Комбинированное лечение больных впервые выявленным гормоночувствительным раком простаты и метастатическим поражением костей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Сергань, Владимир Анатольевич

• Сергань, Владимир Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сергань, Владимир Анатольевич

Введение.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕЕНИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЪНОЙЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Статистические данные о раке предстательной железы, этио-патогенетические аспекты, классификация.

1.2. Клиническая картина рака предстательной железы.

1.3. Диагностика рака предстательной железы.

1.4. Лечение рака предстательной железы.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методики обследования больных.

2.3. Способы лечения, примененные в исследовании.

Глава З.РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОБЕИХ ГРУПП.

3.1. Обоснование выбранного направления.

3.2. Непосредственные и ближайшие результаты лечения по предлагаемой и стандартной методикам.

3.3. Одногодичная общая и бессобытийная выживаемость в исследуемых группах.

Глава 4. ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМНОГОУРОВНЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И МЕМБРАННОГО ПОТЕНЦИАЛА КЛЕТОК ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ОБЕИХ ГРУПП.

4.1. Изменение системного уровня регуляторных стероидных гормонов под влиянием различных вариантов лечения.

4.2. Исследование электрической неоднородности клеток пунктата аденокарциномы предстательной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение больных впервые выявленным гормоночувствительным раком простаты и метастатическим поражением костей.»

Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день - одно из самых распространенных злокачественных заболеваний у мужчин (Siegel R., Naishadham D., Jemal U., 2012). Показатели заболеваемости неуклонно растут и составляют около 3% в год (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2011).Ежегодно в мире выявляется свыше 900 тыс. новых случаев рака предстательной железы, около 260 тыс. человек - умирает от прогрессирования этого заболевания. Среди основных причин смерти у мужчин старшей возрастной группы РПЖ занимает второе место (Jemal A., Sigel R., Ward Е., Нао Y., Xu J.,Murray Т., Thun М., 2008).

В структуре онкозаболеваемости у мужчин в России РПЖ стоит на четвертом месте. Стандартизированный показатель заболеваемости равен 38,41 на 100 тысяч населения, средний темп годового прироста - 9,01% (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2011). В 2011 году на долю впервые выявленного метастатического РПЖ приходилось 18,5%, однако радикальное лечение получили только 18,2%. Показатель смертности от РПЖ в 2010 году составил 11,61 на 100 тысяч населения. Абсолютное число умерших 10251 человек. Прирост показателя смертности за последние десять лет составил 41,39%, средний темп прироста 3,91% в год. Одногодичная выживаемость в России для метастатического РПЖ составляет 70%, пятилетняя 25%, десятилетняя - 9 % (Данилова Т.В., 2010).

Клинические проявления РПЖ зависят от топики поражения. При инвазии опухоли в шейку мочевого пузыря или уретру чаще наблюдаются обструктивные и иритативные нарушения мочеиспускания, при прорастании опухоли в семенные пузырьки и семявыносящий проток - гемоспермия, при локальном прорастании сосудистонервного пучка предстательной железы -импотенция. При прогрессировании заболевания могут выявляться метастазы в тазовые и забрюшинные лимфоузлы, легкие мочевой пузырь, печень надпочечники (Sparwasser С., 2012). Однако до 85% больных раком предстательной железы подвергаются остеобластному скелетному метастазированию. При этих формах заболевания пациентам проводятся различные варианты медикаментозной гормональной терапии. Андрогенная депривация может использоваться в качестве первой линии терапии у больных с гормоночувствительным раком предстательной железы во всех стадиях опухолевого процесса. Однако она дает лишь временный эффект. Через 12- 18 месяцев РПЖ переходит в гормонорефрактерное состояние. Концепция гормональной резистентности базируется на трех основных теориях: клонального доминирования, стволовых клеток и адаптивной теории, которые допускают наличие или образование в процессе проводимой терапии пула клеток, не чувствительных к андрогенной депривации.

