Рецидивы предрака и рака эндометрия после самостоятельной гормонотерапии у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Лозовая, Юлия Александровна

• Лозовая, Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лозовая, Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................................3

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................8

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И ПРИМЕНЯЕМЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................33

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ........................................................46

3.1. Общая характеристика больных, включенных в исследование.....................................46

3.2. Консервативное лечение первого рецидива в группе пациенток с исходным диагнозом АГЭ...........................................................................................................................53

3.3. Консервативное лечение первого рецидива в группе с исходным диагнозом РЭ.......56

3.4. Репродуктивные результаты после консервативного лечения первого рецидива.......58

3.5. Хирургическое лечение первого рецидива......................................................................60

3.6. Распространенность опухолевого процесса при выявлении первого рецидива...........69

3.7. Второй рецидив при консервативном лечении АГЭ и начального РЭ..........................70

3.8. Профилактическая гистерэктомия....................................................................................74

3.9. Сохранение яичников.........................................................................................................75

3.10. Опухоли яичников............................................................................................................76

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ...........................................................................................78

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................................................88

Выводы........................................................................................................................................88

Практические рекомендации....................................................................................................89

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.......................................................................................91

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................92

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецидивы предрака и рака эндометрия после самостоятельной гормонотерапии у женщин репродуктивного возраста»

Актуальность темы исследования

На протяжении последнего десятилетия сохранение фертильности у молодых пациенток со злокачественными опухолями органов репродуктивной системы остается одним из приоритетных направлений в онкологии. Достигнуты существенные сдвиги в органосохраняющем лечении рака шейки матки, пограничных и злокачественных опухолей яичников, включая разработку радикальной трахелэк-томии, консервативных и ультраконсервативных операций на яичниках. В тоже время метод гормонального лечения предрака и рака эндометрия у молодых развивается значительно медленнее и до настоящего времени крайне редко используется в практическом здравоохранении.

Самостоятельная гормонотерапия предрака и рака эндометрия (РЭ) - практически единственное направление в онкогинекологии, где приоритет в мире признан за российскими учеными. В середине 70-х годов прошлого века Я. В. Бохман первым в России и в мире сформулировал положение о двух патогенетических типах РЭ и предпринял попытку консервативного лечения начального рака эндометрия с использованием гормонотерапии. В 1985 году его результаты были впервые опубликованы в англоязычном научном журнале (Gynecol. Oncol.). В статье сообщалось о лечении 19 больных РЭ с использованием 17 ОПК, через 3-9 лет наблюдения 15 пациенток оставались излечены (Bokhman J. V., 1985).

Несмотря на относительную простоту применения самостоятельной гормонотерапии, не требующую, к примеру, длительного освоения хирургической техники, метод до сих пор не имеет широкого распространения как в нашей стране, так и в мире. Следует особо подчеркнуть, что рандомизированные исследования по самостоятельной гормонотерапии до настоящего времени отсутствуют и уровень доказательности имеющихся исследований пока не высок.

В 2012 году авторы из Великобритании (Gallos I. D. et al.) представили мета-анализ англоязычных публикаций по самостоятельной гормонотерапии атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) и РЭ с 1950 года. Только 34 статьи содержали результаты лечения 5 и более пациенток и были включены в мета-анализ. Максимальное

число наблюдений в одной публикации не превышало 45 больных. Общее число больных РЭ составило 408 наблюдений, АГЭ - 151 наблюдение. Применение различных схем гормонального лечения позволило добиться излечения у 76,2% пациенток с диагнозом РЭ и 85,6% пациенток с атипической гиперплазией эндометрия.

Отличительной чертой самостоятельной гормонотерапии является крайне высокая частота рецидивов (Simpson A. N., 2014; Kudesia R., 2014; Kim M. K. 2013; Gunderson C. C., 2012; Gallos I. D., 2012). По результатам мета-анализа для АГЭ этот показатель составляет 26%, для РЭ - 40%. Эти данные имеют принципиальное значение при планировании органосохраняющего лечения, поскольку в случае стандартного хирургического подхода в отличие от гормонотерапии пациентка более, чем в 95% случаев будет излечена с минимальной вероятностью прогрессиро-вания и смерти от рака. В противовес высокому риску рецидивов после самостоятельной гормонотерапии следует привести реальную возможность реализации репродуктивной функции. Частота родов после гормонотерапии РЭ и АГЭ принципиально не отличается и составляет 28% и 26%, соответственно [32]/

По данным официальной статистики в Российской Федерации в 2015 году зарегистрировано 24 422 впервые выявленных случаев рака эндометрия, при этом на долю пациенток репродуктивного возрасти пришлось всего 5,2% [2] Аналогичные показатели по доле пациенток молодого возраста среди всех больных раком эндометрия представлены и по другим странам. Низкая частота рака эндометрия у молодых является основным фактором, тормозящим развитие органосохраняющего лечения при данной патологии, поскольку опыт отдельных клиник крайне ограничен. Исследования по рецидивам после первичного консервативного лечения АГЭ и начального РЭ в нашей стране до настоящего времени не публиковались.

Таким образом, метод консервативного лекарственного лечения предрака и начального РЭ является альтернативой традиционному хирургическому вмешательству, дает пациентке возможность родить ребенка, но при этом сопряжен со значительными рисками, не имеет в настоящее время стандартных подходов и требует дальнейшего совершенствования. Высокая частота рецидивов, сопровождающая данный вариант органосохраняющего лечения, обуславливает актуальность

изучения особенностей клинического течения рецидивов и поиск эффективных методов лечения, включая повторные курсы гормонотерапии у пациенток, сохранивших репродуктивные намерения.

Цель исследования - улучшение результатов консервативного гормонального лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия с сохранением фертильности у пациенток репродуктивного возраста на основании изучения особенностей клинического течения рецидивов и анализа различных вариантов их лечения.

Задачи исследования

1. Изучить клиническое течение рецидивов после консервативного гормонального лечения АГЭ и начального РЭ.

2. Определить распространенность опухолевого процесса при выявлении рецидивов.

3. Представить эффективность и безопасность проведения повторного курса гормонотерапии с целью сохранения фертильности.

4. Оценить частоту развития второго рецидива при консервативном лечении АГЭ и начального РЭ.

