Маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Конорев, Владимир Александрович

• Конорев, Владимир Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Конорев, Владимир Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология рака предстательной железы.

1.2. МАБ у больных РПЖ с костными метастазами.

1.3. Современные аспекты диагностики костных метастазов РПЖ.

1.4. Патогенез костных метастазов РПЖ.

1.5. Биохимические маркеры костного метаболизма.

ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика клинических наблюдений.

2.2 Методы обследования.

2.3 Характеристика методов лечения.

ГЛАВА 3 АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РПЖ И МУЖЧИН КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.

3.1 Результаты обследования больных РПЖ не имеющих костных метастазов до лечения, а так же после РПЭ,

МАБ или ДЛТ.

3.2 Результаты обследования больных РПЖ с метастазами в кости скелета перенесших РПЭ, МАБ или ДЛТ.

3.3 Результаты обследования мужчин контрольной группы.

3.4 Анализ показателей ПСА сыворотки крови с позиции диагностики и прогноза костных метастазов РПЖ.

ГЛАВА 4 АНАЛИЗ УРОВНЕЙ КОНЦЕНТРАЦИИ

МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

БОЛЬНЫХ РПЖ И МУЖЧИН КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.

4.1 Анализ уровней концентрации ОПТ и РАНКЛ в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.

4.2 Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.

4.3 Анализ уровней концентрации /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.

4.4 Анализ уровней концентрации ТРАП в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.

4.5 Анализ уровней концентрации катепсина-К в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады»

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и занимает второе место среди причин смерти мужчин от рака [50]. Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является методом выбора для лечения местнораспространенного метастатического рака предстательной железы. Данные литературы свидетельствуют о том, что МАБ достоверно замедляет рост опухоли и увеличивает показатели выживаемости [1,11,43]. В тоже время появляется все больше данных о негативном влиянии МАБ, в том числе и на метаболизм костной ткани [25,32,78,90]. У больных РПЖ, на фоне МАБ, наблюдается ускоренное уменьшение костной массы, остеопороз и, как следствие, повышение частоты патологических переломов [6,52,77,80,84]. С другой стороны, важной проблемой остается ранняя диагностика метастазов в кости скелета у больных РПЖ как на этапе стадирования заболевания, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших МАБ и/или радикальные методы лечения (РПЭ или ДЛТ) [101]. Необходимо отметить что, остеосцинтиграфия, являющаяся в настоящее время «золотым стандартом» диагностики костных метастазов, имеет достаточно низкую разрешающую способность и позволяет выявлять очаги размером более одного сантиметра [65]. Несмотря на то, что имеющиеся в настоящее время методы ультразвукового и рентгенологического обследования дают возможность точно определить характер локализации и распространения опухоли по отношению к предстательной железе, проблема раннего выявления метастазов в костную ткань представляет определенные трудности.

До настоящего времени биохимическим показателем в диагностике метастазов в кости скелета у больных РПЖ является определение уровня концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови, однако накопленный опыт свидетельствует в пользу низкой специфичности и чувствительности данного маркера [13,28]. В виду вышесказанного перспективным является изучение костной фракции щелочной фосфатазы -остазы. Остаза синтезируется активно делящимися остеобластами. Доказана корреляция между уровнем остазы и скоростью формирования кости. Эти данные подтверждаются инвазивными методами обследования -гистоморфометрией и кинетикой радиоактивного кальция в организме [20]. Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови связывают с активностью процессов дифференцировки остеобластов, что имеет место в условиях ускоренного формирования кости и является характерным для костных метастазов РПЖ [106]. Однако интерпретация полученных результатов исследования концентрации остазы бывает затруднена, что связанно с недостаточной специфичностью метода [20,106]. Исследование другого маркера - остеокальцина - у данной категории больных показал, что его значения могут значительно колебаться как под влиянием внешних факторов, так и в следствие возрастных изменений. В тоже время достоверно известно, что уровень концентрации остеокальцина повышается к тому времени, когда по данным остеосцинтиграфии уже визуализируются метастазы в костную ткань.

