Сочетанная лучевая терапия при органосохраняющем лечении рака полового члена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Миленин, Кузьма Николаевич

• Миленин, Кузьма Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Миленин, Кузьма Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.У.А

ГЛАВА I Обзор литературы.

Пвтоморфолагия.~Д I

Клиническая пртинв .N

Хирургическое лечение первичной опухоли

Наховяя лимфлдеижтамия.

Биопсия сторожевого лимфоузла.

Лучевая терапия.

Химиотерапии.

ГЛАВА П. Материмы и методы

ГЛАВА Ш Непосредственные результаты лечения больных по группам, оценка выживаемости.

Сравнительный аиаяю результатов лечения в трех группах.

Сравнительный пиалит токсических реакций о трем группах. pjiiitntc. u.Hun аиал«1 выживаемости в трех группах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сочетанная лучевая терапия при органосохраняющем лечении рака полового члена»

В развитых странах рок полового член* (РПЧ) является редкие заболеванием. Например, в США ежегодно регистрируется до1400 случаен [71] В некоторых малоразвитых странах Аэпн, Африки н Южной Америки рож полового члена может составлять до 20% кеч онкологических заболеваний [71) и ло 17% всех опухолей мочеполовой системы 191), В России в 2GOO голу было зарегистрировано 366 новых случаев рака полового члена Средний нпраст пациентов составил 62,3 юла Наибольший уровень иболеваемосги приходится на больных старше 75 лет.

Ранние прн раке ПОЛОВОГО члена, как правило. выполнялось комбинированное лечение: на ] этапе - ампутация половою члена, на If чтапс - лучевая терапия. Однако полное удаление полового члена сопряжено с тяжелой фтичеекой и моральной травмой для пациента. В связи с чем, стали изучаться варианты оргаиосохроняюшего лечения. Вы<я»р 1мр«а1»та коисермтнвмоА операции по ланным многих авторов мйиси1 or расположения, размеров опухоли, глубины инвазии и степени лиффереииировкн опухоли.

При поверхностных опухолях возможно выполнение ииркумиизни» жшпш опухоли или резекции головки, о также частичной ампутации полового члена. Наружное облучение или мцпрнлШкви лучевая тершим также явддокя воришками органосохраняющего лечения. По имеющимся данным эффективность брахитерании выше

На сегодняшний день общепринятым становится мнение о необходимости проведения комбинированного лечения. Химиотерапия шгвлзивных форм рака полового члена не имеет слмостоятслыюго значения и применяется в комбинации с лучевой героиней. Ннплъюшигтиую терапию используют п качестве зтапя комбинированною лечения для тсио, чтобы облегчить выполнение хирургического вмешательства, сделать опухоль рстектабелмюЙ п прн мюножяоетп прометя оргаяоеохрпикнпве лечение. При проведении химиотерапии чаше всего используется схема 5-фтоурацил + леАковорни, метотрексат ^ Слеомшнш +■ инсплптнн (МРВ). бнеоммоин * иненлятин + иинблостни В Связи с возможным развитием довольно высокого уровня токсических реакций велугс* исследования по попеку схем лечении, оСлалякицнх не меньшей эффективность», но более низким уровнем токсичности

Учитывая гот факт, что на сегодняшний лень активно иселсдуютея различные варианты органocoxpw ыиоыбго лечения, не прнмаяине к уменьшающие безреииднвиой н общей выживаемости, но сохраняющие *ачсеп»о жизни пациента, мы решили изучить it сравнить эффективность, токсичность, йезренилнямую и общую выживаемость при проведении трех вариантов комбинированного докикя пациентов с РПЧ

Цель исследования Улучшение результатов оргаиосохраняюздего варианта раликадмеш о лечения локализованного или местно-распросграненного ранл полового члене

Задачи исслеОашання.

1. Определить роль н место ООЧетшнОЙ лучевой терапии при органоеохранизощем лечении РПЧ.

2. Оценить радикальность ОрПНОСОХряннащсго хирургического вмешательства н возможности его использования у пациентов с РПЧ

3. Изучить целесообразность использования химиотерапии на I jгапс комбинированного органосохранякицето лечении пациентов с РПЧ

4. Сравнить непосредственные и отдаленные результаты, токсичность различных вариантов лечения локализованного или местно-распространсшки'о рака п САМОГО uetw

5. Оценить влияние первичного размера опухоли н статуса регионарных лимфатических узлов на эффективность лечения, длительность безрецидивиога промежутка н выживаемость

6 Определить пдкаимил лил проведения органоеохранямикго лечения у пациентов с РПЧ и зависимости от первичного размера опухоли <Т) и статуса регионарных лимфатических узлов (N).