Очевидно, что одновременное применение гормональной и химиотерапии в первой линии позволяет воздействовать на все пулы опухолевых клеток, увеличивая тем самым время до прогрессировать и срок жизни больных метастатическим раком предстательной железы. Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных впервые выявленным андрогеночувствительным раком простаты и метастатическим поражением костей путем включения химиотерапии в стандартную схему лечения. Задачи исследования:

1) Разработать способ инициального лечения больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей, включающий ХТ и МАЕ;

2) Определить критерии оценки эффективности применения химиотерапии у больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей путем изучения системного уровня регуляторных стероидных гормонов, экспрессии протеомных маркеров метастатического рака простаты;

3) Оценить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных андрогеночувствительным раком простаты сметастатическим поражением костей;

4) Изучить качество жизни у больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей, получающих химиотерапию в сравнении исконтрольной группой.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые: исследованы и оценены высокие потенциальные возможности комбинированной терапии больных с впервые выявленным андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей; исследованы и сравнены показатели изменения системного уровня регуляторных стероидных гормонов, играющих главенствующую роль в сохранении гомеостаза организма и регулировании его адаптационных реакций; предложен новый способ оценки эффективности лечения и прогноза течения заболевания. Новизна предлагаемой методики подтверждена решением патентной экспертизы выдачейпатента РФ№ 2460544 наизобретение от 10 сентября 2012 года «Способ оценки эффективности рака предстательной железы».

Практическая значимость работы

Предлагаемая нами методика позволяет улучшить результаты лечения больных, увеличить продолжительность без прогрессивного периода, снизить частоту осложнений генерализованного рака предстательной железы, что приведет к снижению затрат на симптоматическое лечение.

Доказана целесообразность использования показателей уровня экскретируемого кортизола, тетрагидро-11-дезоксикортизола и их соотношения как факторов прогноза течения злокачественного процесса.

Внедрение результатов исследования

Разработанный способ комбинированного лечения генерализованного рака предстательной железы с метатстатическим поражением костей внедрен в работу отделения урологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение в качестве инициального лечения местно-распространенного рака простаты с метастазами в кости химиотерапии в сочетании с интермитирующей максимальной андрогенной блокадой обеспечивает улучшение непосредственных и ближайших результатов в виде сокращения первичного очага опухоли, стабилизации метастатических очагов, увеличение общей и бессобытийной одногодичной выживаемости больных при улучшении качества их жизни. Апробация работы

Состоялась 26 октября 2011 на заседании Ученого Совета при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ из них 4 - в источниках, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 150 литературных источников (72 отечественных и 78 зарубежных), работа содержит 25 таблиц, 10 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сергань, Владимир Анатольевич

выводы

1. Разработанный способ терапии обеспечивает достоверное улучшение непосредственных результатов лечения. Через четыре месяца у 4(16%) пациентов основной группы отмечена стабилизация костных метастазов, в контрольной группе таких пациентов не было (р=0,031). В контрольной группе после четырехмесячной терапии по стандартной методике у 4(16%) пациентов отмечалось прогрессирование метастатической болезни, в основной группе таких случаев не отмечено (р=0,031).

2. Показатели одногодичной общей выживаемости больных основной группы достоверно выше чем в контрольной: 96% и 84% соответственно (р=0,01527). Спустя двенадцать месяцев зафиксирована стабилизация метастатических очагов поражения в костях у 83%о пациентов основной группы против 61%) контрольной (р=0,0038). Различие бессобытийной выживаемости между группами составило 24 % (р=0,0356).

3. Предлагаемый нами способ лечения в сравнении со стандартной терапией достоверно повышает качество жизни пациентов. Разница средних значений общего статуса по шкале Карновского и средних значений активности по шкале ЕСОв-ВОЗ между группами оказалась статистически значимой во все сроки исследования (р=0,001).

4. Эффективность предлагаемого способа лечения находит отражение в снижении экспрессии в плазме крови АМСЯ, Ьс1-2, Ьгпр-7, УЕСБ, АТВР1 более чем в три раза. В контрольной группе снижение составило в среднем в 1,5 раза (р=0,042).

5. У больных раком предстательной железы с метастазами в кости скелета со стабилизацией процесса не менее одного года величина коэффициента соотношения кортизола и его предшественника 11-дезоксикортизола составила в среднем 1,12±0,11. У больных с дальнейшим прогрессированием заболевания в первый год после лечения средняя величина коэффициента равнялась 1,67±0,13, что позволяет прогнозировать возможную активацию злокачественного процесса (р=0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении первичных больных гормоночувствительным раком предстательной железы, имеющих метастатическое поражение костей скелета, целесообразно проведение интермитирующей гормональной 2 супрессии в комбинации химиотерапией доцетакселом в дозе 75 мг/м и введением золедроновой кислоты.