Вышеизложенное диктует необходимость поиска других, возможно, более чувствительных методов диагностики и дифференциальной диагностики метаболических изменений в костной ткани пациентов, страдающих РПЖ: остеопороза на фоне МАБ, а так же метастазов в кости скелета на этапе, предшествующем их выявлению при остеосцинтиграфии. Это позволит своевременно корректировать лечение с учетом возможных изменений в костях скелета.

В последнее время в литературе появились данные о диагностической ценности новых маркеров метаболизма костной ткани. С позиции диагностики дегенеративных изменений костной ткани информативным является перекрестно связаный телопептид коллагена первого типа (/З-Кросс-Лапс) [9,35]. Данный маркер относится к продуктам деградации коллагена, который является основной составляющей костного матрикса, и при разрушении остеоцитов попадает в кровь. Учитывая тот факт, что длительная МАБ меняет гормональный фон, являющийся основой нормальной регуляции костной ткани, и приводит к ее активной резорбции, перспективным, на наш взгляд, является определение данного маркера в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ [6,8,81].

Тартрат резистентная кислая фосфатаза (ТРАП) является ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костного матрикса. Учитывая влияние, оказываемое опухолевыми клетками на здоровую костную ткань, перспективным является определение данного маркера как при первичном обследовании больных РПЖ, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших различные методы лечения [8,21,81]. Следует особо отметить тот факт, что ТРАП попадает в кровь и выводится из организма в неизмененном виде. Диагностическая чувствительность ТРАП при метастазирующем в кости РПЖ по данным литературы значительно превосходит простатический специфический антиген (ПСА) [16] и не уступает маркеру остеосинтеза - остазе, существенно превосходя ее по специфичности [24].

Катепсин-К так же является ферментом остеокластов [66]. В результате действия данного фермента из зоны резорбции кости в кровоток попадают большие фрагменты коллагена первого типа, в том числе и jS-Kpocc-JIanc. Этот белок синтезируется остеокластами, разрушающими костную ткань. Данные литературы свидетельствуют о возможности использования Катепсина-К в диагностике костных метастазов и оценке эффективности их лечения у больных РПЖ [66].

Несмотря на доказанное влияние костных метастазов РПЖ на сывороточный уровень ТРАП и Катепсина-К, имеются данные, свидетельствующие о высоком влиянии остеопороза на изменение сывороточных уровней данных маркеров, что, с одной стороны, диктует необходимость их динамического наблюдения, а с другой снижает информативность с позиции скрининга костных метастазов РПЖ [24,66].

В качестве основных регуляторов функции остеокластов изучены десятки разнообразных цитокиновых систем [74,93,99]. Однако только недавно были открыты основные медиаторы, регулирующие жизнедеятельность костной ткани. Это цитокины — члены суперсемейства фактора некроза опухоли. Новая цитокиновая система состоит из рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНК), лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНКЛ), и ложного рецептора остеопротегерина (ОПТ) [100,102]. Лиганд РАНКЛ связывается с рецептором РАНК и запускает механизм дифференцировки, и активации остеокласта приводя к резорбции кости. Ложный рецептор ОПТ захватывает РАНКЛ, не давая тому связаться с рецептором РАНК, и соответственно блокирует его действие на остеокласт. Обширные исследования in vitro, in vivo показали ведущую роль этих медиаторов на всем протяжении жизнедеятельности остеокласта, а также их информативность в качестве маркеров заболевания скелета [100,102].

Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения маркеров костного метаболизма в диагностике и прогнозе развития метастазов РПЖ в кости скелета, а так же в мониторинге больных РПЖ, получающих МАБ для ранней профилактики костных осложнений.

Цель работы

Улучшить результаты диагностики и лечения, больных РПЖ на основе внедрения в комплекс урологического обследования определение уровней концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови.

Задачи исследования

1. Изучить влияние МАБ на метаболизм костной ткани.

2. Оценить диагностическую ценность значений ПСА в прогнозе метастатического поражения костей скелета у больных РПЖ.