Научи им нивинш

На большоч циническом чатер1йлс » срдишительмом аспекте □пенены различные нришгты комбинированного opt аносохршикицего лечения РПЧ. Показано значимое преимущество проявления на первом его этапе сочстанноИ лучевой терапии по сравнению с листиншюнной лучеаоИ теряпнсП и химиотерапией Отпечено влияние рашери первичной опухоли, стагуса регионарных лимфатических узлов hj выбор варианта лечения, его эффективность н выживаемость Доказана целесообразность уменьшения иС^ча хирургического вмешятелигом. проподаыого в ка'кстве папа комбинированного органосбсрегаюшего лечения РПЧ. llpaKMitHetKOM шачиммть

Рюработмиые варианты комбмнмромннюго лечеми* РПЧ в завнен мости от столик, статуса регионарных лимфатических узлов позволили добиться улучшения качества жизни пациентов, показа гелей выживаемости, что «вляетея важной социальной сдачей н области ыр»воохраиення

Оситтые по. г оженил, вышнимыг пи шщиту

1 Применение сочеганиоЛ лучевой терапии (ДГТ + брахитерапнн), п том числе и качестве этапа комбинированною течении является эффективным методом органооокраняюшего лечения РГТЧ

2 Сочетаиная лучевая терапия в большинстве случаев позволяет сохранить функцию органа, повысить качество ЖИИ1И пациентов без ухудшения результатов лечения,

3- Расширение объема хирургического шшпяом при РПЧ не иедесообримо. оргмосохрштбвме оперативное пособие не ухудшает показателей выживаемости и является предпочтительней с тцщлыюИ точки зрения по сравнению с ампутацией полового члена,

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Миленин, Кузьма Николаевич

выводы.

1 Проведение сочетвиной лучевой терапии наиболее целесообразно в рамках органосохраняющего варианта комбинированною лечении на первом его этане,

2. Уменьшение объема хирургического пмешагельства до частичной ампуташ1И половою члена не приводит в достоверному ухудшению результатов лечения. что указывает на иелесообраиюегь соблюдения органосохраннюших принципов хирургического лечения при РПЧ, в том числе и при наличии регионарных метастазов.

3. При использовании нсоадьювшгпюй химиотерапии в рамках комбинированного лечения отмечено достоверное снижение показателей безреимдиниой Н обшей выживаемости и больший уровень токсичности, что указывает на меньшую эффективность денною варианта комбинированного лечения

4. Сочетают* лучевая терапия в рамках комбинированного лечения оказалась более эффективной по сравнению дистанционной лучевой терапией н химиотерапии. Местное излечение отмечено о 47,6%, 3-х летняя общая выживаемость составила 85,7%, 5-летняя - 71Д% npir медиане выживаемости ■ 76,2 месяцев Серьезной токсичности при предложенной программе лечения не отмечено.

5. Большие размеры первичной опухоли и наличие мегаетаюв в регионарных лимфатических углах достоверно снижают показа тел и выживаемости во всех трех исследуемых группах

6. Оргаиосохраияюпке лечение с использованием брахитерапин наиболее эффективно при ранних стадиях заболевания, показанием для се назначения являются размеры опухоли T,.j При стадии Ti целесообразно применять дистанционную лучевую терапию в комбинации с последующим хирургическим лечением Состояние регионарных лимфатических узлов не является определяющим для выбора орглносохраняющсЛ тактики ■ отношении лечения первичной опухоли.

11 PA КТИЧ ЕСКНЕ РЕ КОМЕНДА НИИ.

Полученные Я нашей работе результаты позволяют рекомендовать сочетанную лучевую терапию к внедрению в клиническую практику в онкологических лечебных учреждениях, располагающих техническими возмож»юетями для ее проведения в качестве альтернативы ампутация полового члена при ШИИМИМПа формах рака полового члена. При проведении комбинированного лечения обосновано сокращение объема хирургического вмешательства до резекции опухоли, инркумпнзии или частичной ямцутаини, * том числе и При стадии ТЗ. проведение нсоадьювшптюй химиотерапии с использованием применявшихся в нашем исследовании хнмиопрепаратов и их комбинаций является не целесообразным

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В нашу работу включено 83 пациента с днапюм рак полоиосо ■пена.

Возраст папистов варьировал от 33 до S3 лет. в среднем он составил 5-6.R9 [95% CI- 54,4-59.4], медиана возраста - 57 лег 59% бол иных находились в возрасте 50-60 лет, Можно считать, что группы практически однородны по возрастному составу, однако после 60-ти лет появляются различия, так в группе А только 5 (23,8%) пациентов старте 60 лет. а группе В 25 (62,5%). в группе С - 4 (18,2%). То есть можно сделать вывод о тон. -по в группе В лечились более пожилые больные.

Опенка распространенности процесса Осуществлялась по данным клинического обследования и специальных методов исследовании. Уровень диагностических возможностей был прнблиигтельио одинаков У всех пациентов перед началом лечения проводились клинические процедуры: ЭКГ. биохимический, общий анализы крови н общий анализ мочи.

Рак полового члена в нашем исследовании представлен следующими гистологическими формами; нлоскоклс точный ороговеваюшнй, плоскоклеточный иеороговевиюший и лейосаркомв, Группы сравнимы по морфологической структуре опухоли.