Для оценки эффективности лечения и прогноза развития злокачественного процесса наряду с исследованием уровня ПСА целесообразно использование показателей стероидных гормонов - кортизола, его предшественника 11-дезоксикортизола, тестостерона, эстрадиола, а также пептидного гормона пролактина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сергань, Владимир Анатольевич, 2013 год

1. Альбицкий, И.А. Клинико-динамический и молекулярно-генетический методы прогнозирования лучевых осложнений при дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы: дисс. . канд. мед.наук: 14.00.12 / Альбицкий Игорь Артемович,- М., 2007. 18с.

2. Александров В.П., Карелин М.И. Рак предстательной железы. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. - С.55-69.

3. Аляев, Ю.Г. Магнитно-резонансная томография в урологии. / Ю.Г. Аляев , H.A. Григорьев.- М.: Практическая медицина, 2005.- 248 с.

4. Бессмертный, Д.В. Дифференциальные критерии при клинико-морфологических параллелях прогноза рака предстательной железы: дисс. . канд. мед. наук: 14.01.12 / Бессмертный Дмитрий Владимирович,-Ростов-На-дону, 2012. 26 с.

5. Белохвостов, A.C. Онкомаркеры. Молекулярно-генетические, иммунохимические, биохимические анализы: учебное пособие для врачей / A.C. Белохвостов, А.Г. Румянцев. М.: Медицина, 2003 - 91 с.

6. Боровец С.Ю. Радикальная простатэктомия: анализ непосредственных результатов и прогнозирование исходов операции при локализованных формах рака предстательной железы: дисс. . канд. мед. наук: 14.01.12/ Боровец Сергей Юрьевич СПб., 2007.- 76 с.

7. Бакстер, Г., Сидху, П. Ультразвуковые исследования мочевыделительной системы / Г. Бакстер, П. Сидху.- Москва: МЕД пресс-информ, 2009,- 280 с.

8. Берштейн, JT.M. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн -Санкт-Петербург: Нева, 2000. 199 с.

9. Говоров, A.B. Сывороточный и тканевой простатспецифический антиген при различных стадиях онкогенеза предстательной железы человека / A.B. Говоров, A.B. Бормотин, Д.Ю. Пушкарь, И.И. Бабиченко //Русский медиц. журнал,- 2003.- Т. 11,- № 8.- С. 26-29.

10. Гранов, A.M. Роль гормонального профиля в коррекции тактики лечения рака предстательной железы / A.M. Гранов, O.E. Молчанов, М.И. Карелин // Вопросы онкологии. 2008. - Том 54. - №4. - С. 457- 462.

11. Гриневич, Ю.А. Корреляционные связи эндокринной функции тимуса и других желез внутренней секреции на этапах развития хорионкарциномы матки / Гриневич Ю.А., Югринова Л.'Т.II Вопросы онкологии. 2001. - №7. -С.209-213.

12. Голдобенко Г.В. Лучевая терапия больных раком простаты. Материалы Европейской школы онкологов. ОНЦ им. H.H. Блохинаю М.,1997.

13. Ганцев, Ш.Х. Онкология. Москва / Ш.Х. Ганцев,- Москва: МИА., 2004.-416 с.

14. Данилова, Т.В. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований предстательной железы в России. / Данилова Т.В. СПб.: Нева, 2010.-35-36 с.

15. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России в странах СНГ в 2009г./ Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН,- 2010.- №3 (прил.1) С. 8-138.

16. Смит, Д Урология по Дональду Смиту / С. Дональд Москва: Практика, 2005. - 819с.

17. Евтушенко, Е.В. Диагностические возможности комплексного ультразвукового исследования в диагностике рака предстательной железы / Е.В. Евтушенко. -СПб.: Нева, 2004 96 с.

18. Жернов A.A. Прогностические факторы при распространённом раке предстательной железы / A.A. Жернов // Актуальные вопросы урологии: Материалы 6-ой Дальневосточной урологической конф.- 19-20 мая 2006. -Хабаровск, 2006. С. 53-54.

19. Зацепина, Г.Н. Изменение адаптационной способности и кинетики адаптации Т-лимфоцитов в гипотонии в патологических состояниях организма млекопитающих / Г.Н. Зацепина, C.B. Егудина, О.В. Тарнопольская //. Биофизика.- 1992.- Т. 37,- N1, С.- 142-149.

