«Сохранение фертильности при атипической гиперплазии и начальном раке эндометрия» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Авасова Чолпон Авасовна

• Авасова Чолпон Авасовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Авасова Чолпон Авасовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология

1.2. Патогенетические типы и факторы риска рака эндометрия

1.3. Репродуктивные факторы

1.4. Генетическая предрасположенность

1.5. Обоснование единого подхода к лечению атипической гиперплазии и начального рака эндометрия

1.6. История развития консервативного лечения атипической гиперплази и начального рака эндометрия

1.7. Мониторинг эффективности СГТ и оптимальные сроки лечения

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Общая характеристика больных, включенных в исследование

3.2. Непосредственные результаты гормонотерапии

3.3. Репродуктивные результаты (беременности и роды)

3.4. Безрецидивная выживаемость

3.5. Прогностические факторы

3.6. Профилактическая гистерэктомия

3.7. Сопутствующие опухоли яичников

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Сохранение фертильности при атипической гиперплазии и начальном раке эндометрия»»

Актуальность темы исследования

Рак эндометрия (РЭ) является заболеванием женщин постменопаузального возраста, но в редких случаях может быть диагностирован и у пациенток репродуктивного возраста. В такой клинической ситуации перед онкогинекологом практически неизбежно встает вопрос не только об излечении молодой пациентки, но и о возможности сохранении фертильности [37; 67; 87]. РЭ занимает первое место в структуре гинекологического рака в России. По данным официальной статистики в 2016 году в РФ зарегистрировано 25096 новых случаев РЭ. У 5,2% пациенток диагноз был установлен в репродуктивном возрасте (от 18 до 45 лет), что в абсолютных числах составило 1 317 человек. Отмечается неуклонный рост заболеваемости РЭ, за последние 10 лет (2006-2016 гг.) прирост составил 38,45%, в том числе и в группе пациенток молодого возраста [4].

Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) представляет собой истинный предрак тела матки. Высокая частота прогрессирования АГЭ в инвазивный РЭ [81 ; 84] и ограниченные возможности дифференциальной диагностики АГЭ и РЭ [121] послужили основанием для разработки и использования единых подходов в консервативном лечении АГЭ и РЭ у молодых.

На протяжении многих лет со времени первой публикации Бохмана Я. В. (1985) [19] принцип гормонотерапии АГЭ и начального РЭ остается неизменным - это применение высоких доз гестагенов. В то же время конкретные схемы лечения многократно менялись, использовали и изучали различные типы гестагенов (17-оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел и др.), пути введения (таблетированные препараты, внутриматочная рилизинг-система), длительность курсов, сочетание с внутриматочной хирургией (гистероскопической резекцией) [28; 43; 57; 98; 114; 145].

В настоящее время лечение начального РЭ и АГЭ с сохранением фертильности для молодых пациенток, не реализовавших репродуктивную функцию, предлагают американские (NCCN), европейские (ESMO) и российские

клинические рекомендации, однако единых стандартов в схемах и длительности гормонотерапии нет [32; 109].

В частности, в рекомендациях Российского общества клинических онкологов 2017 года и Ассоциации онкологов России 2017 года указывается, что органосохраняющее лечение рака тела матки следует проводить в учреждениях, имеющих такой опыт [1; 10].

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена занимается консервативным лечением предрака и начального РЭ с середины 70-х годов прошлого века [6] и до настоящего времени в клинике продолжается изучение данного метода лечения и поиск возможных путей улучшения онкологических и репродуктивных результатов.

Цель исследования - улучшение результатов консервативного лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия с сохранением фертильности путем разработки новых вариантов гормонотерапии с использованием левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы.

Задачи исследования

1. Изучить клиническое течение АГЭ и начального РЭ у пациенток репродуктивного возраста.

2. Определить эффективность различных вариантов гормонотерапии с использованием ЛС-ВМС при АГЭ.

3. Определить эффективность различных вариантов гормонотерапии с использованием ЛС-ВМС при начальном РЭ.

4. Проанализировать репродуктивные результаты консервативного лечения АГЭ и РЭ.

5. Оценить показатели безрецидивной выживаемости для АГЭ и РЭ.

6. Провести поиск возможных прогностических факторов излечения и развития рецидивов при использовании гормонотерапии.

7. Представить практические рекомендации по проведению гормонотерапии АГЭ и РЭ в репродуктивном возрасте.

Научная новизна

Впервые в исследование по гормонотерапии АГЭ и начального РЭ включено более 400 пациенток, что существенно превосходит по численности опубликованные ранее работы отечественных и зарубежных авторов. Разработка новых схем гормонотерапии и оценка онкологических и репродуктивных результатов лечения проводились в одном клиническом центре (МНИОИ), располагающим более чем 30-летним опытом органосохраняющего лечения предрака и рака эндометрия.

На основании анализа общих характеристик 418 больных представлены новые данные о клиническом течении АГЭ и РЭ у пациенток молодого возраста. Впервые показано, что в отличие от женщин в постменопаузе пациентки молодого возраста с диагнозом РЭ значительно реже страдают ожирением, что ставит под сомнение роль избыточного веса как значимого фактора риска РЭ в молодом возрасте.

Впервые установлено, что пациентки репродуктивного возраста часто не имеют клинических симптомов АГЭ и РЭ в виде нарушений менструального цикла. Результаты исследования указывают на существование взаимосвязи между бесплодием и атипическими изменениями в эндометрии. В частности, 80% пациенток не имели родов до установления диагноза АГЭ или РЭ и у 40% бесплодие явилось основным поводом для обследования при отсутствии нарушений менструального цикла.

Научную новизну исследования составляет разработка схем гормонотерапии с использованием левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы (ЛС-ВМС), что позволило существенно снизить частоту побочных эффектов в сравнении с ранее применяемыми высокими дозами пероральных гестагенов и сократить длительность лечения. На большом клиническом материале показана высокая эффективность предлагаемых схем для АГЭ и начального РЭ. Впервые в рамках одного исследования проведена оценка и сравнение 4 различных схем гормонотерапии АГЭ и 5 вариантов лечения для РЭ. Впервые показана

нецелесообразность сочетания ЛС-ВМС с пероральными гестагенами, что не повышает эффективность лечения при увеличении частоты побочных эффектов.

Репродуктивные результаты использования новых схем гормонотерапии представлены в виде частоты планирования пациентками беременностей после лечения, частоты наступления беременностей и исходов беременностей. Впервые проведен анализ частоты применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и влияния этого фактора на вероятность наступления беременности и развитие рецидива.

Как для практически любого клинического исследования в онкологии важной составляющей научной новизны является анализ показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Впервые в одном исследовании проведен поиск прогностических факторов эффективности гормонотерапии и развития рецидивов после излечения.

Практическая значимость

Полученные данные по эффективности различных вариантов гормонотерапии в зависимости от исходного диагноза могут быть использованы на этапе первичного консультирования пациентки и принятия решения в пользу консервативного лечения или стандартного хирургического метода. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать схемы гормонотерапии с включением ЛС-ВМС к использованию в практическом здравоохранении. Определена методика обследования до и во время гормонотерапии, что может быть внедрено в практическое здравоохранение. Полученные данные о высокой частоте рецидивов диктуют необходимость последующего наблюдения пациентки у онкогинеколога и рассмотрения вопроса о выполнении профилактической гистерэктомии после реализации репродуктивной функции или достижения менопаузального возраста. Данные о низкой мотивации пациенток к планированию беременности после окончания онкологического этапа лечения требуют пересмотра подходов к консультированию до начала лечения. Результаты исследования позволяют рекомендовать ВРТ, поскольку не установлено увеличение риска рецидивов.

