Разработка дифференцированного подхода к ведению женщин репродуктивного возраста с атипической гиперплазией и начальным раком эндометрия на основании метилирования генов: CDO1; PITX2; CDH13 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гаджиева Любовь Тимуровна

• Гаджиева Любовь Тимуровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Гаджиева Любовь Тимуровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и классификация гиперплазии эндометрия и рака эндометрия

1.2 Факторы риска развития атипической гиперплазии эндометрия и рака эндометрия

1.3 Современные методы диагностики, дифференцированного подхода, мониторинга и прогнозирования исходов лечения женщин репродуктивного возраста с атипической гиперплазией эндометрия и начальным раком эндометрия (!Л стадии G1)

1.4 Органосохраняющее лечение атипической гиперплазии эндометрия и начального рака эндометрия (!Л стадии G1) у женщин в репродуктивном

возрасте

1.5. Молекулярно-генетические методы дифференциальной диагностики

атипической гиперплазии эндометрия и начального рака эндометрия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и конечные точки исследования

2.2 Клиническая характеристика пациенток

2.2.1 Методы исследования

2.2.2 Лечебный этап (хирургический)

2.2.3 Морфологическая верификация диагноза

2.2.4 Лечебный этап (гормонотерапия)

2.2.5 Оценка патоморфологического ответа на лечение

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1 Метод MS-HRM, для оценки уровня метилирования генов в образцах

эндометрия перед планированием органосохраняющего лечения

2.4 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика фенотипов пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и начальным раком эндометрия ([Л стадии G1)

3.2 Клинико-анамнестические данные пациенток

3.3 Оценка патологоанатомического ответа атипической гиперплазии эндометрия и рака эндометрия (1А стадии G1) на 3 и 6 месяцах лечения

3.4 Оценка репродуктивных исходов у женщин с атипической гиперплазией эндометрия и раком эндометрия (1А стадии G1)

3.5 Анализ метилирования генов CDO1; Р1ТХ2; CDH13 в образцах эндометрия у женщин репродуктивного возраста с атипической гиперплазией эндометрия и раком эндометрия (1А стадии G1), планирующих

органосохраняющее лечения, у здоровых женщин и в группе сравнения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка дифференцированного подхода к ведению женщин репродуктивного возраста с атипической гиперплазией и начальным раком эндометрия на основании метилирования генов: CDO1; PITX2; CDH13»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Проблема атипической гиперплазии (далее - АГЭ) и начального рака эндометрия (далее - РЭ ^ стадии, высокой степени дифференцировки (далее -G1)) актуальна преимущественно для женщин репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность. Поскольку заболевание ассоциировано с хронической ановуляцией и бесплодием, у многих женщин не реализована детородная функция.

Важнейшим этиологическим фактором развития гиперпластического процесса является гиперэстрогения в условиях абсолютной или относительной гипопрогестеронемии [17]. К факторам риска развития атипической гиперплазии и рака эндометрия в молодом возрасте относятся первичное бесплодие, ожирение, сахарный диабет 2 типа, гипофункция щитовидной железы, синдром поликистозных яичников (далее - СПКЯ) и фолликулярные кисты яичника.

В пользу гиперэстрогении как патогенетического звена атипической гиперплазии и рака эндометрия могут свидетельствовать данные о высокой их частоте у больных с СПКЯ, сопровождаемым хронической ановуляцией [8]. Несмотря на то, что СПКЯ в настоящее время относят к факторам риска пролиферативных изменений в эндометрии, степень влияния данного фактора точно не определена.

У молодых женщин с атипической гипеплазией эндометрия и раком эндометрия ]Л стадии G1 в 35-64% случаев выявляются признаки СПКЯ. По данным Я.В. Бохмана гиперплазия эндометрия встречается при СПКЯ еще чаще -в 75-91% случаев. Изучено влияние абсолютной гиперэстрогении с избыточной секрецией эстрогенов при эстрогенпродуцирующих опухолях яичников (в частности, при гранулезоклеточных), фолликулярных кистах из-за повышенной секреции эстрогенов эпителиальной выстилкой кисты.

В связи с высокой частотой развития АГЭ и РЭ при раннем менархе (до 12

лет) и поздней менопаузой (после 50 лет), этих женщин также относят к группе высокого риска гиперпластических процеесов. Пролонгированная гормонотерапия считается основным методом лечения данной патологии [24]. Наиболее изученными препаратами являются пероральные гестагены: медроксипрогестерона ацетат (препарат Провера) в монорежиме или в комбинации с Левоноргестрелом (далее - ВМС Мирена) или агонистами ГнРГ (препарат Золадекс) [65].

Лечебный эффект высокоактивных гормональных препаратов приводит к атрофическим изменениям в эндометрии и морфологической ремиссии болезни, создавая тем самым репродуктивное окно для возможности спонтанной беременности или посредством ВРТ технологий (ЭКО) [68]. Однако основной проблемой применения данных препаратов является стойкая атрофия эндометрия, что удлиняет, в последующем, период восстановления и подготовки эндометрия к имплантации и наступлению беременности.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время разными исследовательскими группами проводится поиск актуальных маркеров для повышения эффективности и разработки дифференцированного подхода к лечению атипической гиперплазии и начального рака эндометрия 1А стадии G1 у молодых, репродуктивно активных женщин. Проблема прогнозирования течения болезни, а также подбор оптимального метода лечения предрака и начального рака эндометрия 1А стадии G1 достаточно непростая, принимая во внимание внутривидовую гетерогенность двух патогенетических вариантов развития болезни.

До сих пор остаются нерешенными вопросы в выборе лекарственного средства, его дозировки, длительности и комбинации препаратов для каждой конкретной женщины в определенный возрастной период ее жизни. До настоящего времени определяющим в выборе органосохраняющего лечения являются результаты патологоанатомического диагноза - атипическая гиперплазия

эндометрия и эндометриоидная аденокарцинома эндометрия высокой и средней степени дифференцировки, отсутствие признаков инвазии в мышечный слой (с оценкой с помощью визулизирующих методов обследования: трансвагинального ультразвукового исследования (далее - УЗИ) и магнитно-резонансной томографии органов малого таза с контрастированием (далее - МРТ)), возраст до 45 лет, желание сохранить репродуктивную функцию, согласие на консервативное лечение, отсутствие противопоказаний к гормональному лечению.

Внедрение клинических фенотипов атипической гиперплазии эндометрия и начального рака эндометрия IA стадии G1 позволит усовершенствовать клинические протоколы лечения, для улучшения показателей фертильности у женщин с атипической гиперплазией и начальным раком эндометрия IA стадии G1 в разных возрастных периодах. Исследование молекулярно-генетического профиля позволит прогнозировать проблемы, связанные с плохим ответом на лечение, возможным рецидивом или даже риском прогрессирования заболевания на фоне гормонотерапии атипической гиперплазии эндометрия и рака эндометрия IA стадии G1.

Цель и задачи исследования

Усовершенствование клинического протокола органосохраняющего лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия (FIGO IA стадии, G1) у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в реализации репродуктивной функции, на основании метилирования генов: CDO1; PITX2; CDH13 в образцах эндометрия до начала терапии.

Задача 1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности применения схем консервативной терапии у женщин, репродуктивного возраста с атипической гиперплазией и начальным раком эндометрия (FIGO IA стадии, G1), а также оценить реализацию лечебного этапа в зависимости от длительности терапии.

Задача 2. Оценить эффективность консервативной терапии атипической гиперплазии и начального рака эндометрия (FIGO IA стадии, G1), в зависимости от клинического фенотипа заболевания.

Задача 3. Изучить морфологические и иммуногистохимические признаки гормонального патоморфоза в эндометрии на фоне проводимой гормонотерапии. Задача 4. Исследовать метилирование генов CDO1; PITX2; CDH13 в образцах эндометрия до начала лечения для прогнозирования исходов гормонотерапии. Задача 5. Усовершенствовать алгоритм дифференцированного ведения пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и начальным раком эндометрия (FIGO IA стадии, G1), заинтересованных в сохранении репродуктивной функции.