20. Зацепина, Г.Н. Изменение адаптационной способности и кинетики адаптации Т-лимфоцитов в гипотонии в патологических состояниях организма млекопитающих / Г.Н. Зацепина, C.B. Егудина, О.В. Тарнопольская //. Биофизика,- 1992.- Т.37,- N1, С. 142-149.

21. Зубарев, A.B. Диагностический ультразвук / A.B. Зубарев, В.Е. Гажонова // Уронефрология. 2002. № 3.- С. 142-152.

22. Иванов, И.А. Брахитерапия как метод радикального лечения при раке предстательной железы : дисс. . канд. мед. Наук:- 14.01.12/ Иванов Игорь Александрович. М. - 2011. - 32 с.

23. Имянитов, E.H. Эпидемиология и биология рака простаты // Практическая онкология. 2008. Том 9. № 2.-42с.

24. Кравцова, O.E. Морфо-функциональное состояние злокачественной опухоли яичников при различных вариантах неоадъювантной противоопухолевой терапии: автореф. дпсс. канд. мед. наук : 14.01.12/ Кравцова Ольга Егоровна. Ростов-на-Дону,- 2008. - 25 с.

25. Кияев, A.B. Заболевания щитовидной железы у детей и подростков в йододефицитном регионе (эпидемиология, дифференциальная диагностика, терапевтическая тактика) : дисс. канд. мед. наук : 14.0012/ Кияев Артур Вильямович. Москва. - 2008. - 30 с.

26. Климанов, В.А. Дозиметрическое планирование лучевой терапии / В.А. Климанов//В.А. Климанов,- Москва : МИФИ, 2007,- 195 с .

27. Котов, C.B. Профилактика эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии: дисс. канд. мед. наук : 14.00.12/Котов Сергей Васильевич,- Москва. 2009.- 41 с.

28. Крупинов, Т.Е. Лечение больных раком предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком: дисс. канд. мед. наук: 14.00.12/ Крупинов Генадий Евгеньевич.- Москва. 2010. - 67с.

29. Паркер, К. Л. Физиология эндокринной системы/ К. Л. Паркер, У. Е. Райни; под.ред. Дж. Гриффпна, С. Охеды. Москва: Практика, 2010. - С. 387-421.

30. Лопаткин, Н. А. Урология: национальное руководство/ Н. А. Лопаткин.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 124с.

31. Лоран, О.Б. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, Г.А.Франк. Москва: Практика, 1999.- 56с.

32. Лоран, О.Б. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: Руководство для врачей / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, Г.А. Франк. М.: «МЕДпресс», 1999. 144 с.

33. Морозова, Г. А. Флуоресценция 4-(п-диметиламиностирил) -1 метилпиридиния в живой клетке/ Г.А. Морозова ,Г.Е. Добрецов, Г.Я. Дубур, P.P. Дубуре, В.М. Голицын, Г.М. Баренбойм, Ю.А. Владимиров// Цитология. 1981,- т.23- №8,- С.916-923.

34. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования предстательной железы (заболеваемость, смертность, выживаемость) // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов «Гормонозависимые опухоли»: Тез.докл. СПб., 2002. С. 56-59

35. Неймарк, А.И., // Актуальные проблеммы урологии, андрологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции урологов Урала/Т.С.Тарасова, Б.А.Неймарк:-Челябинск: Наука, 2007.-С.50-51.

36. Насникова, И.Ю. Ультразвуковая диагностика: Учебное пособием / И.Ю. Насникова.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 176.

37. Назаренко, Г.И. Ультразвуковая диагностика предстательной железы в современной урологической практике/ Г.И. Назаренко, А.Н. Хитрова.-Владивосток: Дальнаука, 2012,- 228 с.

38. Ох, У. Рак простаты: под редакцией К.Рид Элсивер.-М., 2009. -176 с.

39. Переверзев, A.C. Заболевания предстательной железы / A.C. Переверзев, Н.Ф. Сергиенко, Ю.А. Илюхин.- Москва: С.А.М., 2005. 242 с.

40. Пушкарь Д.Ю., Говоров A.B. Биопсия предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, A.B. Говоров,- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 208 с.