Положения, выносимые на защиту

1. Гормонотерапия с использованием левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы является эффективным методом лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия с сохранением фертильности.

2. Реализация репродуктивной функции является неотъемлимой частью консервативного лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия у молодых. Роды после завершения онкологического этапа улучшают прогноз в отношении безрецидивной выживаемости пациенток.

3. Использование метода гормонотерапии сопряжено с высокой частотой рецидивов, что требует регулярного обследования пациенток после излечения и выполнения профилактической гистерэктомии после реализации репродуктивной функции.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология

Рак эндометрия в структуре женской онкологической заболеваемости занимает третье место (7,7%), уступая только раку молочной железы (21%) и злокачественным новообразованиям кожи (10,1%, с меланомой - 11,6%) [4].

По данным официальной статистики в 2016 году в России зарегистрировано 25 096 новых случаев РЭ. У 5,2% пациенток диагноз РЭ был установлен в возрастной группе от 18 до 45 лет. Отмечался неуклонный рост заболеваемости РЭ, так за последние 10 лет (2006-2016) прирост составил 38,45%, в том числе и в группе пациенток молодого возраста. Установленные стадии РЭ в России сопоставимы с мировыми показателями, а именно I-II - 82,4%, III - 9,8% и IV- 5,8% [4].

Официальной статистики заболеваемости атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) нет. В литературе приведены единичные сведения о частоте встречаемости АГЭ в отдельных обследованных группах женщин. Reed at al. (2009) проведен анализ медицинской документации женщин в возрасте от 18 до 90 лет обратившихся, за медицинской помощью в гинекологическую клинику в период с 1985 по 2003 гг. По результатам данного исследования, было выявлено, что с диагнозом гиперплазия эндометрия (ГЭ) на 100 000 женщин зарегистрированы 133 с пиком заболеваемости от 50 до 55 лет. АГЭ, как и РЭ, наиболее часто встречается у женщин постменопаузального возраста (60-64 года), составляя 56 на 100 000 в год и редко выявлялись у пациенток моложе 30 лет.

Авторами отмечена тенденция к снижению заболеваемости АГЭ в зависимости от периода, так, например, с 1985 по 1989 год на 100 000 женщин регистрировались 23 случая, а с 2000 по 2003 год всего 5 на 100 000. Причина выше указанного факта неизвестна, однако ученные полагают, что это связано с началом широкого применения комбинированных оральных контрацептивов (1995 год) [124].

Данные вышеприведенной работы подтверждают результаты другого крупного исследования Lasey at al. (2012), так уровень частоты ГЭ с 1980 года по 2002 год снизился в шесть раз: с 852 на 100 000 до 144 на 100 000 соответственно. Тенденция к

снижению отмечалась до 1999 года, затем частота ГЭ возросла. Это может быть связано с увеличением количества в популяции женщин с нарушением [83].

В России на базе патологоанатомического отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ проведен ретроспективный анализ 11219 гистологических образцов ткани эндометрия за 5-летний период (2008-2012 гг.). Одной из задач исследования было изучение частоты ГЭ и АГЭ. Выявлено 603 случая ГЭ, из них на долю простой ГЭ пришлось 70%, комплексной ГЭ 20% и АГЭ 10%. Это соотношение не претерпело значительных изменений за 5 летний период исследования. В этой научной работе АГЭ наиболее часто выявлялась у женщин репродуктивного возраста (31-40 лет), показатель составил 15,6 и 20,1% в возрастных группах 31-35 лет и 36-40 лет соответственно [3].

1.2. Патогенетические типы и факторы риска рака эндометрия

Впервые разделение РЭ на гормон-чувствительный и независимый варианты, т.е. два патогенетических типа было предложено отечественным ученым Я. В. Бохманом в середине 70-х годов прошлого века, в дальнейшем это положение было поддержано и развито многими исследователями из других стран [20; 39; 60; 133].

РЭ первого типа, наиболее часто встречающаяся опухоль, представлена в основном эндометриоидной аденокарциномой, отличающейся чувствительностью к половым гормонам, и развивающаяся на фоне ГЭ в более молодом возрасте.

РЭ второго типа представлен преимущественно серозной опухолью, возникающей на фоне атрофичного эндометрия, предшественником которой обычно является карцинома in situ. Как правило, эстроген независимый патогенетический тип РЭ отличается низкой дифференцировкой опухоли и неблагоприятным прогнозом. Данный факт подтверждает высокая смертность от РЭ второго типа - 40%; в то время как этот показатель значительно ниже - 10-20% при РЭ первого типа [104].

Известны классические факторы риска для РЭ такие как: повышенный индекс массы тела (ИМТ), возраст менархе и менопаузы, репродуктивный анамнез,

прием гормональных препаратов, генетическая предрасположенность и сахарный диабет.

Наиболее значимым фактором риска для РЭ является избыточная масса тела. Так, доказано, что 40% РЭ ассоциировано с лишним весом [125] Риск РЭ прямо пропорционально повышается в зависимости от ИМТ. С дугой стороны показано, что лишний вес в разной степени влияет на РЭ двух патогенетических вариантов, повышая в большей степени риск РЭ первого типа [18; 97; 99]. Setiawan at al. (2013), опубликовали результаты крупного метаанализа включающего данные 14 000 женщин с диагнозом РЭ и более 34000 случаев контроля, где подтверждено это положение [130]. При ожирении наблюдается избыточная секреция эстрогенов жировой клетчаткой путем ароматизации андрогенов [54]. В тоже время избыточный вес может сочетаться с сахарным диабетом (СД), метаболическим синдромом и другими эстроген-независимыми факторами [46; 65]. Гиперэстрогения приводит к относительному дефициту прогестерона, что так же может стать причиной развития гиперпластических процессов [74].

Рядом исследований доказано, что использование эстрогеновых препаратов повышает риск РЭ. Grady at al. (1995) в своей работе показали, что при приеме эстрогенов риск развития РЭ повышается в 2,3 раза, причем этот показатель увеличивается в зависимости от длительности приема. Так при применении эстрогенов более 10 лет риск РЭ увеличивается в 9 раз, и даже после прекращения терапии данный эффект сохраняется в течение 5 лет [53].

На сегодняшний день препараты эстрогенов без гестагенного компонента используются очень редко. Allen at al. (2010) в результатах проведенного исследования показали, что при использовании заместительной гормонотерапии у женщин постменопаузального возраста риск развития РЭ по сравнению с женщинами, которые никогда не пользовались гормональными препаратами повышается в 2,4 раза для эстрогенов и в меньшей степени при сочетании эстрогенов с гестагенами - 1,4 раза. В последней ситуации степень увеличения риска зависела от концентрации прогестинового компонента [11; 110; 151]. В нескольких работах, посвящённых изучению факторов риска РЭ, было отмечено,

что применение менопаузальной гормонотерапии влияло на возникновение двух типов РЭ, однако при гормонозависимом варианте РЭ их роль была более значимой [26; 31; 59; 132]. Доказано, что прием комбинированных оральных контрацептивов значительно снижает риск РЭ [26; 59].

Рядом авторов приводятся биологические механизмы влияния сахарного диабета на канцерогенез РЭ [45; 95; 117; 128; 134; 149]. Так, гиперинсулинэмия стимулирует рост стромальных клеток эндометрия, провоцируя ее пролиферацию [107]. Повышенное содержание инсулина в крови способствует увеличению количества биодоступных эстрогенов, путем снижения глобулина, связывающего половые гормоны [71; 111]. Гиперинсулинэмия приводит к снижению концентрации инсулиноподобного белка, что способствует увеличению свободного фактора роста 1, который в свою очередь провоцирует пролиферацию клеток эндометрия [33; 62; 106; 115; 140; 150]. Вышеуказанные факторы могут служить связывающим звеном между СД и РЭ.