Научная новизна

В рамках диссертационной работы разработан и обоснован дифференцированный подход к лечению пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и начальным раком эндометрия IA стадии G1, планирующих реализацию репродуктивной функции.

На основании полученных клинических данных, сформированы клинические фенотипы атипической гиперплазии и начального рака эндометрия IA стадии G1 у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в сохранении фертильности, изучены различия в исходах их лечения.

Проведено исследование метилирования генов CDO1; PITX2; CDH13 в образцах эндометрия женщин с атипической гиперплазией и начальным раком эндометрия в репродуктивном периоде перед планированием органосохраняющего лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Механизмы влияния прогестерона на результативность консервативного лечения недостаточно ясны. С одной стороны, предполагается, что прогестины

могут индуцировать апоптоз клеток эндометриальной карциномы (далее - ЭК). Так, по данным L. McGlorthan и соавт. (2021), прогестерон индуцирует апоптоз путем активации каспазы-8 в клетках ЭК [130]. Можно также предположить, что более медленная пролиферация клеток ЭК, подвергающихся воздействию прогестерона [131], может способствовать их элиминации иммунными клетками, а при отсутствии лечения иммунные клетки не успевают уничтожить активно пролиферирующие ЭК-клетки. Известно, что иммунные клетки, особенно Т-клетки, используют лиганд Fas (FasL или CD95L) и TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF) для активации апоптоза в раковых клетках [37].

Одним из ключевых факторов развития рака являются мутации или эпигенетические нарушения генов-супрессоров опухолей (далее - TSG). Эти гены контролируют развитие изменения клеток в циклах роста и деления и поддерживают целостность генома, а их молчание способствует выживанию и пролиферации раковых клеток [46]. Снижение эксперссии TSG может привести к снижению апоптоза клеток, индуцированного различными сигнальными путями. Например, было показано, что метилирование промотора CDH13 повышает жизнеспособность клеток немелкоклеточного рака легкого, у пациентов, подвергшихся воздействию цисплатина, путем блокирования апоптоза из-за повреждений ДНК [45].

Исследования влияния метилирования CDO1 на выживаемость раковых клеток показали, что подавление экспрессии CDO1 ингибирует ферроптоз в клетках рака желудка. В то же время при этом восстанавливается уровень клеточного GSH и снижается содержание малонового диальдегида, одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов [56]. Известно, что IFN-y, продуцируемый CD8+ Т-клетками, индуцирует ферроптоз раковых клеток путем связывания с IFNyR и активации нескольких сигнальных путей. Эти данные указывают на то, что снижение экспрессии CDO1 в клетках ЭК может повысить их выживаемость при взаимодействии с иммунными клетками [106]. Эти факты позволили нам предположить, что эпигенетическое молчание TSG может влиять на результаты лечения РЭ. В данном исследовании мы показали, что

метилирование TSG способно негативно влиять на результаты лечения прогестинами, и таким образом, указывает на связь TSG и сигнальных путей, активируемых прогестероном в клетках ЭК.

В результате исследования стало возможным с высокой долей вероятности прогнозировать исходы органосохраняющего лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия 1А стадии G1 у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в сохранении фертильности.

Разработаны клинические фенотипы атипической гиперплазии и рака эндометрия 1А стадии G1, позволяющие дифференцированно подходить к выбору и длительности гормонотерапии с целью предотвращения избыточного или недостаточного воздействия гормонов на эндометрий.

Разработана высокоточная модель прогнозирования исходов органосохраняющего лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия 1А стадии G1. Определены гены-маркеры, метилирование которых предсказывает исходы лечения.

Установлено, что при отсутствии метилирования генов СВ01; Р1ТХ2; СВИ13 возможно пролонгированное лечение под контролем ультразвукового исследования и обязательного морфологического контроля каждые 3 месяца. Метилирование вышеупомянутых генов в образцах рака эндометрия 1А стадии G1 указывает на низкую эффективность консервативной терапии у пациентов и целесообразность проведения у них программ по сохранению фертильности.

Результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе при обучении ординаторов, аспирантов, врачей акушеров-гинекологов и врачей смежных специальностей на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и кафедре акушерства и гинекологии Института профессионального образования ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение позволит усовершенствовать и персонифицировать алгоритмы обследования и

ведения пациенток с атипической гиперплазией и раком эндометрия 1А стадии G1 в репродуктивном возрасте с целью сохранения фертильности.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения задач проведены проспективное и ретроспективное исследования, в которые суммарно были включены 56 пациенток. Для изучения факторов, влияющих на исходы органосохраняющего лечения женщин репродуктивного возраста с АГЭ и РЭ, был проведен проспективный анализ клинических данных.

Вторым этапом работы был поиск генов маркеров ранней диагностики, мониторинга чувствительности опухоли к гормонотерапии и предикции исходов гормонального лечения, а также маркеров рецидива заболевания, в связи с чем было проведено ретроспективное исследование.

Диссертационное исследование было одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований - Локальным этическим Комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (протокол № 21-23 от 16.11.2023). Исследование было инициировано после получения одобрения указанного комитета и выполнено в соответствии с ФЗ РФ от 27.07.2006 года № 152-ФЗ (с изменениями на 29.07.2017 года) «О персональных данных», с ФЗ РФ от 21.11.2011 года № 323-ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» (статья 13 «Соблюдение врачебной тайны»), а также положениями Хельсинкской декларации, разработанной Всемирной медицинской ассоциацией [12].

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе темы научной работы, формулировке цели, разработке задач и дизайна исследования, осуществлении сбора анамнеза, информировании пациентов. Автор непосредственно участвовал в лечебном

процессе: выполнял гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием (далее - РДВ) перед началом гормонотерапии и на этапах органосохраняющего лечения, а также после завершения лечения, принимал участие в выборе схем и продолжительности гормонотерапии в отделении инновационной онкологии и гинекологии федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Автором осуществлялся забор ткани эндометрия, и непосредственное участие в исследованиях с оценкой уровня метилирования генов в образцах эндометрия. Автором была проведена клиническая интерпретация клинических и лабораторных результатов, статистическая обработка и обобщение полученных данных, осуществлена работа по апробации результатов исследования, подготовка основных публикаций по выполненной работе и представление данных на российских и международных конгрессах и конференциях.

Автором лично была произведена выборка пациенток для получения репрезентативных данных. Автор лично выделил клинические фенотипы АГЭ и РЭ в репродуктивном возрасте и алгоритмы дифференцированной тактики ведения с учетом клинических и молекулярно-генетических особенностей.

Положения, выносимые на защиту

1. Выделение клинических фенотипов позволяет оптимизировать подходы к сохранению репродуктивной функции у пациенток с АГЭ и РЭ 1А стадии G1. Наиболее неблагоприятным течением, связанным с возможным отсутствием эффекта на фоне проводимого лечения, высоким риском развития рецидива заболевания и высокой частотой неразвивающейся беременности после достижения морфологической ремиссии, характеризуется клинический фенотип рака эндометрия в сочетании с СПКЯ и ожирением.

2. Выделение группы пациенток репродуктивного возраста с АГЭ и РЭ 1А стадии G1 с достигнутым полным патоморфологическим ответом на гормональное лечение через 3 месяца, с учетом фенотипа, позволяет сократить продолжительность терапии с целью дальнейшего направления к репродуктологу, для минимизации негативного влияния на рецептивность эндометрия и, в последующем на имплантацию.