5. Проанализировать репродуктивные результаты проведения повторных курсов гормонального лечения при рецидивах.

6. Охарактеризовать особенности хирургического лечения рецидивов.

7. Разработать критерии отбора пациенток для выполнения профилактической гистерэктомии.

8. Представить практические рекомендации по ведению пациенток с рецидивами АГЭ и РЭ после органосохраняющего лечения.

Научная новизна

Настоящее исследование является первым в России, посвященным проблеме диагностики и лечения рецидивов после консервативного лечения АГЭ и начального РЭ, а также одним из значимых по численности пациенток, включенных в исследование, среди англоязычных публикаций по данной научной тематике. Много-

летний опыт гинекологического отделения МНИОИ им. П.А. Герцена в использовании самостоятельной гормонотерапии при АГЭ и начальном РЭ позволил впервые сформировать группу больных, достаточную для углубленного изучения клинического течения рецидивов, а также онкологических и репродуктивных результатов лечения этого контингента больных. Впервые представлена клиническая характеристика пациенток с рецидивами после самостоятельной гормонотерапии, определена частота бессимптомного течения патологии эндометрия, изучены сроки возможного выявления рецидивов АГЭ и РЭ. Сопоставление результатов клинического обследования и данных планового гистологического исследования позволило определить распространенность опухолевого процесса на момент выявления рецидива и сравнить группы больных с исходным диагнозом АГЭ и начального РЭ. Впервые изучена эффективность повторных курсов консервативного лечения рецидивов с использованием схем гормонотерапии, разработанных и апробированных в отделении гинекологии МНИОИ им. П.А. Герцена для первичного органосохраняющего лечения. Онкологические результаты представлены в виде частоты полного ответа (излечения) при повторном курсе гормонотерапии, а также впервые определена частота возникновения второго рецидива. Оценка репродуктивных результатов лечения впервые включала сравнение частоты беременностей и родов после первичного консервативного лечения и гормонотерапии рецидивов. Впервые детально проанализированы особенности хирургического лечения рецидивов, произведено сопоставление данных предоперационного обследования с заключениями планового гистологического исследования, представлена частота поражения яичников на фоне рецидивов патологии эндометрия. Полученные научные результаты позволяют сформулировать рекомендации для практического здравоохранения и открывают новые перспективы для продолжения исследований.

Практическая значимость

Консервативное лечение АГЭ и начального РЭ у молодых до настоящего времени не является стандартным подходом, данные по эффективности не подкреплены результатами рандомизированных исследований, тем не менее согласно российским, американским и европейским клиническим рекомендациям этот вариант

лечения может применяться при соблюдении определенных критериев отбора пациенток. В ходе выполнения настоящего исследования были разработаны критерии отбора пациенток для проведения повторного курса гормонотерапии по поводу рецидивов. Представлены эффективные схемы гормонотерапии с использованием различных комбинаций препаратов, включая внутриматочную левоноргестрел-ри-лизинг систему. Анализ сроков выявления рецидивов и особенностей клинической картины позволил сформулировать практические рекомендации по динамическому наблюдению за пациентками, завершившими первичный или повторный курс гормонотерапии. Полученные данные о низкой мотивации пациенток к реализации репродуктивной функции требуют пересмотра подходов к консультированию больных до начала противоопухолевого лечения с привлечением специалистов в области вспомогательных репродуктивных технологий. На основании результатов исследования для практического здравоохранения обоснована необходимость выполнения профилактической гистерэктомии, как завершающего этапа органосохраня-ющего лечения АГЭ и начального РЭ у молодых.

Положения, выносимые на защиту

1. Онкологический прогноз при рецидивах после гормонального лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия с сохранением фертильности в целом благоприятный; прогноз существенно ухудшается при длительном отказе пациенток от обследования или лечения, а также при развитии синхронного или метахронного рака яичников.

2. Сохранение фертильности возможно при рецидивах после первичного консервативного лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия и достигается путем проведения повторных курсов гормонотерапии.

3. Завершающим этапом консервативного гормонального лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия после реализации пациенткой репродуктивной функции следует считать выполнение профилактической гистерэктомии.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак тела матки занимает второе место в структуре заболеваемости среди злокачественных новообразований (ЗНО) женской репродуктивной системы в России уступает лишь молочной железе (Рисунок 1) [2].

■ Молочная железа я Яичники ■ Тело матки ■ Шейка матки

Рисунок 1 - Структура заболеваемости женского населения России злокачественными новообразованиями репродуктивной системы

Рак эндометрия (РЭ) выявляется преимущественно на начальных стадиях в связи с ранними клиническими проявлениями патологии эндометрия. Удельный вес больных с I-II стадией опухолевого процесса составляет 81,1%, с III стадией -10,7% и с IV стадией - 5,6% [3].

Рак эндометрия является распространенным злокачественным гинекологическим новообразованием и в Западном мире. Было показано, что доля пациенток моложе 45 лет составляет порядка 5% [13; 17]. При этом для молодого возраста характерно бессимптомное течение заболевания и сочетание с бесплодием [37]. По данным 2018 года в Европе 79,3% онкогинекологов предложат консервативное гормональное лечение пациентке молодого возраста с диагнозом начального РЭ [52; 64].

По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в РФ, 1,6% всех опухолей эндометрия приходится на возраст 20-34 года и 6,1% между 35 и 44 годами. В течение последних 10 лет РЭ не имеет тенденции к снижению, напротив,

отмечен прирост заболеваемости, который составил 44,9%. При распределении по возрасту в группе молодых пациенток отмечено увеличение заболеваемости на 2,2% в возрасте 20-34 года и на 5,07% в возрасте 35-44 года [3].

■ 1-11 стадия ■ III стадия ■ IV стадия ■ не установлена

Рисунок 2 - Распределение больных по стадиям при установлении

диагноза рака эндометрия

Рецидивирующие гиперпластические процессы в эндометрии могут являться предшественниками злокачественного его поражения. Частота гиперплазии эндометрия в популяции менее изучена в сравнении с частотой РЭ. В США гиперплазия эндометрия выявляется у 132 женщин на 100 000 населения, для сравнения частота РЭ составляет 23 случая на 100 000 населения. По данным тех же авторов у молодых женщин до 40 лет частота простой гиперплазии без атипии составила 30 случаев, комплексной гиперплазии без атипии - 28 случаев, атипической гиперплазии эндометрия 7 случаев на 100 000 женщин [27].