1.3. Репродуктивные факторы

В крупном метаанализе Setiawan а1: а1. (2013), включающем 24 независимых исследования (10 когортных, 14 случай-контроль), посвященных изучению факторов риска РЭ, было показано, что поздний возраст менархе и количество родов уменьшают риск РЭ обоих типов (без статистически значимой разницы) [130].

В когортном проспективном исследовании Кага§еоп а1: а1., продолжавшегося 28 лет (1976-2004), анализировались анамнестические данные путем периодического анкетирования 121 700 медицинских сестер в возрасте от 30 до 55 лет (медиана 41,8 лет), состоящих в официальном браке. Оценен риск развития РЭ в зависимости от возраста менархе, наступления менопаузы, срока первых и последних родов. По результатам проведенного исследования было установлено, что чем моложе возраст начала менархе, тем выше риск возникновения РЭ. В отношении возраста наступления менопаузы была выяснена обратная связь, а именно: чем раньше наступала менопауза, тем менее значим, был риск РЭ.

Существенное значение в снижении риска РЭ оказывало число родов, возраст при этом не имел значения [69].

1.4. Генетическая предрасположенность

Диагнозом РЭ в группе молодых пациенток от 5 до 10% случаев ассоциирован с синдромом Линча. Последний характеризируется высоким риском заболевания колоректальным раком (70%), РЭ (60%), карциномой яичников (24%) и другими злокачественными новообразованиями [91; 108]

В 1966 году американский ученый Генри Линч описал 2 семьи из Соединенных Штатов Америки, где в нескольких поколениях встречались больные раком толстой кишки в сочетании с злокачественными опухолями желудка и эндометрия [94]. Данное наблюдение было названо «семейным раковым синдромом». Впоследствии описанный синдром был переименован в наследственный неполипозный рак толстой кишки. Со времени открытия герминальных мутаций в генах MMR (MMR — methyl-directed mismatch repair) ответственных за репарацию ДНК у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком, он получил название — синдрома Линча [69]. Возникновение опухоли, ассоциированной синдромом Линча происходит в большинстве случаев в более молодом возрасте, в отличие от спорадического РЭ.

Выделяют две основные формы синдрома Линча:

I тип — аутосомно-доминантное заболевание с изолированным поражением толстой кишки, преимущественно правых отделов, неполипозной этиологии, возникающее в молодом возрасте и связанное с высоким риском развития первично-множественных опухолей толстой кишки;

II тип — наблюдается высокая заболеваемость членов семьи раком толстой кишки, а также злокачественными новообразованиями других локализаций: рака эндометрия, яичников, молочной железы, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, гепато-билиарного тракта и кожи (синдром Мюир - Торре) [93; 116].

В основе синдрома Линча лежит наличие герминогенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (MMR-гены). Функцией данных генов является

поддержании точности репликации. На протяжении всей жизни в клетках организма накапливаются генетические мутации. Единичные генетические повреждения компенсируются. К злокачественной трансформации клеток приводят накопление критического числа мутаций [90]. Гены MMR, связанные с синдромом Линча включают: MLH1 (MutL homolog 1), расположен на хромосоме 3p21; MSH2 (MutS homolog 2), расположен на хромосоме 2p16; MSH6 (MutS homolog 6), расположен на хромосоме 2p16; PMS2 (postmeiotic segregation 2), расположены на хромосоме 7p22. Основная часть мутаций (около 70%) приходится на гены ЫКШи MSH2 [105]. Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, т. е. они проявляют так называемую микросателлитную нестабильность. Генетическая диагностика базируется на выявлении терминальных мутаций в генах репарации ДНК, в основном в 4 генах: MLH1, MSH2, MSH6и PMS2 [55]. В случае подтверждения наследственного характера РЭ пациентке следует проходить строгое диспансерное наблюдение, так как имеется повышенный риск развития синхронных и метахронных злокачественных опухолей. Более того, следует пройти генетическое консультирование членов их семей и при необходимости соблюдать определенный алгоритм обследований на протяжении всей жизни [23]. В 2006 году Lindor N с соавторами на основании крупного метаанализа составил рекомендации по наблюдению за родственниками пациентов с синдромом Линча [89].

Рядом авторов отмечена связь между семейным анамнезом рака молочной железы и РЭ [72; 92]. В крупном проспективном исследовании Hannah at al. (2013) показано, что наличие в семейном анамнезе рака молочной железы повышает риск заболеваемости РЭ II типа, не влияя на гормонозависимый РЭ [59]. Результаты этого исследования подтверждают данные Lavie at al. (2010) о том, что мутации генов BRCA чаще встречаются у больных с серозным РЭ [86]. Отмечена связь возникновения РЭ на фоне длительного приема тамоксифена [49].

Стандарты лечения и клинические рекомендации. На сегодняшний день стандартом лечения АГЭ и начального РЭ является хирургическое удаление матки

с придатками. Вышеуказанный метод имеет высокие показатели выживаемости, однако приводит к необратимой утрате фертильности. Психологические и физиологические последствия бесплодия оказывают значительное влияние на качество жизни пациенток, не реализовавших репродуктивную функцию.

Вопрос органосохраняющего лечения является приоритетным направлением в онкогинекологии. РЭ, диагностированный у молодых пациенток в большинстве случаев имеет благоприятные прогностические признаки такие как: эндометриоидный тип и высокую дифференцировку опухоли, высокую чувствительность к гормональным препаратам, что позволяет успешно применять попытки органосохраняющего лечения. При принятии решения о консервативном лечении, необходимо провести тщательную диагностику основного заболевания с учетом возможности синхронного РЯ и генетически ассоциированных опухолей.

До сегодняшнего дня самостоятельная гормонотерапия (СГТ) не является стандартом лечения АГЭ и начального РЭ у молодых пациенток с нереализованной репродуктивной функцией, в связи с отсутствием крупных проспектовых исследований с высокой доказательной базой.

В рекомендациях National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2018 года при обсуждении вопроса об органосохраняющем лечении выдвинуты следующие критерии: высокодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома (материал должен быть получен путем раздельного диагностического выскабливания и подтвержден патоморфологом экспертного уровня); отсутствие инвазии в миометрий (по данным МРТ с контрастированием и трансвагинального УЗИ); отсутствие подозрения в отношении метастатического поражения лимфатических узлов; отсутствие противопоказаний к лечению и беременности в дальнейшем (Рисунок 1) 109].

В 2014 году в декабре в Милане на объединённой конференции-консенсусе с участием представителей ESMO (European Society for Medical Oncology -Европейское общество медицинской онкологии), ESGO (European Societyof Gynaecological Oncology - Европейское общество онкогинекологов), ESTRO (European Society for Radiotherapy & Oncology - Европейское общество

радиотерапевтов и онкологов) были обсуждены вопросы лечения и профилактики РЭ, в том числе и органосохраняющего лечения начального РЭ у молодых пациенток. Выдвинуты следующие критерии для включение в группу консервативного лечения РЭ: 01 эндометриоидная аденокарцинома, диагноз должен быть установлен на материале полученного при раздельном диагностическом выскабливании; отсутствие инвазии в миометрий и подозрения на злокачественное поражение яичников и лимфатических узлов при МРТ; информированность пациентки о существовании стандартного-хирургического метода лечения с высокой эффективностью [32].

В рекомендациях Российского общества клинических онкологов 2017 года и ассоциации онкологов России 2017 года, о консервативном лечении РЭ указано: «У молодых больных с начальным высокодифференцированным РТМ возможно органосохраняющее лечение, которое следует проводить в учреждениях, имеющих такой опыт» [1; 10].

Рисунок 1 - Рекомендации National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2018 г.

