Клиническое значение генетических полиморфизмов у пациенток с гиперплазией эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нухбала Фикрет Рагим оглы

• Нухбала Фикрет Рагим оглы
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Нухбала Фикрет Рагим оглы

Ведение

Глава 1. Обзор литературы. Современное состояние проблемы пролиферативных заболеваний эндометрия

1.1. Гиперплазия эндометрия. Классификация. Современная тактика

лечения и ведения пациенток

1.2. Онкологическая настороженность у женщин с гиперплазией эндометрия

1.3. Биомаркеры патологии эндометрия

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Частота выявления и структура патологии эндометрия у женщин при

аномальных маточных кровотечениях

3.2 Клинико-анамнестические особенности пациенток с гиперплазией эндометрия

3.3 Распространенность полиморфизмов ^2498796 гена АКТ1, ^13328298 гена HEY2, ^2414098 гена СУР19А1 и анализ ассоциаций с гиперплазией эндометрия без атипии и раком эндометрия у жительниц Республики Татарстан

3.4 Значение генетической детерминированности рецидивирования гиперплазии эндометрия без атипии и оценка эффективности лечения женщин с ГЭ в зависимости от изучаемых полиморфизмов генов и их клинико-анамнестических

особенностей

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Гиперплазия эндометрия представляет собой спектр нерегулярных морфологических изменений, в результате которых происходит аномальная несимметричная пролиферация желез эндометрия с увеличением железистого компонента по отношению к строме [161], при этом пролиферирующие железы могут сильно различаться по размеру и форме. Гиперплазия эндометрия обусловлена несбалансированной эстрогенной стимуляцией эндометрия в условиях недостаточного влияния прогестерона [109]. К факторам риска относятся хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, ожирение, терапия тамоксифеном и монотерапия эстрогенами [109, 202].

В настоящее время принята классификация ВОЗ (2014), в которой гиперпластические процессы эндометрия дифференцированы на две категории: гиперплазия без атипии и атипичная гиперплазия (АГЭ) или эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия (EIN) (оба термина являются синонимами) [161].

ГЭ - значимый сегмент в структуре гинекологической заболеваемости женщин репродуктивного возраста и является одной из наиболее частых причин госпитализации в гинекологические отделения (от 10% до 18%) [145]. Заболеваемость ГЭ составляет 133-208 на 100 000 женщин-лет, при этом показатели заболеваемости для ГЭ без атипии - 121 на 100 000 женщин-лет и 16,8 на 100 000 женщин-лет для атипичной ГЭ [193]. Ежегодно выявляется до 200 000 новых случаев ГЭ в развитых странах [181].

Клиническое значение диагноза ГЭ связано с возникновением аномальных маточных кровотечений, а также долгосрочным риском прогрессирования в эндометриоидный рак эндометрия [7]. Наличие и степень выраженности цитологической атипии и морфологии являются ключевыми факторами, определяющими риск малигнизации: 20-летний совокупный риск для случаев ГЭ без атипии составляет 5% и 28% для случаев АГЭ [163].

Рак эндометрия (РЭ) является одной из самых актуальных проблем современной онкогинекологии в развитых странах. В странах Европы и США рак эндометрия является четвертым по распространенности раком у женщин и наиболее распространенным раком женской репродуктивной системы [141, 200]. РЭ занимает первое место в структуре гинекологического рака в России. За последние двадцать лет прирост заболеваемости рака эндометрия составил 65%, в том числе и в группе пациенток молодого возраста [26, 29].

Получены данные о молекулярно-генетических детерминантах гиперплазии эндометрия у женщин [61, 51]. Интрон одиночных нуклеотидных полиморфизмов может изменить сплайсинг мРНК, в результате чего изменяется активность белков, что потенциально воздействует на предрасположенность к болезни [128]. При этом существуют выраженные межпопуляционные различия в частоте встречаемости полиморфных вариантов генов.

Степень разработанности темы исследования

В 2016 году группа исследователей из Оксфордского университета (Великобритания) представила результаты работы, в которой провела полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) рака эндометрия с 7 737 случаями рака эндометрия и 37 144 случаями контроля среди людей европеоидной расы. Было выявлено восемь локусов риска значимости для всего генома, среди которых были представлены полиморфизмы генов-кандидатов MYC (^4733613), AKT1 (^2498796), HEY2 (^13328298), KLF12 (^11841589), CYP19A1 (^2414098). Доля наследственного рака увеличилась до 5% [106, 123, 208].

В 2018 году О'Мага и соавт. опубликовали результаты мета-анализа GWAS, включавшего 12 906 случаев рака эндометрия и 108 979 сопоставимых контрольных случаев среди женщин европейского происхождения из 17 исследований, полученных через Консорциум ассоциации рака эндометрия (ЕСАС), Консорциум по эпидемиологии рака эндометрия (Е2С2) и Биобанк Великобритании [177]. В cамом крупом на сегодняшний день исследовании полногеномных ассоциаций идентифицировано девять новых значимых для всего генома локусов рака эндометрия. В исследовании подтверждена ассоциация с

риском развития рака эндометрия у семи из восьми ранее опубликованных локусов генетического риска для этого заболевания, исключая молекулы гена АКТ1 ^2498796, который не достиг общегеномного значения. Наследственный относительный риск рака эндометрия составил 9% [177].

Генетический корреляционный анализ показал связь между раком эндометрия и более высоким ИМТ, подтвердил защитный эффект позднего возраста менархе на риск развития рака эндометрия. Соотношение талия/бедро, рост женщины и возраст естественной менопаузы не оказывали влияния на риск развития рака эндометрия [177].

Учитывая отсутствие полногеномных исследований GWAS у пациенток с гиперплазии эндометрия и онкологическую настороженность, в настоящей работе были использованы результаты исследования по раку эндометрия. Исходя из предпосылки, что генетическая предрасположенность к гиперплазии эндометрия может оказать влияние на эффективность лечения заболевания, частоту рецидивирования и прогрессирование его в рак, были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования

Определить клиническое и прогностическое значение полиморфизмов генов, ассоциированных с раком эндометрия, в развитии гиперплазии эндометрия и эффективности терапии Задачи:

1. Определить частоту патологии эндометрия у женщин с аномальными маточными кровотечениями.

2. Выявить клинико-анамнестические особенности и факторы риска развития гиперплазии эндометрия без атипии.

3. Изучить роль полиморфизмов ^2414098 гена СУР19А1, ^13328298 гена ИЕУ2, ^2498796 гена ЛКТ1 в развитии гиперплазии эндометрия и риске рака эндометрия.

4. Рассмотреть взаимосвязи полиморфизмов исследуемых генов с клинико-анамнестическими особенностями женщин с гиперплазией и раком эндометрия.

5. Определить значение генетической детерминированности рецидивирования гиперплазии эндометрия без атипии и оценить эффективность лечения ГЭ в зависимости от изучаемых полиморфизмов генов.

Научная новизна исследования

На основе ретроспективного анализа определена частота и структура патологии эндометрия, а также доля ГЭ при острых аномальных маточных кровотечениях у женщин. Проведенное исследование позволило выявить основные клинико-анамнестические факторы риска развития гиперплазии эндометрия - обильные, болезненные, нерегулярные менструации, наличие аденомиоза, воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия.

Впервые установлено, что носительство аллеля С и генотипа СС полиморфизмов ^13328928 гена ИЕУ2 и ^2414098 гена СУР19Л1 ассоциированы с риском развития гиперплазии эндометрия без атипии у жительниц Республики Татарстан. При этом индекс массы тела >25 кг/м2, включающий избыточную массу и ожирение, у носительниц генотипа СС гена СУР19А1 повышают риск развития гиперплазии эндометрия. Генетическим предиктором онкориска рака эндометрия является наличие аллели С и генотип СС полиморфизма ^2414098 гена СУР19А1.

Выявлено, что рецидивирование гиперплазии эндометрия без атипии и эффективность терапии генетически не детерминированы изучаемыми полиморфизмами.

Получены новые данные об эффективности применения дидрогестерона при ГЭ без атипии, подтверждающие целесообразность применения данного вида гормонотерапии.

Теоретическая и практическая значимость

Установлено, что на основе клинико-анамнестических данных можно выделить группу женщин, имеющих большую вероятность развития гиперплазии

эндометрия. К числу клинических индикаторов следует относить обильные, болезненные, нерегулярные менструации, аденомиоз, воспалительные заболевания органов малого таза, бесплодие.

Установлена генетическая предрасположенность развития гиперплазии эндометрия без атипии при наличии полиморфизма ^2414098 гена СУР19А1 и ^13328928 гена НЕУ2. Наличие полиморфизма гена СУР19А1 позволяет выделить группу онкориска по развитию рака эндометрия.

Найдена взаимосвязь между повышенной массой тела при ИМТ 25 кг/м2 и более и носительством генотипа СС гена СУР19А1 при гиперплазии эндометрия.

Установлено, что рецидивирование ГЭ без атипии и эффективность ее терапии генетически не детерминированы полиморфизмами ^13328928 гена ИЕУ2 и ге2414098 гена СУР19А1, не зависят от возраста, индекса массы тела, паритета, сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии.

Доказана эффективность гормонотерапии гиперплазии эндометрия без атипии дидрогестероном в непрерывном режиме.

Методология и методы исследования.

Диссертационная работа выполнена в ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (ректор - академик АН РТ, профессор А.С.Созинов) на базе ГАУЗ ГКБ №7 г.Казани (главный врач - А.М.Делян) и РКОД МЗ РТ (главный врач И.Р. Хидиятов) с 2016 по 2019 гг. Всем женщинам проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, патоморфологическое исследование биоптатов эндометрия и операционого материала удаленной матки. Полиморфизмы ге2414098 гена СУР19А1, ^13328298 гена НЕУ2, ^2498796 гена ЛКТ1 у пациенток с гиперплазией и без патологии эндометрия, у пациенток с раком эндометрия исследованы с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью реактивов фирмы «ТестГен» (Ульяновск, Россия) на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Казанского государственного медицинского университета (Заведующая - И.И. Семина). Материалом для исследования послужила дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), предварительно выделенная из венозной крови пациенток. Проводилась

оценка рецидивирования гиперплазии эндометрия в зависимости от генетических предикторов развития гиперплазии эндометрия. Наблюдение и лечение пациенток проводилось в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев амбулаторно проводили гинекологическое и УЗ исследование, пайпель биопсию эндометрия с последующим гистологическим исследованием биоптата. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы GraphPad Prism 8.2.0. Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с аномальными маточными кровотечениями при гистологическом исследовании эндометрия в 38,4% выявлена ГЭ без атипии. Обильные, болезненные, нерегулярные менструации, аденомиоз, воспалительные заболевания органов малого таза, бесплодие повышают риск развития ГЭ.

2. Развитие гиперплазии эндометрия без атипии имеет наследственную предрасположенность. Полиморфизмы генов HEY2 (rs13328928) и CYP19A1 (rs2414098) ассоциированы с риском развития ГЭ без атипии и повышенная масса тела при ИМТ>25 кг/м2 повышает этот риск, но рецидивирование ГЭ не связано с наличием этих полиморфизмов и не зависит от возраста, индекса массы тела, паритета, сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии. Носительницы аллели С и генотипа СС гена CYP19A1 (rs2414098) имеют повышенный риск развития рака эндометрия.