Не у всех пациентов удалось получить информацию о степени лифференицровки опухолевых клеток. В группе В нет данных о степени днффсрсиинровкл. при сравнении групп А и С значимых различий ие получено (р>0.05)

Также мы оценивали статус регионарных лимфатических утлон, у всех пациентов при физнквлыюм осмотре производилась пальпация и УЗИ юн регионарного мегаетазироваиия, у некоторых больных была произведено пункция увеличенных лимфатических узлов. Наибольшее количество пуикинй произведено в группе С, здесь также в 45,5% cny^iac» получены опухолевые клетки. По данным УЗИ лимфатических узлов наиболее благоприятной в прогностическом отношении должна бить групп* В, так как в 60% случае» здесь не было выявлено увеличения лимфатических узлов.

Таким образом, во всех группа* было проведено комбинированное или комплексное течение рака патового члена

Выявлено, что на [ этапе лечения наиболее эффективным метолом является сочетания лучевая терапия, которая была проведена в группе Л, здесь уровень полных регрессией достигает 4 7,6%, далее на IJ этапе в этой группе при наличии частичной регрессии или стабилизации заболевания проводилась химиотерапия, прн отсутствии полной регрессии после выполнения IIXT пациентам на III этапе производилась операция я объеме частичной нлн полной ампутации полового члена Таким образом. 19 (90,5%j больным в этой группе удалось выполнить оршиосохратгяюшее лечение,

В группе С полного эффекта на I этапе лечения не получено, частичная регрессия зарегистрирована у 63,6% пациентов, органосохраняюшес лечение выполнено в 14 (63.6%) случаях.

В группе В полный эффект после I папа терапии удалось зарегистрировать у 35,9% больных, при этом органосохраняюшес лечение выполнено 22 (55%) больным Эта группа взята в качестве контрольное

Прн проведении гистологического исследования послеоперационного материала в группах В и С мы определяли степень лучевого и лекарственного патоморфоза опухолевых клеток и прослеживали взаимосвязь клинического и патоморфологического эффектов Прослеживается прямая зависимость эффективности лучевого и лекарственного лечения и степени иаюморфоза

Произведена опенка и сравнение продолжгггельностй ремиссии в трех группах. Медиана продолжительности ремиссии недостоверно выше в группе A (p^O.OS). те есть в группе, где большинству больных было пыполнсно органосохраняюшее лечение.

Большинство исследователей отметает высокую прогностическую значимость стадии Т н степени днфференцнровкн первичной опухоли в отношении лиыфогеииой дкешннщни при раке подового члена [77,99,120].

В нашей работе оценена продолжительность ремиссии в зависимости от показателей Т (размер первичной опухоли) и N (статус регионарных лимфатических узлов), При стадиях заболевания Т - Tj медиана продолжительности ремиссии, полученная в группе А иедостовер1го лыше. чем в группе В, то есть это говорит о том, что оргаиосохраняюшее лечение в виде брахитерапни или в виде комплексного метода терапии (СЛТ * XT + резекция), не уменьшает длительность безрепнднаного промежутка Диалогичная ситуация наблюдается при сравнении продолжительности ремиссии в за виси мости от статуса лимфатических узлов, то есть лечение, проведенное пациентам группы А, не уменьшает продолжительности 1Кр<юла ремиссии.

Побочные реакиин. характерные для вила терапии, проводимого на данный момент, возникали на всех этапах нашего комплексного лечения. Мы оценивали осложнения., возникающие на фоне или после лучевой, химиотерапии и хнрургзгчсского лечения.

В группах А и В при проведении дистанционной гамма терапии и внедрении источников могли развиваться ранние (зпнтсдинт. бвланоиостнт. ииетнт. стриктура дистолытого отдели уретры) и поздние лучевые реакции (фиброзы, пигментации, гелсангноэктазии) В I рун не А достоверно чаше (р<0,05) встречались закис осложнения как зпителшгты, балаиопоститы, ЦИСТИТЫ и адгезия дисталыюго отдела уретры, при этом следует отметзгть, что степень выраженности токсических реакций в группе В ие была значительной ( в Основном выявлялись осложнения |-|] степени) В группе А встречались осложнения JII-IV степени зпнтслинты - в 5(23.8%) случаев. Свланодоспгпл в 2 (9.5%). циститы я 2 При проведении консервативной терапии симптомы осложнений были купированы

Поздние постлучевые реакции в основном проявлялись в виде фнброэов легкой и средней степени выраженности, пигментация и телеангиоэкгазий, что значимо не влияло но качество жизни пациентов В нашей работе все бальные групп А и В успешно перенесли лучевую терапию.