1.5. Обоснование единого подхода к лечению атипической гиперплазии и

начального рака эндометрия

В 1985 году Kurman R. J. и др. провели анализ гистологических данных соскобов эндометрия у 170 женщин со всеми формами гиперплазии эндометрия (ГЭ), не получавших лечения после установки диагноза в течение 1 года минимум. Цель заключалась в определении вероятности прогрессирования ГЭ в РЭ. Получены следующие результаты: простая ГЭ в 1% (1 из 93), комплексная ГЭ в 3% (1 из 29), АГЭ в 23% (11 из 48) переходят в РЭ [81].

В 2006 году были опубликованы результаты крупного проспективного исследования GOG167, проведенного группой онкогинекологов из США. Проанализированы гистологические результаты соскобов эндометрия у 289 женщин с диагнозом АГЭ. Образцы гистологических препаратов были рассмотрены тремя независимыми специалистами, которые использовали критерии Международного общества гинекологических патоморфологов / Всемирной организации здравоохранения. При пересмотре биопсийного материала диагноз АГЭ был изменен в 60% случаев, из них в 29% (84/289) в «худшую» сторону, у 25,6% (74/289) данных за атипию вообще не получено, и в 5% случаев не удалось достичь консенсуса.

После проведенного хирургического лечения РЭ диагностирован у 42,6% (123/289) пациенток, из них у 38 диагностирован РЭ с минимальной инвазией, у 13 инвазия соответствовала более У толщины миометрия. Вышеуказанные результаты подтверждают «схожесть» гистологической картины АГЭ и РЭ, высокую вероятность сосуществования и перехода АГЭ в РЭ [142].

Таким образом, все вышеуказанные сведения легли в основу единого подхода к консервативному лечению АГЭ и начального РЭ.

1.6. История развития консервативного лечения атипической гиперплази

и начального рака эндометрия

История органосохраняющего лечения АГЭ и начального РЭ насчитывает более 30 лет. Метод СГТ — практически единственное направление в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Авасова Чолпон Авасовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации. Рак тела матки. Год утверждения: 2017 (пересмотр каждые 3 года) [Электронный ресурс]. - URL: http://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines_adults/rak-tela-matki.pdf.

2. Думановская, М. Р. Вероятность неопластической трансформации при различных типах гиперплазии эндометрия / М. Р. Думановская, Г. Е. Чернуха, О. В. Бурменская [и др.]. // Акушерство и гинекология - 2013. - № 8. - P. 56-62.

3. Думановская, М. Р. Клиническое значение экспрессии молекулярно-генетических маркеров опухолевого роста при гиперплазии эндометрия и оптимизация гормонотерапии : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01/ Дуничева Мадина Равилевна. - М., 2015.

4. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - 236 с. - ISBN 9785-85502-231-5.

5. Максимов, С. Я. Минимальный рак эндометрия / С. Я. Максимов // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 60-67.

6. Новикова, Е. Г. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Е. Г. Новикова, О. В. Чулкова, С. М. Пронин. - М. : МИА, 2005. - 132 с.

7. Новикова, О. В. Возможно ли сохранение фертильности при рецидивах после консервативного лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия? / О. В. Новикова, Е. Г. Новикова, К. В. Краснопольская [и др.] // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2017. - № 4. - P. 45-51.

8. Пашов, А. И. Консервативная терапия атипической гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия: иммуногистохимические аспекты / А. И. Пашов, Е. Н. Сивова, А. К. Кириченко // Вестник Балтийского федерального университета им. И. Канта. Сер.: Естественные медицинские науки - 2016. - № 2. - С. 10-18.

9. Пашов, А. И. Консервативное лечение начального рака эндометрия / А. И. Пашов, Е. Н. Сивова // Тезисы I Национального конгресса «Онкология репродуктивных органов от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению» (Москва, 19-21 мая 2016 г). - М.: Квазар, 2016. - 194 с.

10. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака тела матки и сарком матки. RUSSCO. Версия 2017 [Электронный ресурс] / В. М. Нечушкина, В. М. Деньгина, Л. А. Коломиец [и др.]. - URL: https://rosoncoweb.ru/ standarts/RUSSCÜ/2017/recoms2017_12.pdf. - doi: 10.18027 / 2224-5057-2017-7-3s2-168-180.

11. Allen, N. E. Menopausal hormone therapy and risk of endometrial carcinoma among postmenopausal women in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition / N. E. Allen, K. K. Tsilidis, T. J. Key [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2010. - N 172 (12). - P. 1394-1403.

12. Arteaga Gómez, A. C. Conservative treatment of endometrial cancer as a way to preserve fertility. Five-year experience at Instituto Nacional de Perinatilogía Isidro Espinoza de los Reyes / A. C. Arteaga Gómez, G. Castellanos Barroso, G. Márquez Acosta [et al.] // Ginecol. Übstet. Mex. - 2012. - N 80 (6). - P. 394-399.

13. Baek, J. S. Fertility-preserving treatment in complex atypical hyperplasia and early endometrial cancer in young women with oral progestin: is it effective / J. S. Baek, W. H. Lee, W. D. Kang [et al.] // Übstet. Gynecol. Sci. - 2016. - N 59 (1). - P. 24-31.

14. Baker, J. Efficacy of oral or intrauterine device-delivered progestin in patients with complexendometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma: a meta-analysis and systematic review of the literature / J. Baker, A. Obermair, V. Gebski [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2012. - N 125. - P. 263-270.

15. Banno, K. Progestin therapy for endometrial cancer: The potential of fourth-generation progestin / K. Banno, I. Kisu, M. Yanokura [et al.] // Int. J. Oncol. - 2012. -N 40. - P. 1755-1762.

16. Barwick, T. D. Imaging of endometrial adenocarcinoma / T. D. Barwick, A. G. Rockall, D. P. Barton [et al.] // Clin. Radiol. - 2006. - N 61. - P. 545-555.

17. Beard, C. M. Endometrial cancer in Olmsted County, MN: trends in incidence, risk factors and survival / C. M. Beard, L. C. Hartmann, G. L. Keeney [et al.] // Ann. Epidemiol. - 2000. - N 10. - P. 97-105.

18. Bjorge, T. Body size in relation to cancer of the uterine corpus in 1 million Norwegian women / T. Bjorge, A. Engeland, S. Tretli [et al.] // Int. J. Cancer. - 2007. -N 120 (2). - P. 378-383.

19. Bokhman, J. V. Can primary endometrial carcinoma stage I be cured without surgery and radiation therapy? / J. V. Bokhman, O. F. Chepick, A. T. Volkova [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1985. - Vol. 20. - P. 139-155.

20. Bokhman, J. V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma / J. V. Bokhman // Gynecol. Oncol. - 1983. - N 15. - P. 10-17.

21. Boland, C. R. Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes / C. R. Boland // J. Fam. Cancer. - 2005. - N 4. - P. 211-218.

22. Bovicelli, A. Conservative treatment of early endometrial cancer / A. Bovicelli, G. D'Andrilli, A. Giordano [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2013. - N 228. - P. 1154-1158.

23. Burke, W. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer: hereditary nonpolyposis colon cancer / W. Burke, G. Petersen, P. Lynch [et al.]; Cancer Genetics Studies Consortium // JAMA. - 1997. - N 277. - P. 915-929.

24. Cade, T. J. Progestogen treatment options for early endometrial cancer / T. J. Cade, M. A. Quinn, R. M. Rome [et al.] // BJOG. - 2010. - N 117. - P. 879-884.

25. Chang, M. C. 18F-FDG PET or PET/CT for detection of metastatic lymph nodes in patients with endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis / M. C. Chang, J. H. Chen, J. A. Liang [et al.] // Eur. J. Radiol. - 2012. - N 81. - P. 3511-3517.