3. Терапия дидрогестероном в непрерывном режиме эффективна в снижении частоты рецидивирования гиперплазии эндометрия без атипии.

Степень достоверности и внедрение результатов исследования Достоверность результатов исследования определяется достаточным для достижения статистической значимости объемом выборки клинического материала, корректным применением современных методов статистического анализа.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГАУЗ ГКБ №7 г. Казани, в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии имени профессора В.С. Груздева ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение генетических полиморфизмов у пациенток с гиперплазией эндометрия»

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на IV Межрегиональной конференции РОАГ «Здоровье женщины» (Пенза, 2017), Республиканском научно-практическом семинаре «Пролиферативные процессы матки» (Казань, 2017), научно-практической конференции «Добротинские чтения V» (Н. Новрогод, 2018), X-юбилейной Российской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2018), Межрегиональной научно-практической конференции с Российским участием «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и неонатологии в современном этапе. Проблемы и пути решения" (Казань, 2018), Всероссийском экспофоруме «Антивозрастная и эстетическая медицина. Мужское и женское здоровье» (Казань, 2018), Российском научно-практическом конгрессе «Гинекологическая эндокринология в возрастном аспекте: проблемы и решения» (Москва, 2019), 27th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility (COGI) (Paris, 2019), а также на заседании Общества акушеров - гинекологов РТ (Казань, 2016).

Диссертация апробирована на расширенном заседании научной проблемной комиссии по хирургии, акушерству и гинекологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 11 февраля 2021 года.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование полностью соответствует формуле специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология (медицинские науки), пункту 3 «Исследование эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний» и пункту 4 «Экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщины в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику».

Публикации результатов исследования

По результатам диссертационного исследования опубликовано 7 работ, из них 4 - в рецензируемых научных изданиях, и 1 в международной библиографической и реферативной базе данных "Scopus". Личное участие автора в проведенном исследовании Автором лично проведена работа по отбору пациенток, их клиническому исследованию, наблюдению и лечению при наличии диагноза гиперплазии эндометрия без атипии. Автор самостоятельно осуществлял анализ клинико -анамнестических данных, лабораторных и инструментальных исследований, проводил статистическую обработку и анализ полученных результатов исследования, а также их публикацию. Автор лично провел оформление диссертации и автореферата.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 118 страницах. Включает введение, главы -«Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты собственных исследований», обсуждение результатов исследования, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список литературы. В библиографию включены 230 литературных источников, из них 102 отечественных, 128 зарубежных. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 24 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ

1.1 Гиперплазия эндометрия. Классификация. Современная тактика лечения и ведения пациенток

Гиперплазия эндометрия представляет собой спектр нерегулярных морфологических изменений, в результате которых происходит аномальная несимметричная пролиферация желез эндометрия с увеличением железистого компонента по отношению к строме [161], при этом пролиферирующие железы могут сильно различаться по размеру и форме. Гиперплазия эндометрия обусловлена несбалансированной эстрогенной стимуляцией эндометрия в условиях недостаточного влияния прогестерона [109].

Результаты первого и, на данный момент, единственного популяционного исследования по ГЭ, в котором были изучены 63688 образцов эндометрия, представлены в 2009 году. Выявлено, что до 30 лет ГЭ встречается редко - у 6 женщин на 100 000. Наибольшая частота определена у женщин в возрасте 50-54 года, когда заболеваемость достигает 386 на 100 000 женщин. В среднем у женщин репродуктивного периода частота ГЭ составила 133 случая на 100 000 женщин [189]. Установлено, что ежегодно выявляется 200 000 новых случаев ГЭ в развитых странах [181]. В отечественной литературе приводится широкий разброс частоты ГЭ - от 15 до 50%. Вместе с тем, сложно определить реальную картину заболеваемости вследствие того, что для диагностики ГЭ необходимо иметь результат гистологического исследования эндометрия, а биопсия эндометрия проводится не всем женщинам, даже при наличии АМК [30, 42]. Клиническим проявлением гиперплазии эндометрия являются АМК - аномальные маточные кровотечения [23, 55, 80, 171, 193]. Кроме того, возникает сложность в проведении эпидемиологических исследований [30, 42].

Несбалансированная эстрогенная стимуляция эндометрия в условиях недостаточного влияния прогестерона рассматривается как основа в патогенезе развития ГЭ [109]. Однако, в настоящее время изучается влияние других

факторов, таких как дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза, увеличение активности цитокинов, простагландинов, факторов роста с митогенным и ангиогенным влиянием. [13, 66, 144, 204]. Установлено, что гиперплазия эндометрия наиболее часто встречается у женщин в возрасте 50-54 лет, при этом их средний возраст составляет 52 года, что на девять лет ниже среднего возраста для рака эндометрия [202].

Более 80% случаев изменений эндометрия в той или иной степени связаны с эстрогенами [62, 150,186, 192]. Растущие тенденции заболеваемости гиперплазией эндометрия могут быть в значительной степени объяснены растущими тенденциями использования экзогенного эстрогена (у женщин в пери- и постменопаузе) и воздействия эндогенного эстрогена (отсутствие родов в анамнезе, меньшее количество беременностей, ранний возраст при менархе, ожирение и пр.) [31,150,186]. Значительное увеличение использования гормонов у женщин в постменопаузе было зарегистрировано в 1980-х и начале 1990-х годов. МГТ может оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье женщин, включая повышение риска развития рака молочной железы [53]. Позднее было установлено, что циклическая терапия комбинированными эстрогенами, прогестагенами, андрогенами и монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперпластических процессов и рака эндометрия, в то время как непрерывная комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами снижает его [25, 113]. Несмотря на то, что после резкого снижения потребления постменопаузальных гормональных средств в некоторых странах наблюдалось резкое снижение заболеваемости раком других локализаций (например, яичников и молочной железы) [15, 218], анализ АБС 2108 года не выявил аналогичных очевидных положительных эффектов на заболеваемость раком эндометрия [126, 164]. Назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в непрерывном режиме женщинам в ранней постменопаузе и/или в возрасте моложе 60 лет и борьба с избыточной массой тела снижают общую смертность на 30-52% и способствуют первичной профилактике ряда злокачественных опухолей, в том числе рака молочной железы, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистой

заболеваемости. В дополнение к назначению МГТ должны быть рекомендованы изменения образа жизни с целью контроля массы тела и повышения физической активности [5, 74, 183]. Кроме того, пациентки, успешно завершившие хирургическое лечение ГЭ с атипией, а также рака эндометрия, требуют создания особых условий реабилитации в интересах поддержания здоровья и качества жизни. Аргументированные подходы к назначению МГТ у таких пациенток позволяют избежать осложнений, связанных с дефицитом эстрогенов после хирургического лечения [57, 64, 102].

Снижение репродуктивной активности женщин также является фактором, увеличивающим частоту возникновения пролиферативных заболеваний эндометрия. Доказано, что большее количество родов в некоторой степени защищает от патологии эндометрия, но в настоящее время в большинстве стран рождаемость снижается по социально-экономическим причинам. Почти половина из 70 стран с низким уровнем рождаемости (<2,0 ребенка на женщину) находятся в Азии и Латинской Америке [226]. Установлено, что в период с 1950 по 1955 г. и с 2000 по 2005 г. уровень рождаемости снизился с более чем 6,0 до 1,6 и менее детей на одну женщину в Китае, Сингапуре и Таиланде, с 3,0 до 1,3 в Японии, с 7,4 до 3,7 на Филиппинах, и с 6,2 до 2,3 в Бразилии. В настоящее время самые низкие показатели рождаемости наблюдаются в странах Европы и Восточной Азии, самая высокая доля женщин, не имеющих детей проживает в Сингапуре (23%) [164]. Вполне возможно, что данное снижение репродуктивной активности могло частично способствовать быстрому росту пролиферативных заболеваний эндометрия.

Глобальный рост избыточного веса и ожирения у женщин в период с 1980 по 2013 год с 30% до 38% [176], возможно, также способствовал росту патологии эндометрия [8, 81, 178]. Во всем мире ожирение признано серьезной проблемой, что связано с высокой распространённостью и ассоциацией с развитием множества заболеваний, в том числе смертельных, [87]. По данным Международного Агентства Исследования Рака (МАИР, 2017 г.), ожирение увеличивает и риск развития 13 наиболее часто встречающихся злокачественных

новообразований, в том числе рака молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря и эндометрия; заболеваемость злокачественными опухолями, причиной которых являются избыточная масса тела и ожирение, среди женщин составляет 5,4% [74].

Известны функции жировой ткани как эндокринного органа, способствующего выработке гормонов, воспалительным реакциям и стимуляции путей клеточной пролиферации. Классически в жировой ткани происходит ароматизация андростендиона до эстрона, который стимулирует развитие рака эндометрия 1 -го типа. Избыток эндогенных эстрогенов напрямую стимулирует рост эндометрия через активацию рецептора эстрогена, ERa. Самый мощный из эндогенных женских половых гормонов, эстрадиол, также, как полагают, играет роль в канцерогенезе путем активации рецептора инсулиноподобного фактора роста I и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), тем самым активируя нисходящую фосфатидилинозитол-3-киназу. В дополнение к гиперэстрогенизму ожирение способствует канцерогенезу через производство адипокинов и поддержание провоспалительного состояния [168, 212].

Мета-анализ ученых из Новой Зеландии, включавший в общей сложности 1058 случаев рака эндометрия и 4765 случаев контроля, показал, что при ИМТ >25, риск рака эндометрия увеличивается в 4 раза, при ИМТ >40 - в 20 раз [225]. По данным Американского онкологического общества доля женщин с высоким ИМТ, проживающих в странах высоким уровнем дохода увеличилась даже быстрее, чем в среднем по миру. Например, в Великобритании с 44% до 57%, в Новой Зеландии до 60% и до 62% в Америке. Согласно данным Всемирного фонда исследования рака [118] до 59% случаев рака эндометрия в США можно было бы предотвратить с помощью соответствующих контроля уровня ожирения тела путем занятий физической активностью (ежедневная умеренная физическая активность по 30 минут) [142]. Также, группа исследователей из стран Европы установила, что в 2012 году в мире 107 000 новых случаев рака эндометрия (34%) были вызваны высоким ИМТ [110]. В связи с ростом частоты ожирения, в ближайшие несколько десятилетий прогнозируется увеличение заболеваемости

раком эндометрия до уровня эпидемии среди женщин в период менопаузы с пиком в 70-74 года [119]. Учитывая, что гиперплазия эндометрия ассоциирована с риском рака эндометрия, рост частоты ожирения может оказать влияние и на повышение частоты ГЭ.

Тем не менее, несмотря на недавнее снижение уровня рака эндометрия в Австрии и Швеции, избыточный вес жителей этих стран также увеличился с 27% до 43% и от 41% до 46% соответственно. Кроме того, в Японии средний ИМТ у женщин снизился (с 19% до 18%), в то время как заболеваемость раком эндометрия возросла [164]. Оба результата указывают на совокупное влияние других факторов риска патологию эндометрия.