При операциях, выполненных на патовом члене, тяжелых осложнений, приводящих к длительной или повторной госпитализации, мы не выявили Чаше всего наблюдались осложнения при выполнении лимфаденэктомии

В груапе В в 3 (42,9%) случаях выявлен некроз кожи с расхождением швов и длительной лимфореей, в группе С - в 2 (11.1%) В литературе вегрсчвкгтея данные, свидетельствующие о высоком проценте осложнений после выполнения данного хирургического вмешательства, носящего, как правило, профилактический характер Инфицирован не послеоперационных ран отмечается в 3-70%, некроз и расхождение краев раны - в £-54%, лимфонеле - в 9-&7%, лимфостаз - в 27-100*» случаев Уровень послеоперационной летальности достигает 3% (36]. Следует отметить, что в группе С выполнялась модифицированная лимфадеэктомия. Мы видим, тго при выполнении модифицированной лимфвдежтомни уровень послеоперационных осложнений значительно снижается,

Химиотерапия была проведена 31 пациенту, с использованием схемы доксорубицин + млшрнстлн + метотрексат (9-ти больным), Цнсплагни + 5'фторурацил (10-тн), виикристин + блсомншп1( 12-ти), Недостоверно больший уровень токсичности выявлен при лечении схемой нисидатин + 5 фторурацил, однако известно, что препараты платины являются одними нз наиболее эффективных при ллоскоклсточиой форме рака полового члена, а «вязи с чем. их использование возможно при применении .игтнэмстиков н методов сопроводительной терапии. Ослабленным или пожилым пациентам можно рекомендовать назначение двух други х схем лечения

При опенке выживаемости было получено, что проведение со чета иной лучевой терапии (дистанционная гамма-терапия брдхитсрапня) при необходимости дополненная химиотерапией н органосох ра н я кн им м хирургическим вмеидосльством ие ухудшает показателей выживаемости (при сравнении групп А и В). В фуппе С наблюдается тенденция к ухудшению показателей пыживаемостн

Дпнные по выживаемости у пациентов с размером первичной опухали Т|: в труппах А и В достоверно не различаются <p>0,0S), что указывает на возможность проведения органосохракпоецего лечения у больных в таким размером первичной опухоли При стадии Т\ выживаемость в группах А и С достоверно инже (р<0.05) аналогичны* показателен группы В, что говорит о большей эффективности стандартных методик лечения (дистанционная гамма-терапии + xnpypripiecKOe лечение),

Оценен уровень выживаемости в зависимости от вида хирургического вмешательства в группах В и С. достоверных различий в показателях выживаемости не получено, таким образом, можно сделать вывод о (кдесообразности выполнения экономной операции, сел и позволяет шитомшкскос расположение опухали.

Проведение сочетвииой лучевой терапии является более эффективным вариантом орпшосохраняюшего лечения. т.к. недостоверно выше медианы выживаемое! н, а также 3-х и 5-тилс1Няя выживаемость в труппе А но сравнению с группой В С учетом того, что я группе А проведено оргаиосохраияющее лечение, а показатели •ффежзипносгн, продолжительности ремиссии и выживаемости в этой группе шик, то ми считаем данный вариант лечения рака полового члена перспективным, особенно при стадиях Ttg н а некоторых случаях при стадии Tj. который необходимо разливать и изучать дня получения более точных н достоверных результатов,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Миленин, Кузьма Николаевич, 2006 год

1. Давыдов МИ. Аксель ЕМ Злокачественные образования а России и Странах СНГ в 2000rj7 М -РОНЦ им Н.Н. Блохнна РАМН 2002 -281 с

2. Замятин OA , Каприн АД., Подшнвалов А В исоавт Опыт лечения рака полового членаИ Аидрологня и геиитальная хирургия,-2000,- С.-96.

3. Лонаткнн Н А. Опухоли полового членам/Глава в книге «Руководство по урологии» в 3 томах иол редакцией академика РАМН Н А Лопаткина. T.3--ч.П,-С. 361-367.

4. Матвеев Б.II. Pax полового члена Глава в книге ■(Клиническая оикоурология» иод редок иней профессора Б.П. Матвеева -М.-2003.-С. 685-706.

5. Матвеев В.Б., Халвфмм Э,А. ВОЛКОМ М П и соаит Органосохраняющее лечение рака полового члена-'/ Уролог, и нефролог • 2004 ■ Лй.-с, 26-30,

6. Халафьян Э.А Органосохраняющсе лечение больных раком полового члена j'/Днсс. кайл мед. наук,-Москва -2003 *121 с7Г Шабад АД Опухоли полового члена-'/ Ллма-Aia. «Нвукал -1967-257 с.

7. Baker C.C. Phelps W.C., Lindgren V. й al. Structural and trnnslational analysts of Iranian papillomavirus type 16 sequence* in cerv ical carcinoma ccll lines.'/ J. Virol 1987-- v. L- pp. 962-971

8. Ban on Perez V l„ Nicolas Torralba J.A , Valddvira Nadal Pet at Squamous carcinoma of the penis7/ Arch. Esp. Urol.- 2000.- v. 53/-pp. 693-699.

9. Bdvjfle W.D. Cohen J.A. Secondaty penile malignancies: the spectrum of presentation./: J. Surg Oncol.- 1992 -v. 51.-pp. 134-137 13- Bissada N.K. Conservative extirpative treatment of cancer penis.// Urol. Clin North. Am.-1992.- v. 19 pp. 283.

10. BiHada N.K , Yakout H H, Fahny W E , ei al. Multi-institutional long-term experience with conservative surgery for invasive penile carcinoma,// J. Urol 2003 - v. 169- pp 500-502

11. Burgics Т.К., Badalament R.A. Drago JR. Penile cancer ClinicaJ presentation, diagnostic and staging// Urol, Clin- N. Am ■ 1992.- v. 19,- 247-249.