3. Оценка уровня метилирования генов СВ01 и СВИ13 в образцах эндометрия при атипической гиперплазии и раке эндометрия 1А стадии G1 перед началом гормонотерапии может определить группу пациенток, у которых будет достигнут полный ответ на лечение с высокой точностью (АиС=0,96).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспортам научных специальностей 3.1.4. Акушерство и гинекология и 3.1.6. Онкология, лучевая терапия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно пунктам 1, 4 и 5 паспорта 3.1.4. Акушерство и гинекология; пунктам 2, 3 паспорта 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Степень достоверности и апробация результатов

Автором проделана большая работа по обследованию и анализу данных пациенток с атипической гиперплазией и раком эндометрия 1А стадии G1 в репродуктивном возрасте, которые были включены в исследование по теме диссертации. В работе использовались современные лабораторные методы, соответствующие поставленным задачам (иммуногистохимическое исследование образцов эндометрия, оценка уровня метилирования генов в образцах эндометрия). Результаты исследования научно обоснованы. Выводы и практические рекомендации диссертации основаны на результатах проведенной работы.

Достоверность полученных результатов подтверждена проведенным анализом с использованием современных статистических программ. Первичная документация (результаты исследований, индивидуальные регистрационные карты, компьютерные базы данных) проверены и соответствуют материалам, включенным в диссертацию.

Основные положения и результаты научного исследования изложены на XXI Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2020), XI Съезде онкологов России (Ярославль, 2021), VII Национальном научно-образовательный конгрессе «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы» (Москва, 2023), XXIX Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» (Москва, 2023).

Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 11 марта 2024 (протокол № 3).

Публикации по теме диссератации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 3 статьи в журналах, индексируемых в базе данных Scopus, 1 из которых обзорная, а также 3 тезиса в сборниках материалов всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из оглавления, введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложения. Работа представлена на 115 страницах, иллюстрирована 13 рисунками

и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 154 литературных источников, в том числе 25 работ российских и 129 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и классификация гиперплазии эндометрия и рака

эндометрия

Проблема дифференцированного подхода к ведению атипической гиперплазии и начального рака эндометрия 1А стадии G1 становится все более актуальной в современное время [25]. Атипическая гиперплазия эндометрия -является одним из наиболее распространенных предраковых состояний эндометрия у женщин в высокоразвитых странах [7]. Из года в год отмечается стабильный рост заболеваемости у репродуктивно активных женщин, не реализовавших свою детородную функцию [97].

Применяемые методы диагностики основаны на «грубо обобщающих» данных ультразвукового метода исследования (обнаружение гиперплазии эндометрия или полипа эндометрия в полости матки), магниторезонансного исследования (выявление патологии эндометрия без признаков инвазии в миометрий), морфологического исследования (подтвержденный диагноз атипической гиперплазии эндометрия или высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы эндометрия). А стратегии лечения руководствуются исключительно онкологическими стандартами, не учитывающими особенностей репродуктивного функционирования конкретного индивида.

С 2014 года Всемирной организацией здравоохранения (далее - ВОЗ) принята новая классификация, которая включает гиперплазию эндометрия без атипии (гиперплазия эндометрия, полип эндометрия) и атипическую гиперплазию эндометрия, также известную как эндометриальная интраэпителиальная неоплазия [140, 154].

Международная гистологическая классификация ВОЗ (4-е издание, 2013 г.) рака тела матки (далее - РТМ) включает несколько гистологических типов злокачественных опухолей [28,126,154].

Эпителиальные:

- 8380/3 эндометриальная аденокарцинома;

- 8570/3 вариант с плоскоклеточной метаплазией;

- 8263/3 виллогландулярный вариант;

- 8382/3 секреторный вариант;

- 8480/3 муцинозный рак;

- 8441/3 серозный рак;

- 8310/3 светлоклеточный рак;

- нейроэндокринные опухоли:

- низкой степени злокачественности:

- 8240/3 карциноид;

- высокой степени злокачественности:

- 8041/3 мелкоклеточный нейроэндокринный рак,

- 8013/3 крупноклеточный нейроэндокринный рак;

- 8323/3 смешанная аденокарцинома;

- 8020/3 недифференцированный рак. Смешанные эпителиальные и мезехимальные:

- 8933/3 аденосаркома;

- 8980/3 карциносаркома. Мезенхимальные:

- 8890/3 лейомиосаркома:

- 8891/3 эпителиоидная лейомиосаркома,

- 8896/3 миксоидная лейомиосаркома;

- 8931/3 эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности;

- 8930/3 эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности;

- 8805/3 недифференцированная саркома.

Согласно классификации Я.В. Бохмана I патогенетический вариант развития болезни представляет собой - высокодифференцированную эндометриоидную аденокарциному, а II патогенетический вариант - все остальные морфологические варианты.

Для эндометриоидной аденокарциномы предусмотрена классификация Международной федерации гинекологии и акушерства (далее - FIGO), согласно которой аденокарцинома эндометрия различается по степени дифференцировки:

- высокодифференцированная - G1;

- умеренно-дифференцированная - G2;

- низкодифференцированная - G3.

Однако исключительно для эндометриальной аденокарциномы эндометрия со степенью дифференцировки G1 - G2 может быть рассмотрен вариант органосохраняющего лечения.

Зачастую, при проведении морфологического исследования биопсийного материала, на фоне атипической гиперплазии эндометрия, могут быть пропущены очаги эндометриоидной аденокарциномы эндометрия. Высокоточная диагностика является одной из ведущих, составляющих при планировании органосохраняющего лечения.

До сих пор остаются нерешенными вопросы оптимального подбора лекарственного средства, его дозировки, длительности и комбинации препаратов для каждой конкретной женщины, панирующей органосохраняющее лечение, в определенный возрастной период ее жизни.

Проблема предрака и рака эндометрия достаточно непростая, принимая во внимание многообразие клинических вариаций данного заболевания, скрывающихся за двумя, давно известными, патогенетическими вариантами развития болезни [47,84].

Наконец самой главной задачей, ради которой применяется консервативный вариант лечения, является достижение беременности и родов, однако применение стандартных подходов к лечению атипической гиперплазии и эндометриодной аденокарциномы эндометрия не всегда позволяет сохранить полноценный

функциональный эндометрий [10]. Безусловно, современная концепция лечения предрака и рака эндометрия должна предусматривать мультидисциплинарный подход для достижения лучшего результата [21].

1.2 Факторы риска развития атипической гиперплазии эндометрия и рака

эндометрия

Ведущим фактором риска гиперплазии эндометрия и рака эндометрия является ожирение [66]. Согласно проведенным исследованиям, риск развития прямо пропорционален степени выраженности заболевания [41-43].

Хроническая гиперэстрогения, также связанная с ожирением, является преобладающим фактором риска гиперпластических процессов в эндометрии, реализуемая путем переферической конверсии андрогенов в эстрогены в жировой ткани, и формированием хронических ановуляторных циклов [16]. Более того ожирение, как главный фактор канцерогенеза способствует развитию хронического воспалительного процесса и нарушению метаболических процессов в организме [153].

К другим предрасполагающим факторам риска относят наличие синдрома поликистозных яичников, отсутствие родов в анамнезе, раннее менархе и позднюю менопаузу. Гипергликемия, гиперинсулинемия, формирование резистентности к инсулину, высокий уровень инсулиноподобного фактора роста наряду с гиперадрогенией, повышенным уровнем лютеинизирующего гормона активизируют процессы, ускоряющие рост опухоли [62,92,105].

Синдром Линча считается наиболее известной наследственной формой развитии рака эндометрия, рака толстого кишечника, рака яичников [8,9,36, 49,83,87,139]. Женщины с наследственным синдромом Линча, заболевают раком эндометрия в более молодом возрасте, по сравнению с женщинами в общей популяции [146]. Достаточно редким фактором риска развития рака эндометрия выступают эстрогенпродуцирующие опухоли яичников (гранулезоклеточная, тека-клеточная) [127].

