Diagnosis Tests». Little Brown and Co., Boston 1986.

186. Wang J., Pei F., Tu C., Zhang H., Qiu X., «Serum Bone Turnover Markers in Patients with Primary Bone Tumors». Oncology;72:338-342, 2007.

187. Wang Y., Norgard M., Andersson G., N-glycosylation influences thelatency and catalytic properties of mammalian purple acid phosphatase. Arch Biochem Biophys 435:147-156, 2005.

188. Watts N.B., Clinical Utility of Biochemical Markers of Bone Remodeling. Clinical Chemistry 45:8(B) 1359-1368, 1999.

189. Wennberg C., Hessle L., Lundberg P., et al. Functional characterization of osteoblasts and osteoclasts from alkaline phosphatase knockout mice. J Bone Miner Res 2000;15:1879- 88.

190. Whitby L.G., Moss D.W., Analysis of heat inactivation curves of alkaline phosphatase isoenzymes in serum. Clin Chim Acta 1975; 59:361-7.

191. Wichers M., Schmidt E., Bidlingmaier F., Klingmuller D. Diurnal rhythm of CrossLaps in human serum. ClinChem 1999; 45:1858-1860.

192. Withold W., Rick W., Evaluation of an immunoradiometric assay for determination of bone alkaline phosphatase mass concentration in human sera. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1994;32:91-5.

193. Withold W., Schulte U., Reinauer H., Method for determination of bone alkaline phosphatase activity: analytical performance and clinical usefulness in patients with metabolic and malignant bone diseases. Clin Chem 1996;42:210-7.

194. Woitge H.W., Pecherstorfer M., Li Y., Keck A.V., Horn E., Ziegler R., Seibel M.J., Novel serum markers of bone resorption: Clinical assessment and comparison with established urinary indices. J Bone Miner Res 14:792-801, 1999.

195. Woitge H.W., Seibel M.J., Ziegler R., Comparison of total and bone-specific alkaline phosphatase in patients with non-skeletal disorders or metabolic bone diseases. Clin Chem 1996;42: 1796-804.

196. Wolf R.E., Enneking W.F., The staging and surgery of musculoskeletal neoplasms. Orthop Clin North Am 1996;27:473-81.

197. Wymenga L.F., Groenier K., Schuurman J., Boomsma J.H., Elferink R.O., Mensink H.J., «Pretreatment levels of urinary deoxypyridinoline as a potential marker in patients with prostate cancer with or without bone metastasis». Br J Urol 88:231-235 2001.

198. Yam L.T., «Clinical significance of the human acid phosphatases». Am J Med 56:604-16 1974.

199. Ylipahkala H., Rissanen J., Vaananen H.K., Halleen J.M., Tartrate-Resistant Acid Phosphatase 5b Is a Marker of Osteoclast Number in Human Osteoclast Cultures. J Bone Miner Res 20 (Suppl 1): Abstract SU303, 2005.

200. Yorio M.A., Sembaj A., Sanz E., Carriazo C., Moreno B.J., «Alkaline phosphatase isoenzymes for the diagnosis of metastatic tumors and lymphomas of liver and bone». Medicina 60:311-315 2000.