12. Cabanas R.M An approach for the treatment of penile carcinoma.1'/Cancer-1977.-v. 39. -pp. 456-458

13. Campus G.V., Alia F., Bosincu L. Squamous cell carcinoma and lichen sclerosus et atrophtcus of die prepuce '/ Plast Recoitttr, Surg ■ 1992 v. 89 -pp. 962-964.

14. Crtalom WJ, Modified inguinal lymphadenectomy for carcinoma of the penis with preserv ation of saphenous veins: technique and preliminary results.// J, Urol.- 19S8,- v. 140.- pp, 306-310.

15. Chan J.J., Kong Y, Rustam/adeh H , et al. Identification of an alpha helical motif sufficient for awocialion with papillomavirus 16. '/ J. Biol. Chem.- 1998 v. 273.- pp 13537-13544

16. ChautUuuy A J, Ghosh S, Bhalaval R I., et al Interstitial hrachytherapy in carcinoma of die penЪЛ Strahlcniher Oncol,- 1999 -v. 175.- pp. 17.

17. Chiu T.Y., Huang H S , Lai MK, ct al. Penile cancet in Taiwan: 20 year's experience at National Taiwan University Hospital.// J. Formos Med. Assoc.- 1998.- v, 97 ■ pp, 673-678.

18. Collwrg J,W, Anctrro!c G.L., Смякни WJ. Long-term fcltoiv-up of men undergoing modified inguinal lyrophadencctonty few carcinoma оГIhc penis, t) Br J Urol, -1997, v. 79, ■ pp. 54-57

19. Cofral D A, Avishay S„ Peitway C,A, ei at Combination chemotherapy for metastatic or (oca If у advanced genitourinary ttpuunou* cell carcinoma: a phase II study of mctholrexote, cisptalin, bleomycin.//J- Urol.-1998.- v. 160(5).-pp. 1770-1774.

20. Croofc J , Gnmaid L , Tsihlias J . et al. Interstitial brachv therapy for penile cancer an alternative ro amputation.// J, Urol- 2002.- v, 167.-pp, 506-511.

21. Cubilta A.L , Raima J. Cabaltcro C, ct al Pathologic features of epidermoid carcinoma of ihc penis A prospective study of 66 cases.//Ал» J. Sufg PatboJ,- J 993.- v. 17.- pp. 753-763.

22. Cutler S.J,, Young J.L., et al Third National Cancer Survey: Incidence Data,//NCI Monograph 41. DHEW Publicauon So(NIH) 75-787 Belhesda Md - National Cancer Institute.- 1975.

23. Dean A.L. Epitelioma of the penis.// J. Urol 1935,- v. 33,- pp, 252-283

24. Delannes N1, Malavaud В., Douches J . el a|. Iridium-192 interstitial therapy for squamous cell carcinoma of the penis.1' Inl J Radiat. Oncol, Biol Phys 1992.- v. 24 - pp. 479-183.

25. Dewire D., Leper H Anatomic considerations of the penis and its lymphatic drainage.'1/ Urot. Clin, N. Am.- 1992 v. 19.- pp. 211219.

26. Ddner J, von Krogh G. HorenbJas 5., et al Etiology of *quamotis cell carcinoma of the penis.// Seand. J- Urol. Nephrol Suppl- 2000 v. 205,- pp. 189-193.

27. EkttWti T. Cancer of the penis: a clinical study of 229 case.// Acta Chir. Scand,- 1958,-v, II5-- pp. 25-29

28. Fisher HAG, Baroda J.H., Morton J., el al, Neoadjuvant iherapy u'tth cisplaim and 5-ftuorourncil for stage 111 squamous cell carcinomaofthe penis.,1'/ J. Urol.- 1990,- v, 143,- p, 352 (abstf).

29. Fleming I.D, AJCC Cancer Staging Manual// 5* ed. American Joint Committee on Cancer Philadelphia - Pa Lippincolt-Raven-1997

30. Fraley E E. Zhang G., Manevil C., el al The role of ilioinguinal lymphadenectomy and significance histological differentiation in trcatrncm of carcinoma of the penis,// J. Urol.- 19S9.- v. 142.- pp. £478-1482.

31. Gagliano R.G,, BlumeiMent B.A., Crawford E.D., el aJ. Cij. dtchlorodiammtnediehlorideplalmum in the treatment of advanced epidermoid carcinoma of the perns a Southwest Oncology Group Study Л J, Urol.- 1989.-v. 141.-pp. 66.

32. Gcrtxiulel A , Lambm P Radiation therapy of cancer of Ihc penis indications, advantages and pitfalls И Urol. Clin. N Am ' 1992-v. 19,-pp. 325-332,

33. GcAer G-S- Carcinoma in situ of the penis// J, Urol. t994.- v. 151.- pp. 829-833,

34. Gissmann L. zur Hausen H Partial characterization of vim. DNA from human genital warn (Condyloma acuminata)/1 Int. J, Сапмг,- 1980.- v. 25.- pp. 605-609

35. Graham J,H., Helwig БВ. Erythroplasia of Queyrat, A clinicopathologtcal and histochemtcal ttudy// Cancer 1973.- v. 32 -PP- 1396-1414.