41. Переверзев, A.C. Заболевания предстательной железы / A.C. Переверзев, Н.Ф. Сергиенко, Ю.А. Илюхин,- Москва: С.A.M., 2005. 260 с.

42. Пушкарь, Д. Ю. Диагностика и лечение локализованного рака предстательной железы/ Д. Ю. Пушкарь, П. И. Раснер. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 161 с.

43. Пушкарь, Д. ТО. Биопсия предстательной железы / Д. Ю. Пушкарь, А. В.Говоров. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010,- 211с.

44. Пьяных, П.П. Динамика простатического специфического антигена как фактор прогноза у больных раком предстательной железы с биохимическим прогрессированием / П.П. Пьяных. Москва: Глобус, 2007.156 с.

45. Пушкарь, Д.Ю. Биопсия предстательной железы: руководство/ Д.Ю. Пушкарь, A.B. Говоров. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 150 с.

46. Портной, А. С. Рак и аденома предстательной железы/ А. С. Портной, Ф. JT. Гродзовская.- М:Медицина, 1984.- 272 с.

47. Петров, С.Б. Хирургическое лечение локализованных форм рака предстательной железы / С.Б. Петров, Е.И. Велиев // Практическая онкология,- 2001,- Т. 6, № 2,- С. 50-52.

48. Райзер, М. Лучевая диагностика. Костно-мышечная система/ М.Райзер , А.Баур-Мельник , К. Гласер.- М.: МЕДпресс-информ.- 2011.-347 с.

49. Синицын, В.Е. Лучевая диагностика и терапия / В.Е. Синицын, С.К.Терновой, А.И. Шехтер.-М.:Медицииа, 2008.-563с.

50. Свиридова, Т.В. Комплексное гормонально-лучевое лечение больных раком предстательной железы IV стадии. В кн.: Пленум Всеросс. общ.урологов,- Саратов, 1994. -С.170-171.

51. Селятицкая, В.Г. Адаптивная модификация гормональных механизмов регуляции устойчивости экспериментальных животных к холоду : автореф. дис. канд. Мед. Паук: 14.00.12/ Селятицкая Вера Григорьевна. Новосибирск,- 1996.-19 с.

52. Сивков, A.B. Химиопрофилактика рака простаты: быть или не быть/ A.B. Сивков//. Медицинский Вестник.- 2008,- №3.-С. 19.

53. Труфанов, Г.Е. Ультразвуковая диагностика: руководство для врачей / Г.Е. Труфанов, В.В. Рязанов.- М: Фолиант, 2008 с.

54. Тарасова, Т.С. Показатели микроциркуляции ткани предстательной железы при ее доброкачественном и злокачественном поражении/ Т.С.Тарасова // Онкурология. 2006.-№2.-С 43.

55. Трапезников, Н. Н. Потенциальный убийца номер один / II. Н. Трапезников, Н. Е. Кушлинский // Вестник РАМН.- 2001.- Т. 71.- № 6.- С. 503-509.

56. Уэстбрук, К. Магнитнорезонансная томография / К. Уэстбрук, К. Рот, Д. Тэлбот, И. Филиппович.- М.: Бином, 2012.-428 с.

57. Фаенсон, А.В. Индивидуальный подход к улучшению качества жизни больных местно-распространённым и генерализованным раком простаты: дис. . канд. мед. Наук: 14.01.12/ Фаенсои Александр Влпдимирович. -Рстов-На-дону, 2012.- 24 с.

58. Чисов, В.И., СтаринскийВ.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 Чисов, В.И., СтаринскийВ.В. С.26,28.

59. Чиссов В.И., СтаринскийВ.В., ПетроваГ.В. Злокачественные новообразования в России в 2011. Москва 2011.- 35 с.

60. ЧиссовВ.И., СтаринскийВ.В., ПетроваГ.В. Злокачественные новообразования в России в 2011. Москва 2011 .-С. 143-149.166

61. Шевченко, А.Н. Прерывистая гормонотерапия рака предстательной железы// А.Н. Шевченко, В.П. Задерин// Известия Самраского научного центра Российской академии наук.- 2009,- №5(2).-С.-56.

62. Шолохов, В.Н. Ультразвуковая томография в диагностике рака предстательной предстательной железы: Лепэдату П.И / В.Н. Шолохов, Б.В. Бухаркин.- Москва: СТРОМ, 2006.- 112с.