Метаболический синдром, часто сопутствующий ожирению, также вносит свой вклад в рост количества пролиферативных процессов эндометрия. Согласно недавним исследованиям, гипертензия и сахарный диабет 2 типа -самостоятельные факторы риска возникновения пролиферативных заболеваний эндометрия [117, 225].

Cеров В.Н. считает, что «метаболические нарушения являются тем эпигенетическим фоном, на котором все чаще появляются гиперпластические и предраковые изменения. Сама по себе жировая ткань вырабатывает эстрогены. Дело не столько в ожирении, сколько в измененном метаболизме. Абсолютная или относительная гиперэстрогения способствует пролиферации клеток. Метаболический синдром ведет к иммунодепрессии. Повышение функции надпочечников, инсулинорезистентность, гиперлипидемия ведут к иммунодепрессии. Последняя является вторым, наряду с гиперэстрогенией, фактором, вызывающим канкрофилию» [79].

Ожирение вызывает изменение уровней целого ряда метаболитов, что может быть использовано для ранней диагностики и оценки рисков канцкрогенеза [217]. Так показано, что пациентки с гиперпластическими процессами эндометрия имеют достоверно более высокий уровень общего холестерина в сыворотке крови (5,75 ммоль/л в группе женщин с гиперплазией эндометрия против 5,30 ммоль/л в контрольной группе). Установлено, что у пациенток с уровнем общего

холестерина более 5,34 ммоль/л в 5 раз чаще развиваются патологические процессы эндометрия (ОР=4,74). При этом данный эффект носит достоверный характер (95%-й ДИ: 1,39-16,21; р=0,02) [52].

В последние годы в фокусе исследований оказались секретируемые адипоцитами микровезикулы - экзосомы, изучение которых позволит понять механизмы связанного с ожирением проопухолевого эффекта [7].

Дискуссионным остается вопрос о наличии влияния синдрома поликистозных яичников на патологию эндометрия. В одних работах выявлена корреляция [182,185]. В других показано снижение ароматазной активности на фоне избыточных андрогенов [152, 191]. Так, N.S. Holm и соавт. не выявили различий в частоте ГЭ в общей популяции и среди женщин с СПКЯ или гиперандрогенией [149]. Другие авторы доказывают возможность связи синдрома поликистозных яичников и гиперплазии эндометрия при наличии сопутствующего ожирения и гиперинсулинемии [143].

Изучается роль лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови [67], уровней IL-6 и CCL2, NK-клеток [101] в поздней секреторной фазе в генезе патологии эндометрия у женщин с СПКЯ. Шарифулин Э.М. и соавт. (2018) выявили высокую частоту гистологически подтверждённой патологии эндометрия у женщин с поликистозом яичников [99].

Использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) по данным эпидемиологических исследований может быть еще одним фактором, способствующим снижению патологии эндометрия, наблюдаемому в некоторых европейских странах. Доказан защитный эффект оральной контрацепции на эндометрий [58, 197]. Каждые пять лет использования КОК связаны со снижением риска РЭ на 24% [125]. В целом, в 1990-х годах КОК чаще использовали в странах Западной Европы, Австралии и Новой Зеландии, чем в странах Центральной и Восточной Европы и Северной Америке [132]. По данным метаанализа, проведенного учеными из Великобритании, использование КОК способствовало предотвращению около 400 000 случаев рака эндометрия в развитых странах за последние 50 лет [125]. Следует отметить, что

внутриматочные спирали, часто используемые в развивающихся странах Азии [132], не ассоциированы с развитием атипической гиперплазии и рака эндометрия [2, 65, 140].

Гиперпластические процессы эндометрия представляют собой мультифакториальное заболевание, в формирование которого вовлечены процессы гормон-зависимой, гормон-независимой пролиферации клеток эндометрия, хронического воспаления, а также генетические и эпигенетические механизмы [27, 36, 59, 69].

Результаты исследования Толибовой Г.Х. и соавт. (2019) показали, что «у пациенток с гиперплазией эндометрия независимо от нозологии отмечается мономорфность распределения экспрессии ER и PR в обеих гистогенетических структурах эндометрия, высокая частота хронического эндометрита и положительная экспрессия ингибитора циклинзависимых киназр16пк4а в железах и строме эндометрия» [89]. Авторы пришли к выводу, что «высокая частота хронического эндометрита и выявленная положительная экспрессия ингибитора циклинзависимых киназ р16тк4а в железах и строме эндометрия свидетельствует о нарушениях клеточного цикла эндометриальных клеток на фоне хронического воспалительного процесса и активации пролиферативных процессов» [89].

Ткаченко Л.В. и Свиридова Н.И. (2019) провели исследование состояния аутоиммунитета у 60 пациенток 45-55 лет с ГЭ без атипии в сочетании с хроническим эндометритом. Выявлен дисбаланс показателей аутоиммунитета следующем виде: «снижение профилей ауто-антител к двуспиральной ДНК; повышение профилей аутоантител к Fc-фрагменту, коллагену и SPR-06» [86]. Авторы предложили двухэтапную терапию хронического эндометрита, позволившую корригировать указанный дисбаланс, что было подтверждено результатами морфологического исследования. Это, в свою очередь, привело к повышению эффективности гормональной терапии ГПЭ в перименопаузе [86].

Верная клиническая оценка гиперплазии эндометрия осложняется использованием различных систем классификации. Во-первых, эндометрий представляет собой динамическую многоклеточную структуру ткани, которая

подвергается гормональному циклическому разрастанию, отделению и быстрому заживлению. Данный факт затрудняет диагностику патологического состояния эндометрия у женщин в перименопаузе, кроме того диагностика особенно сложна у женщин с нерегулярным менструальным циклом [136]. Во-вторых, гиперпластические процессы в эндометрии могут быть очень разнородными и представлять собой очаговые или диффузные поражения, часто с многогранными цитологическими признаками. Поражение эндометрия может быть выражено при менструациях, а очаг поражения может регрессироваться при лечении прогестином или даже спонтанно без какого-либо вмешательства [105, 211]. Таким образом, разработка классификации ГЭ по клинически значимым группам, которые могли бы допускать корреляцию с потенциалом злокачественной трансформации эндометрия, имеет значительные трудности.

Было предложено несколько методов гистологической классификации с целью соотнести морфологию и цитологические особенности ГЭ с риском прогрессирования до рака эндометрия [122]. В настоящее время двумя известными системами классификации являются система Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), созданная в 1994 г. с пересмотром в 2014 г., широко применяющаяся в современной клинической гинекологической практике, и система EIN (Endometrial Intraepithelial Neoplasia - эндометриальная интраэпителиальная неоплазия), аналогичная системе заболеваний шейки матки, внедренная в 2000 году (Mutter, 2000) и одобренная ВОЗ в 2014 году как часть их последней классификации опухолей женских половых органов. EIN - предраковое поражение эндометрия, характеризующееся увеличением объема железистой скученности (объем желез становится больше, чем объем стромы), наличием цитологических атипических изменений и размером данного поражения более 1 мм. Объективные критерии EIN основаны на компьютерном морфометрическом анализе соотношения желез к строме, периметра желез и диаметра ядер. В рутинной работе патологоанатомических отделений проводить молекулярное исследование не представляется возможным, что очень затрудняет применение термина «EIN» в гистологическом заключении [137, 227].

В классификации ВОЗ 2014 г. гиперпластические процессы эндометрия дифференцированы на две категории: гиперплазия без атипии и атипичная гиперплазия или EIN (оба термина являются синонимами). В данном издании разъясняется позиция ВОЗ в отношении классификации ГЭ и одобряется диагностическая система EIN [161]. Американский Колледж Акушеров и Гинекологов (ACOG) опубликовал экспертное заключение комитета с подробным описанием EIN в 2015 г. (Комитет по гинекологической практике, 2015 г.). ACOG одобряет использование терминологии EIN по сравнению с «атипичной гиперплазией», обеспечивая признание того, что эти поражения являются явно опухолевыми и обладают значительным злокачественным потенциалом [202]. В Великобритании Королевский колледж акушеров-гинекологов (RCOG) выпустил свое первое руководство по лечению ГЭ в 2016 году. RCOG относится к «атипичной гиперплазии» как предраковому повреждению и признает, что этот термин взаимозаменяем с EIN [193].

Весьма вероятно, что гиперплазия эндометрия будет более распространена в будущем ввиду различных причин (растущий уровень ожирения, старение населения, снижение рождаемости и пр.) [68, 131, 165]. В связи с этим, неоспорима клиническая потребность в надежных диагностических маркерах, способных дифференцировать атипичную гиперплазию от доброкачественной и прогнозировать их прогрессирование до рака эндометрия [3, 49, 92, 98].

Хотя на сегодняшний день не существует консенсуса по поводу лечения гиперплазии эндометрия, в большинстве современных руководств рекомендуется гормональная терапия (включая использование прогестина, гонадотропин-рилизинг-гормона или его аналогов, или их комбинации) или хирургическое лечение. Критерии выбора вариантов лечения основаны на возрасте пациентки, состоянии здоровья, наличии атипии и статусе фертильности [22, 50, 60]. ГЭ без атипии хорошо реагирует на прогестины. Кроме того, применение гормональной терапии рекомендуется для женщин, чье общее состояние здоровья не позволяет им перенести операцию из-за сопутствующих заболеваний [91]. Тем не менее, женщин с атипичной гиперплазией или стойкой гиперплазией эндометрия без

симптомов атипии (аномальное маточное кровотечение) лечат оперативным путем (гистерэктомией) [193]. Для женщин, имеющих репродуктивные планы, лечение гиперплазии эндометрия является сложным, требующим консервативного ведения, независимо от того, имеет ли гиперплазия клеточную атипию или нет [61, 63, 73].

Прогестиновые синтетические прогестагены с аналогичными прогестерону эффектами, чаще всего используются для индукции регрессии гиперпластических процессов у женщин с гиперплазией эндометрия без атипии или у тех, кто желает сохранить фертильность [209]. Обнаружено, что прогестины снижают железистый компонент по отношению к строме, индуцируя апоптоз [104] и подавляя ангиогенез в миометрии [107]. Прогестины возможно применять перорально, внутримышечно, в виде микронизированного вагинального крема или внутриматочных средств [34, 35, 97, 190].

Гестагены назначают перорально в непрерывном режиме, либо устанавливают внутриматочную гормональную левоноргестрел-рилизинг-систему (СПГ-ВМС) на срок не менее 6 месяцев [90, 95]. Непрерывный режим приема гестагенов имеет более высокую эффективность в сопоставлении с циклическим режимом [33, 44].

Лечение хронического эндометрита у женщин с ГЭ в сочетании с гормональной терапией показало свою высокую эффективность [85].