В 1985 году ученые из США в группе из 170 женщин определяли вероятность прогрессирования различных гистологических вариантов гиперплазии эндометрия в аденокарциному. Среди 93 пациенток с простой гиперплазией и 29 больных со сложной гиперплазии лишь 1% и 3% имели прогрессировали до рака эндометрия через изменения в виде атипической гиперплазии. Среди пациенток с атипической гиперплазией у 23% женщин было установлено прогрессирование до аденокарциномы [75].

Впервые в мире попытка консервативного лечения РЭ была опубликована отечественным ученым профессором Я. В. Бохманом [15]. В статье 1985 года описаны результаты лечения 19 больных РЭ I стадии. Возраст пациенток составил от 19 до 37 (в среднем 28 лет). При морфологическом исследовании у 11 пациенток была выявлена высокодифференцированная аденокарцинома, у 2 из них были элементы адено-плоскоклеточного рака и у 8 была умереннодифференцированная аде-нокарцинома. Семнадцать пациенток имели первичное бесплодие. Четырнадцать больных исследуемой группы страдали ожирением.

Лечение проводилось 17-оксипрогестерон капронатом (17-ОПК) по 500 мг ежедневно. Эффективность терапии оценивали каждую неделю с помощью цитологического исследования ткани эндометрия (аспират). У 4 пациенток с умеренно-дифференцированным раком гормональное лечение сочетали с химиотерапией (циклофосфан, метотрексат, винкристин).

Первый этап гормонотерапии длился три месяца, после его завершения выполнялась биопсия эндометрия. В случае выявления аденокарциномы больные подвергались хирургическому лечению. В тех случаях, когда не было обнаружено опухолевых элементов, лечение продолжали еще в течение трех месяцев, но с уменьшением дозы 17-ОПК (500 мг вводили дважды в неделю). Данная терапия в течение 6 месяцев приводила к атрофии эндометрия и аменорее.

Второй этап состоял в восстановлении менструального цикла с использованием комбинированных оральных контрацептивов (3-4 цикла). Стимуляция овуляции проводилась кломифена цитратом с последующим введением хорионического гонадотропина. Из 19 пациенток, получавших консервативное лечение, 15 были полностью излечены: в 12 случаях полная регрессия опухоли была получена после третьего месяца гормональной терапии, и в 3 случаях после 6 месяцев лечения. У 4 пациенток излечения достигнуть не удалось и после 1,5-2 месяцев терапии им выполнена гистерэктомия. При плановом гистологическом исследовании у 2 больных опухоль в матке не обнаружена, и у 2 выявлены микрофокусы аденокарциномы.

В заключении автор указывает на то, что после излечения у больных сохраняются нарушения, способствующие развитию рака эндометрия, которые могут вызвать рецидив заболевания.

Результаты лечения 47 молодых пациенток, страдающих РЭ, представлены профессором Максимовым С. Я. [4]. Проведенный анализ показал высокие показатели 5-летней выживаемости. Самостоятельная гормонотерапия осуществлялась у 29 больных. У 18 пациенток в дальнейшем выполнена операция по причине резистентности опухоли к лекарственному лечению (13 чел.) или по поводу местного рецидива (5 чел.). Работа явилась продолжением трудов Бохмана Я. В. и лечение больных проводилось по разработанным им методикам (Таблица 1).

Таблица 1 - Схема гормональной терапии начального рака эндометрия (Максимов С. Я.)

1 -й этап (1-й, 2-й, 3-й мес.) Высокие (насыщающие) дозы прогестагенов: МПА (Депо. Провера) 500 мг ежедневно в/м. Тамоксифен 10 мг 3 раза в день внутрь ежедневно

Полный регресс опухоли -переход ко второму этапу При нахождении элементов опухоли в аспирате или при повторной биопсии- гистерэктомия с придатками

2-й этап (4-й, 5-й, 6-й мес.) Продолжение гормонотерапии МПА (Провера) 500 мг внутрь через день, тамоксифен 10 мг 2 раза ежедневно

3-й этап (7-й, 8-й, 9-й мес.) Индукция менструальноподобного цикла эстроген-гестагенными препаратами по контрацептивной схеме

4-й этап ( 10-й, 11-й, 12-й мес.) Индукция овуляции и двухфазного цикла: кломифена цитрат, мено-паузальный гонадотропин

Неизлеченность опухоли при самостоятельной гормонотерапии была отмечена в каждом четвертом наблюдении после трех месяцев лечения, что являлось причиной хирургического вмешательства. У остальных 34 больных лечение продолжено и излечение достигнуто у 24 пациенток, получавшие гестагены и антиэстрогены, однако у 10 возникли рецидивы (в сроки от 4 до 12 лет), что потребовало выполнения экстирпации матки с придатками. В дальнейшем после завершения онкологического этапа лечения гестагенами и тамоксифеном формировался однофазный цикл с помощью стероидных контрацептивов. Затем терапия была направлена

на формирование двухфазного цикла с последующей стимуляцией овуляции (кло-мифена цитрат, клиновидная резекция яичников). Подробно результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2 - Результаты гормонотерапии начального рака эндометрия (Максимов С. Я.)

Степень дифферен цировки n 6-месячные результаты 5-летние результаты Поздние рецидивы Беременности Роды

Полный регресс Без эффекта Выздоровление Рецидив

G1 35 30 5 26 4 4 8 4

G2 12 4 8 3 1 1 1 -

Всего 47 34 13 29 5 5 9 4

Репродуктивные результаты после излечения пациенток выражались в следующем: у 9 женщин наступила спонтанная беременность, у 4 из них беременность закончилась срочными родами.

Таким образом, эффективность самостоятельной гормонотерапии минимального рака эндометрия составила 70%. Наиболее благоприятным периодом для реализации репродуктивной функции по мнению автора следует считать первые 30 мес. от начала гормонотерапии, поскольку у 86% пациенток наблюдалась полная регрессия опухоли. При отсутствии родов риск рецидива возрастал в сроки от 2,5 до 4 лет от начала лечения. Операции по поводу рецидивов были выполнены 60% всех больных.

