Системы контролируемого высвобождения биологически активных соединений на основе поли(3-гидроксибутирата) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Лившиц, Владимир Александрович

• Лившиц, Владимир Александрович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лившиц, Владимир Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Глава 1. Свойства поли(З-гидроксибутирата).

1.1. Основные физико-химические свойства поли(З-гидроксибутирата)

1.2. Биосинтез поли(З-гидроксибутирата).

1.3. Внутриклеточная деградация ПГБ.!.

1.4. Области применения поли(З-гидроксибутирата).

Глава 2. Обзор систем для контролируемого высвобождения JIB

2.1. Материалы медицинского назначения.

2.2. Типы систем контролируемого высвобождения JIB.

2.2.1. Монолитные твердые ПСКВ, которые не подвергаются деструкции в организме.

2.2.2. Монолитные твердые ПСКВ из биосовместимых полимеров.

2.2.3. Гидрогелевые системы.

2.2.4. Мембранные ПСКВ.

2.2.5. Капсулированные формы JIB.

2.2.6. Осмотические мини-насосы.

2.2.7. Другие полимерные лекарственные системы, используемые в медицине.

Глава 3. Биодеградируемые пленочные системы контролируемого высвобоиедения JIB.

3.1. Применение пленочных ПСКВ в медицине.

3.2. Биодеструкция пленочных ПСКВ.

Глава 4. Системы контролируемого высвобождения JIB на основе микрочастиц из биодеградируемых полимеров.

4.1. Методы получения биополимерных микрочастиц.

4.2. Форма и поверхность микрочастиц.

4.3. Кинетика высвобождения JIB из биоразлагаемых микрочастиц.

4.4. Области применения биоразлагаемых микрочастиц в медицине.

ЧАСТЬ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Объекты исследования.

1.1 Поли(З-гидроксибутират).

1.1.1. Получение микробиологического высокоочищенного ПГБ.

1.1.2. Выделение и очистка ПГБ из биомассы.

1.1.3. Определение молекулярной массы ПГБ.

1.1.4. Физико-химические свойства ПГБ.

1.2. Лекарственные вещества, инкапсулируемые в полимерную матрицу ПГБ.

2. Получение пленочных систем из ПГБ с инкапсулированными JIB.

3. Исследование контролируемого высвобождения ЛВ из пленочных систем in vitro.

4. Исследование деградации пленочных систем из ПГБ in vitro.

5. Получение микросфер из ПГБ с инкапсулированными ЛВ.

6. Исследование контролируемого высвобождения ЛВ из полимерных микросфер in vitro.

7. Исследование деградации микросфер из ПГБ in vitro.

8. Исследование контролируемого высвобождения ЛВ из полимерных микросфер in vivo.

9. Спектрофотометрия.Л.

10. Спектрофлуориметрия.

11. ИК-спектроскопия.

12. Микроскопия.

ЧАСТЬ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава 1. Исследование контролируемого высвобождения лекарственных веществ из пленочных систем.

1.1. Механизм высвобождения инкапсулированных веществ из пленочных систем ПГБ.

1.1.1 Исследование гидролитической деградации пленочных систем ПГБ.

1.1.2. Математическое описание механизма высвобождения инкапсулированных веществ из пленочных систем ПГБ.

1.2. Зависимость кинетики высвобождения JIB от различных параметров пленочных систем ПГБ.

1.2.1 Зависимость кинетики высвобождения JIB от молекулярной массы ПГБ.

1.2.2 Зависимость кинетики высвобождения JIB от толщины пленочной системы.

1.2.3 Зависимость кинетики высвобождения JIB от массовой доли ЛВ в матрице полимера.

1.2.4. Зависимость кинетики высвобождения от природы ЛВ, включенного в матрицу ПГБ.

Глава 2. Исследование контролируемого высвобождения лекарственных веществ из микросферных систем.

2.1. Факторы, влияющие на размер микросфер из ПГБ с инкапсулированными JIB.

2.2. Влияние размера микросфер на кинетику контролируемого высвобождения лекарственных веществ in vitro.

2.3. Механизм высвобождения лекарственных веществ из полимерных микросфер.

2.4. Исследование деградации микросфер из ПГБ с инкапсулированным JIB in vitro.

2.5. Влияние природы инкапсулируемых веществ на кинетику контролируемого высвобождения лекарственных веществ in vitro.

2.6. Исследование контролируемого высвобождения лекарственных веществ из полимерных микросфер in vivo.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системы контролируемого высвобождения биологически активных соединений на основе поли(3-гидроксибутирата)»

В последние десятилетия проводятся интенсивные разработки и исследования полимерных систем для контролируемого высвобождения (ПСКВ) биологически активных веществ (БАВ) (Katz et al., 1995; Валуев и др., 2003; Lindsay, 2005). Пролонгированная доставка БАВ в организм в требуемых дозах позволяет устранить многие недостатки перорального, инъекционного, ингаляционного и других способов введения через традиционные лекарственные формы. Такими недостатками, чаще всего, являются повышенная токсичность и нестабильность БАВ, неравномерная скорость его подачи, неэффективный расход действующего начала и др. Использование ПСКВ дает возможность планомерно и целенаправленно вводить в организм требуемую дозу препарата, что особенно важно при терапии хронических заболеваний. Более того, используя полимерную форму лекарственного препарата, можно варьировать время высвобождения от нескольких минут (наночастицы) до нескольких лет (матрицы и резервуары). Изменяя состав полимера и такие параметры системы, как форма, размер, гидрофобность, плотность, вес, можно влиять на скорость пролонгированного выделения активного вещества, позволяя называть этот процесс контролируемым высвобождением.