Длительная эстроген содержащая менопаузальная гормональная терапия, наряду с постменопаузальным использованием Тамоксифена в качестве профилактики и лечения рака молочной железы, значительно увеличивает риск развития заболевания [27,142]. К превентивным мерам относят длительный приемом комбинированных оральных контрацептивов с контрацептивной целью, либо с целью лечения СПКЯ, использование внутриматочной системы с левоноргестрелом при лечении доброкачественных процессов эндометрия и курение [41].

1.3 Современные методы диагностики, дифференцированного подхода, мониторинга и прогнозирования исходов лечения женщин репродуктивного возраста с атипической гиперплазией эндометрия и начальным раком

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаджиева Любовь Тимуровна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки / Т.В. Кекеева, А.И. Жевлова, Ю.И. Подистов [и др.] // Молекулярная биология.

- 2006. - Т. 40. - № 2. - С. 224-230.

2. Аномальные маточные кровотечения. Анализ результатов ультрасонографии по системе 1ЕТА / А.И. Давыдов, М.Р. Грибова, М.Ф. Дорфман [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2022. - Т. 21. - №2. -С. 69-76.

3. Аппараты метилирования ДНК при эндометрии и раке эндометрия / В. Чаплакова, Е. Бабусикова, Е. Благовцова [и др.] // Противораковый Рез. - 2016.

- № 36. - С. 4407-4420.

4. Бохман, Я.В. Рак тела матки. - Кишинев, 1972. - 218 с. - Текст: непосредственный.

5. Гиперплазия эндометрия: клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2023. - 45 с. - Текст: непосредственный.

6. Гипоплазия эндометрия в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток после лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия / К.В. Краснопольская, О.В. Новикова, К.М. Исакова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2023. - Т.29. - №1. - С.57-62.

7. Иванов, И.А. Диагностическая значимость ультразвукового исследования при различных видах патологии эндометрия в репродуктивном периоде / И.А. Иванов, К.В. Костюков, Г.Е. Чернуха // Медицинский совет. - 2023. - Т. 17. -№ 5. - С. 22-28.

8. Клиническое значение экспрессии молекулярно-генетических маркеров опухолевого роста при гиперплазии эндометрия и оптимизация гормонотерапии : специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / М.Р. Думановская; Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. - Москва : [б. и.], 2015. - 121 с.

9. Копнин, Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров / Б.П. Копнин. - URL: https://www. rosoncoweb.ru/library/oncogene/ (дата обращения: 20.06.2024)

10. Лечение рецидивов атипической атипической гиперплазии и начального рака эндометрия после самостоятельной гормонотерапии / О.В. Новикова, Е.Г. Новикова, Н.Н. Волченко [и др.] // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - № 1. - С. 68-76.

11. Назаренко, Т.А. Сохранение репродуктивной функции онкологических больных. Руководство для врачей / Т.А. Назаренко, Г.Т. Сухих. - Москва: МЕДпресс-информ, 2022. -160 с. - ISBN 978-5-907504-70-7. - Текст: непосредственный.

12. Оптимизация дифференцированного подхода к ведению пациентов с образованиями яичников : специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология», 14.01.12 «Онкология» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / М. В. Юрова; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова. -Москва : [б. и.], 2022. - 247 с.

13. Оптимизация методов диагностики эпителиальных опухолей яичников : специальность 3.1.4. «Акушерство и гинекология» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Ю. В. Носова; Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. - Москва : [б. и.], 2022. - 187 с.

14. Оптимизация тактики ведения пациенток с полипами эндометрия на основе их клинико-морфологических и молекулярно-биологических особенностей : специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / И. А. Иванов ; Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. - Москва : [б. и.], 2020. - 28 с.

15. Органосохраняющее лечение атипической гиперплазии и начального рака эндометрия в репродуктивном возрасте, исходы лечения / Л.Т. Гаджиева, С.М. Пронин, С. В. Павлович [и др.] // Гинекология. - 2023. - № 2. - C. 177-182.

16. Перспективные предикторы трансформации гиперплазии эндометрия / Т.А. Громова, С.А. Левакова, Н.А. Шешукова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - Т.11. - №4(42). - С.53-59.

17. Предрак эндометрия: определение понятия, тактика /Ю.Ю. Табакман, А.Г. Солопова, А.Х. Биштави [и др.] //Акушерство, гинекология и репродукция. -2016. - T. 10. - № 2. - C. 32-36.

18. Пронин, С.М. Применение рилизинг-систем и агонистов гонадотропин-рилизинг- гормона в лечении атипической гиперплазии и начального рака эндометрия /С.М. Пронин, О.В. Новикова, Ю.Ю. Андреева // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - №1. - C.40-43.

19. Рак тела матки и саркомы матки: клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2021. - 53 с. - Текст: непосредственный.

20. Репродуктивная функция больных с атипической гиперплазией и раком эндометрия IA-стадии в анамнезе: когортное исследование / Л.Г. Джанашвили, Н.А. Хачатрян, Т.А. Назаренко [и др.] // Гинекология. - 2022. - Т. 24. - №4. -C. 277-282.

21. Решетов, И.В. Значение проведенной реформы образования в онкологии для современных специалистов / И.В. Решетов, А.С. Фатьянова // Consilium Medicum. - 2023. - Т.25. - №6. - С. 381-383.

22. Роль генетических и эпигенетических изменений в развитии атипической гиперплазии и начального рака эндометрия / Л.Т. Гаджиева, С.М. Пронин, С.В. Павлович [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 5. - C. 48-54.

23. Савельева, Г. М. Гистероскопия : атлас и руководство / Г. М. Савельева, В. Г. Бреусенко, Л. М. Каппушева - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 248 с. - ISBN 978-5-9704-4381-1. - Текст : электронный // ЭБС "Консультант студента": [сайт]. - URL : https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970443811.html

24. Системный анализ процессов пролиферации и апоптоза в гиперплазированном эндометрии : диссертация кандидата медицинских наук : 05.13.01 / Слукина Татьяна Викторовна; [Место защиты: ГОУВПО "Тульский государственный университет"]. — Тула, 2009. — 129 с. : 17 ил..

25. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году/ Под ред. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с. - ISBN 978-5-85502-283-4. - Текст: непосредственный.

26. A Prospective Cohort Study of Metformin as an Adjuvant Therapy for Infertile Women Weith Endometrial Complex Hyperplasia / Complex Atypical Hyperplasia and Their Subsequent Assisted Reproductive Technology Outcomes / W.-y Kong, X-a. Liu, N. Zhang [et al.] //Front Endocrinology. - 2022. - № 13. - P.849794.

27. Ali, A.T. Reproductive factors and the risk of endometrial cancer / A.T. Ali // International J Gynecology Cancer. - 2014. - №24. - P.384-493.

28. Amanta, F. FIGO cancer report 2012. Cancer of the corpus uteri / F. Amanta, M. Mirzab, C. Creutzbergc // International J Gynecology Obstetrics. - 2012. - Vol.119. - S 2. - P.110-117.

29. An, M. Prognostic significance of co-existent adenomyosis on outcomes and tumor characteristics of endometrial cancer: a meta-analysis / M. An, H. Duan, Y. Zhang // J Obstet Gynaecol Res. - 2020. - Vol.46. - P. 1851-1863.

30. Analysis of DNA Methylation in Endometrial Biopsies to Predict Risk of Endometrial Cancer / F. Multinu, J. Chen, J.D. Madison [et al.] // Gynecology Oncology. - 2020. - Vol. 156. - № 3. - P.682-688.

31. Analysis of CDO1, PITX2, and CDH13 Gene Methylation in Early Endometrial Cancer for Prediction of Medical Treatment Outcomes / A.M. Krasnyi, L.T. Gadzhieva, D.N. Kokoeva [et al.]// Int. J. Mol. Sci. - 2024. - №25. - P. 4892.