Аналогичные результаты приведены и в более ранней работе института Н.Н. Петрова - докторской диссертации Бахидзе Е. В. (2002 год) [1].

В исследовании профессора Пашова А. И. (Балтийский Федеральный университет им. И. Канта) в 2015 году [9] проанализированы результаты лечения 52 пациенток репродуктивного возраста со сложной атипической гиперплазией (n = 40, 76,9%) и начальным раком эндометрия (высокодифференцированная аденокарци-нома эндометрия без инвазии, n = 12; 23,1%). Были включены молодые пациентки с нереализованной репродуктивной функцией.

Лечение сложной атипической гиперплазии проводилось агонистами гонадо-либерина в течение 6 мес. Использовали бусерелин депо 3,75 мг или лейпрорелина

ацетат депо внутримышечно один раз в четыре недели на фоне негормональной add-back терапии. В дальнейшем в полость матки вводили левоноргестрел-рилизинг систему не менее чем на 6 месяцев. Гормонотерапия высокодифференцированной аде-нокарциномы осуществлялась бусерилином депо или лейпрорелином ацетат депо 3,75 мг внутримышечно один раз в 4 недели в течение 9 мес. После 3 инъекции аго-нистов гонадолиберина вводили внутриматочную левоногестрел-содержащую систему не менее чем на 12 месяцев. Мониторинг во время лечения осуществлялся с помощью УЗИ с цветной доплерограммой, гистероскопии с прицельной биопсией эндометрия, аспирационной биопсии. Были достигнуты следующие репродуктивные результаты: у 15 (30%) пациенток наступила спонтанная беременность; у 11 (22%) женщин она закончилась срочными родами. У одной пациентки родилось 2 ребенка и у двух пациенток беременность прогрессирует в настоящее время.

В исследовании отсутствуют данные о рецидивах и длительности наблюдения, но в ранее опубликованной автором [10] статье описаны случаи лечения 23 пациенток со сроком наблюдения от 1 до 6 лет (медиана не представлена), у всех больных за данный период наблюдения рецидивов не выявлено.

В Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена - филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России метод самостоятельной гормонотерапии изучается с середины 1970-х годов. В диссертационной работе Чулковой О. В. (2003 год) [12] приведены данные о лечении 100 пациенток, которые были разделены на 2 группы - 57 больных с диагнозом РЭ, и 43 пациентки с АГЭ. Средний возраст больных составил 31 год.

Консервативное лечение проводилось с использованием 12,5% масляного раствора 17-ОПК или медроксипрогестерона ацетата (МПА) (препараты фарлутал, провера).

Длительность гормонотерапии АГЭ составляла 6 месяцев. Гестаген в виде 17-ОПК вводили внутримышечно по 500 мг 3 раза в неделю в течении двух месяцев, далее оценивали степень патоморфоза ткани эндометрия. В случае гормоно-чувствительности лечение продолжалось в течение еще 2 месяцев. Доза 17-ОПК

снижалась до 500 мг 2 раза в неделю. Следующие 2 месяца препарат вводили 1 раз в неделю. Всего за курс лечения больная получала 23-28 г 17-ОПК (Рисунок 3).

Рисунок 3 Схема гормонотерапии АГЭ (Чулкова О. В.) [5]

В группе больных РЭ первый этап лечения длился около 12 месяцев и отличался более интенсивным режимом введения гестагенов. Ежедневно в течение 1,52 месяцев пациентки получали по 500 мг 17-ОПК. После морфологической оценки чувствительности опухоли продолжалось введение препарата по 500 мг через день в течение 2 месяцев до достижения дозы 40-45 г, далее интенсивность терапии снижалась, при этом больная за год лечения получала 65-75 г 17-ОПК (Рисунок 4).

Рисунок 4 - Схема гормонотерапии РЭ (Чулкова О. В.) [5]

Гормональное лечение было начато у 100 пациенток, но в процессе лечения 26 женщинам выполнена операция по причине отказа от продолжения консервативного лечения, неэффективности терапии, выявления рецидива, обнаружения другой опухоли, роста сопутствующей миомы матки (Таблица 3).

Таблица 3 - Причины выполнения операций у пациенток репродуктивного возраста с диагнозом АГЭ и РЭ после самостоятельной гормонотерапии

Причины операции РЭ (число больных) АГЭ (число больных)

Отказ от длительного лечения 5

Неэффективность гормонального лечения 2

Рецидив 11 4

Выявление другой опухоли 3

Рост миомы 1

ВСЕГО 21 5

Источник: Чулкова О. В. [12]

За весь период динамического наблюдения у 15 (16,9%) больных исследуемой группы выявлены рецидивы. Все больные были распределены по срокам выявления рецидива - до 5 лет, от 6 до 10 лет, 10 лет и более (Таблица 4) и по длительности динамического наблюдения (Таблица 5).

Таблица 4 - Сроки выявления рецидивов (Чулкова О. В. [5])

Время выявления рецидива Число больных

До 5 лет 5

От 6 до 10 лет 9

10 лет и более 1

Всего 15

Таблица 5 - Сроки динамического наблюдения за больными АГЭ и РЭ (Чулкова О. В. [5])

Сроки наблюдения АГЭ (число больных) РЭ (число больных)

От 2 до 5 лет 27 22

От 5 до 10 лет 8 5

От 10 лет до 15 лет 18 12

>15 лет 4 4

Всего 57 43

Результатом проведенного органосохраняющего лечения у 20 (20%) наступило 30 (30%) беременностей. Родилось 14 здоровых детей, 9 (30%) беременностей завершились самопроизвольным выкидышем, 7 (23,4%) беременностей - искусственными абортами.

В 2012 году авторы из Великобритании Gallos et al. [32] представили мета-анализ англоязычных публикаций по самостоятельной гормонотерапии АГЭ и РЭ с 1950 года. Только 34 статьи содержали результаты лечения 5 и более пациенток и были включены в мета-анализ. Максимальное число наблюдений в одной публикации не превышало 45 больных. Общее число больных РЭ составило 408 наблюдений, АГЭ -151 наблюдение. Получены следующие показатели эффективности гормонотерапии: при РЭ - 76,2%, при АГЭ - 85,6%. Отличительной чертой самостоятельной гормонотерапии являлась крайне высокая частота рецидивов. По результатам метаанализа для АГЭ этот показатель составляет 26%, для РЭ порядка 40%. Частота родов после гормонотерапии РЭ и АГЭ принципиально не отличалась и составила 28% и 26% соответственно.