В настоящее время поли(З-гидроксибутират) (ПГБ) и его сополимеры, полученные биотехнологическим способом, привлекают большое внимание как биодеградируемые и биосовместимые полимеры для применения в медицине. Являясь продуктом современной биотехнологии, экологически совместимый ПГБ обладает широким спектром полезных эксплуатационных характеристик, среди которых, прежде всего, следует отметить биосовместимость и способность к биодеградации в организме с образованием нетоксичных конечных продуктов.

Целью нашей работы явилось создание систем на основе ПГБ (пленочных систем и микросфер) для контролируемого высвобождения различных лекарственных препаратов, а также изучение высвобождения инкапсулированных веществ из полученных систем.

ЧАСТЬ 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Лившиц, Владимир Александрович

ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и полученных результатов можно сделать следующие выводы:

1. Впервые разработаны и исследованы пленочные системы контролируемого высвобождения на основе ПГБ разной молекулярной массы с включением различных лекарственных веществ (противотуберкулезного препарата рифампицина, антитромбогенного препарата дипиридамола, антибиотиков левофлоксацина и метронидазола, противовоспалительных веществ индометацина и флурбипрофена).

2. Разработан эффективный способ получения микросфер различного размера (от 500 нм до 100 и более микрометров) из ПГБ разной молекулярной массы, в том числе с включением тех же лекарственных соединений, что и в пленочные системы.

3. На основании анализа кинетики высвобождения ЛВ из полученных пленочных систем и микросфер in vitro, установлено, что скорость этого процесса возрастает при уменьшении диаметра микрочастиц и толщины пленок, увеличении массовой доли лекарственного вещества в микросферах или пленках, уменьшении степени химического связывания инкапсулированных соединений с полимерной матрицей, а также максимальна при средних значениях молекулярной массы ПГБ.

4. Показано, что высвобождение лекарственных соединений из биополимерных систем на основе ПГБ осуществляется по диффузионному и деструкционному механизмам - при этом, на начальной стадии преобладают диффузионные процессы, а на конечном этапе — деструкция полимерной матрицы.

5. Анализ кинетики высвобождения инкапсулированных веществ in vivo показал возможность использования систем контролируемого высвобождения на основе ПГБ для поддержания постоянной локальной концентрации ЛВ в течение длительного времени (месяц и более) в сравнении с традиционной лекарственной формой (до 3-х суток), что открывает перспективы использования таких систем в качестве пролонгированной лекарственной формы.

156

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Работа направлена на создание и исследование биодеградируемых полимерных систем для контролируемого высвобождения различных лекарственных веществ.

В качестве полимерного носителя предложен бактериальный поли(3-гидроксибутират), впервые в России синтезированный в Институте биохимии им. А.Н. Баха РАН и характеризующийся широким диапазоном молекулярных масс.

В работе получены пленочные системы контролируемого высвобождения ряда противовоспалительных, противотромботических и антимикробных препаратов. Изучена кинетика и механизм высвобождения лекарственных веществ из пленок на основе поли-Згидроксибутирата in vitro. Показана зависимость кинетического профиля высвобождения ЛВ дипиридамола от толщины пленочных систем, концентрации ЛВ в матрице полимера, молекулярной массы ПГБ. Кроме того, изучено влияние химической структуры ЛВ, на кинетику высвобождения из полимерных пленочных систем. Спектроскопические исследования показали, что это влияние объясняется, во многом, водородными связями, возникающими между функциональными группами лекарственных соединений и кислородсодержащими группами ПГБ. Предложен двухстадийный механизм высвобождения препаратов, по которому на начальном временном участке преобладают диффузионные процессы, а на конечном - деструкция полимерной матрицы. Деструкция полимерных пленочных систем подтверждена исследованием потери массы в условиях in vitro. Разработана диффузионно-кинетическая модель высвобождения и проведено ее экспериментальное подтверждение как для пленочных так и для сферических полимерных систем.

Основываясь на методе одноэтапного эмульгирования, разработан оригинальный способ получения микросфер заданного диаметра (от нескольких сот нанометров до ста и более микрометров) из ПГБ с инкапсулированными ЛВ (противотуберкулезным, противотромботическим, противовоспалительным препаратами, а также антибиотиком). Изучено влияние размера микрочастиц и химической природы инкапсулируемых веществ на кинетику их высвобождения in vitro. Показана возможность пролонгируемого контролируемого выведения ЛВ из микросфер на протяжении различных промежутков времени - от нескольких часов до месяца и более. Для биоразлагаемых микросфер подтвержден, наблюдаемый ранее для пленочных систем, двухстадийный механизм высвобождения ЛВ, когда на раннем этапе с преобладающим диффузионным процессом скорость высвобождения ЛВ нелинейная и весьма высокая, а вторая часть кинетического профиля связана с деструкцией макромолекул, что отражает линейный характер этого участка. Деструкция микросфер на основе ПГБ подтверждена микроскопическими исследованиями.