3. Оценить информативность ОПТ, PAHKJI, ТРАП, Катепсина-К, остазы и /З-Кросс-Лапс в ранней диагностике метастазов РПЖ в кости скелета.

4. Изучить влияние различных методов лечения РПЖ на изменение уровней концентрации ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и (3-Кросс-Лапс в сыворотке крови.

5. Сопоставить степень дифференцировки РПЖ по шкале Gleason и данные остеосцинтиграфии в диагностике и прогнозе костных метастазов.

Новизна полученных результатов

1. Доказана необходимость выполнения денситометрии на этапе стадирования РПЖ пациентам с исходно низким уровнем концентрации тестостерона и/или больным на фоне МАБ.

2. Установлено, что костные метастазы РПЖ стимулируют активность резорбции костной ткани.

3. Установлена возможность использования значений /З-Кросс-Лапс для оценки степени выраженности резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.

4. Доказано, что клетки РПЖ способны секретировать ОПТ.

5. Доказана возможность использования остазы в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ, на фоне МАБ.

6. Показана низкая информативность ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и /З-Кросс-Лапс в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ до и после различных методов лечения.

Практическая значимость

1. Продемонстрирована необходимость выполнения денситометрии больным РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона и/или пациентам, длительно получающим МАБ.

2. Установлено, что увеличения /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови отражает интенсивность резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.

3. Показана ценность определения остазы в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ в диагностике и прогнозе развития костных метастазов.

4. Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходного уровня концентрации ПСА.

Положения, выносимые на защиту

1. Выполнение денситометрии показано всем больным РПЖ с исходно низким уровнем тестостерона сыворотки крови, а так же больным, длительно находящимся на МАБ.

2. Определение уровня концентрации /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ позволяет оценивать степень выраженности резорбции костной ткани.

3. Клетки РПЖ способны секретировать ОПТ.

4. Определение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию в кости скелета.

5. Метастазы РПЖ в кости скелета приводят к усилению резорбции костной ткани.

6. Выполнение остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания показано всем больным РПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА.

7. Определение уровней концентрации ОПТ, PAHKJI, ТРАП, Катепсина-К и /З-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать или заподозрить костные метастазы РПЖ.

Связь с планом научных исследований

Работа выполнена и внедрена в практику в урологической клинике ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на базе ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова и в онкоурологическом отделении кафедры онкологии ФУВ РГМУ Росздрава на базе РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. Основные положения диссертации включены в учебный процесс со студентами, ординаторами, аспирантами на кафедрах урологии и онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность и признательность моему научному руководителю, проректору по научной работе ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, профессору кафедры урологии, доктору медицинских наук Григорьеву Максиму Эдуардовичу, а так же доценту, заведующему учебной частью кафедры урологии Суханову Сергею Викторовичу, всем сотрудникам кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и урологического отделения 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова за помощь и содействие при выполнении работы.

Глубокую благодарность за огромный практический вклад в данную работу хочу выразить доценту, заведующему учебной частью кафедры онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Аксенову Андрею Анатольевичу.

Особую благодарность и признательность за интеллектуальный вклад в проведение данной работы хочу выразить заведующей кафедрой медицинской кибернетики и информатики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава академику МАИ, доктору медицинских наук, профессору Зарубиной Татьяне Васильевне.

Заключение диссертации по теме «Урология», Конорев, Владимир Александрович

выводы

1. Снижение уровня концентрации тестостерона в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ по данным денситометрии приводит к снижению МПКТ.

2. Повышение уровней концентрации /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, свидетельствует об активности костной резорбции, что достоверно коррелирует с данными денситометрии.

3. Определение уровня концентрации ПСА не позволяет статистически достоверно говорить о наличии или отсутствии костных метастазов у больных РПЖ как при исходном стадировании заболевания, так и у больных на фоне МАБ.

4. Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, коррелирует с наличием у них метастатической прогрессии в кости скелета.

5. Определение уровней концентрации ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и /З-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать костные метастазы РПЖ.