В другом мета-анализе Gunderson et al. [36] эффективность гормонотерапии оценивалась на основании данных 45 исследований, включавших 391 пациентку (72% c диагнозом РЭ). Большинство больных (74%) получали медроксипрогестерона ацетат или мегестрола ацетат. Частота полного ответа составила 78%, медиана времени до полного ответа - 6 месяцев. Спонтанные беременности наступили у 36% пациенток, рецидивы установлены у 25% больных с медианой времени до рецидива - 24 месяца.

В 2013 году учеными из Кореи Kim et al. [48] опубликована работа, в которой проводилась оценка эффективности МПА и внутриматочной левоногестрел-содержа-щей системы у молодых женщин с диагнозом начального РЭ. С сентября 2008 по декабрь 2012 года в исследование было включено 16 женщин. Средний возраст пациенток составил 34,8±4,3 года (от 29 до 40 лет), средний индекс массы тела 24,4±5,9 кг/м2

(от 17 до 36.3 кг/м2). У всех больных выявлен начальный РЭ (высокодифференциро-ванная аденокарцинома, IA стадия, опухоль не более 2 см). Лечение проводилось с помощью внутриматочной системы (ВМС) и МПК (500 мг/сут) с оценкой эффективности каждые 3 месяца. Излечены 14 (87,5%) пациенток. Длительность лечения составляла 9,8±8,9 месяцев (от 3 до 35 месяцев). За первые 3 месяца терапии полная ремиссия установлена в 25% случаев (4/16 пациенток), частичный ответ в 25% (4/16), отсутствие эффекта - 50% (8/16). У трех из 9 желающих беременеть женщин наступила беременность. Все пациентки планировали беременность с применением ВРТ. У 2 больных после ЭКО возник рецидив (через 6 и 7 месяцев), им выполнено хирургическое лечение. Средний период наблюдения составил 31,1±11,8 месяцев (от 16 до 50 месяцев).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лозовая, Юлия Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бахидзе, Е. В. Фертильность, беременность и гинекологический рак : дис ... д-ра мед. наук : 14.00.14 / Бахидзе Елена Вилльевна. - СПб., 2002. - 208 с.

2. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - 250 с. - ISBN 978-5-85502227-8.

3. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. - 236 с. - ISBN 978-585502-210-0.

4. Максимов, С. Я. Минимальный рак эндометрия / С. Я. Максимов // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5, № 1. - C. 60-67.

5. Новикова, Е. Г. Предрак и начальный рак эндометрия / Е. Г. Новикова, О. В. Чулкова, С. М. Пронин. - М. : Медицинское информационное агентство, 2005. - 136 с. — ISBN 5-89481-365-4.

6. Новикова, О. В. Возможно ли сохранение фертильности при рецидивах после консервативного лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия? / О. В Новикова. Е. Г. Новикова К. В. Краснопольская [и др.] // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2017. - № 4.

7. Новикова, О. В. Лечение рецидивов атипической гиперплазии и начального рака эндометрия после самостоятельной гормонотерапии / О. В. Новикова, Е. Г. Новикова, Н. Н. Волченко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 1.

8. Новикова, О. В. Самостоятельная гормонотерапия предрака и начального рака эндометрия: За и Против. / О. В. Новикова, Ю. Ю. Андреева, Е. Г. Новикова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2014. - Том 60, № 3.

9. Пашов, А. И. Консервативное лечение начального рака эндометрия / А. И. Пашов Е. Н Сивова // Тезисы I Национального конгресса «Онкология репродуктивных органов от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению» (19-

21 мая 2016 года, Москва) // Исследования и практика в медицине. - М. : КВАЗАР, 2016. - 194 с.

10. Пашов, А. И. Самостоятельная гормонотерапия начального рака эндометрия в репродуктивном возрасте / А. И. Пашов, В. Б. Цхай // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 6 (76), часть 2. - С. 49.

11. Рубцова, Н. А. Рак эндометрия: предоперационное стадирование. Сопоставление информативности ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии / Н. А. Рубцова, Е. Г. Новикова, В. Е. Синицын [и др.] // Вестн. ренгенрадиолог. - 2012. - Т. 2, №1.- С. 34-44.

12. Чулкова, О. В. Предрак и рак эндометрия у пациенток репродуктивного возраста (клиника, диагностика, лечение) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.14 / Чулкова Ольга Владимировна. - М., 2003. - 208 с.

13. Arora, V. Endometrial cancer / V. Arora, M. A. Quinn // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Quinn. - 2012. - N 26. - P. 311-324.

14. Baek, J. S. Fertility-preserving treatment in complex atypical hyperplasia and early endometrial cancer in young women with oral progestin: Is it effective? / J. S. Baek, W. H. Lee, W. D. Kang [et al.] // Obstet. Gynecol. Sci. - 2016 Jan. - N 59(1). - P. 2431. - doi: 10.5468/ogs.2016.59.1.24. Epub 2016 Jan 15.

15. Bokhman, J. V. Can primary endometrial carcinoma stage I be cured with-outsurgery and radiation therapy? / J. V. Bokhman, O. F. Chepick, A. T. Volkova [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1985. - Vol. 20. - P. 139-55.

16. Cade, T. J. Progestogen treatment options for early endometrial cancer / T. J. Cade, M. A. Quinn, R. M. Rome [et al.] // BJOG. - 2010. - N 117. - P. 879-884.

17. Carneiro, M. M. Fertility-preservation in endometrial cancer: is it safe? Review of the literature / M. M. Carneiro, R. M. Lamaita, M. C. Ferreira [et al.] // JBRA Assist Reprod. - 2016 Dec 1. - N 20 (4). - P. 232-239.

18. Chen, M. Oncologic and reproductive outcomes after fertility-sparing management with oral progestin for women with complex endometrial hyperplasia and endometrial cancer / M. Chen, Y. Jin, Y. Li [et al.] // Int. J. Gynaecol Obstet. - 2016 Jan. - N 132(1). - P. 34-38. - doi: 10.1016/j.ijgo.2015.06.046. Epub 2015 Oct 1.