63. Шевченко, Ю.Л. Робототехника в хирургии истоки, реалии, перспективы / Ю.Л. Шевченко, О.Э. Карпов // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Ппрогова.-2006.- №2.- С23.

64. Jemal A, Sigel R, Ward Е, Нао Y, Xu J, Murray Т, Thun M.J. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008 Mar;58(2):71-96.

65. Amin P.P., Salazar O.M. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 9. -N 1. -P.90.

66. Aus G., Chappele C., l-Ianus Т., et al. The European Association of Urology (EAU) Cuidelines Methodology: A. Critical Evaluation. EurUrol 2009 Nov; 56(5):859-64.

67. Bagshow M.A. In: Cancer of the Prostate and Kidney. New York, 1983. -P.283-294.

68. Balk SP, Ko YJ, Bubley GJ (January 2003). "Biology of prostate-specific antigen". J. Clin. Oncol.21 (2): 383-91.

69. Bianco F.J., Powell I.J., Grignon D.J. et al. Similar cancer specaficsurvcval of prostate cancer, patients treated with neoadjuvant normal therapy plus radical prostatectomy vs prostatectomy alone. EurUrol, 2003; v. 2, (1) (Supple, abs 151.)

70. Brausi M., Rizzi F., Bettuzzi S. (2008) Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update. EurUrol, Apr 4 Epub ahead of print.;

71. Carvalhal G.F., Smith D.S., Mager D.E. et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostatic specific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol 1999; 161: 835-9.

72. Catalona W.J., Carvalhal G., Mager D. et al. Potency, continence and complication rates in 1870 consecutive radical retropubic prostatectomies // J Urol 1999; 162:433-38.

73. Chakrabarti, R., Robles, L.D., Gibson, J., and Muroski, M. Profiling Of Differential Expression Of Messenger RNA In Normal, Benign, And Metastatic Prostate Cell Lines. Cancer Genet Cytogenet. 139: 115-25, 2002.

74. CrookJM, SzumacherE, Malone S et al. . Intermittent androgen deprivation in prostate cancer patients: factors predictive of prolonged time off therapy. TheOncologist2000;5:45-52.

75. De Muga S, Hernndez S, Agell L, Salido M, Juanpere N, Lorenzo M, Lorente JA, Serrano S , Lloreta J: Molecular alterations of EGFR and PTENin prostate cancer: association with high-grade and advanced-stagecarcinomas. Mod Pathol 2010 , 23:703-12.

76. Dennis L.K., Lynch C.F., Tomer J.C. (2002) Epidemiologic association between prostatitis and prostate cancer. Urology, 60, 78-83;

77. E. Fuller Torrey, M.D. Surviving Prostate Cancer 2006/ C304 Utica

78. Eaton C.L., Coleman R.E. Pathophysiology of bone metastases from prostate cancer and the role of bisphosphonates in treatment // Cancer Treat Rev -2003 29(3) - p. 189-98.

79. Ferrara N., Davis-Smith T. The biology of vascular endothelial growth factor. EndocrRev 1997; 18: 4-25.

80. Garikapaty V.P.S., Ashok B.T., Chen Y.G. et al. (2005) Anti-carcinogenic and anti-metastatic properties of indole-3-carbinol in prostate cancer. Oncol Rep, 13, 89-93;

81. Golub, T. R., Slonim, D. K„ Tamayo, P., et al. (1999) Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring. Science 286, 531-537.

82. Gomella L.G., Liu X.S., TrabulsiE.J., KellyW.K, MyersR., ShowalterT., DickerA., WenderR. (October 2011). "Screening for prostate cancer: the current evidence and guidelines controversy". CanJUroll8 (5): 5875-83.

83. Haese A., Graefen M., Huland H., Lilja H. Prostate-specific antigen and related isoforms in the diagnosis and management of prostate cancer // Curr. Urol. Rep. -2004. Vol. 5,№3. - P. 231 -240

84. Hartman T.J., Albanes D., Pietinen P. et al. The assocoation be-tween baseline vitamin E, selenium, and prostate cancer in the L-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study // Cancer EpidemBiom Prev. 1998; 7: 335-340.

85. Havre R.F., Elde E., Gilja O.H. et al. Freehand real-time elastography: impact of scanning parameters on image quality and in vitro intra- and interobserver validations // Ultrasound in Med. and Biol. 2008. V.34, Issue 10.-P.1638-1650.