26. Chang, S.-C. Lifetime Weight History and Endometrial Cancer Risk by Type of Menopausal Hormone Use in the NIH-AARP Diet and Health Study / S.-C. Chang, J. V. Lacey Jr., L. A. Brinton [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2007 April. - N 16 (4).

27. Chang, Y. N. Effect of hysteroscopy on the peritoneal dissemination of endometrial cancer cells: a meta-analysis / Y. N. Chang, Y. Zhang, Y. J. Wang [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - N 96. - P. 957-961.

28. Chen, M. Oncologic and reproductive outcomes after fertility-sparing management with oral progestin for women with complex endometrial hyperplasia and endometrial cancer / M. Chen, Y. Jin, Y. Bi [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2016 Jan. - N 132 (1). - P. 34-38.

29. Chiva de Agust'm, L. Conservative management of patients with early endometrial carcinoma: a systematic review / L. Chiva de Agust'm, F. Lapuente Sastre, V. Corraliza Gal'an [et al.] // Clin. Transl. Oncol. - 2008. - N 10. - P. 155-162.

30. Chiva, L. Sparing fertility in young patients with endometrial cancer / L. Chiva, F. Lapuente, L. Gonz'alez-Cortijo [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2008. - N 111 (suppl). -P. S101-S104.

31. Cirisano Jr, F. D. Epidemiologic and surgicopathologic findings of papillary serous and clear cell endometrial cancers when compared to endometrioid carcinoma / F. D. Cirisano Jr, S. J. Robboy, R. K. Dodge [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1999. - N 74 (3). - P. 385-394.

32. Colombo, N. ... / N. Colombo, C Creutzberg, F. Amant [et al.]; ESMO-ESGOESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group // ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2016. - N 27. - P. 16-41.

33. Corocleanu, M. Hypothesis for endometrial carcinoma carcinogenesis. Preventive prospects / M. Corocleanu // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 1993. - N 20. - P. 254-258.

34. Crissman, J. D. Endometrial carcinoma in women 40 years of age or younger / J. D. Crissman, R. S. Azoury, A. E. Barnes [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1981. - N 57. -P. 699-704.

35. De Marzi, P. Hysteroscopic Resection in Fertility-Sparing Surgery for Atypical Hyperplasia and Endometrial Cancer: Safety and Efficacy / P. De Marzi, A. Bergamini,

S. Luchini [et al.] // Journal of minimally invasive gynecology. - 2015. - N 22. - P. 11781182.

36. Dursun, P. A Turkish Gynecologic Oncology Group study of fertility-sparing treatment for early-stage endometrial cancer / P. Dursun, S. Erkanli, A. B. Guzel [et al.] // International journal of gynecology and obstetrics. - 2012. - N 119. - P. 270-273.

37. Duska, L. R. Endometrial cancer in women 40 years old or younger / L. R. Duska, A. Garrett, B. R. Rueda [et al.] // Endometrial cancer in women 40 years old or younger. - 2001. - N 83 (2). - P. 388-393.

38. Eftekhar, Z. Efficacy of MA acetate (megace) in the treatment of patients with early endometrial adenocarcinoma: our experiences with 21 patients / Z. Eftekhar, N. Izadi-Mood, F. Yarandi [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2009. - N 19. - P. 249-252.

39. Emons, G. Hormonal interactions in endometrial cancer / G. Emons, G. Fleckenstein, B. Hinney [et al.] // Int. J. Cancer. - 2000. - N 7. - P. 227-242.

40. Eriksson, L. S. Transvaginal ultrasound assessment of myometrial and cervical stromal invasion in women with endometrial cancer: interobserver reproducibility among ultrasound experts and gynecologists / L. S. Eriksson, P. G. Lindqvist, A. Floter Râdestad [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2015. - N 45. - P. 476-482.

41. Erkanli, S. Fertility-sparing therapy in young women with endometrial cancer: 2010 update / S. Erkanli, A. Ayhan // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2010. - N 20. - P. 11701187.

42. Evans-Metcalf, E. R. Profile of women 45 years of age and younger with endometrial cancer / E. R. Evans-Metcalf, S. E. Brooks, F. R. Reale [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1998. - N 91. - P. 349-354.

43. Falcone, F. Fertility preserving treatment with hysteroscopic resection followed by progestin therapy in young women with early endometrial cancer / F. Falcone, G. Laurelli, S. Losito [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2017. - N 28. - P. e2.

44. Fan, Z. Fertility-Preserving Treatment in Young Women With Grade 1 Presumed Stage IA Endometrial Adenocarcinoma / Z. Fan, H Li., R. Hu [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2018 Feb. - N 28 (2). P. 385-393. - doi: 10.1097/ IGC.0000000000001164.

45. Folsom, A. R. Diabetes as a risk factor for death following endometrial cancer / A. R. Folsom, K. E. Anderson, C. Sweeney [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2004. - N 94. -P. 740-745.

46. Friberg, E. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: a meta-analysis / E. Friberg, N. Orsini, C. S. Mantzoros [et al.] // Diabetologia. - 2007. - N 50. - P. 13651374.

47. Gadducci, A. The fertility-sparing treatment in patients with endometrial atypical hyperplasia and early endometrial cancer: a debated therapeutic option / A. Gadducci, N. Spirito, E. Baroni [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2009. - N 25. - P. 683691.

48. Gallos, I. D. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis / I. D. Gallos, J. Yap, M. Rajkhowa [et al.] // J. Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - N 207. - P. 266.e1-12.

49. Gehrig, P. A. Association between uterine serous carcinoma and breast cancer / P. A. Gehrig, V. L. Bae-Jump, J. F. Boggess [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2004. - N 94 (2). - P. 208-211.

50. Giampaolino, P. Hysteroscopic endometrial focal resection followed by levonorgestrel Intrauterine device insertion as a fertility sparing treatment of atypical Endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: a retrospective study. / P. Giampaolino, S. Sardo, A. Mollo [et al.] // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2018. - doi: 10.1016/j.jmig.2018.07.001.

51. Gitsch, G. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger / G. Gitsch, E. Hanzal, D. Jensen [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1995. - N 85. - P. 504508.

52. Gong, Q. Effects of pathological assessment of endometrial tissue in fertility-sparing treatment with progestin for endometrial carcinoma of stage I a and complex atypical hyperplasia / Q. Gong, X. Chen, X. Xie [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2014 Sep. - N 49 (9). - P. 664-669.

53. Grady, D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a metaanalysis / D. Grady, T. Gebretsadik, K. Kerlikowske [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1995. -N 85. - P. 304-313.

54. Grodin, J. M. Source of estrogen production in postmenopausal women / J. M. Grodin, P. K. Siiteri, P. C. MacDonald [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1973. - N 36. - P. 207-214.

55. Gruber, S. B. New developments in Linch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) and mismatch repair gene testing / S. B. Gruber // Gastroenterology. -2006. - N 130. - P. 577-587.

56. Gunderson, C. C. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review / C. C. Gunderson, A. N. Fader, K. A. Carson [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2012. - N 125.

- p. 477-482.

57. Hahn, H. C. Conservative treatment with progestin and pregnancy outcomes in endometrial cancer / H. C. Hahn, S. G. Yoon, J. S. Hong [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer.

- 2009. - N 19. - P. 1068-1073.

58. Han, A. R. Pregnancy outcomes using assisted reproductive technology after fertility-preserving therapy in patients with endometrial adenocarcinoma or atypical complex hyperplasia / A. R. Han, Y. S. Kwon, D. Y. Kim [et al.] // Int. J. Gynecol. -2009. - N 19. - P. 147-151.