19. Chiva, L. Sparing fertility in young patients with endometrial cancer / L. Chiva, F. Lapuente, L González-Cortijo. [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2008. - N 111. -S101-S104.

20. Colombo, N. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up / N. Colombo, C. Creutzberg, F. Amant [et al.] // Annals of Oncology. - 2016. - N 27. - P. 16-41.

21. De Felice, F. Fertility preservation in gynecologic cancers // Ecancer medical science / F. De Felice, C. Marchetti, A. Di Pinto [et al.] // 2018 Jan 16. - N 12. - P. 798. - doi: 10.3332/ecancer.2018.798. eCollection 2018.

22. De Marzi, P. Hysteroscopic resection in fertility-sparing surgery for atypical hyperplasia and endometrial cancer: safety and efficacy / P. De Marzi, A. Bergamini, S. Luchini [et al.] // J. Minim Invasive Gynecol. - 2015. - N 22. - P. 1178-1182.

23. Dhar, K. K. Is levonorgestrel intrauterine system effective for treatment of early endometrial cancer? Report of four cases and review of the literature / K. K. Dhar, T. Needhi Rajan, M. Koslowski [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 97. - P. 924.

24. Duska, L. R. Endometrial cancer in women 40 years old or younger / L. R., Duska A. Garrett, B. R. Rueda [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2001. - N 83. - P. 388-393.

25. Eftekhar, Z. Efficacy of MA acetate (megace) in the treatment of patients with early endometrial adenocarcinoma: our experiences with 21 patients / Z. Eftekhar, N. Izadi-Mood, F. Yarandi [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer 2009. - N 19. - P. 249.

26. Elizur, S. E. Outcome of in vitro fertilization treatment in infertile women conservatively treated for endometrial adenocarcinoma / S. E. Elizur, M. E. Beiner, J. Korach [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - N 88. - P. 1562-1567.

27. Epplein, M. Endometrial hyperplasia risk in relation to recent use of oral contraceptives and hormone therapy / M. Epplein, S. D Reed, L. F. Voigt [et al.] // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2012 Oct.

28. Falcone, F. Fertility preservingtreatment with hysteroscopic resection followed by progestin therapy in young women with early endometrial cancer / F. Falcone, G., Laurelli S. Losito [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2017. - N 28. - P. e2.

29. Fan, Z. Fertility-Preserving Treatment in Young Women With Grade 1 Presumed Stage IA Endometrial Adenocarcinoma A Meta-Analysis / Z. Fan, H. Li, R. Hu [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2018 Feb. - N 28 (2). - P. 385-393.

30. Feichtinger, M. Fertility preservation in women with cervical, endometrial or ovarian cancers / M. Feichtinger, K. A. Rodriguez-Wallberg // Gynecologic Oncology Research and Practice. - 2016. - N 3.

31. Fukui, Y. Polycystic Ovarian Morphology may be a Positive Prognostic Factor in Patients with Endometrial Cancer who Achieved Complete Remission after Fertility-Sparing Therapy with Progestin / Y. Fukui, A. Taguchi, K. Adachi [et al.] // Asian Pac J. Cancer Prev. - 2017 Nov 26. - N 18 (11). - P. 3111-3116.

32. Gallos, I. D. Regression, relapse and live birth rates after fertility sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: systematic review and metanalysis // I. D. Gallos, J. Yap, M. Rajkhowa [et al.] // Am. J. Obstet Gynecol. - 2012. -Vol. 207. 266 e. - P. 1-12.

33. Giampaolino, P. Hysteroscopic Endometrial Focal Resection followed by Levonorgestrel Intrauterine Device Insertion as a Fertility-Sparing Treatment of Atypical Endometrial Hyperplasia and Early Endometrial Cancer: A Retrospective Study / P. Giampaolino, A. Di Spiezio Sardo, A. Mollo [et al.] // J. Minim Invasive Gynecol. - 2018 Jul 11. - pii: S1553-4650(18)30347-9.

34. Gotlieb, W. H. Outcome of fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer / W. H. Gotlieb, M. E. Beiner, B. Shalmon [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2003. - N 102. - P. 718-725.

35. Greenwald, Z. R. Does hormonal therapy for fertility preservation affect the survival of young women with early-stage endometrial cancer? / Z. R Greenwald, L. N. Huang, M. D. Wissing [et al.] // Cancer. - 2017 May 1. - N 123 (9). - P. 1545-1554. -doi: 10.1002/cncr.30529. Epub 2016 Dec 27.

36. Gunderson, C. C. Oncologic and reproductive outcomes with progestin thera-pyin women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review / C. C. Gunderson, A. N. Fader, K. A. Carson [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2012. -Vol. 125. - P. 477.

37. Gungor, T. Clinicopathologic characteristics and treatment features of women with the incidental diagnosis of endometrial adenocarcinoma during infertility follow-up in Ankara, Turkey. Taiwan / T. Gungor, N. Cetinkaya, H. Yalcin [et al.] // J. Obstet. Gynecol. - 2016 Jun. - N 55 (3). - P. 309-313.

38. Guo, Q. Fertility-conservation combined therapy with hysteroscopic resection and oral progesterone for local early stage endometrial carinoma in young women / Q. Guo, S. Gao, F. Xie, et al. // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - N 8. - P. 13804Y13810.

39. Hahn, H. Conservative treatment with Progestin and pregnancy outcomes in endometrial cancer / H. Hahn, H. Kim, K. Kim [et al.] // International Journal of Gynecology. - 2009. - N 107S2. - S413-S729.

40. Han, A. R. Pregnancy outcomes using assisted reproductive technology after fertility-preserving therapy in patients with endometrial adenocarcinoma or atypical complex hyperplasia / A. R. Han, Y. S. Kwon, D. Y. Kim [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer -2009. - N 19. - P. 147-151.

41. Ichinose, M. The influence of infertility treatment on the prognosis of endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia / M. Ichinose, A. Fujimoto, Y. Osuga [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2013. - Vol. 23. - P. 288-293.

42. Imai, M. MPA acetate therapy for patients with adenocarcinoma of the endo-metrium who wish to preserve the uterus-usefulness and limitations / M. Imai, T. Jobo, R. Sato [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2001. - N 22. - P. 217-220.