В 2014 году было проведено многоцентровое рандомизированное исследование 170 женщин с ГЭ низкого или среднего риска для изучения безопасности и эффективности СПГ-ВМС [179]. У женщин, получавших СПГ-ВМС, показатели гистологически нормального эндометрия наблюдались уже после 6-месячной терапии. Более того, было обнаружено, что циклические прогестагены менее эффективны, чем непрерывная пероральная терапия и СПГ-ВМС [179]. У женщины в перименопаузе (п = 59) с неатипичной ГЭ , получавших СПГ-ВМС, успешный результат составлял 88,1% (56/59) после 12 месяцев лечения [103]. Исследование в Великобритании показало гистологическую регрессию у 90% пациенток с ГЭ (п = 105) после 2-летнего лечения СПГ-ВМС

[215]. В другом исследовании сообщалось о 100% ремиссии гиперплазии эндометрия, достигнутой с помощью применения СПГ-ВМС [217].

Новикова О.В. и соавторы (2019) апробировали вариант консервативного гормонального лечения с использованием внутриматочной левоноргестрел-содержащей системы (ЛС-ВМС) «Мирена» и агониста гонадотропин-рилизинг гормона бусерелина у 27 пациенток репродуктивного возраста с атипической ГЭ (АГЭ) (п = 20) и начальным раком эндометрия (РЭ) (п = 7), имевшими репродуктивные намерения. Частота полного ответа в группе АГЭ составила 95% (19/20) и 100% в группе РЭ (7/7). Показатели безрецидивной выживаемости составили 96% через 12 мес. и 88% через 25 мес. Таким образом, у молодых женщин при атипической гиперплазии и начальном раке эндометрия указанная комбинация показала свою эффективность [56].

По мнению Левакова С.А. и соавторов (2017) применение агонистов ГнРГ является альтернативой хирургическому лечению ГПЭ у пациенток, не реализовавших свою репродуктивную. Авторы наблюдали высокую клиническую эффективность препарата Бусерелин-депо для лечения ГПЭ у пациенток репродуктивного возраста и периода менопаузального перехода [50].

А.И.Давыдов и соавт. изучали эффективность терапии ГЭ в течение 6 месяцев у 38 пациенток только прогестагенами и в сочетании прогестагена с КОК. В одной группе применялся прогестагенный препарат норэтистерон (НЭ), 10 мг/сут. В другой группе в течение 3 месяцев женщины принимали НЭ 10 мг/сут, и еще 3 месяца КОК, содержащий этинилэстрадиол (0,03 мг) + гестоден (0,075 мг). Во всех случаях по результатам биопсии наблюдали полный регресс гиперпластического процесса. Авторы пришли к выводу, что после 3-месячного приема норэтистерона целесообразно использовать КОК, особенно при необходимости дальнейшего предохранения от нежелательной беременности [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нухбала Фикрет Рагим оглы, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских репродуктивных органов /Е.М.Аксель, Н.Н.Виноградова //Онкогинекология. 2018. № 3. С. 64-78.

2. Алехина А.Г. Картина слизистой оболочки матки при внутриматочной контрацепции/ А.Г.Алехина, Ю.А.Петров, А.Е.Блесманович // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. 2018. Т. 20. № 8. С. 1014.

3. Бабурин Д.В. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин перименопаузального возраста: клинические аспекты проблемы / Д.В.Бабурин, А.Л.Унанян, И.С.Сидорова, Е.А.Кудрина, А.И.Ищенко // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2017. Т. 4. № 4. С. 201-207.

4. Базарбекова Р.Б. Взаимосвязь сахарного диабета 2 типа и онкологических заболеваний / Р.Б.Базарбекова, И.С.Бектаева, А.Б.Конырбаева и соавт.//Медицина (Алматы). 2019. № 4 (202). С. 18-24.

5. Балан В.Е. Менопаузальная гормонотерапия: максимальная польза при минимальных рисках /В.Е.Балан, Е.В.Тихомирова //Медицинский алфавит. 2018. Т. 1. № 6 (343). С. 6-9.

6. Бахтияров К.Р Тактика ведения больных с атипической гиперплазией эндометрия (обзор литературы)/ К.Р.Бахтияров, А.В.Апсалямова, Н.А.Богачёва, А.Л. Парсян // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2019. Т. 6. № 1. С. 15-18.

7. Берштейн Л.М. Ожирение и рак: о чем "говорят" экзосомы?/ Л.М. Берштейн, А.В.Малек // Природа. 2018. № 6 (1234). С. 22-25

8. Берштейн Л.М. Перестройка представлений о раке эндометрия: признаки и реальность / Л.М.Берштейн, И.В.Берлев, А.Н. Балтрукова, А.Г.Иевлева, А.О.Иванцов //Вопросы онкологии. 2018. Т. 64. № 1. С. 144-154.

9. Берштейн Л.М. Сравнительные особенности состояния углеводного обмена, массы тела и ассоциированных с ними гормональных факторов при

различных молекулярно-биологических типах рака эндометрия / Л.М.Берштейн, Т.Е.Порошина, Д.А.Васильев и соавт. //Вопросы онкологии. 2018. Т. 64. № 3. С. 394-399.

10. Болдарян Н.А. Опыт применения гистероскопиии гистерорезектоскопии в условиях клинического госпиталя "ФКУЗ МСЧ МВД России по г. Санкт-петербургуи ленинградской области" / Н.А.Болдарян, А.И.Сидоров, В.Н.Карпов, М.Л.Цыбук //Медицинский вестник МВД. 2016. № 3 (82). С. 812.

11. Борис Е.Н. Консервативное лечение миомы матки, сочетанной с простой неатипической гиперплазией эндометрия / Е.Н.Борис, В.В.Суменко, Л.М.Онищик, И.В.Малышева // Репродуктивное здоровье Восточная Европа. 2018. Т. 8. № 1. С. 127-137.

12. Бреусенко В.Г. Доброкачественные процессы эндометрия в постменопаузе: эффективность микроволновой абляции эндометрия/ В.Г.Бреусенко, Н.А.Шевченко, О.И. Мишиева и соавт. //Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3 (17). С. 126-132.

13. Габидуллина Р.И. Коррекция нарушений менструального цикла / Р.И. Габидуллина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. -№ 34. - С.58-62.

14. Гайдуков С.Н. Эффективность гормонотерапии и таргетных медикаментозных средств при лечении гиперплазии эндометрия в сочетании с аденомиозом / С.Н.Гайдуков, А.Ф. Арутюнян //Современные проблемы науки и образования.- 2015.- № 6.- С. 269.

15. Гарашова М.А. Выраженность клинических проявлений у пациентов с раком эндометрияв постменопаузальном периоде/ М.А.Гарашова, Э.М.Алиева //Репродуктивное здоровье Восточная Европа.- 2019. -Т. 9. -№ 3. -С. 287-291.

16. Гарашова М.А. Частота встречаемости и сочетанности неопластических процессов гениталий в постменопаузальном периоде/ М.А.Гарашова // Вестник современной клинической медицины. -2019. -Т. 12. -№ 2. -С. 28-32.

17. Говоров И.Е. Метаболомные маркеры онкогинекологических заболеваний / И.Е.Говоров, Е.А.Калинина, С.И. Ситкин и соавт.// Лечение и профилактика. -2018.- Т. 8. -№ 3. - С. 54-60.

18. Горных О.А. Результаты хирургического лечения атипической гиперплазии эндометрия / О.А.Горных, Ю.Ю.Табакман, А.Х. Биштави и соавт. //Опухоли женской репродуктивной системы. -2014. -№ 1. -С. 78-80.

19. Давыдов А.И. Гиперплазии эндометрия: анализ классификации ВОЗ 2014 и протокола RCOG & BSGE с позиций собственных результатов/ А.И.Давыдов, Н.Х.Новрузова, А.Н. Стрижаков / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2018 - Т. 17 - №4 - с. 11-24.

20. Давыдов А.И. Атипическая гиперплазия эндометрия: насколько приемлема аблация слизистой тела матки? / А.И.Давыдов, Н.Х.Новрузова //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2016. -Т. 15. -№ 3.- С. 75-77.

21. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е. М. Аксель // Издательская группа РОНЦ. — Москва. — 2014. — 226 с.

22. Доброхотова Ю.Э Лечение рецидивирующей гиперплазии эндометрия у пациенток пременопаузального возраста/ Ю.Э.Доброхотова, Л.В.Сапрыкина //Фарматека. -2012. -№ 12. -С. 81-85.

23. Доброхотова Ю.Э. Меноррагия: есть ли пути решения?/ Ю.Э.Доброхотова, Д.М.Ибрагимова, И.И. Гришин //Медицинский совет. -2016. -№ 12. -С. 12-13.

24. Жигулев А.Н. Отдельные демографические показатели, факторы риска и современные направления в скрининге злокачественных новообразований (обзор литературы)/ А.Н.Жигулев, В.Ю.Мишланов, О.А.Орлов, А.В.Каткова // Практическая онкология. -2018. -Т. 19. -№ 1.- С. 46-57.

25. Зайдиева Я.З. Менопаузальная гормонотерапия и онкологические риски органов репродуктивной системы. Обзор литературы / Я.З.Зайдиева //Медицинский алфавит.- 2019.- Т. 1. -№ 1. - С. 42-50.

26. Заридзе Д.Г. Динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них в России / Д.Г.Заридзе, А.Д.Каприн, И.С. Стилиди //Вопросы онкологии. -2018.- Т. 64. -№ 5. -С. 578-591.

27. Камолова Х.Д.К Особенности патологии эндометрия в пременопаузальном периоде/ Х.Д.К.Камолова, Д.А.Парпиева, Р.Б.К.Солиева, Ш.А.К.Кучкарова //Детская медицина Северо-Запада. -2018. -Т. 7.- № 1. -С. 142.

28. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. — 2018. — 250 с.

29. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. / А.Д. Каприн, В.В.Старинский, Г.В.Петрова //М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. — илл. — 236 с.

30. Капустина З.А. Гиперпластические процессы эндометрия / З.А.Капустина, М.С.Муминова, М.С.Прядко //Аллея науки.- 2017. -Т. 1. -№ 16. -С. 393-401.

31. Карева Е.Н. Молекулярные механизмы действия прогестерона в эндометрии / Е.Н.Карева, А.А.Соломатина, Л.Х. Бехбудова и соавт.// Молекулярная медицина. -2016. -Т. 14. -№ 3. -С. 9-16.

32. Каркусова А.В. Гиперплазия эндометрия - проблема XXI века / А.В.Каркусова, И.Р.Гудиева //Молодой ученый. -2019. -№ 5.- С. 57-61.

33. Карташов С.М. Эффективность применения синтетических прогестинов у больных с гиперплазией эндометрия / С.М.Карташов // Репродуктивное здоровье Восточная Европа. -2014. -№ 6.- С. 97-102.

34. Кедрова А.Г Новые подходы к лечению простой гиперплазии эндометрия у женщин с предменструальным синдромом / А.Г.Кедрова, С.А.Леваков, Н.Н.Челнокова и соавт.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2014. -Т. 13. -№ 1.- С. 22-29.

35. Кирьянова Д.В Оценка эффективности применения внутриматочной рилизинг- системы с левоноргестрелом в лечении у пациенток с типической

гиперплазией эндометрия / Д.В.Кирьянова, А.О.Новикова, В.Ю.Бригадирова //Молодежный инновационный вестник.- 2017. -Т. 6. -№ 2. -С. 113-11

36. Киселёв В.И. Регуляция активности генов и новые лекарственные средства / В.И.Киселёв, М.А.Пальцев //Вестник Российской академии наук. -2016. -Т. 86. -№ 6. -С. 512.