59. Hannah, P. Y. Am. J. Endometrial. Cancer Risk Factors by 2 Main Histologic Subtypes / P. Y. Hannah, N. Wentzensen, B. Trabert [et al.] // The NIH-AARP Diet and Health Study Epidemiol. - 2013. - N 177 (2). - P. 142-151.

60. Hecht, J. L. Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis / J. L. Hecht, G. L. Mutter // J. Clin. Oncol. - 2006. - N 24. - P. 4783-4791.

61. Hiroyuki, F. Fertility-sparing treatment using medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma / F. Hiroyuki, J. Toshiko, T. Yuji [et al.] // ONCOLOGY LETTERS. - 2012. -N 3. - P. 1002-1006.

62. Irwin, J. C. Insulin-like growth factor regulation of human endometrial stromal cell function: coordinate effects on insulin-like growth factor binding protein-1, cell

proliferation and prolactin secretion / J. C. Irwin, L. de las Fuentes, B. A. Dsupin [et al.] // Regul. Pept. - 1993. - N 48. - P. 165-177.

63. Jadoul, P. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome / P. Jadoul, J. Donnez // Fertil. Steril. - 2003. - N 80. - P. 1315-1324.

64. Jafari Shobeiri, M. Fertility sparing treatment in young patients with early endometrial adenocarcinoma / M. Shobeiri Jafari, P. Mostafa Gharabaghi, H. Esmaeili [et al.] // Pakistan Journal of Medical Sciences. - 2013. - N 29.

65. Kaaks, R. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review / R. Kaaks, A. Lukanova, M. S. Kurzer // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2002. - N 11 (12). - P. 1531-1543.

66. Kaku, T. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome / T. Kaku, H. Yoshikawa, H. Tsuda [et al.] // Cancer. Lett. - 2001. -N 167. - P. 39-48.

67. Kalogera, E. Preserving fertility in young patients with endometrial cancer: current perspectives / E. Kalogera, S. C. Dowdy, J. N. Bakkum-Gamez // Int. J. Womens Health. - 2014. - N 6. - P. 691-701.

68. Kalogiannidis, I. Conservative management of young patients with endometrial highly-differentiated adenocarcinoma / I. Kalogiannidis, T. Agorastos // J. Obstet. Gynaecol. - 2011. - N 31. - P. 13-17.

69. Karageorgi, S. Reproductive factors and postmenopausal hormone use in relation to endometrial cancer risk in the Nurses' Health Study cohort 1976-2004 / S. Karageorgi, S. E. Hankinson, P. Kraft [et al.] // Int. J. Cancer. - 2010. - N 126 (1). - P. 208.

70. Kataoka, H. Outcome of fertilitysparing treatment with medroxyprogesterone acetate for atypical hyperplasia and endometrial carcinoma in young Japanese women / H. Kataoka, T. Mori, T. Yamamoto [et al.] // European journal of gynaecological oncology. - 2014. - N 35. - P. 11-15.

71. Kazer, R. R. Insulin resistance, insulin-like growth factor I and breast cancer: a ypothesis / R. R. Kazer // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - N 62. - P. 403-406.

72. Kazerouni, N. Family history of breast cancer as a determinant of the risk of developing endometrial cancer: a nationwide cohort study / N. Kazerouni, C. Schairer, H. B. Friedman [et al.] // J. Med. Genet. - 2002. - N 39 (11). - P. 826-832.

73. Kesterson, J. P. Fertility-sparing treatment of endometrial cancer: Options, outcomes and pitfalls / J. P. Kesterson, J. Fanning // Gynecol. Oncol. - 2012. - N 23. -P. 120-124.

74. Kim, J. J. Role of progesterone in endometrial cancer / J. J. Kim, E. Chapman-Davis // Semin. Reprod. Med. - 2010. - N 28 (1). - P. 81-90.

75. Kim, M. K. Combined medroxyprogesterone acetate / levonorgestrel intrauterine system treatment in young women with early-stage endometrial cancer / M. K. Kim, S. J. Seong, Y. S. Kim // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - N 209. - P. 358. e1-4.

76. Kim, M. K. Comparison of dilatation & curettage and endometrial aspiration biopsy accuracy in patients treated with high-dose oral progestin plus levonorgestrel intrauterine system for early-stage endometrial cancer/ M. K. Kim, S. J. Seong, T. Song [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013. - N 130. - P. 470-473.

77. Kinkel, K. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a metaanalysis / K. Kinkel, Y. Kaji, K. K. Yu [et al.] // Radiology. - 1999. - N 212. - P. 711718.

78. Koskas, M. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated adenocarcinoma of the endometrium to preserve fertility / M. Koskas, E. Azria, F. Walker [et al.] // Anticancer research. - 2012. - N 32. - P. 1037-1043.

79. Kudesia, R. Reproductive and oncologic outcomes after progestin therapy for endometrial complex atypical hyperplasia or carcinoma /, R. Kudesia, T. Singer., T. A. Caputo [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014. - N 210. - P. 255.e1-4.

80. Kumar, N. A progestin with a unique pharmacological profile / N. Kumar, S. S. Koide, Y. Tsong [et al.] // Steroids. - 2000. - N 65. - P. 629-636.

81. Kurman, R. J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients / R. J. Kurman, P. F. Kaminski, H. J. Norris // Cancer. - 1985 Jul. - N 56 (2). - P. 403-412.

82. Lacey Jr, J. V. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrialhyperplasia / J. V. Lacey Jr., M. E. Sherman, B. B. Rush [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010 Feb 10. - N 28 (5). - P. 788-792. - doi: 10.1200/JC0.2009.24.1315. - Epub 2010 Jan 11.

83. Lacey, J. V. Incidence rates of endometrial hyperplasia, endometrial cancer and hysterectomy from 1980 to 2003 within a large prepaid health plan / J. V. Lacey, V. M. Chia, B. B. Rush [et al.] // Int. J. Cancer.- 2012. - N 131. - P. 19-21.

84. Lacey, J. V. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrialhyperplasia / J. V. Lacey, M. E. Sherman, B. B. Rush [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - N 28 (5). - P. 788-792. - doi: 10.1200/JCO.2009.24.1315.

85. Larson, D. M. Comparison of D&C and office endometrial biopsy in predicting final histopathologic grade in endometrial cancer / D. M. Larson, K. K. Johnson, S. K. Broste [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1995. - N 86. - P. 38-42.

86. Lavie, O. BRCA germline mutations in women with uterine serous carcinoma - still a debate / O. Lavie, A. Ben-Arie, Y. Segev [et al.] // Int. J. Gynecol. - 2010. - N 20 (9). - P. 1531-1534.

87. Lee, N. K. Prognostic factors for uterine cancer in reproductive-aged women / N. K. Lee, M. K. Cheung, J. Y. Shin [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2007. - N 109 (3). - P. 655-662.

88. Leitao, M. M. Comparison of D&C and office endometrial biopsy accuracy in patients with FIGO grade 1 endometrial adenocarcinoma / M. M. Leitao, S. Kehoe, R. R. Barakat [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2009. - N 113. - P. 105-108.

89. Lindor, N. M. Recommendations for the care of individuals with an inherited predposition to Lynch syndrome: a systematic review / N. M. Lindor, G. M. Petersen, D. W. Hadley [et al.] // JAMA. - 2006. - N 296. - P. 1507-1517.

90. Liu, B. Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients / B. Liu, R. Parsons, N. Papadopoulos [et al.] // Nat. Med. -1996. - N 3. - P. 169-174.

91. Lu, K. H. Prospective determination of prevalence of lynch syndrome in young women with endometrial cancer / K. H. Lu, J. O. Schorge, K. J. Rodabaugh [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - N 25. - P. 5158-5164.