Методами оптической и сканирующей микроскопии исследована морфология и структурная эволюция микрочастиц в условиях in vitro и с различным содержанием лекарственного вещества.

В работе также проведены исследования высвобождения ЛВ из биополимерных микросфер in vivo. Полученные результаты наглядно показали возможность пролонгированного применения микрочастиц с инкапсулированными лекарственными препаратами для поддержания постоянной локальной концентрации лекарственного вещества в течение месяца и более.

Исследованные полимерные системы контролируемого высвобождения предназначены для создания новых терапевтических форм пролонгированного действия для лечения социально значимых заболеваний, таких как туберкулез, сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные заболевания, хронические воспалительные заболевания и ДР

154

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лившиц, Владимир Александрович, 2009 год

1. Богданова Ю.Г., Должникова В.Д., Белов Г.П., Голодков О.Г., Чалых А.Е. Прогнозирование биосовместимости полиолефинкетонов на основании энергетических характеристик их поверхностей// Вестн. Моск. Ун-та Сер.2 Химия, 2008, т. 49. №5, с. 316-322.

2. Валуев Л.И., Валуева Т.А., Валуев И.Л., Платэ Н.А. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений// Успехи биол. хим., 2003, т. 43, с. 307-328.

3. Гуревич К.Г. Клиническое применение дипиридамола// Вопросы биолог, мед. фарм., 2003, № 3, с. 3-4.

4. Гуревич К.Г., Лобанова Е.Г. Биохимическая фармакология дипиридамола: механизмы действия, клиническое применение// Кардиолог., 2000, № 12, с. 87-91.

5. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. Технология лекарственных форм. Т. 1/ Москва: Медицина, 1991, 348 с.

6. Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу достижения и перспективы (обзор)// Вестник ВГУ Сер. Химия. Биология. Фармация, 2004, т. 1, с. 176-183.

7. Пхакадзе Г.А. Биодеструктируемые полимеры/ Киев: Наукова думка, 1990, с. 160.

8. Рафиков С.Р., Будтов В.П., Монаков Ю.Б. Введение в физико-химию растворов полимеров/Москва: Наука, 1978, 328 с.

9. Семчиков Ю.Д. Высокомолекулярные соединения/ Москва Н. Новгород: Изд-во НГУ "Академия", 2003, 368 с.

10. Штильман М.И. Полимеры в биологически активных системах//Соровский обр. ж., 1998, №5, с. 48-53

11. Abe Т., Kobayashi Т., Saito Т. Properties of a novel intracellular poly(3-hydroxybutyrate) depolymerase with high specific activity (PhaZd) in Wautersia eutropha HI6// J. Bacterid., 2005, v. 187, p. 6982-6990.

12. Abou-Zeid D.M., Mtiller R.J., Deckwer W.D. Biodegradation of aliphatic homopolyesters and aliphatic-aromatic copolyesters by anaerobic microorganisms// Biomacromolecules, 2004, v. 5, p. 1687-1697.

13. Akita S., Einada Y., Miyaki Y., Fugita H. Properties of poly((3-hydroxybutyrate) as a solution// Macromol., 1976, v. 9, p. 774-780.

14. Alexis F. Factors affecting the degradation and drug-release mechanism of poly(lactic acid) and poly(lactic acid)-co-(glycolic acid)// Polym. Int., 2005, v.54, p. 36-46.

15. Allison B.C., Applegate B.M., Youngblood J.P. Hemocompatibility of hydrophilic antimicrobial copolymers of alkylated 4-vinylpyridine// Biomacromolecules, 2007, v. 8, p. 2995-2999.

16. Alpar H.O., Somavarapu S.,. Atuah K.N, Bramwell V.W. Biodegradable mucoadhesive particulates for nasal and pulmonary antigen and DNA delivery// Adv. Drug Deliv. Rev., 2005, v. 57, p. 411-430.

17. Alvarez-Lorenzo C., Concheiro A. Intelligent drug delivery systems: polymeric micelles and hydrogels// Mini Rev. Med. Chem., 2008, v. 8, p. 1065-1074.

18. Ammar H.O., Ghorab M., El-Nahhas S.A., Kamel R. Design of a transdermal delivery system for aspirin as an antithrombotic drug// Int. J. Pharm., 2006, v. 327, p. 81-98.

19. Ammar H.O., Salama H.A., Ghorab M., El-Nahhas S.A., Elmotasem H. A transdermal delivery system for glipizide// Curr. Drug. Deliv., 2006, v. 3, p. 333-341.