37. Киселев В.И. Промежуточные результаты исследования безопасности и переносимости фармацевтической композиции на основе дииндолилметана у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии / В.И.Киселев, М.А.Пальцев, В.М. Друх и соавт.//Забайкальский медицинский вестник. 2015. № 4. С. 50-56.

38. Кит О.И. Аберрантная транскрипционная активность апоптоз-регулирующих генов при малигнизации тканей тела матки / О.И.Кит, Д.И.Водолажский, Д.С. Кутилин и соавт.//Молекулярная медицина. -2018. -Т. 16.- № 1. -С. 25-31.

39. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Рак тела матки» Год утверждения: 2018. — С.6.

40. Коган Е.А. Прецизионный подход к диагностике и выбору тактики лечения гиперплазии эндометрия в перименопаузе /Е.А.Коган, А.Л.Унанян, В.А. Намиот и соавт. //Биофизика. -2019. -№ 4.- С. 811-820.

41. Кондакова И.В. Внутриклеточные протеолитические системы: новый класс маркеров для ранней диагностики и прогноза течения злокачественных опухолей / И.В.Кондакова, Е.Е.Шашова, Л.В. Спирина и соавт.// Злокачественные опухоли. -2017. -Т. 7. -№ 3-Б1.- С. 47-51.

42. Коренная В.В.Гиперпластические процессы эндометрия: новый взгляд на проблему/ В.В.Коренная, Е.Е.Масс, Ю.А.Колода, Т.Н.Полетова // Эффективная фармакотерапия. -2018. -№ 26. -С. 34-39.

43. Корман Д.Б. Молекулярно-ориентированная и прецизионная терапия рака -настоящее и будущее/ Д.Б.Корман //Практическая онкология. -2019. -Т. 20.-№ 1. -С. 29-42.

44. Краснопольский В.И. Новая технология противорецидивной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего

репродуктивного возраста / В.И.Краснопольский, Н.Д.Гаспарян, Л.С. Логутова и соавт. //Лечащий врач.- 2012. -№ 11.- С. 12.

45. Красный А.М., Исследование уровня метилирования гена rassf1 в плазме и опухоли при раке эндометрия/ А.М.Красный, А.А.Садекова, Н.Е.Волгина и соавт.//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2019.- Т. 167. -№ 2. -С. 223-227.

46. Курцер М.А.Диагностика и лечение доброкачественных внутриматочных заболеваний у пациенток в постменопаузе/ М.Ф. Курцер, В.Г.Бреусенко, Г.Н.Голухов и соавт. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2019. -Т. 18. -№ 3.- С. 71-79.

47. Кутилин Д.С. Особенности экспрессии генов некоторых транскрипционных факторов при малигнизации тканей тела матки / Д.С.Кутилин, И.С.Никитин, О.И.Кит //Успехи молекулярной онкологии. -2019. -Т. 6.- № 1. -С. 57-62.

48. Кушлинский Н.Е. Опухолевые маркеры. Общая характеристика, клиническое значение и рекомендации по использованию/ Н.Е.Кушлинский, Н.В.Любимова //Поликлиника.- 2016.- № 1-3. -С. 62-77.

49. Леваков С.А. Гиперплазия эндометрия. Возможности уточняющей диагностики / С.А.Леваков, Н.А.Шешукова, А.С.Федотова //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2016.- Т. 15. -№ 4. -С. 18-23.

50. Леваков С.А. Лечение пациенток с эндометриальной гиперплазией/ С.А.Леваков, Н.А. Шешукова, О.В. Большакова, Е.А. Обухова //Проблемы репродукции. 2017. Т. 23. № 2. С. 33-36.

51. Леваков С.А. Молекулярно-биологические профили гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии /С.А. Леваков, Н.А. Шешукова, А.Г. Кедрова, А.С. Федотова, Е.А. Обухова //Опухоли женской репродуктивной системы. 2018. Т. 14. № 2. С. 76-81.

52. Лысенко О.В. Липидный профиль крови пациенток с патологией эндометрия. / О.В.Лысенко, Т.А.Рождественская //Репродуктивное здоровье Восточная Европа. -2016.- Т. 6. -№ 1. - С. 10-16.

53. Мадянов И.В. Менопаузальная гормональная терапия: онкологические риски/ И.В.Мадянов, Т.С.Мадянова // Лечащий врач. -2018. -№ 12. -С. 38.

54. Максимов С.Я. Рак органов репродуктивной системы в молодом возрасте / С.Я.Максимов, А.В.Хаджимба, Е.А. Вышинская и соавт. // Практическая онкология. -2017. -Т. 18. -№ 2. -С. 185-196.

55. Никитина Т.И. Структура аномальных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста. Применение современной классификации palm-coein / Т.И.Никитина, В.Б.Осадчев, К.В.Бабков, В.М.Мухамедзянова //Фарматека. -2016.- № 3.- С. 47-50.

56. Новикова О.В. Новый вариант гормонального лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия с сохранением фертильности/ О.В.Новикова, Ч.А.Авасова, Е.Г.Новикова и соавт. //Онкогинекология.- 2019. -№ 1 - С. 36-45.

57. Носов В.Б. Менопаузальная гормонотерапия у онкогинекологических больных / В.Б.Носов, О.В.Новикова, Е.А.Ульрих, А.В.Чархифалакян //Вопросы онкологии. -2017. -Т. 63.- № 6.- С. 843-854.

58. Овсянникова Т.В. Гормональная контрацепция у женщин репродуктивного возраста: эндокринные аспекты / Т.В.Овсянникова, И.А.Куликов //Гинекология.- 2019. -Т. 21.- № 1. -С. 65-68.

59. Овсянникова Т.В. Поздний репродуктивный и перименопаузальный периоды: факторы риска нездоровья женщины/ Т.В.Овсянникова // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. -2017. -№ 2. -С. 47-52.

60. Оразов М.Р. Дискуссионные вопросы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия / М.Р.Оразов //Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. -2016. -№ 3- С. 46-58.

61. Ордиянц И.М. Генетический риск развития гиперпластического процесса в эндометрии и в молочных железах, ассоциированный полиморфизмом генов-кандидатов и соавт./ И.М. Ордиянц, С.Э.Аракелов, Е.А. Павлова //Мать и дитя в Кузбассе. -2014. -№4.-С. 62-65.

62. Памфамиров Ю.К. Современный подход в диагностике и лечении пролиферативных процессов эндометрия / Ю.К.Памфамиров, А.Ю. Сапунцова, Е.А. Евтеева //Авиценна. -2017. -№ 13. -С. 8-11.

63. Паньшина М.В. Опыт профилактики патологии эндометрия/ М.В. Паньшина, К.А. Хадарцева //Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. -2018. -№ 3.- С. 61-65.

64. Паяниди Ю.Г. Менопаузальная гормональная терапия. Новые возможности реабилитации в онкологии / Ю.Г.Паяниди, К.И.Жорданиа, //Акушерство и гинекология. -2016. -№ 3.-C.43-54.

65. Петров Ю.А. Фоновые и предраковые процессы женских половых органов при использовании внутриматочных противозачаточных средств. / Ю.А. Петров //Валеология. -2017.- № 1.- С. 24.

66. Покуль Л.В. Гиперпластические процессы женских репродуктивных органов: расширение возможностей диагностики и альтернативной терапии/ Л.В.Покуль, Н.А.Чугунова, М.Р.Оразов, М.Г.Лебедева //Медицинский алфавит. -2018. -Т. 2.- № 13.- С. 45-51.

67. Подзолкова Н.М. Эволюция клинических, метаболических и гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников: от внутриутробного периода до постменопаузы / Н.М.Подзолкова, Ю.А.Колода, В.В.Коренная, О.Л.Глазкова //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2019. -Т. 18.- № 1. -С. 96-106.

68. Пономаренко И.В. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия / И.В.Пономаренко, А.В.Полоников, М.И.Чурносов //Акушерство и гинекология. -2019. -№ 4. -С. 66-72.

69. Пономаренко И.В. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов / И.В.Пономаренко, А.В.Полоников, М.И.Чурносов // Акушерство и гинекология. -2019. -№ 1.- С. 13-18.

70. Пономаренко И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях / И.В. Пономаренко // Научный результат. Медицина и фармация. -2018.- Т. 4.-№ 2.- С. 40-54.

71. Попов А.А. Абляция эндометрия при аномальных маточных кровотечениях у женщин без репродуктивных планов/ А.А.Попов, Т.Н.Мананникова, А.С. Алиева и соавт. //Медицинский алфавит. -2016.- Т. 3. -№ 27.- С. 33-38.

72. Пристоленко Ю.С. Факторы риска рецидивирования гиперплазии эндометрия у женщин в перименопаузе / Ю.С.Пристоленко, А.В. Воронцова //Вестник "Биомедицина и социология". -2019. -Т. 4. -№ 1. -С. 48-53.

73. Пронин С.М. Применение рилизинг-систем и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении атипической гиперплазии и начального рака эндометрия / С.М.Пронин, О.В.Новикова, Ю.Ю.Андреева // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. -2013. -№ 1-. С. 40-43.

74. Протасова А.Э. Менопауза, ожирение и коморбидность: возможности менопаузальной гормональной терапии/ А.Э.Протасова, С.В. Юренева, Н.Н.Байрамова, В.И. Комедина //Акушерство и гинекология. -2019. -№ 5. - С. 43-48.

75. Пушкарев В.А. Железистая гиперплазия эндометрия. Диагностика, клиника, лечение / В.А.Пушкарев, Г.Т.Мустафина, Ш.М.Хуснутдинов, //Креативная хирургия и онкология. -2013.- № 4. - С. 23-27.

76. Радзинский В.Е Скрининг опухолевых заболеваний органов репродуктивной системы: возможности и перспективы/ В.Е.Радзинский, И.П.Аминодова, Д.С.Крючко //Ульяновский медико-биологический журнал. -2018. -№ 3.- С. 63-79

77. Саркисов С.Э. Отдаленные результаты лечения гиперпластических процессов эндометрия после аблации эндометрия / С.Э.Саркисов, О.Г. Уланкина //Онкогинекология. -2016. -№ 1.- С. 18-23.

78. Сафарова С.И. Клинико-морфологические и ультраструктурные особенности эндометрия при раке тела матки / С.И.Сафарова // Медицинские новости. -2019. -№ 2. - С. 62-63.

79. Серов В.Н. Гормонально-метаболические изменения при пролиферативных процессах и предраке женских половых органов. / В.Н. Серов //Доктор.Ру. -2018.- № 2.- С. 11-14.

80. Соловьева А.В. Дифференцированный подход к выбору терапии у женщин с аномальными маточными кровотечениями / А.В.Соловьева, К.С.Ермоленко // Акушерство и гинекология. -2018. -№ 3.- С. 157-160.