6. Высокая сумма балов по шкале Gleason (>7) свидетельствует о наличии микрометастазов РПЖ в кости скелета, несмотря на данные остеостцинтиграфии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики костных осложнений у больных РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона, а так же больным, длительно получающим МАБ, рекомендуем выполнять денситометрию.

2. Считаем целесообразным выполнять остеосцинтиграфию на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходных уровней концентрации ПСА.

3. С целью оценки степени костной резорбции у больных РПЖ, получающих МАБ, рекомендуем проводить количественный мониторинг уровня концентрации /З-Кросс-Лапс.

4. В ходе мониторинга больных РПЖ, получающих МАБ, с целью выявления метастатической прогрессии РПЖ в кости скелета при повышении уровня концентрации остазы в сыворотке крови рекомендуем выполнение остеосцинтиграфии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. «Диагностическая ценность уровней концентрации перекрестно связанного В-телопептида коллагена I типа, тартрат резистентной кислой фосфатазы и тестостерона в сыворотке крови больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев. Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. P. I стр. 46-47 4-5 октября г. Москва. 2006.

2. «Диагностическая ценность значений комплексного простатического специфического антигена в дифференциальной диагностике рака предстательной железы у мужчин с уровнем общего простатического специфического антигена от 3 до 7 нг/мл». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. P. I стр. 45-46 4-5 октября г. Москва. 2006

3. «Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в развитии РПЖ». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Актуальные вопросы урологии. Здравоохранение Башкортостана №3, 2007, с. 193.

4. «Сравнительные значения молекулярных форм простатического специфического антигена в диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, Н.А. Сергеева, М.Э. Григорьев, Д.В. Лебедев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев, А.А. Кравец. Урология № 3, 2006, стр. 21 -23.

5. «Диагностическая и прогностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э.

Григорьев, В.А. Конорев. Онкоурология. Материалы II конгресса российского общества онкоурологов. Стр. 41. 2007 г.

6. «Диагностическая ценность комплексного ПСА в дифференциальной диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, 28 сентября 2007 г, с 62.

7. «Время удвоения ПСА как прогностический показатель развития РПЖ». Авторы: Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, 28 сентября 2007 г, с 64.

8. «Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в прогрессии ДТП». Авторы: М.Э. Григорьев, Е.Б. Мазо, Е.В. Соловьева-, В.А. Конорев. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.

9. «Сравнительная оценка прогностической ценности тканевого специфического полипептида и простатспецифического антигена у больных раком простаты при максимальной андрогенной блокаде». Авторы: М.Э. Григорьев, Е.Б. Мазо, А.А. Кравец, В.В. Мешков, В.А. Конорев. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.

10. «Диагностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих максимальную андрогенную блокаду». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев, Е.В. Соловьева, А.А. Кравец. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.

11. «Биохимические маркеры костного метаболизма в диагностике метастазов рака предстательной железы». Авторы: М.Э. Григорьев, В.А. Конорев, О.М. Ермишева. Фарматека 16 [150] 2007.

12.«Способ ранней диагностики рака предстательной железы» Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Патент на изобретение № 2321854.

13.«Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных

РПЖ».

Авторы: М.Э. Григорьев, В.Б. Матвеев, В.А. Конорев, А.А. Аксенов, А.Д. Рыжков. Онкоурология 2008.

Методические рекомендации, гранты.

1. «Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Н.А. Сергеева, А. А. Кальченко, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Учебно-методическое пособие. Москва. ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. 2006. Рекомендовано к изданию ЦКМС ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. 20 стр.

2. «Ранняя диагностика костных метастазов у больных раком предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев. Грант РГНФ № проекта 08-06-00262а.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Конорев, Владимир Александрович, 2009 год

1. Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местнораспространенного и диссеминированного рака предстательной железы.// Дисс. докт. мед. наук, М 1995.

2. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы. -Клиническая онкология. 1999. Т. 1. - №1. - С. 10-13.