20. Anabousi S., Bakowsky U., Schneider M., Huwer H., Lehr C.M., Ehrhardt C. In vitro assessment of transferrin-conjugated liposomes as drug delivery systems for inhalation therapy of lung cancer// Eur. J. Pharm. Sci., 2006, v. 29, p. 367-374.

21. Anderson V.R., Perry C.M. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose,, short-course treatment for bacterial infection// Drugs, 2008, v. 68, p. 535-65.

22. Andreopoulos A.G., Hatzi E.C., Doxastakis M. Controlled release systems based on polylactic acid). An in vitro and in vivo study// J. Mater. Sci. Mater. Med., 2000, v. 11, p. 393-397.

23. Ankareddi I., Brazel C.S. Synthesis and characterization of grafted thermosensitive hydrogels for heating activated controlled release// Int. J. Pharm., 2007, v. 336, p. 241-247.

24. Aqil M., Ali A., Sultana Y., Najmi A.K. Fabrication and evaluation of polymeric films for transdermal delivery of pinacidil// Pharmazie, 2004, v. 59, p. 631-635.

25. Arnold M.M., Gorman E.M., Schieber L.J., Munson E.J., Berkland C. NanoCipro encapsulation in monodisperse large porous PLGA microparticles// J. Control. Release, 2007, v. 121, p. 100-109.

26. Asplund В., Sperens J., Mathisen Т., Hilborn J. Effects of hydrolysis on a new biodegradable co-polymer// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 2006, v. 17, p. 615-630.

27. Atkins T.W., Peacock SJ. In vitro biodegradation of poly(beta-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) microspheres exposed to Hanks' buffer, newborn calf serum, pancreatin and synthetic gastric juice// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1996, v. 7, p. 1075-84.

28. Baker R. Controlled Release of Biologically Active Agents/ New York: A Wiley-Interscience Publication, 1987, 279 p.

29. Bhatt D.C., Dhake A.S., Khar R.K., Mishra D.N. Development and in-vitro evaluation of transdermal matrix films of metoprolol tartrate// Yakugaku Zasshi, 2008, v. 128, p. 1325-1333.

30. Bi Y., Mao S., Gan L., Li Y., Wang C., Xu N., Zheng Y., Cheng Q., Hou S. A controlled porosity osmotic pump system with biphasic release of theophylline// Chem. Pharm. Bull., 2007, v. 55, p. 1574-1580.

31. Blanco E., Bey E.A., Dong Y., Weinberg B.D., Sutton D.M., Boothman D.A., Gao J. (3-Lapachone-containing PEG-PLA polymer micelles as novel nanotherapeutics against NQOl-overexpressing tumor cells// J. Control. Release, 2007, v. 122, p. 365-374.

32. Bostman O., Pihlajamaki H. Clinical biocompatibility of biodegradable orthopaedic implants for internal fixation: a review// Biomaterials, 2000, 21, p. 2615-2621.

33. Bougherara H., Bureau M., Campbell M., Vadean A., Yahia L. Design of a biomimetic polymer-composite hip prosthesis// J. Biomed. Mater. Res. A, 2007, v. 82, p. 27-40.

34. Brannon-Peppas L. Polymers in Controlled Drug Delivery// Med. Plastics and Biomater., 1997, v.3, p. 46-50.

35. Braunegg G., Lefebvre G., Genser K.F. Polyhydroxyalkanoates, biopolyesters from renewable resources: physiological and engineering aspects// J. Biotechnol., 1998, v. 65, v. 127-161.

36. Breitenbach A., Pistel K.F., Kissel T. Biodegradable comb polyesters. Part II. Erosion and release properties of poly(vinyl alcohol)-g-poly(lactic-co-glycolic acid)// Polymer, 2000, v. 41, p. 4781-4792.

37. Brigger I., Dubernet C., Couvreur P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis// Adv. Drug Deliv. Rev., 2002, v. 54, p. 631-651.

38. Cai M.M., Chua H., Wong A.L., Yu H.F., Sin N.S., Ren J., He D., Zhao Q.L. Polyhydroxyalkanoates microbiological synthesis from food wastes// Huan Jing Ke Xue, 2008, v. 29, p. 2643-2648.

39. Cai H., Hu X.D., Yu D.H., LI S.X., Tian X., Zhu Y.X. Combined DNA vaccine encapsulated in microspheres enhanced protection efficacy against Mycobacterium tuberculosis infection of mice// Vaccine, 2005, v. 23, p. 4167-4174.

40. Cao W., Wang A., Jing D., Gong Y., Zhao N., Zhang X. Novel biodegradable films and scaffolds of chitosan blended with poly(3-hydroxybutyrate)// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 2005, v. 16, p. 1379-1394.

41. Carino G.P., Mathiowitz E. Oral insulin delivery// Adv. Drug Deliv. Rev., 1999, v. 35, p. 249-257.

42. Chen G.Q., Wu Q. The application of polyhydroxyalkanoates as tissue engineering materials// Biomaterials, 2005, v. 26, p. 6565-6578.

43. Cheng C.J., Chu L.Y., Ren P.W., Zhang J., Hu L. Preparation of monodisperse thermo-sensitive poly(N-isopropylacrylamide) hollow microcapsules// J. Colloid. Interface Sci., 2007, v. 313, p. 383-388.