86. HeidenreichA., BollaM., JoniauS., MasonM.D., MatveevV., MottetN. // PaKnpeflCTaxejibHon>Kejie3bi., M. 2010. -168c.

87. Helmut Bonkhoff. Prognostische und pradiktive Marker des Prostatakarzinoms (www.prostapath.de).

88. Higano CS, Ellis W, Russell K, Lange PH. Intermittent androgen suppression with leuprolide and Flutamide for prostate cancer, a pilot study. Urology 48(5):800-804, 1996.

89. Hsing A.W. Chokkalingam A.P. Prostate cancer epidemyologi. // Front Biosci.-2006.-Vol.l l.-P 1388-1413.

90. Hussain, S. P., Hofseth, L. J., and Harris, C. C. (2003) Nat. Rev. Cancer, 3, 276-285.

91. Iczkowski K.A., Chen H.M., Yang X.J. et ah Prostate cancer diagnosed after initial biopsy with atypical small proliferation suspicious for malignancy in similar to cancer found on initial biopsy. Urology — 2002. — Vol. 60. — P. 851-854.

92. Karhadkar S.S., Bova G.S., Abdallah N. et al. (2004) Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis. Nature, 431, 707-712.

93. Kasamon K.M., Dawson N. Update on hormone-refractory prostate cancer.//Current Opinion in Urology. 2004. - 14. C - 185-193.

94. Hara T., Miyazaki J. Araki H. et al. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.//Cancer Res. -2003.- 63:149-153.

95. Klomp M.L., Hendrikx A.J., Keyzer J.J. The effect of transrectal ultrasonography (TRUS) including digital rectal examination (DRE) of theprostate on the level of prostate specific antigen (PSA). 11 Brit. J. Urol, 1994, Vol. 73, №1, P. 71-74.

96. Konishi N., Nakaoka S., Hiasa Y. et al. Immuno-histochemical evaluation of estrogen receptor status in benign prostatic hypertrophy and in prostate carcinoma and the relationship to efficacy of endocrine therapy. Oncol 1993; 50(4): 259-63.

97. Kruit W.H., Stoter G., Klijn J.G. Effect of combination therapy with aminoglutethimide and hydrocortisone on prostate-specific antigen response in metastatic prostate cancer refractory to standard endocrine therapy. Anticancer Drugs 2004;15:843-7.

98. Lathan Christopher S., Eder Joseph P., Corless Christopher L. Oncol 2009; 41(3):276-88.

99. Lee E.C., Tenniswood M. Programmed cell death and survival pathways in prostate cancer cells. Arch Androl, 50, 27-32 (2004).

100. Mazzucchelli R., Santinelli A., Lopez-Beltran A. et al. Evaluation of prognostic factors in radical prostatectomy specimens with cancer // Urol. Int.-2002. Vol. 68, № 4. P. 209-215.

101. Mimeault M., Pommery N., Henichart J.P. New advances on prostate carcinogenesis and therapies: involvement of EGF-EGFR transduction system. Growth Factors, 21, 1-14 (2003).

102. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities // Nat Rev Cancer 2002 - 2(8) - C. 584-93.

103. Munford R., Pugin J. Normal responses to injury prevent systemic inflammation and cfn. beimmunosuppresive // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-№163.-P.316-321.

104. Naz R.K. Prostate: Basic and Clinical Aspects. New York: CRC Press, 1997.-377p.

105. Narayan P., Patel M., Rice B., Furman J. Anatomy, biochemistry and endocrinology; molecular biology, endocrinology, and physiology of the prostate and mall accessory sex glands // In: Bening prostatic hyperplasia. Churchill L., 2000.

106. Neiva К., Sun Y.X., Taichman R.S. (2005) The role of osteoblasts in regulating hematopoietic stem cell activity and tumor metastasis. Braz J Med Biol Res, 38, 1449-1454;

107. Nickel J.C., Downey J., Young I., Boag S. (1999) Asymptomatic inflammation and/or infection in benign prostatic hyperplasia. BJU Int, 84, C.-976-981.

108. OhaU., LocgjawD., Скарин A.T. //Рак простаты. M. 2009.-174c.

109. Oktar S.O., Yucel C., Ozdemir H. et ah Comparison of conventional sonography, real-time compound sonography, tissue harmonic sonography, and tissue harmonic compound sonography of abdominal and pelvic lesions // AJR. Nov.-2003.-Vol. 181.-P. 1341-1347.