32. Aneuploidy is predicted due to the fact that it is found in piantok with carshinomoindometry and is associated with a lack of hyper-methylation of CDH13 / S. Wedge, Y. T. Okada, T. Okada [et al.] // Cancer Res. - 2008. - № 14. - P. 33543361.

33. Aneuploidy Predicts Outcome in Patients with Endometrial Carcinoma and Is Related to Lack of CDH13 Hypermethylation / Y. Suehiro, E. Okada, T. Okada [et al.] // Clinical Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - № 11. - P. 3354-3361.

34. Annual report to the nation on the status of cancer, part I: national cancer statistics / S. J. Henley, E.M. Ward, S. Scott [et al.] // Cancer. - 2020. - Vol.126. - №10. -P.2225-2249.

35. Antibody therapy to human L1CAM in a transgenic mouse model blocks local tumor growth but induces EMT / K. Doberstein, P.N. Harter, U. Haberkorn [et al.] // International J Cancer. - 2015. - Vol. 136. - P.326-339.

36. APC and beta-catenin protein expression patterns in HNPCC-related endometrial and colorectal cancers / R. Kariola, W.M. Abdel-Rahman, M. Ollikainen [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 4. - № 2. - P. 187-190.

37. Apoptosis: A Janus bifrons in T-cell immunotherapy / Y. G. Lee, N. Yang, L. Chun [et al.] //J. Immunother Cancer. - 2023. - № 11. - e005967.

38. Ayhan, A. Fertility preservation in early-stage endometrial cancer and endometrial intraepithelial neoplasia: A single-center experience / A. Ayhan, Y.A. Tohma, M. Taiwanese // Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2020. - Vol. 5. -P.415-419.

39. Biomolecular and Genetic Prognostic Factors That Can Facilitate Fertility-Sparing Treatment (FST) Decision Making in Early Stage Endometrial Cancer (ES-EC): A Systematic Review/ P. Tanos, S. Dimitriou, G. Gullo [et al.] // Int. J. Molecular Sci. - 2022. - №23. - P. 2653.

40. Biswas, S. Rao, cybernetics of cancer: simple and not much / S. Biswas // Pharmacol. Tam. - 2017. - Vol. 173. - P.118-134.

41. Body mass index trumps age in decision for endometrial biopsy: cohort study of symptomatic premenopausal women / M.R. Wise, P. Gill, S. Lensen [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2016. - Vol.215. - №15. - P.598.e1-8.

42. Body-mass index and risk of 22 specific cancers: a population-based cohort study of 5$24 million UK adults / K. Bhaskaran, I. Douglas, H. Forbes [et al.] // Lancet. -2014. - Vol.384. - P.755-765.

43. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study / G.K. Reeves, K. Pirie, V. Beral [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol.335. - P. 1134.

44. Cancer Statistics, 2022 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A.K.A. Jukes [et al.] // J Clinical. - 2022. - Vol. 72. - P. 7-33.

45. CDH13 promoter methylation regulates cisplatin resistance of non-small cell lung cancer cells / Y. Wang, L. Zhang, J. Yang [et al.] // J. Oncology Lett. 2018. - № 16. - P. 5715-5722.

46. Chen, L. Regulating tumor suppressor genes: Post-translational modifications / L. Chen, S. Liu, Y. Tao // Signal Transduct. Target. Ther. - 2020. - № 5. - P. 90.

47. Clinical consequences of upfront pathology review in the randomised PORTEC-3 trial for high- risk endometrial cancer / S.M. de Boer, B.G. Wortman, T. Bosse [et al.] // Ann Oncology. - 2018. - Vol.29. - № 2. - P.424-430.

48. Clinical Significance of CTNNB1 Mutation and Wnt Pathway Activation in endometrioid endometrial carcinoma / Y. Liu, L. Patel, G. B. Mills [et al.] //J Natl Cancer Inst. - 2014. - Vol. 106. - № 9. - dju245.

49. Clinical significance of microsatellite instability in endometrial carcinoma / J.B. Basil, P.J. Goodfellow, J.S. Rader [et al.] // Cancer. - 2000. - Vol. 89. - № 8. - P. 1758-1764.

50. Committee on Gynecologic Practice, Society of Gynecologic Oncology. The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion no. 631. Endometrial intraepithelial neoplasiaB // Obstetrics Gynecology. - 2015. - Vol.125. - № 5. - P.1272-1278.

51. Comparative performance of the 2009 International Federation of Gynecology and Obstetrics' staging system for uterine corpus cancer / S.N. Lewin, T.J. Herzog, N.I. Barrena Medel [et al.] // Obstetrics Gynecology. - 2010. - Vol.116. - P.1141-1149.

52. Comparison of D&C and office endometrial biopsy accuracy in patients with FIGO grade 1 endometrial adenocarcinoma / M.M. Jr. Leitao, S. Kehoe, R.R. Barakat [et al.] // Gynecology Oncology. - 2009. - Vol. 113. - P. 105-108.

53. Comparison of the effect of oral megestrol acetate with or without levonorgestrel-intrauterine system on fertility-preserving treatment in patients with early-stage endometrial cancer: a prospective, open-label, randomized controlled phase II trial (ClinicalTrials.gov NCT03241914) / Z. Xu, B. Yang, J. Guan [et al.] // J Gynecology Oncology. - 2023. - Vol.34. - № 1. - e32.

54. Conservative Management of Atypical Endometrial Hyperplasia and Early Endometrial Cancer in Childbearing Age Women / S. Uccella, P.C. Zorzato, S. Dababou [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2022. - Vol.58. - № 9. - P.1256.

55. Cysteine dioxygenase 1 is a tumor suppressor gene silenced by promoter methylation in multiple human cancers / M. Brait, S. Ling, J.K. Nagpal [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7. - № 9. - e44951.

56. Cysteine Dioxygenase 1 Mediates Erastin-Induced Ferroptosis in Human Gastric Cancer Cells / S. Hao, J. Yu, W. He [et al.] // Neoplasia. - 2017. - № 19. - P. 10221032.

57. DNA methylation devices for endometrium and endometrial cancer. / V. Chaplakova, E. Babusikova, E. Blagovtsova [et al.] // J. Anticancer Res. - 2016. -№ 36. - P. 4407-4420.

58. DNA methylation profiles in cancer diagnosis and therapy / Y. Pan, G. Liu, F. Zhou [et al.] // Wedge. Experimental Medicine. - 2018. - № 18. - P. 1-14.

59. DNA polymerase 8 and 5 exonuclease domain mutations in endometrial cancer / D.N. Church, S.E.W. Briggs, C. Palles [et al.] // Human Molecylar Genetic. - 2013.

- Vol. 22. - № 14. - P. 2820-2828.

60. DNA-methylation of the homeodomain transcription factor PITX2 reliably predicts risk of distant disease recurrence in tamoxifen-treated, node-negative breast cancer patients - Technical and clinical validation in a multi-centre setting in collaboration with the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) / S. Maier, I. Nimmrich, T. Koenig [et al.] // PathoBiology group, European Journal of Cancer. - 2007. - Vol.43. - Issue 11. - P. 1679-1686.

61. Domchek, S.M. Update on Genetic Testing in Gynecologic / S.M. Domchek, M.E. Robson // Cancer J Clinical Oncology. - 2019. - № 37. - P.2501-2509.

62. Dumesic, D.A. Cancer risk and PCOS / D.A. Dumesic, R.A. Lobo // Steroids. -2013. - Vol.78. - P.782-785.

63. Efficacy and fertility outcomes of levonorgestrel-releasing intra-uterine system treatment for patients with atypical complex hyperplasia or endometrial cancer: a retrospective study / U. Leone Roberti Maggiore, F. Martinelli, G. Dondi [et al.] // J Gynecology Oncology. - 2019. - Vol.30. - № 4. - e57.

64. Efficacy and prognosis of fertility-preserved hysteroscopic surgery combined with progesterone in the treatment of complex endometrial hyperplasia and early endometrial carcinoma / Z. Xu, Y. Tian, J. Fu [et al.] // JBUON. - 2020. - Vol. 25.