44. Chiu L.K., Chiu W.J., Cheng Y.L. Effects of polymer degradation on drug release —a mechanistic study of morphology and transport properties in 50:50 poly(dl-lactide-co-glycolide)// Int. J. Pharm., 1995, v. 126, p. 169178.

45. Choi M.J., Kim J.H., Maibach H.I. Topical DNA vaccination with DNA/Lipid based complex// Curr. Drug. Deliv., 2006, v. 3, p. 37-45.

46. Chu L.Y., Liang Y.J., Chen W.M., Ju X.J., Wang H.D. Preparation of glucose-sensitive microcapsules with a porous membrane and functional gates// Colloids Surf. В Biointerfaces, 2004, v. 37, p. 9-14.

47. Chung H.J., Kim H.K., Yoon J.J., Park T.G. Heparin Immobilized Porous PLGA Microspheres for Angiogenic Growth Factor Delivery// Pharm. Res., 2006, v. 23, p. 1835-1841.

48. Ciach T. Microencapsulation of drugs by electro-hydro-dynamic atomization// Int. J. Pharm., 2006, v. 324, p. 51-55.

49. Ciftci K., Hincal A.A., Kas H.S., Ercan M.T., Ruacan S. Microspheres of 5-fluorouracil using poly(dl-lactic acid): in vitro release properties and distribution in mice after i.v. administration// Eur. J. Pharm. Sci., 1994, v. 1, p. 249-258.

50. Correa M.C.S., Rezende M.L., Rosa D.S., Agnelli J.A.M., Nascente P.A.P. Surface composition and morphology of poly(3-hydroxybutyrate) exposed to biodegradation// Polym. Test., 2008, v. 27, p. 447-452.

51. Coughlan D.C., Quilty F.P., Corrigan O.I. Effect of drug physicochemical properties on swelling/deswelling kinetics and pulsatile drug release from thermoresponsive poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels// J. Control. Release, 2004, v. 98, p. 97-114.

52. Crank J. The mathematics of diffusion/ Oxford: Clarendon Press., 1975, 424 p.

53. Csaba N., Caamafto P., Sanchez A., Domlnguez F., Alonso M.J. PLGAiPoloxamer and PLGA:Poloxamine Blend Nanoparticles: New Carriers for Gene Delivery// Biomacromolecules, 2005, v. 6, p. 271-278.

54. Cui Z., Lee B.H., Vernon B.L. New hydrolysis-dependent thermosensitive polymer for an injectable degradable system// Biomacromolecules, 2007, v. 8, 1280-1286.

55. Defail A .J., Edington H.D., Matthews S., Lee W.C., Marra K.G. Controlled release of bioactive doxorubicin from microspheres embedded within gelatin scaffolds// J. Biomed. Mater. Res., 2006, v. 79, p. 954-962.

56. Deiss R.G., Rodwell T.C., Garfein R.S. Tuberculosis and illicit drug use// Clin Infect Dis., 2009, v. 48, p. 72-82.

57. Derakhshandeh K., Erfan M., Dadashzadeh S. Encapsulation of 9-nitrocamptothecin, a novel anticancer drug, in biodegradable nanoparticles: factorial design, characterization and release kinetics// Eur. J. Pharm. Biopharm., 2007, v. 66, p. 34-41.

58. Dey E.S., Norrlow O., Liu Y. Artificial carrier for oxygen supply in biological systems// Appl. Microbiol. Biotechnol., 2004, v. 64, p. 187-191.

59. Dillen K., Vandervoort J., Van den Mooter G., Ludwig A. Evaluation of ciprofloxacin-loaded Eudragit RSI00 or RL100/PLGA nanoparticles// Int. J. Pharm., 2006, v. 314, p. 72-82.

60. Dillen K., Vandervoort J., Van den Mooter G., Verheyden L., Ludwig A. Factorial design, physicochemical characterization and activity of ciprofloxacin-PLGA nanoparticles// Int. J. Pharm., 2004, v. 275, p. 171187.

61. Dong W., Zhang Т., McDonald M., Padilla C., Epstein J., Tian Z.R. Biocompatible nanofiber scaffolds on metal for controlled release and cell colonization//Nanomedicine, 2006, v. 2, p. 248-252.

62. Dong Y., Feng S.S. Poly(D,L-lactide-co-glycolide)/montmorillonite nanoparticles for oral delivery of anticancer drugs// Biomaterials, 2005, v. 26, p. 6068-6076.

63. Dong Y., Feng S.S. Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) nanoparticles prepared by high pressure homogenization for paclitaxel chemotherapy// Int. J. Pharm., 2007, v. 342(1-2), p. 208-214.

64. Dunne M., Bibby D.C., Jones J.C., Cudmore S. Encapsulation of protamine sulphate compacted DNA in polylactide and polylactide-co-glycolide microparticles// J. Control. Release, 2003, v. 92, p. 209-219.