110. Olsen C.L., Hsu P.P., Glienke J. et al. Hedgehog-interacting protein is highly expressed in endothelial cells but down-regulated during angiogenesis and in several human tumors. BMC Cancer, 4, 43(2004).

111. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J. et al. (2005) Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights. Carcinogenesis, 26, 1170— 1181.

112. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J. et al. (2005) Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights. Carcinogenesis, 26, 1170— 1181;

113. Plant, J. A. (2007). Prostate Cancer: understand, prevent and overcome prostate cancer (updated ed.) London, Virgin Books, analysis on p 144, citing John Robbins, A Diet for a New America, 1987.C-89-97.

114. Platz E.A., De Marzo A.M. (2004) Epidemiology of inflammation and prostate cancer. J Urol, 171, S36-S40.

115. Remirez M.L., Nelson E.S. Devere White R.W. etal.Curent applications for prostate-specific antigen doubling time. EurUrol 2008 Aug;54(2):291-300.

116. Rifkin M.D., Zerhouni E.A., Gatsonis C.A. et al. Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasonography in staging early prostate cancer: results of a multi-institutional cooperative trial. //N. Engl. J. Med., 1990, Vol. 323, P. 621626.

117. S. J. Withrow, D. M. Vail, and R. L. Page, Small Animal Oncology, WB Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 5th edition, 2013.— C. 22—34

118. Salomon L., Levrel O., Anastasiadis A.G. et al. Prognostic significance of tumor volume after radical prostatectomy: A multivariate analysis of pathological prognostic factors // Eur. Urol. 2003b. Vol. 43, № 1. - C. 39-44

119. Sander T.C., Walker B. Pathophysiology of modulation of local glucocorticoid levels by 11-betahydroxysteroid dehydrogenases. Trends EndocrinolMetabol. -2001. №12. - P.446-452.

120. Sparwasser C. Facharztwissen Urologie: Differenzierte Diagnostik und Therapie. Springer, 2006. C 123-131.

121. Schmid H.P., Adolffsson J., Aus G. Aktive monitoring (deferrend treatment or watchful waiting) in the treatment of prostate cancer. A review. EurUrol 2001;40(5):488-94. htpp// www.ncbi.nlm.gov/pubmed/11752854

122. Shaw M.W., Rubenstein M., Stuart R., Guinan P.D., Albin R.J. Subpopulation of lymphocytes in the peripheral blood of patients with carcinoma of the prostate //41st Ann. Meeting of the Amer. Fed. For Clin. Res. 1983.-Vol.31.-742a.

123. Siegel R., Naishadham D., Jemal U. Cancer statistics, 2012;59:225-249

124. Shimizu Y., Iwatsuki S., Herberman R., Whiteside T. Effects of cytokines on in vitro growth of tumor infiltrating lymphocytes obtained from human primary and metastatic liver tumors //Cancer Immunol.Immunother. 1991. -Vol.32.-P.280-288.

125. Shimizu Y., Weideman E., Iwatsuki S. Characterization of human autotumorreactive T cell clones obtained from tumor infiltrating lymphocytes from human primary and metastatic liver tumors // Cancer Res. -1991. Vol.51.-P.6153-6162.

126. Stamey T.A., Donaldson A.N., Yemoto C.E. et al. Histological and clinical findings in 896 consecutive prostates treated only with radical retro-pubic prostatectomy: epidemiological significance of annual changes // J Urol 1998; 160: 2412-7.

127. Tokuda Y., Carlino L.J., Gopalan A. et al. Prostate cancer topography and patterns of lymph node metastasis. Am J SurgPathol 2010; 34(12): 1862-7.

128. Tomlinson J.W., Wolker E.A., Bujalska I.I. 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a tissue-specific regulator of glucocorticoid, response // Endocr. Rev. - 2004. - №25. - P.831-866.

129. Westbrook C, Kaut Roth C., Talbot J., MRI in Practice download. 2012.

130. Yagoda A., Petrylak D. P. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer, 1993; 71: 1098-1109.

131. Zhu H., Mazor M., Kawano Y. et al. Analysis of gene expression in prostate cancer: mutual inhibition by WNT11 and the androgen receptor. Cancer Res, 64, 7918-7926. (2004).