43. Inoue, O. Factors affecting pregnancy outcomes in young women treated with fertility-preserving therapy for well-differentiated endometrial cancer or atypical endo-metrial hyperplasia / O. Inoue, T. Hamatani, N. Susumu [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2016 Jan 15. - N 14. - P. 2.

44. Jadoul, P. Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma / P. Jadoul, J. Donnez // Fertil. Steril. - 2003. - N 80. - P. 1315-1324.

45. Kaku, T. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometria hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome / T. Kaku, H Yoshikawa., H. Tsuda [et al.] // // Cancer Letters. - 2001. -N 167. - P. 39-48.

46. Kessous, R. The risk of female malignancies after fertility treatments: a cohort study with 25-year follow-up / R. Kessous, E. Davidson, M. Meirovitz [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2016 Jan. - N 142 (1). - P. 287-93. - doi: 10.1007/s00432-015-2035-x. Epub 2015 Sep 4.

47. Kim, D. H. Dilatation and curettage is more accurate than endometrial aspiration biopsy in early-stage endometrial cancer patients treated with high dose oral progestin and levonorgestrel intrauterine system / D. H. Kim, S. J. Seong, M. K. Kim [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2017 Jan. - N 28(1). - P. e1. - doi: 10.3802/jgo.2017.28.e1. Epub 2016 Aug 2.

48. Kim, M. K. Combined medroxyprogesterone acetate/levonorgestreleintrauter-ine system treatment in young women with early-stage endometrial cancer / M. K. Kim, Ju. Seong Seok, Kim You Shin [et al.] // Am. J. Obstet Gynecol. 2013. - N 209. - P. 358.e1-4.

49. Kim, Y. B. Progestin alone as primary treatment of endometrial carcinoma in premenopausal women. Report of seven casesand review of the literature / Y. B. Kim, C. H. Holschneider, K. Ghosh [et al.] // Cancer. - 1997. - N 79. - P. 320-327.

50. Kinkel, K. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-anal-ysis / K. Kinkel, Y. Kaji, K. K. Yu [et al.] // Radiology. - 1999. - Vol. 212. - P. 711.

51. Kudesia, R. Reproductive and oncologic outcomes after progestin therapy for endometrial complex atypical hyperplasia orcarcinoma / R. Kudesia, T. Singer, T. A. Ca-puto [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014. - N 210. - P. 255.e1-4.

52. La Russa, M. Conservative management of endometrial cancer: a survey amongst European clinicians / M La Russa, I Zapardiel, M. J. Halaska [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2018 Aug. - N 298 (2). - P. 373-380.

53. Laurelli, G. Conservative treatment of earlyendometrial cancer: preliminary results of a pilot study / G. Laurelli, V. G. Di, C. Scaffa [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2011. - N 120. - P. 43-46.

54. Laurelli, G. Long-Term Oncologic and Reproductive Outcomes in Young Women With Early Endometrial Cancer Conservatively Treated: A Prospective Study and Literature Update / G. Laurelli, F. Falcone, M. S. Gallo [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2016 Nov. - N 26 (9). - P. 1650-1657.

55. Le Digabel, J. F. Young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma stage I: will conservative treatment allow pregnancy? Results of a French multicentric survey / J. F. Le Digabel, C. Gariel, L. Catala [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2006. - N 34. - P. 27-33.

56. Lee, S. Y. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia in Korean women / S. Y. Lee, M. K. Kim, H. Park [et al.] // J. Gynecol. - Oncol. 2010. - N 21. - P. 102-105.

57. Li, H. Z. Letrozole as primary therapy for endometrial hyperplasia in young women / H. Z. Li, X. N. Chen, J. Qiao // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2008. - N 100. - P. 10-12.

58. Li, M. Fertility outcomes in infertile women with complex hyperplasia or complex atypical hyperplasia who received progestin therapy and in vitro fertilization / M. Li, J. L. Song, Y. Zhao [et al.] // J. Zhejiang Univ. Sci. B. - 2017 Nov. - N 18 (11). - P. 0221025. - doi: 10.1631/jzus.B1600523.

59. Mao, Y. Outcomes of conservative therapy for young women with early endometrial adenocarcinoma / Y. Mao, X., Wan Y. Chen [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - N 93. - P. 283-285.

60. Mazzon, I. Conservative surgical management of stage IA endometrial carcinoma for fertility preservation / I. Mazzon, G. Corrado, V Masciullo [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - N 93. - P. 1286-1289.

61. Minaguchi, T. Combined phospho-Akt and PTEN expressions associated with post-treatment hysterectomy after conservative progestin therapy in complex atypical hyperplasia and stage Ia, G1 adenocarcinoma of the endometrium / T. Minaguchi, S. Nak-agawa, Y. Takazawa [et al.] // Cancer Lett. - 2007. - N 248. - P. 112-122.

62. Minig, L. Progestin intrauterine device and GnRH analogue for uterus-spar-ingtreatment of endometrial precancers and welldifferentiated early endometrial carcinoma in young women / L. Minig, D. Franchi, Boveri S. [et al.]// Ann. Oncol. 2011. - N 22. - P. 643-649.

63. Montz, F. J. Intrauterine progesterone treatment of early endometrial cancer / F. J. Montz, R. E. Bristow, A. Bovicelli [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - N 186. - P. 651-657.

64. Nieves-Neira, W. Hormonal strategies in gynecologic cancer: Bridging biology and therapy / W. Nieves-Neira, J. J. Kim, D. Matei // Gynecol. Oncol. - 2018 Aug. - N 150 (2). - P. 207-210.

65. Niwa, K. Outcome of fertility-preserving treatment in young women with endometrial carcinomas / K. Niwa, K., Tagami, Z. Lian [et al.] // BJOG. - 2005. - N 112. -P. 317-320.

66. Nomura, H. Long-term outcomes of fertility-sparing treatment of atypical polypoid adenomyoma with medroxyprogesterone acetate / H. Nomura, Y. Sugiyama, T. Tanigawa [et al.] // Arch Gynecol. Obstet. - 2016 Jan. - N 293 (1). - P. 177-181. - doi: 10.1007/s00404-015-3824-9. Epub 2015 Jul 26.