65. Duran N., Alvarenga M.A., Da Silva E.C., Melo P.S., Marcato P.D. Microencapsulation of antibiotic rifampicin in poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)// Arch. Pharm. Res., 2008, v. 31, p. 1509-1516.

66. Duvvuri S., Janoria K.G., Mitra A.K. Effect of Polymer Blending on the Release of Ganciclovir from PLGA Microspheres// Pharm. Res., 2006, v. 23, p. 215-223.

67. Eash H.J., Jones H.M., Hattler B.G., Federspiel WJ. Evaluation of plasma resistant hollow fiber membranes for artificial lungs// ASAIO J., 2004, v. 50, p. 491-497.

68. Egilmez N.K., Jong Y.S., Sabel M.S., Jacob J.S., Mathiowitz E., Bankert R.B. In Situ Tumor Vaccination with Interleukin-12-encapsulated

69. Biodegradable Microspheres: Induction of Tumor Regression and Potent Antitumor Immunity// Cancer Res., 2000, v. 60, p. 3832-383.

70. Embleton J.K., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. Microencapsulation studies: characterization of hydrocortisone-loaded poly-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate microspheres// J. Microencapsul., 2002, v.19, p. 737-752.

71. Ertl В., Platzer P., Wirth M., Gabor F. Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) microspheres for sustained delivery and stabilization of camptothecin// J. Control. Release, 1999, v. 61, p. 305-317.

72. Faisant N., Akiki J., Siepmann F., Benoit J.P., Siepmann J. Effects of the type of release medium on drug release from PLGA-based microparticles: experiment and theory// Int. J. Pharm., 2006, v. 314, p.* 189-197.

73. Feng S., Huang G. Effects of emulsifiers on the controlled release of paclitaxel (Taxol) from nanospheres of biodegradable polymers// J. Control. Release, 2001, v. 71, p. 53-69.

74. Ferreira B.M., Zavaglia C.A., Duek E.A. Films of Poly (L Lactic Acid)/Poly(Hydroxybutyrate-co-Hydroxyvalerate) Blends: In vitro Degradation// Mater. Res., 2001, v. 4, p. 34-42.

75. Fonsecaa C., Simoes S., Gaspara R. Paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles: preparation, physicochemical characterization and in vitro anti-tumoral activity// J. Control. Release, 2002, v. 83, p. 273-286.

76. Freier Т., Kunze C., Nischan C., Kramer S., Sternberg K., Sass M., Hopt U.T., Schmitz K.P. In vitro and in vivo degradation studies for development of a biodegradable patch based on poly(3-hydroxybutyrate)// Biomaterials, 2002, v. 23, p. 2649-2657.

77. Galeska I., Kim Т.К., Patil S.D., Bhardwaj U., Chatttopadhyay D., Papadimitrakopoulos F., Burgess D.J. Controlled Release of Dexamethasone from PLGA Microspheres Embedded Within Polyacid-Containing PVA Hydrogels// AAPS J., 2005; v. 7, p. 231-240.

78. Gebauer В., Jendrossek D. Assay of Poly(3-Hydroxybutyrate) Depolymerase Activity and Product Determination// Appl. Environ Microbiol., 2006, v. 72, p. 6094-6100.

79. Gao P., Xu H., Ding P., Gao Q., Sun J., Chen D. Controlled release of huperzine A from biodegradable microspheres: In vitro and in vivo studies// Int. J. Pharm., 2007, v. 330, p. 1-5.

80. Gibson J.D., Khanal B.P., Zubarev E.R. Paclitaxel-functionalized gold nanoparticles// J. Am. Chem. Soc., 2007, v. 129, p. 11653-11661.

81. Gopferich A. Mechanisms of polymer degradation and erosion// Biomaterials, 1996, v. 17, p. 103-114.

82. Grayson A.C., Cima M.J., Langer R. Size and temperature effects on poly(lactic-co-glycolic acid) degradation and microreservoir device performance//Biomaterials, 2005, v. 26, p. 2137-2145.

83. Gryparis E.C., Hatziapostolou M., Papadimitriou E., Avgoustakis K. Anticancer activity of cisplatin-loaded PLGA-mPEG nanoparticles on LNCaP prostate cancer cells// Eur. J. Pharm. Biopharm., 2007, v. 67, p. 1-8.

84. Gu F.X., Karnik R., Wang A.Z., Alexis F., Levy-Nissenbaum E., Hong S., Langer R.S., Farokhzad O.C. Targeted nanoparticles for cancer therapy// Nano Today, 2007, v. 2, p. 14-21.

85. Gu J., Xia F., Wu Y., Qu X., Yang Z., Jiang L. Programmable delivery of hydrophilic drug using dually responsive hydrogel cages// J. Control. Release, 2007, v. 117, p. 396-402.

86. Guo B.L., Gao Q.Y. Preparation and properties of a pH/temperature-responsive carboxymethyl chitosan/poly(N-isopropylacrylamide)semi-IPN hydrogel for oral delivery of drugs// Carbohydr. Res., 2007, v. 342, p. 2416-2422.