3. Гориловский Л.М. Гормональная терапия больных раком предстательной железы. Пленум Всеросс.общ.урологов. Саратов, 1994. -С.151-152.

4. Григорьев М.Э. Диагностическая и прогностическая ценность мониторинга простатического специфического антигена сыворотки крови и мочи в дифференциальной диагностике и прогнозе у больных раком предстательной железы. Дисс. докт. мед. наук, М. 2005.

5. Давыдов М.И. и Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002./ М., 2004

6. Демидко Ю.Л., Абутаева Б.Д., Винаров А.З., Безруков Е.А. Костный обмен при местно-распространенном и диссеминированном раке предстательной железы. «Онкоурология» 2008; 2: 40.

7. Дунаевский Я.А., Арье В.М., Мышко И.В. Показания к кастрации при раке предстательной железы. В сб. «Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний», 1991,С.134-138.

8. Ермакова И.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 1998. №1. С. 24-26.

9. Карякин О.Б., Матвеев Б.П., Матвеев В.Б. и др. Зомета в терапии рака предстательной железы с метастатическим поражением костей на фоне андрогенной депривации (результаты Российского многоцентрового исследования). Онкоурология 2007 №2: 56-60

10. Ю.Козлов В.П., Мазанов Г.П., Ментешов И.В. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака предстательной железы // Кремлевская медицина. Клин, вести. -1999. №З.С.19.

11. П.Матвеев Б.П. (ред.). Клиническая онкоурология. М., 2003.

12. Матвеев Б.П. Статистика онкоурологических заболеваний. — Сб.: Материалы 5-ой Всероссийской конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Обнинск, 2-3 октября 2003г. - С. 98.

13. З.Насонов E.JL, Скрипникова И. А., Насонова В. А. Проблемы остоеопороза в ревматологии. 1997.

14. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. М.: Медпресс-информ, 2002.-С.7.

15. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. М. 1988. С. 83-86.

16. Чисов В.И., Сергеева Н.С., Мишунина М.П., Маршутина Н.В., Родина

17. И.А., Болотина JI.B., Алексеев Б.Я., Богданова JI.B., Лазутина Т.Н. TRAP-5b новый серологический маркер метастатического поражения костной ткани.

18. Beland G., Elhilali M., Fradet Y. et al. Total androgen blocade for metastatic cancer of the prostate Amer. Amer. J. Clin. Oncol. 1988. 11: N2, -C. 187-190. Urol. - 1991. -37, N2, -25-29.

19. Bettica P., Мою L. Biochemical markers of bone metabolism in the assessment osteoporosis // JIFCC 1995. V.7, issue 1, p. 16 -22.

20. Bikle D.D. Biochemical markers in the assessment of bone disease. Am J Med. 1997. v. 103 p. 427 436.

21. Brown J.M., Corey E., Lee Z.D., et al. Osteoprotegerin and rank ligand expression in prostate cancer. Urology 2001; 57:611-6.

22. Brown J.M., Vessella R.L., Kostenuik P.J., Dunstan C.R., Lange P.H., Corey E. Serum osteoprotegerin levels are increased in patients with advanced prostate cancer. Clin Cancer Res 2001; 7: 2977-83.

23. Brubaker KD, Vessella RL, True LD, Thomas R, Corey E. Cathepsin К mRNA and protein expression in prostate cancer progression. J Bone Miner Res 2003; 18 :222-Ш

24. Bruder J.M., Welch M.D. Prevalence of osteopenia and osteoporosis by central and peripheral bone mineral density in men with prostate cancer during androgen deprivation abstract. // J Bone Miner Res. 2002. 17: 411.

25. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998;12:1260-8.

26. Calvo M.S., Eyre D.R., Gundberg C.M. Molecular basis and clinical application of biological markers of bone turnover. Endocrine Reviews 1996; 17: 333-368.

27. Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2002; 2(8): 563 72.

28. Charhon S.A., Chapuy M.C., Delvin E.E., Valentin-Opran A., Eduard C.M., Meunier P.J. Histomorphometric analysis of sclerotic bone metastases from prostatic carcinoma special reference to osteomalacia. Cancer 1983;51:918-924.