36. Gross G., Hagedom M , Ikcnberg II., et al. Bwvcnoid papulosis PrevcTce of human papillomavirus (HPV> structural antigens and оГ КРУ 16-related DNA sequences.'/ Arch Dermatol -1985 v 121 - pp 858-863

37. Grossman H.BM Piemalignant and early carcinomas of the penis and scrotum,- Urol. Clin. N. Am,- 1992,- v, 19,- pp. 221-226.

38. I lad/vDjokie J . Dzamic Z., Tuhc C, et al. Surgical treatmcnl and quality of life in patients with carc inoma of the penis // Acta Our lugosl,- 1999,-v, 46-p. 7.

39. Hall M.C, Sanders J.S. Witch F„ et al. Deoxyribonucleic acid (low cyioinetry and traditional pathologic variables in invasive penile carcinoma assessment of prognostic significance/,' Urology 1998 v 52.-pp. 11Ы16

40. Hnrdncr G)» BhamlopJiT, Murphy OP. ei at Cotcinoma of die penis: Analysis of iheiapy of 1QO consecutive cases.,11 J. Urol -1972-v. 108.-pp. 428-430.

41. Hofetnblai S,. van Timeren H. Detcmarre J.F. rt al. Squamous cell carcinoma of the penis II Treatment of the primary minors/.' I, Urol.- 1992,- v 147-pp. 1533-1538.

42. Horcnblos S.„ van Tintcrcn H., Delemarre J.F., ct al. Squamous cell carcinoma of the penia. Ш. Treatment of regional lymoJj nodegj1/ J. Urol.- 1993.-v. 149,-pp 492-497

43. Horcnblos S , van Tinleren H Squamous celt carcinoma of the penis. IV, Prognostic factors of survival: analysis of tumor, nodes and metastasis classification system.// J, Urol.- 1994,- v 151,- pp 12391243.

44. НогеяЫа* S, Juueo L , Mdnbardt W . ei al. Detection of occult metastasis in squamous cell carcinoma using a dynamic sentinel node procedure,U J Urol,- 2000 v. 163.- pp 100-1CW

45. Hussein AM. Benedetto P., Sridhar K.S Chemodienapy with cisplatm and 5-fluoroutacit for penile and urethral squamous cell carcinomas/,' Cancer.- 1990.- v. 65.- pp. 433-436.

46. Joblonsko S , Fobjansku L, Formal I. On ll»e viral etiology of epidermodysplasia verruciformis J'1 Dermatologica 1966 - v. 132,- pp 369385,

47. Jackson S.M The ttesMml of carcinoma of «he penis // Br, J. Surg.- 1966,- v. 53.- pp. 33-35.

48. Jensen MO. Cancer of the penis in Denmark 1942 10 1962 (511 cases). ГЮт. Med. Bull. -1977. v. 24. - pp. 66-72.

49. Johnson D.E„ Lo R.K Management of regional lymph nodes in penile carcinoma. Five-years results following therapeutic groin dissections J/ Urology -1984,- v. 24,-pp. 308-311

50. Kent D, Gee JR. Ainaio R.J. et al Successful management of metastatic urethral cancer with organ preservation // J Urol. 2001/-v. 166,-p. 2308,

51. Kitlie A.E. Elwell C, Close HJ., d at. lmdium-192 implantation for node-negative carcinoma of the penis: the Cookndge Hospital experience.,1/Clin. Oncol 2000 - v. 12 - p. 25.

52. KlaustKf В l> The fabric of ihc cancer cell biology-weaving together the sttandsjV Cancer Cell.- 2002.- v- 1.- pp. 3-10.

53. Klein Б.А. Partial ami total penectomy for cancer JV Urol. CJin-N. Am.- 1991-v. 18 -p 161.

54. Knudsen OS „ Bemnhovd l.O. Radiotherapy ш the treatment of the primary tumor in penile canccr. // Acta. Chir. Scand 1967. -v. 133. -pp .69-71.

55. Kochen M., McCurdy S- Circumcision and Ihc risk of cancer of the решл A life-lable analysis // Am J. Dis Child 1980.- v. 134 - pp. 4*4-486

56. Kyalwasi S.K., Bhana D, Harrison N.M. Carcinoma of tbe penis and bleomycin therapy in Uganda Л Brit- J- Urol ■ 1974,- v 46,- p, 689

57. Landu S H,, Murray T„ Bolden S., et al. Cancer statistics, 1999. /I Cancer J Clin -1999 -v 49.-pp 8*31

58. Lucia M.S., Miller GJ. Hislopalhology of malignant lesions of the penis/'' Urol, Clin- N, Am.-1992,- v, 19,-pp. 227-46,

59. Lummen G., Sperling H., Pictsch M , « al Treatment and the follow up of live patients wnh squamous epithelial carcinoma of the penis// L'rologe A.-1997,- v. 34,- pp 157-161

60. Lynch F.L, Schellhammcr P.F. Tumors of the penis .v In Walsh PC. Vmigit ED, Jr., ft tin Л J- eds Campeff's Urology 7й" ed,- v, 3,- Philadelphia.- Pa: W.B. Saunders -1998 - pp. 2453-2485.