92. Lucenteforte, E. Family history of cancer and the risk of endometrial cancer / E. Lucenteforte, R. Talamini, M. Montella [et al.] // Eur. J. Cancer. Prev. - 2009. - N 18 (2). - P. 95-99.

93. Lynch, H. T. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer / H. T. Lynch, A. de la Chapelle // J. Med. Genet. - 1999. - N 36. - P. 801-818.

94. Lynch, H. T. Hereditary factors in cancer: study of two large Midwestern kindreds / H. T. Lynch, M. W. Shaw, C. W. Magnuson [et al.] // Arch. Intern. Med. -1996. - N 117. - P. 206-212.

95. Maatela, J. The risk of endometrial cancer in diabetic and hypertensive patients: a nationwide record-linkage study in Finland / J. Maatela, A Aromaa, T. Salmi [et al.] // Ann. Chir. Gynaecol. Suppl. - 1994. - N 208. - P. 20-24.

96. Mao, Y. Outcomes of conservative therapy for young women with early endometrial adenocarcinoma / Y. Mao, X. Wan, Y. Chen [et al.] // Fertil. Steril. - 2010.

- N 93. - P. 283-285.

97. Mauland, K. K. High BMI is significantly associated with positive progesterone receptor status and clinico-pathological markers for non-aggressive disease in endometrial cancer / K. K. Mauland, J. Trovik, E. Wik [et al.] // Br. J. Cancer. - 2011.

- N 104 (6). - P. 921-926.

98. Mazzon, I. Conservative surgical management of stage 1A endometrial carcinoma for fertility preservation / I. Mazzon, G. Corrado, V. Masciullo [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - N 93. - P. 1286-1289.

99. McCullough, M. L. Body mass and endometrial cancer risk by hormone replacement therapy and cancer subtype / M. L. McCullough, A. V. Patel, R. Patel [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - N 17 (1). - P. 73.

100. Mentrikoski, M. J. Assessing endometrial hyperplasia and carcinoma treated with progestin therapy / M. J. Mentrikoski, A. A. Shah, K. Z. Hanley [et al.] // American journal of clinical pathology. - 2012. - N 138. - P. 524-534.

101. Minig, L. Progestin intrauterine device and GnRH analogue for uterussparing treatment of endometrial precancers and well-differentiated early endometrial carcinoma in young women / L. Minig, D. Franchi, S. Boveri [et al.] // Annals of Oncology. - 2011.

- N 22. - P. 643-649.

102. Minig, L. Progestin intrauterine device and GnRH analogue for uterussparing treatment of endometrial precancers and well-differentiated early endometrial carcinoma in young women / L. Minig, D. Franchi, S. Boveri [et al.] // Ann. Oncol. - 2011. - N 22.

- P. 643-649.

103. Montz, F. J. Intrauterine progesterone treatment of early endometrial cancer / F. J. Montz, R. E. Bristow, A. Bovicelli [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - N 186. - P. 651-657.

104. Moore, K. N. Uterine papillary serous carcinoma / K. N. Moore, A. N. Fader // Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. - N 54. - P. 278-291.

105. Munoz, J. C. Hereditary colorectal cancer / J. C. Munoz, L. R. Lambiase. -URL: http://emedicine.medscape.com/article/188613-overview.

106. Murphy, L. J. Growth factors and steroid hormone action in endometrial cancer / L. J. Murphy // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1994. - N 48. - P. 419-423.

107. Nagamani, M. Specific binding and growthpromoting activity of insulin in endometrial cancer cells in culture / M. Nagamani, C. A. Stuart // Am. J. Obstet. Gynecol.

- 1998. - N 179. - P. 6-12.

108. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/familial high-risk assessment: colorectal, version 2.2015 [Electronic resource]. - Fort Washington, PA : National Comprehensive Cancer Network, 2016. - URL: http://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (cited 2016 Jul 26).

109. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Uterine Neoplasms. Version 2.2018. - 2018 25 May. - URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/uterine.pdf.

110. Nelson, H. D. Postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: clinical applications / H. D Nelson // JAMA. - 2004. - N 291. - P. 1621-1625.

111. Nestler, J. E. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome / J. E. Nestler, L. P. Powers, D. W. Matt [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - N 72. -P. 83-89.

112. Nomura, H. Long-term outcomes of fertilitysparing treatment of atypical polypoid adenomyoma with medroxyprogesterone acetate / H. Nomura, Y. Sugiyama, T. Tanigawa [et al.] // Archives of gynecology and obstetrics. - 2016. - N 293. - P. 177181.

113. Obermair, A. Does hysteroscopy facilitate tumor cell dissemination? Incidence of peritoneal cytology from patients with early stage endometrial carcinoma following dilatation and curettage (D & C) versus hysteroscopy and D & C/ A. Obermair, M. Geramou, F. Gucer [et al.] // Cancer. - 2000. - N 88. - P. 139-143.

114. Ohyagi-Hara, C. Efficacies and pregnant outcomes of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrioid adenocarcinoma and complex atypical hyperplasia: our experience and a review of the literature / C. Ohyagi-Hara, K. Sawada, I. Aki [et al.] // Archives of gynecology and obstetrics. - 2015. - N 291 (1). - P. 151-157.

115. Ordener, C. Epidermal growth factor and insulin induce the proliferation of guinea pig endometrial stromal cells in serum-free culture, whereas estradiol and progesterone do not / C. Ordener, B. Cypriani, C. Vuillermoz [et al.] // Biol. Reprod. -1993. - N 49. - P. 1032-1044.

116. Pancholi, A. Muir-Torre syndrome: a case report and screening recommendations / A. Pancholi, D. Collins, R. Lindley [et al.] // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 2008. - N 90. - P. 9-10.

117. Parazzini, F. Diabetes and endometrial cancer: an Italian case-control study / F. Parazzini, C. La Vecchia, E. Negri [et al.] // Int. J. Cancer. - 1999. - N 81. - P. 539542.

118. Park, J. Y. Long-term oncologic outcomes after fertility-sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer (KGOG2002) / J. Y. Park, D. Y. Kim, J. H. Kim [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2013. - N 49. - P. 868-874.

119. Park, J. Y. Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adenocarcinoma after successful fertility-sparing management using progestin / J. Y. Park, S. H. Lee, S. J. Seong [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013. - N 129. - P. 7-11.

120. Perri, T. Prolonged conservative treatment of endometrial cancer patients: more than 1 pregnancy can be achieved / T. Perri, J. Korach, W. H. Gotlieb [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - N 21. - P. 72-78.

121. Rakha, E. Clinical outcome of atypical endometrial hyperplasia diagnosed on an endometrial biopsy: institutional experience and review of literature / E. Rakha, S. C. Wong, I. Soomro [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2012. - N 36 (11). - P. 1683-1690. -doi: 10.1097/PAS.0b013e31825dd4ff.

122. Ramirez, P. T. Hormonal therapy for the management of grade 1 endometrial adenocarcinoma: a literature review / P. T. Ramirez, M. Frumovitz, D. C. Bodurka [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2004. - N 95. - P. 133-138.

123. Randall, T. C. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40 / T. C. Randall, R. J. Kurman // Obstet. Gynecol. - 1997. - N 90. - P. 434-440.

124. Reed, S. D. Incidence of endometrial hyperplasia / S. D. Reed, K. M. Newton, W. L. Clinton [et al.] // Am. J. Obstet .Gynecol. - 2009. - N. 200. - P. 678. 22

125. Reeves, G. K. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study / G. K. Reeves, K. Pirie, V. Beral [et al.] // BMJ. - 2007. - N 335 (7630). - P. 1134. - doi: 10.1136/bmj.39367.495995.AE.