81. Степанова Е.В. Ожирение как универсальный фактор риска серьезных заболеваний / Е.В.Степанова, И.Д.Лоранская, Л.Г.Ракитская, Л.Д.Мамедова // Эффективная фармакотерапия. -2019. -Т. 15.- № 18. - С. 68-77.

82. Сухих Г.Т. Ранняя диагностика основных локализаций рака органов репродуктивной системы у женщин: проблемы и перспективы./ Г.Т.Сухих, Л.А.Ашрафян, И.Н.Кузнецов // Доктор.Ру.- 2018.- № 2 .- С. 6-9.

83. Тихомиров А.Л. Практический подход к лечению диффузных доброкачественных гиперплазий эндометрия / А.Л.Тихомиров // Акушерство и гинекология. -2019. -№ 4. -С. 96-100.

84. Тихончук Е.Ю Частота выявления и структура патологических изменений эндометрия у женщин репродуктивного возраста с генитальным эндометриозом/ Е.Ю.Тихончук, А.В.Асатурова, Л.В.Адамян //Акушерство и гинекология. -2016. -№ 12.- С. 87-95.

85. Ткаченко Л.В. Современный подход к лечению гиперплазии эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом в перименопаузе / Л.В.Ткаченко, Н.И.Свиридова //Доктор.Ру.- 2016. -№ 7.- С. 15-20.

86. Ткаченко Л.В. Клинико-диагностическое значение оценки уровня регуляторных аутоантител у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом / Л.В.Ткаченко,

H.И.Свиридова //Медицинский вестник северного кавказа. -2019. -Т. 14.- №

I. -С. 36-39.

87. Ткаченко Л.В. Ожирение и репродуктивная функция: современное состояния проблемы / Л.В.Ткаченко, М.В.Андреева, Н.И.Свиридова, Н.П.Хамад, Е.С.

Власова //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2019. -Т. 18.-№ 3. -С. 106-113.

88. Ткаченко Л.В. Обоснование дифференцированого подхода к лечению больных с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе / Л.В.Ткаченко, Н.И.Свиридова, Л.В.Исаева //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2016. -№ 4. -С. 103-109.

89. Толибова Г.Х. Экспрессия ингибитора циклинзависимых киназ р16тк4а у пациенток с гиперплазией без атипии и вторичным бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом и миомой матки/ Г.Х.Толибова, Т.Г.Траль, И.Д.Таций, Т.С.Клейменова, И.М.Кветной // Молекулярная медицина. -2019. -Т. 17. -№ 3. -С. 50-53.

90. Узденова А.И. Отдаленные результаты лечения женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузальном периоде / А.И.Узденова, Е.А.Павлова, С.Э. Аракелов, И.М. Ордиянц //Вестник Российской военно-медицинской академии. -2012. -№ 4. - С. 233-236.

91. Ульрих Е.А. Дюфастон (дидрогестерон) в лечении дисфункциональных маточных кровотечений, ассоциированных с железистой гиперплазией эндометрия / Е.А.Ульрих, Г.Ф.Кутушева, А.Ф.Урманчеева //Журнал акушерства и женских болезней. -2003.- Т. 52.- № 3. -С. 60-63.

92. Унанян А.Л. Клинико-патогенетические особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста / А.Л.Унанян, И.С.Сидорова, Е.А.Коган, Д.В.Бабурин //Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. -2018. -Т. 2. -№ 1.-С. 67-71.

93. Уткин Д.О. Молекулярно-биологические аспекты рака эндометрия: современное состояние проблемы / Д.О.Уткин, Н.М.Попова, О.В. Выборнова, И.А.Данилина, М.В. Болдырева //Наука молодых - ЕгиёШо Диуешит. -2018. -Т. 6. -№ 1. -С. 144-156.

94. Хохлова С.В. Выбор адъювантного лечения при раке эндометрия/ С.В. Хохлова //Медицинский оппонент. -2019. -№ 1.- С. 44-51.

95. Чернуха Г.Е. Аномальные маточные кровотечения: ставим диагноз и выбираем лечение / Г.Е.Чернуха, Л.М.Ильина, И.А.Иванов // Гинекология. -2018. -Т. 20.- № 4. -С. 4-8.

96. Чернуха Г.Е. Структура патологии эндометрия в различные возрастные периоды / Г.Е.Чернуха, А.В.Асатурова, И.А.Иванов, М.Р.Думановская // Акушерство и гинекология. -2018. -№ 8. -С. 129-135.

97. Чернуха Г.Е.Новые возможности лечения гиперплазии эндометрия натуральным микронизированным прогестероном / Г.Е.Чернуха, М.Р.Думановская, Е.А.Коган, А.В.Асатурова, Н.М.Файзуллина //Акушерство и гинекология. -2013.- № 10. -С. 51-58.

98. Чистякова Г.Н. Гиперплазия эндометрия: классификация, особенности патогенеза, диагностика (обзор литературы) /Г.Н.Чистякова, А.А.Гришкина, И.И. Ремизова //Проблемы репродукции. -2018. -Т. 24. -№ 5. -С. 53-57.

99. Шарифулин Э.М. Состояние эндометрия при синдроме поликистозных яичников в репродуктивном возрасте / Э.М.Шарифулин, Л.М.Лазарева, О.В.Каня и соавт. //Acta Biomedica Scientifica. -2018. -Т. 3. -№ 3. -С. 136-142.

100. Шестаков А.В. Метформин: новые перспективы в химиопрофилактике и терапии рака / А.В.Шестаков, Т.В.Саприна, Ануфрак И.А., О.Э.Гончикова, А.Л.Чернышева // Российский биотерапевтический журнал.- 2018.- Т. 17. -№ 3. -С. 12-19.

101. Яковлев П.П. Эндометрий и синдром поликистозных яичников/ П.П.Яковлев, И.Ю.Коган //Журнал акушерства и женских болезней. -2018. -Т. 67.- № 4.- С. 60-66.

102. Якушевская О.В. Менопаузальная гормональная терапия и рак тела матки: допустимость тандема// О.В.Якушевская, С.В.Юренева, А.Э. Протасова и соавт. //Гинекология. -2018.- Т. 20. -№ 6.- С. 42-47.

103. Abu Hashim H. LNG-IUS treatment of non-atypical endometrial hyperplasia in perimenopausal women: a randomized controlled trial / H. Abu Hashim, A. Zayed, E. Ghayaty [et al.] // J Gynecol Oncol. — 2013— N 24 — P.128-134.

104. Abulafía O. The effect of medroxyprogesterone acetate on angiogenesis in complex endometrial hyperplasia / O. Abulafia, W.E. Triest, J.T. Adcock [et al.] // Gynecol Oncol. — 1999 — N 72 — P.193-198.

105. Allison K.H. Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise? A review / K.H. Allison, E. Tenpenny, S.D. Reed [et al.] // Appl Immunohistochem Mol Morphol. — 2008. — N 16(4). — P.329-43.

106. Amanda B. Spurdle Genome-wide association study identifies a common variant associated with risk of endometrial cancer / B. Spurdle Amanda [et al.] // Nat Genet. — 2011. — N 43(5). — P.451-454.

107. Amezcua C.A. Apoptosis may be an early event of progestin therapy for endometrial hyperplasia / C.A. Amezcua, J.J. Lu, J.C. Felix [et al.] // Gynecol Oncol. — 2000. — N 79 — P.169-176.

108. Anastasiadis P.G. Descriptive epidemiology of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleeding / P.G. Anastasiadis, P.G. Skaphida, N.G. Koutlaki [et al.] // Eur J Gynaecol Oncol. — 2000. — N 21. — P.131-134.

109. Armstrong A.J. Diagnosis and Management of Endometrial Hyperplasia / A.J. Armstrong, W.W. Hurd, S. Elguero [et al.] // J Minim Invasive Gynecol - 2012 -Vol 19 - N 5 - P.562-571.

110. Arnold M. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: A population-based study / M. Arnold, N. Pandeya, G. Byrnes [et al.] // Lancet Oncol. — 2015. — N 161. — P.36-46.

111. Auclair M.H. Guideline No. 392-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia/ MH Auclair, PJ Yong, S.Salvador [et al.]// J Obstet Gynaecol Can.-2019.-V. 41.-N 12.-P. 1789-1800.

112. Barrow E. Cancer risk in Lynch Syndrome / E. Barrow, J. Hill, D.G. Evans // Fam Cancer. — 2013. — N 12(2). — P.29-40.

113. Beral V., et al. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study / V. Beral, D. Bull, Get. Reeves [et al.] // Lancet. — 2005. — N 3659470. — P.1543-1551.

114. Bernstein L. The risk of breast, endometrial and ovarian cancer in users of hormonal preparations / L. Bernstein // Basic Clin Pharmacol Toxicol. — 2006. — N 98. — P.288-296.

115. Britton H. Molecular classification defines outcomes and opportunities in young women with endometrial carcinoma./Britton H, Huang L, Lum A. [et al.]// Gynecol Oncol. -2019.-153(3).-P.487-495.

116. Bulun SE. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters./Bulun SE, Sebastian S, Takayama K. [et al.]// J Steroid Biochem Mol Biol. -2003. -86(3-5).-P.219-24.

117. Burton E.R. Recognition and Therapeutic Options for Malignancy of the Cervix and Uterus/ E.R.Burton, J.I. Sorosky // Obstet Gynecol Clin North Am - 2017 -Vol.44 - N2 - Р.195-206.

118. Cancer preventability estimates for diet, nutrition, body fatness, and physical activity // World Cancer Research Fund International. URL: http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/preventability-estimates/cancer-preventability-estimates-diet-nutrition (дата обращения: 01.08.2019).

119. Cancer Research UK. Cancer Research UK Uterine Cancer Statistics. 2014. Available from: https://www.cancerresearchuk. org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/uterine-cancer/incidence#heading-One.

120. Cantrell L.A. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation-implications for a novel treatment strategy / L.A. Cantrell, C. Zhou, A. Mendivil [et al.] // Gynecol Oncol. — 2010. — N 116. — P.92-98.

121. Carter A.J., A comparison of cancer burden and research spending reveals discrepancies in the distribution of research funding / A.J. Carter, C.N.Nguyen // BMC Public Health. — 2012. — N 12:526. — P.1-22.

122. Chandra V. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia./ V.Chandra, J.J.Kim, D.M.Benbrook, A.Dwivedi, R. Rai // J Gynecol Oncol. — 2016. — N 27(1). — P.8.

123. Cheng TH Five endometrial cancer risk loci identified through genome-wide association analysis. / TH Cheng, DJ Thompson, TA O'Mara //Nat Genet. -2016. —48(6). —P. 667-674.

124. Church D.N. DNA polymerase s and 5 exonuclease domain mutations in endometrial cancer / D.N. Church [et al.] // Hum Mol Genet. — 2013. — N 22(14). — P.2820-2828.

125. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial cancer and oral contraceptives: an individual participant meta-analysis of 27 276 women with endometrial cancer from 36 epidemiological studies//Lancet Oncol. - 2015 - Vol.16 - N9 - P.1061-1070.

126. Constantine GD. Increased Incidence of Endometrial Cancer Following the Women's Health Initiative: An Assessment of Risk Factors./ GD Constantine, G Kessler, S Graham, SR Goldstein // J Womens Health (Larchmt). -2019. -28(2).-P.237-243.