- № 3. - P. 1525-1533.

65. Emons, G. The Role of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) in Endometrial Cancer / G. Emons, C. Gründker // Cells. - 2021. - Vol.10. - № 2. -P.292.

66. Endometrial cancer / E.J. Crosbie, S.J. Kitson, J.N. McAlpine [et al.] // Lancet. -2022. - Vol.399. - №10333. - P.1412-1428.

67. Endometrial cancer / P. Morice, A. Leary, C. Creutzberg [et al.] // Lancet. - 2016.

- Vol.387(10023). - P.1094-1108.

68. Endometrial Cancer in Reproductive Age: Fertility-Sparing Approach and Reproductive Outcomes / L. Mutlu, D.D. Manavella, G. Gullo [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol.14. - № 21. - P.5187.

69. Endometrial cancer prognosis in women with endometriosis and adenomyosis: A retrospective nationwide cohort study of 40 840 women / M. Hermens, A.M. van Altena, M. van der Aa // Int. J. Cancer. - 2022. - Vol.150. - №9. - P. 1439-1446.

70. Endometrial cancer: A genetic point of view / B. Bianco, C.P. Barbosa, C.M. Trevisan [et al.] // Transl. Cancer Res. - 2020. - № 9. - P. 7706-7715.

71. Epidermal growth factor receptor signaling enhanced by long-term medroxyprogesterone acetate treatment in endometrial carcinoma. / S. Zhao, X. Chen, X. Lu [et al.] //Gynecology Oncology. - 2007. - Vol.105. - P.45-54.

72. ESGO/ESHRE/ESGE Guidelines for the fertility-sparing treatment of patients with endometrial carcinoma / A. Rodolakis, G. Scambia, F. Planchamp [et al.] // Facts Views Vis Obgyn. - 2023. - Vol.1. - hoac057.

73. ESMO-ESGO- ESTRO consensus conference on endometrial cancer: diagnosis, treatment and follow-up / N. Colombo, C. Creutzberg, F. Amant [ et al.] // Ann Oncology. - 2016. - Vol.27. - P.16-41.

74. Esteller, M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone modification maps / M. Esteller // Nat Reverend Genetic. - 2007. - № 8. - P. 286-298.

75. European Society of Gynecological Oncology Task Force for Fertility Preservation: clinical recommendations for fertility-sparing management in young endometrial cancer patients / A. Rodolakis, I. Biliatis, P. Morice [et al.] // International J Gynecology Cancer. - 2015. - № 25. - P. 1258-1265.

76. Fertility preserving treatment with hysteroscopic resection followed by progestin therapy in young women with early endometrial cancer / F. Falcone, G. Laurelli, S. Losito [et al.] // J Gynecology Oncology. - 2017. - Vol. 28. - №1. - e2.

77. Fertility sparing surgery for stage IA type I and G2 endometrial cancer in reproductive-aged patients: Evidence-based approach and future perspectives / S. G. Vitale, D. Rossetti, A. Tropea [et al.] // Updates Surg. - 2017. - Vol. 69. - P. 29-34.

78. Fertility-preserving treatment with progestin, and pathological criteria to predict responses, in young women with endometrial cancer / K. Yamazawa, M. Hirai, A. Fujito [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - № 22. - P. 1953-1958.

79. Fertility-Sparing Approach in Patients with Endometrioid Endometrial Cancer Grade 2 Stage IA (FIGO): A Qualitative Systematic Review / P. Giampaolino, V. Cafasso, D. Boccia [et al.] // Biomedicine Res International. - 2022. - № 27. - P. 4070368.

80. Fertility-Sparing Approaches in Atypical Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer Patients: Current Evidence and Future Direction / N.-A. Contreras, J. Sabadell, P. Verdaguer [et al.] // International J Molecular Sci. - 2022.

- Vol. 23. - P. 2531.

81. Fertility-Sparing Strategies for Early-Stage Endometrial Cancer: Stepping towards Precision Medicine Based on the Molecular Fingerprint / G. Gullo, G. Cucinella, V. Chiantera [et al.] // Int. J. Molecular Sci. - 2023. - Vol.24. - P. 811.

82. Frequency and characteristics of endometrial carcinoma and atypical hyperplasia detected on routine infertility investigations in young women: a report of six cases / H. Fujiwara, S. Ogawa, M. Motoyama [et al.] // Hum Reprod. - 2009. -Vol.24. - №5. - P.1045-1050.

83. Frequent hypermethylation of MLH1 promoter in normal endometrium of patients with endometrial cancers / T. Kanaya, S. Kyo, Y. Maida [et al.] // Oncogene.

- 2003. - Vol. 22. - № 15. - P. 2352-2360.

84. Gilks, C.B. Poor interobserver reproducibility in the diagnosis of high-grade endometrial carcinoma / C.B. Gilks, E. Oliva, R.A. Soslow // Am J Surg Pathology.

- 2013. - Vol.37. - № 6. - P.874-881.

85. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2021. - Vol.71. - №3. - P.209-9.

86. Gokul, G. DNA methylation and cancer / G. Gokul, S. Khosla // Sub-cell. Biochem. - 2013. - Vol. 61. - P. 597-625.

87. Gynecologic cancer as a "sentinel cancer" for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome / K. H. Lu, M. Dinh, W. Kohlmann [et al.] // Obstetrics Gynecology. - 2005. -Vol. 105. - P. 569-574.

88. HER2 gene amplification and EGFR expression in a large cohort of surgically staged patients with nonendometrioid (type II) endometrial cancer / G.E. Konecny, L. Santos, B. Winterhoff [et al.] // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 10. - P. 89-95.

89. HER-2 is an independent prognostic factor in endometrial cancer: association with outcome in a large cohort of surgically staged patients / C. Morrison, V. Zanagnolo, N. Ramirez [et al.] //J Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24. - № 15. -P. 2376-2385.

90. High frequency of coexistent mutations of PIK3CA and PTEN genes in endometrial carcinoma / K. Oda, D. Stokoe, Y. Taketani [et al.] // Cancer Res. -2005. - Vol. 65. - P. 10669-10073.

91. High frequency of PIK3R1 and PIK3R2 mutations in endometrial cancer elucidates a novel mecha- nism for regulation of PTEN protein stability / L.W.T. Cheung, B.T. Hennessy, J. Li [et al.] // Cancer Discov. - 2011. - № 1. - P.170-185.

92. Hyperinsulinemia is associated with endometrial hyperplasia and disordered proliferative endometrium: a prospective cross- sectional study / W. Shan, C. Ning, X. Luo [et al.] // Gynecology Oncology. - 2014. - Vol.132. - P.606-610.

93. Hypermutability and mismatch repair deficiency in RER+ tumor cells / R. Parsons, G.-M. Li, M.J. Longley [et al.] // Cell. - 1993. - Vol.75. - P.1227-1236.

94. Identification and Validation of MSX1 as a Key Candidate for Progestin Resistance in Endometrial Cancer / L. Yang, Y. Cui, T. Huan [et al.] // OncoTargets Ther. - 2020. - №13. - P. 11669-11688.

95. Improved risk assessment by integrating molecular and clinicopath- ological factors in early-stage endometrial cancer - combined analysis of PORTEC cohorts / E. Stelloo, R.A. Nout, E.M. Osse [et al.] // Clinical Cancer Res. - 2016. - Vol. 22. -№ 16. - P.421-424.

96. Instability of microsatellites in cervical and endometrial carcinomas / O. Helland, A-L. Berresen-Dale, P. Peltomyaki [et al.] // International J Cancer. - 1997. - Vol. 70. - P.499-501.

97. International patterns and trends in endometrial cancer incidence, 1978-2013/ J. Lortet-Tieulent, J. Ferlay, F. Bray [et al.] // J Natl Cancer Insternational. - 2018. -Vol.110. - P.354-361.