87. Gupte A., Ciftci K. Formulation and characterization of Paclitaxel, 5-FU and Paclitaxel + 5-FU microspheres// Int. J. Pharm., 2004, v. 276(1-2), p. 93-106.

88. Hasegawa S., Neo M., Tamura J., Fujibayashi S., Takemoto M., Shikinami Y., Okazaki K., Nakamura T. In vivo evaluation of a porous hydroxyapatite/poly-DL-lactide composite for bone tissue engineering// J. Biomed. Mater. Res. A., 2007, v. 81, p. 930-938.

89. Hillaireau H., Le Doan Т., Couvreur P. Polymer-based nanoparticles for the delivery of nucleoside analogues// J. Nanosci. Nanotechnol., 2006, v. 6, p. 2608-2617.

90. Hirata I., Nomura Y., Ito M., Shimazu A., Okazaki M. Acceleration of bone formation with BMP2 in frame-reinforced carbonate apatite-collagen sponge scaffolds// J. Artif. Organs, 2007, v. 10, p. 212-217.

91. Holm V.K., Ndoni S., Risbo J. The Stability of Poly(lactic acid) Packaging Films as Influenced by Humidity and Temperature// J. Food Sci., 2006, v. 71, p. 40-44.

92. Hou Т., Zhang J.Z., Kong L.J., Zhang X.E., Hu P., Zhang D.M., Li N. Morphologies of fibroblast cells cultured on surfaces of PHB films implanted by hydroxyl ions// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 2006, v. 17, p. 735-746.

93. Hu F.X., Neoh K.G., Kang E.T. Synthesis and in vitro anti-cancer evaluation of tamoxifen-loaded magnetite/PLLA composite nanoparticles// Biomaterials, 2006, v. 27, p. 5725-5733.

94. Huang H., Nord C.E. Can Metronidazole Still Be Used for Treatment of Clostridium difficile Infections?// Curr. Infect. Dis. Rep., 2009, v. 11, p. 36.

95. Huang S.J., Wang J.M., Tseng S.C., Wang L.F., Chen J.S. Controlled immobilization of chondroitin sulfate in polyacrylic acid networks// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 2007, v. 18, p. 17-34.

96. Huo D., Deng S., Li L., Ji J. Studies on the poly(lactic-co-glycolic) acid microspheres of cisplatin for lung-targeting// Int. J. Pharm., 2005, v. 289, p. 63-67.

97. Husmann M., Schenderlein S.; Luck M., Lindner H., Kleinebudde P. Polymer erosion in PLGA microparticles produced by phase separation method// Int. J. Pharm., 2002, v. 242, p. 277-280.

98. Hyuk Im S., Jeong U., Xia Y. Polymer hollow particles with controllable holes in their surfaces// Nat. Mater., 2005, v. 4, p. 671-675.

99. Hyon S.H. Biodegradable Poly (Lactic Acid) Systems microspheres for Drug Delivery// Yonsei Med. J., 2000, v. 41, p. 720-734.

100. O.Ike O., Shimizu Y., Wada R., Hyon S.H., Ikada Y. Controlled cisplatindelivery system using poly(D,L-lactic acid)// Biomaterials, 1992, v. 13, p. 230-234.

101. Ito Y., Hasuda H., Kamitakahara M., Ohtsuki C., Tanihara M., Kang I.K., Kwon O.H. A composite of hydroxyapatite with electrospun biodegradable nanofibers as a tissue engineering material// J. Biosci. Bioeng., 2005, v. 100, p. 43-49.

102. Jackson J.K., Smith J., Letchford K., Babiuk K.A., Machan L., Signore P., Hunter W.L., Wang K., Burt H.M. Characterization of perivascularpoly(lactic-co-glycolic acid) films containing paclitaxel// Int. J. Pharm.,2004, v. 283, p. 97-109.

103. Jalil R., Nixon J.R. Microencapsulation using poly(L-lactic acid). Release properties of microcapsules containing phenobarbitone// J. Microencap., 1990, v. 7, p. 53-66.

104. Jendrossek D. Fluorescence Microscopical Investigation of Poly(3-hydroxybutyrate) Granule Formation in Bacteria// Biomacromolecules,2005, v. 6, p. 598-603.

105. Jie P., Venkatraman S.S., Min F., Freddy B.Y., Huat G.L. Micelle-like nanoparticles of star-branched PEO-PLA copolymers as chemotherapeutic carrier// J. Control. Release, 2005, v. 110, p. 20-33.

106. Jin C., Bai L., Wu H., Tian F., Guo G. Radiosensitization of paclitaxel, etanidazole and paclitaxel+etanidazole nanoparticles on hypoxic human tumor cells in vitro// Biomaterials, 2007, v. 28, p. 3724-3730.

107. Kalbermatten D.F., Pettersson J., Kingham P.J., Pierer G., Wiberg M., Terenghi G. New fibrin conduit for peripheral nerve repair// J. Reconstr. Microsurg., 2009, v. 25, p. 27-33.

108. Kale A.A., Torchilin V.P. "Smart" drug carriers: PEGylated TATp-modified pH-sensitive liposomes// J. Liposome Res., 2007, v. 17, p. 197203.