126. Renehan, A. G. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies / A. G. Renehan, M. Tyson, M. Egger [et al.] // Lancet. - 2008. - N 371. - P. 569-578.

127. Saegusa, M. Progesterone therapy for endometrial carcinoma reduces cell proliferation but does not alter apoptosis / M. Saegusa, I. Okayasu // Cancer. - 1998. - N 83. - P. 111-121.

128. Salazar-Martinez, E. Case-control study of diabetes, obesity, physical activity and risk of endometrial cancer among Mexican women / E. Salazar-Martinez, E. C. Lazcano-Ponce, G. G. Lira-Lira [et al.] // Cancer Causes Control. - 2000. - N 11. - P. 707-711.

129. Schindler, A. E. Classification and pharmacology of progestins / A. E. Schindler, C. Campagnoli, R. Druckmann [et al.] // Maturitas. - 2003. - N 46 (suppl 1).

- P. S7-S16.

130. Setiawan, V. W. Type I and II endometrial cancers: have they different risk factors? / V. W. Setiawan, H. P. Yang, M. C. Pike [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - N 31 (20). - P. 2607. - Epub 2013 Jun 3.

131. Shan, B. E. A prospective study of fertility-sparing treatment with megestrol acetate following hysteroscopic curettage for well-differentiated endometrioid carcinoma and atypical hyperplasia in young women / B. E. Shan, Y. L. Ren, J. M. Sun [et al.] // Archives of gynecology and obstetrics. - 2013. - N 288. - P. 1115-1123.

132. Sherman, M. E. Risk factors and hormone levels in patients with serous and endometrioid uterine carcinomas / M. E. Sherman, S. Sturgeon, L. A. Brinton [et al.] // Mod. Pathol. - 1997. - N 10 (10). - P. 963-968.

133. Sherman, M. E. Theories of endometrial carcinogenesis : a multidisciplinary approach / M. E. Sherman // Mod. Pathol. - 2000. - N 13. - P. 295-308.

134. Shoff, S. M. Diabetes, body size, and risk of endometrial cancer / S. M. Shoff, P. A. Newcomb // Am. J. Epidemiol. - 1998. - N 148. - P. 234-240.

135. Simpson, A. N. Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low grade endometrial cancer using oral progestin / A. N. Simpson, T. Feigenberg, B. A. Clarke [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2014. - N 133. - P. 229-233.

136. Soliman, P. T. Risk factors for young premenopausal women with endometrial cancer / P. T. Soliman, J. C. Oh, K. M. Schmeler [et al.] // Obstet. Gynecol.

- 2005. - N 105. - P. 575-580.

137. Song, T. Synchronous primary cancers of the endometrium and ovary in young women: a Korean Gynecologic Oncology Group Study / T. Song, S. J. Seong, D. S. Bae [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013. - N 131. - P. 624-628.

138. Tangjitgamol, S. Fertility-sparing in endometrial cancer / S. Tangjitgamol, S. Manusirivithaya, J. Hanprasertpong [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2009. - N 67. -P. 250-268.

139. Taskin, O. Long-term histopathologic and morphologic changes after thermal endometrial ablation / O. Taskin, A. Onoglu, M. Inal [et al.] // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. - 2002. - N 9. - P. 186-190.

140. Thiet, M. P. A Localization and timing of appearance of insulin, insulin-like growth factor-I, and their receptors in the human fetal mullerian tract / M. P. Thiet, R. Osathanondh, J. Yeh // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - N 170. - P. 152-156.

141. Thigpen, J. T. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma : a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group / J. T. Thigpen, M. F. Brady, R. D. Alvarez [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - N 17. - P. 1736-1744.

142. Trimble, C. L. Concurrent Endometrial Carcinoma in Women with a Biopsy Diagnosis of Atypical Endometrial Hyperplasia / L. Cornelia, M. D. Trimble, M. D. James Kauderer [et al.] // American Cancer Society. - 2006. - doi: 10.1002/cncr.21650.

143. Ushijima, K. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with MPA acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women / K. Ushijima, H. Yahata, H. Yoshikawa [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - N 25. - P. 27982803.

144. Van Niekerk, C. C. Increased risk of concurrent primary malignancies in patients diagnosed with a primary malignant epithelial ovarian tumor / C. C. Van Niekerk, G. P. Vooijs, J. Bulten [et al.] // Mod. Pathol. - 2007. - N 20. - P. 384-388.

145. Varma, R. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia - a long-term follow-up study / R. Varma, H. Soneja, K. Bhatia [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008 Aug. - N 139 (2). - P. 169-175.

146. Walsh, C. Coexisting ovarian malignancy in young women with endometrial cancer / C. Walsh, C. Holschneider, Y. Hoang [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2005. - N 106. - P. 693-699.

147. Wang, C. J. Fertility-preserving treatment in young women with endometrial adenocarcinoma: a long-term cohort study / C. J. Wang, A. Chao, L. Y. Yang [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2014. - N 24 (4). - P. 718-728.

148. Wei, J. Comparison of fertility-sparing treatments in patients with early endometrial cancer and atypical complex hyperplasia: a meta-analysis and systematic review./ J. Wei, W. Zhang, L. Feng [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - N 96 (37). - P. e8034.

149. Weiderpass, E. Body size in different periods of life, diabetes mellitus, hypertension, and risk of postmenopausal endometrial cancer (Sweden) / E. Weiderpass, I. Persson, H. O. Adami [et al.] // Cancer Causes Control. - 2000. - N 11. - P. 185-192.

150. Weiderpass, E. Serum levels of insulin-like growth factor-I, IGF-binding protein 1 and 3, and insulin and endometrial cancer risk / E. Weiderpass, K. Brismar, R. Bellocco [et al.] // Br. J. Cancer. - 2003. - N 89. - P. 1697-1704.

151. Whitehead, M. I. The effects of estrogens and progestogens on the endometrium. Modern approach to treatment / M. I. Whitehead, D. Fraser // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 1987. - N 14 (299) - P. 320.

152. Williams, M. G. Synchronous primary ovarian and endometrial cancers: A population-based assessment of survival / M. G. Williams, E. V. Bandera, K. Demissie [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2009. - N 113. - P. 783-789.

153. Yamagami, W. Is repeated high-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) therapy permissible for patients with early stage endometrial cancer or atypical endometrial hyperplasia who desire preserving fertility? / W. Yamagami, N. Susumu, T. S. Makabe [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2018 Mar. - N 29 (2). - P. e21. - doi: 10.3802/jgo.2018.29.e21. - Epub 2018 Jan 2.

154. Yamashita, Y. Assessment of myometrial invasion by endometrial carcinoma: Transvaginal sonography vs contrastenhanced MR imaging / Y. Yamashita, H. Mizutani, M. Torashima [et al.] // Am. J. Roentgenol. - 1993. - N 161. - P. 595-599.

155. Yu, D. Asherman syndrome: one century later / D. Yu, Y. M. Wong, Y. Cheong [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - N 89. - P. 759-779.

156. Yu, M. Fertility-preserving treatment in young women with well-differentiated endometrial carcinoma and severe atypical hyperplasia of endometrium / M. Yu, J. X. Yang, M. Wu [et al.] // Fertil. Steril. - 2009 Dec. - Vol. 92, N 92. - P. 2122.

157. Zarbo, G. Endometrial cancer: Preoperative evaluation of myometrial infiltration magnetic resonance imaging versus transvaginal ultrasonography / G. Zarbo, G. Caruso, C. Caruso [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2000. - N 21. - P. 95-97.

158. Zhou, H. Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Combined With a Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System or Letrozole for Fertility-Preserving Treatment of Endometrial Carcinoma and Complex Atypical Hyperplasia in Young Women / H. Zhou, C. Dongyan, J. Yang [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2017.