61. Maden C., Sherman K.J. Beckmann A.M., el al. History of circumcision, medical conditions and sexual activity and the risk of penile carcinoma/' J. Natl, Cancer Inst -1993 v, 85,- pp 19-24.

62. Maiche AC Epidemiological aspects of cancer of Ihc penis in Finland// Eur, J- Cancer Pmv- 1992.- v, I .-pp. 133-158.

63. Malloy T R. Wan AJ. Carptniello V.L. Carcinoma of the penis treaied with ncodymium YAG laser.'1' Urology 1988,- v. 31 - pp. 2629.

64. Mazeron J J , Langlois D , Lobo P. A., et al Interstitial radiation therapy fof carcinoma of the penis using mdium 192 wires: the Henri Mondor experience (1970-1979)// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys -1984 v. 10.-p. 1891.

65. McDouglas W.S., Kirchner FK, Jr. blwards R.H., e( al-Treatment of carctnoma of the penis the ease of primary lymphadenociomy // J. Urol.-1986,- v. 136 pp, 38-41.

66. Mihs F.E., Snow S.N., Larson P.O., ct al. Mohs mtciographic surgery of penile tumonk// Urol. Clin N Am 1992 - v. 19,- pp. 291304.

67. Morga Egea J.P., Fcrrcro Dona R , Guzman MartmcE-Valls P.L el al Meiawasii preapism. Report of a new cases and review of die literature.//Arch. Esp. Urol -2000 v. 53,-pp. 447-452

68. Muuger K-. Balwm A. Edwards KM, el al. Mechanisms of human papillomavi rus-nvduced oncogenesis Л J of Virol 2004 v 78(21)--PP 11451-11460

69. Muro Btdaurrc I , Aspiazu Arnaiz P., Reeartc Batriola J,A., et al Metastatic carcinoma of lite perns: clinical assessment, treatment, and review of live literature w Arch. Esp. Urol 1999 - v. 52 ■ pp, 994-998

70. Narayana A S , Olney L.E., Loemng S.A. et al Carcinoma of ihc penis, analysis of 219 cases^'Cancer -1982,- V. 49,-pp 2185-2191

71. Ornellas A,A„ Seixas A,L . Marota A , ct al. Surgical ircaUuenl of invasive squamous cell carcinoma of the penis retrospective analysis of 350 case»// J. Urol 1994 - v. 151 - pp. 1244-1249.

72. OrndUs Л A„ Seuxas A L . de Monies J.R . el al Analyses of 200 ly inphadeneetomies in patients wilh penile carcinoma.// J- L'tol -1991 v 146,-pp. 330-332,

73. Рагга R-O Accurate staging of carcinoma in men with nonpalpable uiguinal lymph nodes by modified inguinal lymphadeneetomyJ/J.Ural.- 1996 -v. 155.-pp. 560-563.

74. Pass ¥., Reissing M , Shah К V , el al Identification of an immunologically distinct papillomavirus from lesions of epidermodysplasia verruciformis,/!' J, Nail Cancer. Ins<-- 1977,- v, 59,-pp, 1107-1112,

75. Pcrsfcy L. de Kemion J. Carcinoma of the penis Л CA Cancer J. Clin,- 1986.- v. 36.- pp, 25S-27J.

76. Pfistcr H , Nurnberg P., Gissmann L , ct al Characterization of a human pappilontavin», from epidermodysplasia verruciformis lesions of a patient from Upper-Voltou1/ Int. J. Cancer.- 981.- v. 27,- pp. 645650

77. Prezocoro G,. Piva L,- Adjuvant and neoadjuvant vmenstinc, bleomycine and methotrexate for inguinal metastases from squamous cell carcinoma of the penis.// Aela Oncol 1988,- v. 27 - pp. 823.

78. Puras-Baez A., Rivera-Hcrrera J. Invasive carcinoma of the penis: management and prognosis H Urokogic oncology Edited by Joseph F. Ocsterling, Jerome P Rtchie-USA: W. B. Saunders Company 1997. -pp 604-617.

79. Ravi R Correlation between the extend of nodal involvement and survival following groin dissection for carcinoma of the penis.H Br. J. Urol.- 1993,- v. 72,- p. 817,

80. Rous P., Kidd J.G., Beard J,W. Observations on the relation of the virus causing rabbit papillomas to the cancer deriving therefrom // J. Exp, Med 1936,- v, 64,- pp. 385-40Q,

81. Ro/an R . Albmsson Oiratid В., el al. Interstitial brachytherapy for penile carcinoma a multicentric survey (25V patients)/' Radiother Oncol- 1995,- v. 36,- pp, 83-93,

82. Rubio-Bnone* J. Villiavicencio H, Regal ado R , ct al. Squamous eel) carcinoma of the penis : trcatmcnl protocol according to our 14 years of experience.,'7 Arch. Esp. Urol.- 1997.- v. 50,- pp. 473480,

83. Sagerman R.K Exicmal beam versus brachytherapy «radiation for penile cancer (meeting abstract).',' Proceedings of the American Radium Society 78th Annual Meeting 1995.- Pans.- April 29-Mny 3 -pp 36-38,

84. Sagerman R.H., Yu W,S„ Chung C,T. Pwromk A. External beam irradiation of carcinoma of the penis. //Radiology . ■ 1984 -v. 152. -pp. 183-t86.