127. Cormio A. Mitochondrial DNA content and mass increase in progression from normal to hyperplastic to cancer endometrium / A. Cormio, F. Guerra, G. Cormio [et al.] // BMC Res Notes. — 2012. — N5. — P.279.

128. Cornel KMC. Local estrogen metabolism (intracrinology) in endometrial cancer: A systematic review./ KMC Cornel, MY Bongers, RPFM Kruitwagen, A Romano //Mol Cell Endocrinol. -2019.-P. 489.-P.45-65.

129. Cottreau C.M. Endometriosis and its treatment with danazol or lupron in relation to ovarian cancer / C.M. Cottreau, R.B. Ness, F. Modugno [et al.] // Clin Cancer Res. — 2003. — N 9. — P.5142-5144.

130. Crosignani P. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians / P. Crosignani, D. Olive, A. Bergqvist [et al.] // Hum Reprod Update. — 2006. — N 12. — P.179-189.

131. Daniluk J.C. Childless women's beliefs and knowledge about oocyte freezing for social and medical reasons / J.C. Daniluk, E. Koert // Hum Reprod — 2016. — P.1-8.

132. Darroch J.E. Trends in contraceptive need and use in developing countries in 2003, 2008, and 2012: An analysis of national surveys / J.E. Darroch, S. Singh // Lancet. - 2013. - N 3819879. - P.1756-1762.

133. Daud S. Endometrial hyperplasia - the dilemma of management remains: a retrospective observational study of 280 women / S. Daud, S.S. Jalil, M. Griffin [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2011. — N159. — P.172-175.

134. Doherty M.T. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis/ MT Doherty, OB Sanni, HG Coleman [et al.] //PLoS One. -2020.-V. 15.-N 4.-e0232231.

135. Dowling R.J. Metformin in cancer: translational challenges / R.J. Dowling, S. Niraula, V. Stambolic, [et al.] // J Mol Endocrinol. — 2012. — N 48. — P.31-43.

136. Ellenson L.H. Precursor lesions of endometrial carcinoma / L.H. Ellenson, B.M. Ronnett, R.J. Kurman // Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract. — 2011 — P. 359-392

137. Emons G. New WHO Classification of Endometrial Hyperplasias / G. Emons, M.W. Beckmann, D. Schmidt [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. — 2015. — N 75(2). — P.135-136.

138. El Khoury D. Curcumin and endometrial carcinoma: an old spice as a novel agent./ D El Khoury, R,Matar, T.Touma // Int J Womens Health.- 2019.-N11.-P. 249-256.

139. Fedele L. Endometrial patterns during danazol and buserelin therapy for endometriosis: comparative structural and ultrastructural study / L. Fedele, M. Marchini, S. Bianchi [et al.] // Obstet Gynecol. — 1990. — N 76. — P.79-84.

140. Felix A.S. Intrauterine devices and endometrial cancer risk: A pooled analysis of the Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium / A.S. Felix, M.M. Gaudet, C. La Vecchia [et al.] // Int J Cancer. - 2015. - N 1365. - P.E410-E422.

141. Ferlay J. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018 / J. Ferlay // Eur J Cancer. — 2018. — N 103. — P.356-387.

142. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: A global perspective // World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research. — Washington, DC: American Institute for Cancer Research. — 2007.

143. Gallagher E.J. Diabetes, cancer, and metformin: connections of metabolism and cell proliferation / E.J. Gallagher, D. Le Roith // Ann. NY Acad. Sci. - 2011. - N 1243. - P.54-68.

144. Gallos I.D. Predictive ability of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), COX-2, Mlh1, and Bcl-2 expressions for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS: a prospective cohort study / I.D. Gallos [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013. - N 130(1). - P.58-63.

145. Goncharenko V.M. Predictive diagnosis of endometrial hyperplasia and personalized therapeutic strategy in women of fertile age/ V.M.Goncharenko, V.A.Beniuk, O.V.Kalenska, et al. //EPMA J.- 2013.-V. 4 .-N 1.-P. 24.

146. Harada T. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis-- a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial / T. Harada, M. Momoeda, Y. Taketani [et al.] // Fertil Steril. — 2009 — N 91. — P.675-681.

147. Hardiman P. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma / P. Hardiman, O.C. Pillay, W.Atiomo // Lancet. — 2003. — N 361(9371). — P.1810-1812.

148. Hinchcliff E.M. Disparities in gynecologic cancer genetics evaluation. / E.M.Hinchcliff, E.M.Bednar, K.H.Lu, J.A. Rauh-Hain //Gynecol Oncol. — 2019. — N153(1). — P. 184-191.

149. Holm N.S. The prevalence of endometrial hyperplasia and endometrial cancer in women with polycystic ovary syndrome or hyperandrogenism / N.S. Holm [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2012. - N. 91. - P.1173-1176.

150. Hopkins B.D. Obesity and cancer mechanisms: Cancer metabolism / B.D. Hopkins, M.D. Goncalves, L.C. Cantley // J Clin Oncol. — 2016. — N 3435. — P.4277-4283.

151. Hutt S. The role of biomarkers in endometrial cancer and hyperplasia: a literature review. / S Hutt, A Tailor, P Ellis // Acta Oncol. — 2019. — N58(3). — P. 342352.

152. Ito K. Biological Roles of Estrogen and Progesterone in Human Endometrial Carcinoma- New developments in potential endocrine therapy for endometrial cancer / K. Ito [et al.] // Endocr. J. - 2007. - N 54 (5). - P.667-679

153. Järvelä I. Thermal balloon endometrial ablation therapy induces a rise in uterine blood flow impedance: a randomized prospective color Doppler study / I. Järvelä, A. Tekay, M. Santala, [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. — 2001. — N 17. — P.65-70.

154. Järvelä I.Y. Treatment of non-atypic endometrial hyperplasia using thermal balloon endometrial ablation therapy/ I.Y. Järvelä, M. Santala // Gynecol Obstet Invest. — 2005. — N 59. — P.202-206.

155. Jordan V.K. Duplication of HEY2 in cardiac and neurologic development. / V.K.Jordan, J.A.Rosenfeld, S.R. Lalani, D.A. Scott // Am J Med Genet A. — 2015. — 167A(9). — P. 2145-2149.

156. Kandoth C. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma / C. Kandoth, N. Schultz, A.D. Cherniack [et al.] // Nature. - 2013 - N 497 - P.67-73.

157. Kim M.K. Conservative treatment for atypical endometrial hyperplasia: what is the most effective therapeutic method? / M.K. Kim, S.J. Seong // J Gynecol Oncol. — 2014. — N 25. — P.164-165.

158. Ko E.M. Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer / E.M. Ko, P. Walter, A. Jackson [et al.] // Gynecol Oncol. — 2014. -N 132 — P.438-442.

159. Kommoss S. Final validation of the ProMisE molecular classifier for endometrial carcinoma in a large population-based case series. S Kommoss, MK McConechy, F Kommoss [et al.] //Ann Oncol. -2018. -N 29(5).- P.1180-1188.

160. Kurdistani S.K. Inhibition of tumor cell growth by RTP/rit42 and its responsiveness to p53 and DNA damage / S.K. Kurdistani [et al.] // Cancer Res. -1998. - N 58. - P. 4439-4444.

161. Kurman R. World Health Organization. Classification of Tumors of Female Reproductive Organs / R. Kurman, M. Carcangiu, C. Herrington [et al.] // 4th edn., Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (IARC) Press. — 2014.

162.Kurman R.J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of «untreated» hyperplasia in 170 patients / R.J. Kurman, P.F. Kaminski, H.J. Norris // Cancer — 1985. — N56(2). — P.403-412.

163.Lacey J.V.Jr. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia/ JV Jr Lacey, ME Sherman, BB Rush [et al.] //J Clin Oncol. -2010.-V. 28.-P.788-792.

164. Lortet-Tieulent J. International Patterns and Trends in Endometrial Cancer Incidence, 1978-2013 / J. Lortet-Tieulent, J.Ferlay, F.Bray [et al.] // J Natl Cancer Inst. — 2018. — N 110(4). — P.354-361.

165. Mackintosh M.L. Obesity-driven endometrial cancer: is weight loss the answer / M.L. Mackintosh, E.J. Crosbie // BJOG — 2013 — N 120. — P.791-794.

166. Mariani L. Postmenopausal endometrial hyperplasia: role of danazol therapy / L. Mariani, A. Sedati, R. Giovinazzi [et al.] // Int J Gynaecol Obstet. — 1994. — N 44. — P.155-159.

167. Matias-Guiu X. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma / X. Matias-Guiu [et al.] // Hum. Pathol. - 2001. - N 32. - P.569-577.

168. McDonald ME. Endometrial Cancer: Obesity, Genetics, and Targeted Agents./ ME McDonald, DP Bender // Obstet Gynecol Clin North Am. -2019.- N 46(1). -P.89-105.

169. Meng B. POLE exonuclease domain mutation predicts long progression-free survival in grade 3 endometrioid carcinoma of the endometrium / B.Meng, L.N. Hoang, J.B. McIntyre [et al.] // Gynecol Oncol. - 2014. - N134. - P.15-19.

170. Moreno-Bueno G. Abnprmalities of E- and P-cadherin and catenin (beta-, gamma-catenin, and p120ctn) expression in endometrial cancer and endometrial atypical hyperplasia / G. Moreno-Bueno [et al.] // J. Pathol. - 2003. - N 199. - P.471-478.

171. Munro M.G., Southern California Permanente Medical Group's Abnormal Uterine Bleeding Working Group. Investigation of Women with Postmenopausal Uterine Bleeding: Clinical Practice Recommendations // Perm J. - 2014 - Vol. 18 - N1 -P.55-70.

172.Mutter GL Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. / GL Mutter, Lin MC, JT Fitzgerald [et al.] //J Natl Cancer Inst.- 2000.- N 92.-P. 924-930.

173. National Cancer Intelligence Network and Cancer Research UK. Cancer Incidence and Survival by Major Ethnic Group, England, 2002-2006. — 2009.

174. Nestler J.E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome / J.E. Nestler // N Engl J Med. — 2008. — N 358. — P.47-54.

175. Nevadunsky N.S. Metformin use and endometrial cancer survival / N.S. Nevadunsky, A. Van Arsdale, H.D. Strickler [et al.] // Gynecol Oncol. — 2014 — N 132 - P.236-240.

176. Ng M. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 / M. Ng , T. Fleming, M. Robinson [et al.] // Lancet. — 2014. — N 3849945. — P.766-781.

177. O'Mara T.A., Identification of nine new susceptibility loci for endometrial cancer / T.A.O'Mara, D.M Glubb, F Amant [et al.] // Nat Commun. — 2018. — 9(1). — P. 3166.

178. Onstad M.A. Addressing the role of obesity in endometrial cancer risk, prevention, and treatment / M.A. Onstad, R.E. Schmandt, K.H. Lu // J Clin Oncol. — 2016. — N 3435. — P.4225-4230.

179. Orbo A. Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia: a national multicentre randomised trial / A. Orbo, A. Vereide, M. Arnes [et al.] // BJOG. — 2014. — N 121. — P.477-486.