98. Kanwal, R. Epigenetic modifications in cancer / R. Kanwal, S. Gupta // Wedge. To my wife. - 2012. - № 81. - P. 303-311.

99. Karelis, A.D. Inclusion of C-reactive protein in the identification of metabolically healthy but obese (MHO) individuals /A.D. Karelis, R. Rabasa-Lhoret // Diabetes Metab. - 2008. - Vol.34. - № 2. - P.183-184.

100. Kurman, R.J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients / R. J. Kurman, P. F. Kaminski, H. J. Norris // Cancer. - 1985. - Vol.56. - №2. - P.403-412.

101. L1CAM in early-stage type I endometrial cancer: results of a large multicenter evaluation / A.G. Zeimet, D. Reimer, M. Huszar [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2013. - Vol. 105. - № 15. - P. 1142-1150.

102. Lack of methylation of the MGMT promoter in cancer endometry / B.J. Rimel, P. Huettner, M.A. Powell [ et al.] //J Gynecology Oncology. - 2009. - № 112. - P. 224-228.

103. LASS2 mediates Nrf2-driven progestin resistance in endometrial cancer / B. Yang, M. Hu, Y. Fu [ et al.] //Am J Transl Res. - 2021. - № 13. - P. 1280-1289.

104. Levine, D. Cancer Genome Atlas Reserach. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma / D. Levine // Nature. - 2013. - Vol. 497. - № 53. - P. 6773.

105. Life-style and metformin for the prevention of endometrial pathology in postmenopausal women / C. Campagnoli, C. Abba, S. Ambroggio [et al.] // Gynecology Endocrinology. - 2013. - №29. - P.119-124.

106. Lin, Z. The crosstalk of CD8+ T cells and ferroptosis in cancer / Z. Lin, S. Zou, K. Wen // Front. Immunology. - 2024. - № 14. - P. 1255443.

107. Long-term outcomes of progestin plus metformin as a fertility-sparing treatment for atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer patients /A. Mitsuhashi, Y. Habu, T. Kobayashi [ et al.] // J Gynecology Oncology. - 2019. - Vol. 30. - № 6.

- e90.

108. Malpica, A. How to approach the many faces of endometrioid carcinoma / A. Malpica // Mod Pathology. - 2016. - Vol.29. - S1. - P.29-44.

109. Mechanism of progestin resistance in endometrial precancer/cancer through Nrf2-survivin pathway / R. Fan, Y. Wang, Y. Wang [ et al.] // Am J Transl Res. -2017. - № 9. - P. 1483-1491.

110. Mechanism of progestin resistance in endometrial precancer/cancer through Nrf2-AKR1C1 pathway /Y. Wang, Y. Wang, Z. Zhang [et al.] //Oncotarget. - 2016.

- № 7. - P. 10363-10372.

111. Medroxyprogesterone acetate plus metformin for fertility-sparing treatment of atypical endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma: trial protocol for a prospective, randomised, open, blinded-endpoint design, dose-response trial / A. Mitsuhashi, Y. Kawasaki, M. Hori [ et al.] // BMJ Open. - 2020. - №10. - e035416.

112. Methylated DNA Collected by Tampons-A to Detect Endometrial New Tool Cancer / H. Fiegl, C. Gattringer, A. Widschwendter [et al.] // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2004. - № 13. - P. 882-888.

113. Methylation of promoters of the CDH13 and SHP1 tumor suppressor gene and their epigenetic regulation using the UHRF1/PRMT5 complex in endometrial carcinoma / Yu. Sheng, H. Wang, D. Liu [et al.] // Gynecology Oncology. - 2016. -Vol. 140. - P. 145-151.

114. Methylation of tumor suppressor gene CDH13 and SHP1 promoters and their epigenetic regulation by the UHRF1/PRMT5 complex in endometrial carcinoma / Y. Sheng, H. Wang, D. Liu [ et al.] // Gynecologic Oncology. - 2016. - Vol. 140. -Issue 1. - P. 145-151.

115. Methylation Profile of Small Breast Cancer Tumors Evaluated by Modified MS-HRM / A.M. Krasnyi, A.A. Sadekova, V.V. Kometova [et al.] // Internaational J Molecular Sci. - 2023. - Vol. 24. - №16. - P. 12660.

116. Molecular analysis of oncogenesanndometry: the importance of complex hyperplasia is unknown about this. Wedge / T.T. Nieminen, A. Gilling, V.M. Abdel-Rahman [et al.] // Cancer Res. - 2009. - № 15. - P. 5772-5783.

117. NCCN Guidelines Version 2.2024 Uterine Neoplasms URL: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1473 (last accessed 28 May 2024)

118. Nrf2 expression in endometrial serous carcinoma sand its precancers / N. Chen, X. Yi, N. Abushahin [et al.] // International J Clinical Exp Pathology. - 2010. - № 4.

- P. 85-96.

119. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review / C.C. Gunderson, A.N. Fader, K.A. Carson [et al.] // Gynecol Oncol. - 2012. - Vol.125. -№2. - P.477-482.

120. Oncological outcomes in fertility-sparing treatment in stage IA-G2 endometrial cancer/ C. Ronsini, L. Mosca, I. Iavarone [ et al.] // Front Oncology. - 2022. - Vol.16.

- № 12. - P. 965029.

121. Overexpressio- of HER-2/neu in uterine serous papillary cancer / A. D. Santin, S. Bellone, M. Gokden [et al.] // Clinical Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - № 5. - P. 1271-1279.

122. Overexpression of DNMT3A/3B may correlate with poor patient survival, hypermethylation, and low expression of ESR1/PGR in endometrioid carcinoma: Cancer Genome Atlas analysis / D. He, H. Wang, Y. Zhang [et al.] // Chinical Medicine J. - 2019. - № 132. - P. 161-170.

123. p53 alteration independently predicts poor outcomes in patients with endometrial cancer: a clinicopathologic study of 131 cases and literature review / E.-J. Lee, T.-J. Kim, D.S. Kim [et al.] // Gynecology Oncology. - 2010. - Vol. 116. -P.533-538.

124. p53 gene mutations are common in uterine serous carcinoma and occur early in their pathogenesis / H. Tashiro, C. Isacson, R. Levine [et al.] // Am J Pathology. -1997. - Vol. 150. - P. 177-185.

125. Park, J.Y. Hysteroscopy in fertility-sparing management for early endometrial cancer: a double-edged sword / J.Y. Park // J Gynecology Oncology. - 2017. -Vol.28. - № 1. - e16.

126. Pecorelli, S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium / S. Pecorelli // Int J Gynaecol Obstet. - 2009. - Vol.105. -№2. -P.103-104.

127. Peiretti, M. Sex cord-stromal tumors of the ovary. In: Textbook of gynaecological oncology / M. Peiretti, N. Colombo // Ankara, Istanbul: Gunes; 2012.

- P. 453-456.

128. Pellerin, G.P. Endometrial cancer in women 45 years of age or younger: a clinicopathological analysis / G.P. Pellerin, M.A. Finan // Am J Obstet Gynecol. -2005. - Vol.193. - №5. - P.1640-1644.

129. PIK3CA gene mutations in endometrial carcinoma: correlation with PTEN and K-RAS alterations / A. Velasco, E. Bussaglia, J. Pallares [et al.] // Human Pathology.

- 2006. - Vol. 37. - № 11. - P. 1465-1472.

130. Progesterone induces apoptosis by activation of caspase-8 and calcitriol via activation of caspase-9 pathways in ovarian and endometrial cancer cells in vitro / L. McGlorthan, A. Paucarmayta, Y. Casablanca [et al.] // Apoptosis. - 2021. - Vol. 26.

- P. 184-194.

131. Progesterone regulation of activating protein-1 transcriptional activity: A possible mechanism of progesterone inhibition of endometrial cancer cell growth / D. Dai, E.S. Litman, E. Schonteich [et al.] // J. Steroid Biochem Molecular Biology.