29. Clarke B.L., Ebeling P.R., Jones J.D. et al. Changes in qualitative bone histomorphometry in aging healthy men. // J ClinEndocrinolMetab. 1996.81:2264-2270.

30. Clarke NW, McClure J, George NJ. Morphometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer. Br J Urol. 1991; 68: 74-80.

31. Coates P.S., Wagner J., Ribich J., Trump D.L., Nelson J.В., Greenspan S.L. Acute androgen deprivation causes early rapid bone loss: a longitudinal study abstract. // J Bone Miner Res. 2002. 17: 155.

32. Connolly JA, Shinohara K, Presti JCJ, Local recurrence after radical prostatectomy: Characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Urology 47:225-231, 1996.

33. Corey E., Lisha G. Brown, Jeffrey A. Kiefer, Janna E. Quinn, Tiffany E.M. Pitts, Julie M. Blair and Robert L. Vessella. Osteoprotegerin in Prostate Cancer Bone Metastasis. Cancer Research 2005 65, 1710-1718.

34. Costa L., Demers L.M., Gouveia-Oliveira A. et al. Prospective evluation of the peptide-bound collagen type I cross-links N-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 2002;20:850-6.

35. Cramer S.D.,Chen Z., Peehl D.M. Prostate specific antigen cleaves parathyroid hormone-related protein in the PTH like domain: inactivation of PTHrP-stimulated cAMP accumulation in mouse osteoblast. J Urol 1996; 156:526-531.

36. Delaet C., van Hout B.A., Burger H., Weel A.E., Hofman A., Pols H.A. Hip fracture prediction in elderly men and women: validation in the Rotterdam study. // J Bone Miner Res. 1998. 13л 1587 1593.

37. Denis L.J., Whelan P., Carnerio de Moura J.L. et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy: A Phase 111 EORTC trial (30853) Urology. 1993.-42.- P 119-130.

38. Donelly R., M listed R. LHRH and its analogues. Vickery BH (ed) Zancaster, MPT Press.-1987. -P.397-409.

39. Eastham J.A.// Bone health in Men Receiving Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. The J. of Urology 2007. Vol. 177, 17 24.

40. Faulkner K.G. Bone densitometry: choosing the proper skeletal site to measure. // J Clin Densitom. 1998. 1: 279 285.

41. Fowler J.E., Bigler S.A., White P.C., Duncan W.L. Hormone therapy for locally advanced prostate cancer // J Urol. 2002. 168: 546 549.

42. Garnero P. Markers of bone turnover in prostate cancer. Cancer Treat Rev 2001:27(3)л 187-92 discussion 193-6.

43. Gilliand F.D., Hunt W.C. and Key C.R. Improving survival for patients with prostate cancer diagnosed in the prostate-specific antigen ERA. Urology, 48: 67, 1996.

44. Gleave ME, La Bianca SE, Goldenberg SL, Long-term neoadjuvant hormone therapy prior to radical prostatectomy: Evaluation of risk for biochemical recurrence at 5 year follow-up. Urology 56(2):289-294, 2000 Aug. 1.

45. Gleave ME, Sato N, Goldenberg SL, Stothers L, Neoadjuvant androgen withdrawal therapy decreases local recurrence rates following tumour excision in the shionogi tumour model. J Urol 157:1727-1730, 1997

46. Greenlee R.T., Hill-Harmon M.B., Murray Т., Thun M. Cancer statistics, 2001 // CA Cancer J Clin. 2001. 51: 15-36.

47. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S. and Wingo P.A. Cancer statistics, 2000. Cancer J Clin, 50: 7, 2000.

48. Hatano Т., Oishi Y., Furuta A., Iwamuro S., Tashiro K. Incidence of bone fracture in patients receiving luteinising hormone-releasing hormone agonists for prostate cancer. // BJU Int. 2000. 86: 449 452.

49. Hofbauer L.C., Heufelder A.E. Role of receptor activator of nuclear factor-lcB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med 2001; 79: 245-53.