180. Orbo A. Loss of expression of MLH1, MSH2, MSH6, and PTEN related to endometrial cancer in 68 patients with endometrial hyperplasia / A. Orbo [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2003. - N 22(2). - P.141-148.

181. Ozdegirmenci O. Comparison of levonorgestrel intrauterine system versus hysterectomy on efficacy and quality of life in patients with adenomyosis / O. Ozdegirmenci, F. Kayikcioglu, M.A. Akgul [et al.] // Fertil Steril. — 2011. — N 95(2). — P.497-502.

182. Park J. C. Endometrial histology and predictable clinical factors for endometrial disease in women with polycystic ovary syndrome / J. C. Park [et al.] // Clin. Exp. Reprod. Med. - 2011. - N 38. - P.42-46.

183. Passarello K. Endometrial Cancer: An Overview of Pathophysiology, Management, and Care. /Passarello K, Kurian S, Villanueva V.// Semin Oncol Nurs. -2019. -N 35(2). -P.157-165.

184. Pernicova I. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer / I. Pernicova, M. Korbonits // Nat Rev Endocrinol. — 2014. — N 10. — P.143-156.

185. Polycystic ovary syndrome / American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin N 108 // Obstet. Gynecol. - 2009. - N 114. - P.936-949.

186. Prat J. Endometrial cancer. / J. Prat, S. Franceschi, L. Denny [et al.] In: Steward B.W., Wild C.P., eds. // World Cancer Report. — 2014. — P.465-481.

187. Raffone A. Endometrial hyperplasia and progression to cancer: which classification system stratifies the risk better? A systematic review and metaanalysis. / A Raffone, A Travaglino, G.Saccone [et al.]//Arch Gynecol Obstet.-2019. -N 299(5).-P. 1233-1242.

188. Reed S.D. Complex hyperplasia with and without atypia: clinical outcomes and implications of progestin therapy / S.D. Reed, K.M. Newton, R.L. Garcia [et al.] // Obstet Gynecol. — 2010. — N116. — P.365-373.

189. Reed S.D. Incidence of endometrial hyperplasia / S.D. Reed // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - N 200(6). - P.6781-6786.

190. Reed S.D. Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia / S.D. Reed, L.F. Voigt, K.M. Newton [et al.] // Obstet Gynecol. — 2009 — N 113 — P.655-662.

191. Rizner T.L. Estrogen biosynthesis, phase I and phase II metabolism, and action in endometrial cancer / T.L. Rizner // Mol. Cell. Endocrinol. - 2013. - N. 381. -P.124-139.

192. Rodriguez AC. Estrogen Signaling in Endometrial Cancer: a Key Oncogenic Pathway with Several Open Questions./ AC Rodriguez, Z Blanchard, KA Maure, J Gertz //Horm Cancer. -2019.-10(2-3). - P.51-63.

193. Royal College of Obstetrician and ginecologists. Management of Endometrial Hyperplasia. Green-Top Guideline No.67// RCOG/BSGE Joint Guideline -February 2016.

194. Russo M. Mutational profile of endometrial hyperplasia and risk of progression to endometrioid adenocarcinoma. / M.Russo, J. M.Newell, L.Budurlean [et al.] //Cancer.- 2020.-V. 126.-N 12.-P. 2775-2783.

195. Sanderson Peter A. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia / A. Sanderson Peter, O.D. Critchley Hilary, Williams Alistair R.W. [et al.] // Hum Reprod Update. — 2017. — N 23(2). — P.232-254.

196. Session D.R. Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin-sensitizing agent / D.R. Session, K.R. Kalli, I.S. Tummon [et al.] // Gynecol Endocrinol. — 2003. — N 17 — P.405-407.

197. Setiawan V.W. Type I and II endometrial cancers: Have they different risk factors? / V.W. Setiawan, H.P. Yang, M.C. Pike [et al.] // J Clin Oncol. - 2013. - N 3120. -P. 2607-2618.

198. Shao R. Direct effects of metformin in the endometrium: a hypothetical mechanism for the treatment of women with PCOS and endometrial carcinoma / R. Shao, X. Li, Y. Feng [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. — 2014. — N 3. — P.41.

199. Shen Z.Q. Reverse of progestin-resistant atypical endometrial hyperplasia by metformin and oral contraceptives / Z.Q. Shen, H.T. Zhu, J.F. Lin // Obstet Gynecol. — 2008. — N 112. — P.465-467.

200. Siegel R. Cancer statistics / R.Siegel, J.Ma, Z.Zou [et al.] // CA Cancer J Clin. — 2019. — N 69(1). — P.7-34.

201. Sirimusika N. Management and clinical outcomes of endometrial hyperplasia during a 13-year period in Songklanagarind Hospital / N. Sirimusika, K. Peeyananjarassri, Y. Suphasynth [et al.] // J Med Assoc Thai. — 2014. — N 97.-P. 260-266.

202. Sobczuk K. New classification system of endometrial hyperplasia WHO 2014 and its clinical implications / K. Sobczuk, A. Sobczuk // Prz Menopauzalny - 2017. -N16(3) - P.107-111.

203. Soh E. Clinical effects of danazol on endometrial hyperplasia in menopausal and postmenopausal women / E. Soh, K. Sato // Cancer. — 1990. —N 66. — P.983-988.

204. Steinbakk A. Molecular biomarkers in endometrial hyperplasias predict cancer progression / A. Steinbakk// Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - N 204(4). - P.357.

205. Tamaoka Y. Treatment of endometrial hyperplasia with a danazol-releasing intrauterine device: a prospective study / Y. Tamaoka, H. Orikasa, Y. Sumi [et al.] // Gynecol Obstet Invest. — 2004. — N 58 — P.42-48.

206. Tarney CM Biomarker Panel for Early Detection of Endometrial Cancer in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial./ Tarney CM, Wang G, Bateman NW [et al.] //Am J Obstet Gynecol. 2019.-N 5.-P.472.

207. Terakawa N., The behavior of endometrial hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group / N. Terakawa, J. Kigawa, Y. Taketani [et al.] // Obstet Gynaecol. — 1997. — N 23(3). — P.223-230.

208. Timothy H.T. Cheng et al. Five endometrial cancer risk loci identified through genome-wide association analysis / H.T. Timothy // Nat Genet. — 2016. — V. 48.-N6. — P.667-674.

209. Travaglino A. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: A systematic review. // A Travaglino, A Raffone, G Saccone// Acta Obstet Gynecol Scand. -2019.-V. 98.-N 9.-P.1086-1099.

210. Travaglino A. Endometrial hyperplasia and risk of coexistent cancer: WHO versus EIN criteria /A.Travaglino, A.Raffone, G.Saccone [et al.] //Histopathology. -2019 - V.74 - N5 - P.676-687.

211. Trimble C.L. Management of endometrial precancers / C.L. Trimble, M. Method, M. Leitao [et al.] // Obstet Gynecol. — 2012. — V. 120.-N 5. — P.1160-1175.

212. Tumminia A. Adipose Tissue, Obesity and Adiponectin: Role in Endocrine Cancer Risk./ A Tumminia , F Vinciguerra , M Parisi [et al.]// Int J Mol Sci. -2019.-20(12).- E2863.

213. Uterine cancer incidence statistics // Cancer Research UK. URL: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/uterine-cancer/incidence#heading-Eight (дата обращения: 01.08.2019).

214. Van Gool I.C. POLE proofreading mutations elicit an anti-tumor immune response in endometrial cancer / I.C. Van Gool, F.A. Eggink, L. Freeman-Mills [et al.] // Clin Cancer Res. - 2015 - N 21 - P.1-10.

215. Varma R. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia - a long-term follow-up study / R. Varma, H. Soneja, K. Bhatia, [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2008. — N139. — P.169-175.

216. Vercellini P. Endometriosis: current therapies and new pharmacological developments / P. Vercellini, E. Somigliana, P. Vigano, [et al.] // Drugs. — 2009. — N 69. — P.649-675.

217. Vereide A.B. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone / A.B. Vereide, M. Arnes, B. Straume [et al.] // Gynecol Oncol. — 2003 — N 91 — P.526-533.

218. Verkooijen H.M. The incidence of breast cancer and changes in the use of hormone replacement therapy: A review of the evidence / H.M. Verkooijen, C. Bouchardy, V. Vinh-Hung [et al.] // Maturitas. — 2009. — N 642. P.80-85.

219. Vilos G.A. Long-term clinical outcomes following resectoscopic endometrial ablation of non-atypical endometrial hyperplasia in women with abnormal uterine bleeding / G.A. Vilos, A. Oraif, A.G. Vilos [et al.] // J Minim Invasive Gynecol. — 2015 — N 22. —P.66-77.

220. Vilos G.A. Resectoscopic surgery in women with abnormal uterine bleeding and nonatypical endometrial hyperplasia / G.A. Vilos, P.G. Harding, H.C. Ettler // J Am Assoc Gynecol Laparosc. — 2002 — N 9 — P.131-137.

221. Wang J. HEY2 acting as a co-repressor with smad3 and smad4 interferes with the response of TGF-beta in hepatocellular carcinoma./ J Wang, B Zhu , Y Zhang [et al.] //Am J Transl Res. -2019. -V. 11.-N 7. - P.4367-4381.

222. Wang Y. Combined estrogen-progestin pill is a safe and effective option for endometrial hyperplasia without atypia: a three-year single center experience./ Y Wang, V.Nisenblat, L. Tao [et al.] // J Gynecol Oncol. - 2019 - Vol.30 - N3: e49.

223. Widra E.A. Endometrial hyperplasia and the risk of carcinoma / E.A. Widra, C.J. Dunton, M. McHugh [et al.] // Int J Gynecol Cancer. — 1995. — V. 5.-N3. — P.233-235.

224. Win A.K. Family history and risk of endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis / A.K. Win, J.C. Reece, S. Ryan // Obstet Gynecol. — 2015. — N 125(1). — P.89-98.

225. Wise M.R. Obesity and endometrial hyperplasia and cancer in premenopausal women: A systematic review / M.R. Wise , V. Jordan, A. Lagas [et al.] // Am J Obstet Gynecol. — 2016. — N 214(6) - P.689 - 697.

226. World population prospects: The 2015 revision // United Nations, Department of Economic and Social Affairs Population Division. URL: https://esa.un.org/unpd/wpp/Download/Standard/Population (дата обращения: 01.08.2019).

227. Zaino R. Uterine corpus: epithelial tumors and precursors / R. Zaino, S. Carinelli, L. Ellenson // World Health Organization Classification of Tumors of Female Reproductive organs. — 2014. —P.125-135.

228. Zhao H. Aromatase expression and regulation in breast and endometrial cancer. / H Zhao, L Zhou, AJ Shangguan, SE Bulun// J Mol Endocrinol. -2016.- V.57.-N 1.-P.19-33.

229. Zighelboim I. Microsatellite instability and epigenetic inactivation of MLH1 and outcome of patients with endometrial carcinomas of the endometrioid type / I. Zighelboim [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - N 25. - P.2042-2048.

230. 1000 Genomes Project Phase 3//www.ensembl.org