- 2003. - Vol. 87. - P. 123-131.

132. Prognostic impact of hysteroscopic resection of endometrial atypical hyperplasia-endometrioid intraepithelial neoplasia and early-stage cancer in combination with megestrol acetate / V. Masciullo, N. Trivellizzi, G. Zannoni [et al.] // American J of Obstetrics & Gynecology. - 2021. - Vol.224. - №4. - P.408-410.

133. Prospective phase II trial of levonorgestrel intrauterine device: nonsurgical approach for complex atypical hy- perplasia and early-stage endometrial cancer / S.N. Westin, B. Fellman, C.C. Sun [et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2021. -Vol. 224. - №2. - P.191.e1-191.e15.

134. PTEN mutations and microsatellite instability in complex atypical hyperplasia, a precursor lesion to uterine endometrioid carcinoma / R.L. Levine, C.B. Cargile, M.S. Blazes [et al.] // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P.3254-3258.

135. Ras uses the novel tumor suppressor RASSF1 as an effector to mediate apoptosis / M.D. Vos, C.A. Ellis, A. Bell [et al.] // Biology Chem. - 2000. - Vol. 275. - № 46. - P. 35669-35672.

136. RASSF1A methylation and K-ras and B-raf mutations and recurrent endometrial cancer / L.M.A. Pijnenborg, G.C. Dam-de Veen, N. Kisters [et al.] // Ann Oncology. - 2007. - Vol. 18. - № 3. - P. 491-497.

137. Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative / E. Stelloo, T. Bosse, R.A. Nout [et al.] // Mod Pathology. - 2015. - Vol. 28. - № 6. - P. 836-844.

138. Research Progress of DNA Methylation in Endometrial Cancer / Ting Xu, Hongmei Ding, Jie Chen, Jiahui Lei, Meng Zhao, Bingyu Ji, Youguo Chen, Songbing Qin, and Qinqin Gao1 // Biomolecules. 2022 Jul; 12(7): 938.

139. Revised guidelines for the clinical managemen t of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts / H.F.A. Vasen, I. Blanco, K. Aktan-Collan [et al.] // Gut. - 2013. - Vol.62. - № 6. - P.812-823.

140. Revising the WHO classification: female genital tract tumours / I.A. Cree, V.A. White, B. I. Indave [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol.76. - №1. - P.151-156.

141. Slomovitz, B.M. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in endo- metrial cancer / B.M. Slomovitz, R.L. Coleman // Clinical Cancer Res. - 2012. - Vol. 18. - № 21. - P.5856-5864.

142. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study / B. Fisher, J.P. Costantino, D.L. Wickerham [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 1998. - Vol.90. - P.1371-1388.

143. Tao, M. DNA methylation in endometrial cancer / M. Tao, J. L. Freudenheim // Epigenetics. - 2010. - № 5. - P. 491-498.

144. The association between endometriosis and risk of endometrial cancer and breast cancer: a meta-analysis / J. Ye, H. Peng, X. Huang [et al.] // BMC Womens Health. - 2022. - Vol.22. - №1. - P.455.

145. The ECMO-ESGO-ESTRO Conciliation Commission on Evaluation: diagnosis, treatment and Follow-up/ N. Colombo, K. Kreuzberg, F. Amant [et al.] // Annal Oncology. - 2016. - № 27. - P. 16-41.

146. The gynecological surveillance of women with Lynch syndrome in Sweden / G. Tzortzatos, E. Andersson, M. Soller [et al.] // Gynecology Oncology. - 2015. -Vol.138. - P.717-722.

147. The proportion of endometrial cancers associated with Lynch syndrome: A systematic review of the literature and meta-analysis / N.A.J. Ryan, M.A. Glaire, D. Blake [et al.] // J Genetic Medicine. - 2019. - № 21. - P.2167-2180.

148. The results of different fertility-sparing treatment modalities and obstetric outcomes in patients with early endometrial cancer and atypical endometrial hyperplasia: Case series of 30 patients and systematic review / S. Piatek, W. Michalski, P. Sobiczewski [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2021. - Vol. 263. - P.139-147.

149. Treatment of Low-Risk Endometrial Cancer and Complex Atypical Hyperplasia Weith the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Device / N. Pal, R.R. Broaddus, D.L. Urbauer [et al.] // Obstetrics Gynecology. - 2018. - Vol. 131. -№ 1. - P. 109116.

150. Weigelt, B. Molecular targets and targeted therapeutics in endometrial cancer / B. Weigelt, S. Banerjee // Curr Opin Oncol. - 2012. - Vol. 24. - № 5. - P. 554-563.

151. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female genital tract, WHO classification of tumours. 5 ed. IARC. - 2020. - ISBN-978-92-832-4504-9

152. Wojdacz, T.K. Methylation-sensitive high-resolution meltin / T. K. Wojdacz, A. Dobrovic, L.L. Hansen // g. Nat. Protoc. - 2008. - № 3. - P. 1903-1908.

153. Women at extreme risk for obesity- related carcinogenesis: baseline endometrial pathology and impact of bariatric surgery on weight, metabolic profiles and quality of life / S.C. Modesitt, P.T. Hallowell, J.K. Slack-Davis [et al.] // Gynecology Oncology. - 2015. -Vol.138. - P.238-245.

154. World Health Organisation Classification of Tumors of Female Reproductive Organs, 4th edn / R. Kurman, M. Carcangiu, C. Herrington, R. Young; Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (IARC) Press, 2014. - 307 p. - ISBN-978-92-832-2435-8. - Text direct.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Атипическая гиперплазия эндометрия

Пересмотр микропрепаратов > онкоморфологом —

Подтверждение диагноза

В ы сокодиффер енцированная

орг ан ос охр аняющего

Желание иметь детей

Рисунок А.1 - Разработанный алгоритм дифференцированной тактики ведения пациенток с атипической гиперплазией эндометрия в репродуктивном возрасте

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

аденокарпинома эндометрия

---► МРГ ОМТ с ку

Инвазия в миометрий

I

Удаление органа *

> Без инвазии в миометрий

Отказ от орган осохраняющего лечения

Желани е иметь детей

Повторная гистероскопия

Гормонотерапия от 3-х до б мес.

Др. фе

нотнпы

Неполный ответ

Полный ответ

1змевение схемы гормонотерапии.' прелойгапия терапии до 9 мес.

7

// / /

Полный/частичный ответ

Определение кгинического стенотип а

/ /

СПКЯ-Ожир ени е

Гормонотерапия

Определение уровня метигирования генов: С001:С0Н13

Планирование бер ем енн ости

Неполный ответ

Пр к отсутствии беременности

Определение уровня метилирования генов: С001: СОН 13

метилирования генов: С001; СОН13

Гормонотерапия 6-9 месяцев

\

Полный ответ

При отсутствии беременности

Возможна пролонгация

гормонотерапии в редуцированной схеме до беремен ности под морфологическим контролем каждые 3 мес.

Отсутствие метилир ован ия генов: С001: СОН13

11

I

у;

Наличие метилирования шов: С001;С0Н13

Изма

схемы гормонотерапии/ пролонгация терапии до . 9-12 мес.

Неполный ответ

Полный ответ

Отсутствие метилир ования генов: С001; СОН13

Гормонотерапия от 3-х до б мес.

Полный ответ

При отсутствии беременности

'ли

Рекомендован о удаление органа

Неполный ответ

Изменение схемы гормонотерапии/ пролонгапия терапии до 9-12 мес.

Возможна пролонгация

гормонотерапии в редуцированной схеме до беременности под морфологическим контролем каждые 3 мес.

Рисунок Б.1 - Разработанный алгоритм дифференцированной тактики ведения пациенток с начальным раком эндометрия (1А стадии G1) в репродуктивном возрасте