85. Salaverria J.C. Hope-Stone H.P. Paris A M . et al Conservative treatment of carcinoma of the penis// Br. J. Uro-1. 1979.- v. SI.- pp. 3236,

86. Sehocn EJ. Oehrli M., Colby C., el at The highly protective effect of newborn circumcision against invasive penile сжкег-Я Pediatrics.- 2000 v. 105.-p. 36.

87. Sells A, Robinson E. Сагтдасо C.H. el al. Pliase II «ody оГ mctholrexalc, cisplatin and bleomycin combination chemotherapy (CUT) syslemJ/ Proc. Am Soc. Clin- Oncol.- 1994.- v. 13.- pp 252257.

88. Shammas F V, Ous S . Fossa S.D Ctsplatin and 5-fluorouracil in advanced cancer of the penis.',' J Urol,- 1992 v, 147 - pp. 630-634.

89. SWarofl" Rfl, Yagoda A. Cis-dichlorodEammmedichloridc plalinum II (Dt)P> in the treatment of penile carcinoma .'. Cancer-1979-v 44-p. 1563

90. SklaroffR B. Yagoda A. Meihotrexate in the treatmeni ofpenile carcinoma.,1/ Cancer 1980.- v. 45.- p. 214.

91. Sona J.C.r Fizazi K, Kramar A , et al. Squamous cell carcinoma of the penis multivariate analysis of projiiwrtlc factor* and natural* history in a monocentnc study with a conservative policy '*' Ann Oncol 1997,-v. 8-pp 1089

92. Srimvas V., Moise M . Herr H4 et al. Penile cancer relalion of extent of nodal metastasis to survival// J. Urol.- 1987,- v. 137 pp 880-882

93. Stubenrauch F, Lamuns L Human papillomavirus life cycle: active and lalcnt phases.// Semin. Canccr. Biol.- 1999,- v 9 pp. 379386.

94. Surfin G., Huben R Benign and malignant lesion of the penis./,' In; Adull and Pediatric Urology.- 2"1 -ed Edited by J,Y GiHenmaicr, JT Grayhacfc, S.S. Howards, J.W. Duckett.- St Louis: Mosby,.-1991.-pp. l643-t68l.

95. Tscn H.F-, Morgenstcrn H-, Mack Т., et al. Risk factors of penile cancer results of population-based case-control study in Los-Angeles County (United States)Jt Cancer Causes Control ■ 2001 ■ v. 12,- 267277.

96. Valdes Olmos R,A, Tana* P.J,, Hoefnagel С A., et al Penile Ivmphscintigraphy for sentinel node modification.// Eur. J. Nucl. Med.- 2001 .-v. 28-pp. 581-585,

97. ViUiaviccncio H . Rubio-Bnones. J. Regaladn R., et al. Grade, local stage and growth pattern as prognostic factors rn carcinoma of the penis-// Eur Urol,- 1997 v. 32.-pp- 442-447

98. Wade T.R., Kopf A W., Acherman A B- Bowenoid papulosis of the genitakia//Arch Dermatol.- 1979.- v. 115 pp 306-308

99. Winkler В., Cnim С Р. Fujii Т., et at Koilocytoiic lesions of the cervix. Tbe relationship of mitotic abnormalities to ihc presence ofpapillomavirus antigens and nuclear UNA content У/ Cancer.- 1984.- v. 53.-pp. 1081-1087.

100. Wolbarst A L. Circumcifcon and penile cancer.' Lancet 1932 -v, I- pp. 150-153.

101. Yagodo A. Mukherp B,. Young C., el al. Bleomycin, an antitumor antibiotic. Clinical experience in 274 paiientsJ/ Ann. Intern. Med * 1972 v. 77 - pp. 851

102. Yagoda A- Phase It tnals with cis-dichlorodiatntmneplalinum (tl| in the treatment of urothelial cancer J.' Cancer Treat. Rep 1979.-v 63,-pp 1565.

103. Young J.L. Percy CL„ Asirc A.J-. cl al. Surveillance. Epidemiology, and End Results: incidence and Mortality Data, 197377Л NCI Monograph 57,- NIH Publication.- Belhesda Md National Cancer Institutes of Health -1981.- N 81.- pp. 2330.

104. Zimonjic D. Broks M.W., Popescu N. ci al. Derivations of human tumor edls in vitro without widespread genomic instability,.'',1 Cancer Res ■ 2001.- v. 61,- pp. 8838-8844,