50. Hofbauer LC, Neubauer A, Heufelder AE. Receptor activator of nuclear factor- kB ligand and osteoprotegerin: potential implications for the pathogenesis and treatment of malignant bone diseases. Cancer 2001;92:460-70.

51. Holen 1, Croucher PI, Hamdy FC, Eaton CL. Osteoprotegerin (OPG) is a survival factor for human prostate cancer cells. Cancer Res 2002;62: 161923.

52. Huggins C., Hodges С. V. Studies on prostatic cancer. I. Cancer Research 1: 1941,293-297.

53. Jung K, Lein M, Stephen C, et al. Comparison on 10 serum bone markers in prostate carcinoma patients with bone metastatic spread: diagnostic and prognostic implication. Int J Cancer 2004; 111 :783-991.

54. Jung K, Stephan C, Semjonow A, Lein M, Schnorr D, Loening SA. Serum osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor кВ ligand as indicators of disturbed osteoelastogenesis in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170:2302-5.

55. Kalervo Vaananen Prostate cancer tumour cells disturb bone remodeling. Prostate cancer treatment of bone metastases. Novartis oncology. PI. 2003.

56. Kaufman J.M., Johnell O., Abadie E. et al. Background for the studies on the treatment of male osteoporosis: state of the art. // Ann Rheum Dis. 2000. 59: 765 772.

57. Kirby R.S. Pre-treatment staging of prostate cancer: recent advances and future prospects. Prostate cancer, 1997, September, 2-10.

58. Koizumi M. Bone Scintigraphy in Oncology. Endo К (ed),Tokyo; Mediculture, 2000.

59. Koizumi M., Ogata E. Bone metabolic markers as gauges of metastasis to bone: a review. Annals of Nuclear Medicine 2002 Vol. 16, №. 3, 161-168.

60. Kong Y-Y., Yoshida H., Sarosi I., Tan H-L., Timms E., Capparelli C., Morony S., Oliviera Dos Santos A.J., Van G., Itie A., Khoo W., Wakeham A., Dunstan C.R., Lacey D.L., Male T.W., Boyle W.J., Penninger J.M.

61. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. 1999. Nature 397: 315 323.

62. Krasnow AZ, Hellman RS, Timins M, Collier BD, Ander son T, Isitman AT. Diagnostic Bone scanning in oncology. Semin Nucl Med 1997; 27: 107-141.

63. Kurek R, Renneberg H, Lubben G Intermittent complete androgen blockade in PSA relapse after radical prostatectomy and incidental prostate cancer. Eur Urol 35 Suppi 1:27-31, 1999.

64. Lenchik L., Kiebzak G.M., Blunt B.A. What is the role of serial bone mineral density measurements in patient management? // J Clin Densitom. 2002. 5 Suppl: S29 S 38.

65. Manolagas S.C. Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling: emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med 1995.332: 305-311.

66. Marco G. Cecchini, Antoinette Wetterwald, Gabri van der Pluijm, George N. Thalmann. Molecular and biological mechanism of bone metastasis. // EAU Update Series. 2005. 3:214- 226.

67. Melton L.J., Alothman K.I., Khosla S., Achenbach S.J., Oberg A.L., Zinlce H. Fracture risk following bilateral orhiectomy // J Urol. 2003 169: 1747 -1750.

68. Mittan D., Lee S., Miller E., Perez R.C., Basler J.W., Bruder J. Bone loss following hypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs // J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87: 3656 3661.

69. Mizuno A, Amizuka N, Irie K, et al. Severe osteoporosis in mice lacking osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin. Biochem Biophys Res Commun 1998;247 :61 0-5.

70. Mona S. Calvo, David R. Eyre and M. Gundberg. Molecular basis and clinical application of bone turnover. Endocrine Reviews. 1996. v. 17. #4. p. 333-363.

71. Moreno JG, Croce CM, Fischer R, Detection of haematogenous micrometastasis in patients with prostate cancer. Cancer Res 53:6110, 1992.