67. Ohyagi-Hara, C. Efficacies andpregnant outcomes of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrioid adenocarcinoma and complex atypical hyperplasia: our experience and a reviewof the literature. / C. Ohyagi-Hara, K. Sawada, I. Aki, et al. // Arch. Gynecol. Obstet. - 2015. - N 291. - P. 151Y157.

68. Ota, T. linicopathologic study of uterine endometrial carcinoma in young women aged 40 years and younger / T. Ota, M. Yoshida, M. Kimura, [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2005. - N 15. - P. 657-662.

69. Park, H. Effectiveness of high-dose progestin and long-term outcomes in young women with early-stage, well differentiated endometrioid adenocarcinoma of uterine endometrium / H. Park, J. M. Seok, B. S. Yoon [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. -N 285. - P. 473-478.

70. Park, J. Y. Long-term oncologic outcomes after fertility-sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer (KGOG 2002) / J. Y Park., Kim D. Y., Kim J. H. [et al.] // European Journal of Cancer. - 2013. - N 49. - P. 868874.

71. Park, J. Y. Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adeno-carcinoma after successful fertility-sparing management using progestin / J. Y. Park, S. H. Lee, S. J. Seong [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013 Apr. - N 129 (1). - P. 7-11.

72. Park, J. Y. Significance of body weight change during fertility-sparing progestin therapy in young women with early endometrial cancer / J. Y. Park, S. J. Seong, T. J. Kim [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2017 Jul. - N 146 (1). - P. 39-43. - doi: 10.1016/j.ygyno.2017.05.002. Epub 2017 May 16.

73. Perry, T. Prolonged concervative treatment of endometrial cancer patients. More than 1 pregnancy can be achieved / T. Perry, J. Korach, W. H. Goetlieb [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - Vol. 21. -P. 72-78.

74. Pronin, S. M. Fertility-sparing treatment of early endometrial cancer and complex atypicalhyperplasia in young women of childbearing potential / S. M. Pronin, O. V. Novikova, J. Y. Andreeva [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2015. - N 25. - P. 1010Y1014.

75. Randall, T. C. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40 / T. C. Randall, R. J. Kurman // Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 90, N 3. - P. 434-440.

76. Signorelli, M. Fertilitysparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases / M. Signorelli, G. Caspani, C. Bonazzi [et al.] // BJOG. - 2009. - N 116. - P. 114118.

77. Simpson, A. N. Fertilitysparingtreatmentofcomplexatypicalhyperplas-iaandlowgrade endometrial cancer using oral progestin / A. N. Simpson, T. Feigenberg, A. Clarke Blaise [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2014. - N 133. - P. 229-233.

78. Ushijima, K. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with MPA acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women / K. Ushijima, H. Yahata, H. Yoshikawa [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - N 25. - P. 27982803.

79. Walsh, C. Coexisting ovarian malignancy in young women with endometrial cancer / C Walsh., C. Holschneider, Y. Hoang [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 106. - P. 693-699.

80. Wang, C. J. Fertility-preserving treatment in young women with endometrial adenocarcinoma: a long-term cohort study / C. J. Wang, A. Chao, L. Y. Yang [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2014. - N 24. - P. 718Y728.

81. Wang, Y. Fertility-preserving treatment in women with early endometrial cancer: the Chinese experience / Y. Wang, J. X. Yang // Cancer Manag. Res. - 2018 Dec 7. - N 10. - P. 6803-6813.

82. Wheeler, D. T. Histologic alterations in endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins / D. T. Wheeler, R. E. Bristow, R. J. Kur-man // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - N 31. - P. 988-998.

83. Yahata, T. Longterm conservative therapy for endometrial adenocarcinoma in young women / T. Yahata, K. Fujita, Y. Aoki [et al] // Hum. Reprod. - 2006. - N 21. -P. 1070-1075.

84. Yamagami, W. Is repeated high-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) therapy permissible for patients with early stage endometrial cancer or atypical endome-trial hyperplasia who desire preserving fertility? / W. Yamagami, N., Susumu T. Makabe [et al.] // J. Gynecol. Oncol. 2018 Mar. - N 29 (2). - P. e21. - doi: 10.3802/jgo.2018.29.e21. Epub 2018 Jan 2.

85. Yamagami, W. Thirty-four successful cases of pregnancy following fertility-preserving hormonal therapy for endometrial cancer. University, Tokyo, Japan, 2 Shizuoka Red Cross Hospital, Shizuoka, Japan / W. Yamagami N. Susumu, Y. Ichikawa [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2012. - N 125. - S3-S167.

86. Yang, B. Insulin resistance and overweight prolonged fertility-sparing treatment duration in endometrial atypical hyperplasia patients / B. Yang, L. Xie, H. Zhang [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2018 May. - N 29 (3). - P. e35.

87. Yang, Y. C. Reevaluating the safety of fertilitysparing hormonal therapy for early endometrial cancer / Y. C. Yang, C. C. Wu, C. P. Chen [et al.] // Gynecol. Oncol. -2005. - N 99. - P. 287-293.

88. Yu, M. Fertility-preserving treatment in young women with well-differentiated endometrial carcinoma and severe atypical hyperplasia of endometrium / M. Yu, J. Yang, M. Wu [et al.] // Fertility and Sterility. - 20009 Dec. - Vol. 92, N 6.

89. Yu, M. Outcome analysis of conservative treatment of well-differentiated endometrial adenocarcinoma and severe atypical hyperplasia in young women / M. Yu, K. Shen, J. X. Yang, et al. // Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih. - 2006. - N 41. - P. 242245.

90. Zapardiel, I. Assisted reproductive techniques after fertility-sparing treatments in gynaecological cancers / I. Zapardiel, M. Cruz, M. D. Diestro [et al.] // Human Reproduction Update. - 2016. - Vol. 0, N 0. - P. 1-25.

91. Zhou, H. Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Combined With a Levo-norgestrel-Releasing Intrauterine System or Letrozole for Fertility-Preserving Treatment of Endometrial Carcinoma and Complex Atypical Hyperplasia in Young Women / H. Zhou, D. Cao, J. Yang [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2017 Jul. - N 27 (6). - P. 11781182. - doi: 10.1097/IGC.