72. Padalecki S.S., Carreon M., Grubbs В., Cui Y., Guise T.A. Androgen deprivation enhances bone loss and prostate cancer metastasis to bone: by zoledronic acid. Oncology 2003:17:32.

73. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889; 1:571-573.

74. Persival RC, Urvin GH, Harris S, et al. Biochemical and histological evidence that carcinoma of the prostate is associated with increased bone resorption. Eur J Surg Oncol. 1987; 13: 41-49.

75. Preston D.M., Torrens J.I., Harding P., Howard R.S., Duncan W.E., McLeod D.G. Androgen deprivation in men with prostate cancer is associated with an increased rate of bone loss // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2002. 5: 304-310.

76. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 1995; 346: 265-9.

77. Quinn J.M.W., Elliott J., Gillespie M.T., Martin T.J. A combination of osteoclast differentiation factor and macrophage-colony stimulating factor is sufficient for both human and mouse osteoclast formation in vitro. 1998. Endocrinology. 139: 4424 4427.

78. Roodman G.D. // Advances in bone biology: the osteoclast.EndocrRev. 1996.17:308-332.

79. Roodman G.D., M.D., Ph.D. Mechanisms of Bone Metastasis. N Engl J Med 2004. № 16 Vol. 350: 1655-1664.

80. Schaffer D.L., Pendergrass H.P. Comparison of enzyme, clinical, radiographic, and radionuclide method of detecting bone metastases from carcinoma of the prostate // Radiology. -1976.ЛЫ. 121. -P. 431.

81. Sells Galvin R.J., Gatlin C.L., Horn J.W., Fuson T.R., TGF-b enhances osteoclast differentiation in hematopoietic cell cultures stimulated with RANKL and M-CSF. 1999. Biochem Biophys Res Commun 265A 233 -239.

82. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., at al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulated in bone density. Cell 1997; 89: 309-19.

83. Smith M.R. Osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. Urology 2002; 60 (3 Suppl 1): 79-85.

84. Suda Т., Nakamura I., Jimi E., Takahashi N. Regulation of osteoclast function. J. Bone Miner Res. 1997. 12: 869 879.

85. Suda Т., Takahashi N., Udagawa N., Jimi E., Gillepsie M.T., Martin T.J. Modulation of osteclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr Rev. 1999. 20: 345-357.

86. Sundkvist G/М/, Algren L., Lilja В., Mattson S. Quantitative bone scintigraphy in prostatic carcinoma long-term response to treatment. Nuklearmedizinl 993 ;32(5):231 -5.

87. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts. 2000. Science 289: 1504- 1508.

88. Vinholes J., Coleman R., Eastell R, Effects of bone metastases on bone metabolism: implications for diagnosis, imaging and assessment of response to cancer treatmet. Cancer Treatment Revievs 1996;22:289-331.

89. Woods DP, Banks ER, Humphreys S McRoberts JW, Rangnekar VM. Identification of bone marrow micrometastases in patients with prostate cancer. Cancer 74(9): 2533-40, 1994.

90. Yaturu S., DePrisco C., DjoDjo S. Effect of biphosphonates in osteoporosis secondary to LHRH analogs for prostate cancer abstract. // J Bone Miner Res. 2002. 17: 474.

91. Yonou H, Kanomata N, Goya M, et al. Osteoprotegerin/osteoelastogenesis inhibitory factor decreases human prostate cancer burden in human adult bone implanted into nonobese diabetic/severe combined immunodeficient mice. Cancer Res 2003;63:2096-102.

92. Zhang J, Dai J, Qi Y, et al. Osteoprotegerin inhibits prostate cancer-induced osteoelastogenesis and prevents prostate tumor growth in the bone. J Clin Invest 2001; 107: 1235-44.

93. Zhang J, Dai J, Yao Z, Lu Y, Dougall W, Keller ET. Soluble receptor activator of nuclear factor кВ Fc diminishes prostate cancer progression in bone. Cancer Res 2003;63:788390.