109. Kassab A.C., Xu K., Denkbas E.B., Dou Y., Zhao S., Piskin E. Rifampicin carrying polyhydroxybutyrate microspheres as a potential chemoembolization agent// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1997; v. 8, p. 947961.

110. Katz В., Rosenberg A., Frishman W.H. Controlled-release drug delivery systems in cardiovascular medicine// Am. Heart J., 1995, v. 129, p. 359368.

111. Kenar H., Kocabas A., Aydinli A., Hasirci V. Chemical and topographical modification of PHBV surface to promote osteoblast alignment and confinement// J. Biomed. Mater. Res. A., 2008, v. 85, p. 1001-1010.

112. Kikuchi A., Okano Т., Pulsatile drug release control using hydrogels// Adv. Drug Deliv. Rev., 2002, v. 54, p. 53-77.

113. Kim D.H., Martin D.C. Sustained release of dexamethasone from hydrophilic matrices using PLGA nanoparticles for neural drug delivery// Biomaterials, 2006, v. 27, p. 3031-3037.

114. Kim J.H., Jeong S.Y., Jung M.H., Hwang J.M. Use of polyurethane with sustained release dexamethasone in delayed adjustable strabismus surgery// Br. J. Ophthalmol., 2004, v. 88, p. 1450-1454.

115. Kim S.C., Kim D.W., Shim Y.H., Bang J.S., Oh H.S., Wan Kim S., Seo M.H. In vivo evaluation of polymeric micellar paclitaxel formulation: toxicity and efficacy// J. Control. Release, 2001, v. 72, p. 191-202.

116. Kipke D.R. Implantable neural probe systems for cortical neuroprostheses// Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc., 2004, v. 7, p. 5344-5347.

117. Kosea G.T., Korkusuzb F., Korkusuzc P., Puralid N., Ozkule A., Hasirci V. Bone generation on PHBV matrices: an in vitro study// Biomaterials, 2003, v. 24, p. 4999-5007.

118. Kosenko R.Y., Pankova Y.N., Iordanskii A.L., Zaikov G.E. Controlled Release of the Antiseptic From Poly(3-hydroxybutyrate) Films. Combination of Diffusion and Zero Order Kinetics// J. Balkan Tribological Assoc., 2007, v. 13, p. 242-248.

119. Kraitzer A., Zilberman M. Paclitaxel-loaded composite fibers: microstructure and emulsion stability// J. Biomed. Mater. Res. A., 2007, v. 81, p. 427-436.

120. Krishnamachari Y., Madan P., Lin S. Development of pH- and time-dependent oral microparticles to optimize budesonide delivery to ileum and colon// Int. J. Pharm., 2007, v. 338, p. 238-247.

121. Kumar R., Bakowsky U., Lehr C.M. Preparation and characterization of cationic PLGA nanospheres as DNA carriers// Biomaterials. 2004, v. 25, p. 1771-1777.

122. Ml.Kunze С., Freier Т., Kramer S., Schmitz K.P. Anti-inflammatory prodrugs as plasticizers for biodegradable implant materials based on poly(3-hydroxybutyrate)//J. Mater. Sci. Mater. Med., 2002, v.13, p. 1051-1055.

123. Kyo M., Hyon S.H., Ikada Y. Effects of preparation conditions of cisplatin-loaded microspheres on the in vitro release// J. Control. Release, 1995, v. 35, p. 73-82.

124. Leach W.T., Simpson D.T., Val T.N., Yu Z., Lim K.T., Park E.J., Williams R.O., Johnston K.P. Encapsulation of protein nanoparticles into uniform-sized microspheres formed in a spinning oil film// AAPS Pharm. Sci. Tech., 2005, v. 6, p. 605-617.

125. Leach W.T., Simpson D.T., Val T.N., Anuta E.C., Yu Z., Williams R.O., Johnston K.P. Uniform Encapsulation of Stable Protein Nanoparticles Produced by Spray Freezing for the Reduction of Burst Release// J. Pharm. Sci., 2005, v. 94, p.56-69.

126. Lee J.H., Hwang E.T., Kim B.C., Lee S.M., Sang B.I., Choi Y.S., Kim J., Gu M.B. Stable and continuous long-term enzymatic reaction using anenzyme-nanofiber composite// Appl. Microbiol. Biotechnol., 2007, v. 75, p. 1301-1307.

127. Lee L.Y., Wang C.H., Smith K.A. Supercritical antisolvent production of biodegradable micro- and nanoparticles for controlled delivery of paclitaxel// J. Control. Release, 2008, v. 125, p. 96-106.

128. Lee Т.Н., Wang J., Wang C.H. Double-walled microspheres for the sustained release of a highly water soluble drug: characterization and irradiation studies// J. Control. Release, 2002, v. 83, p. 437-452.

129. Leenstra T.S., Kuijpers-Jagtman A.M., Maltha J.C. The healing process of palatal tissues after palatal surgery with and without implantation of membranes: an experimental study in dogs// J. Mater. Sci. Mater. Med., 1998, v. 9, p. 249-255.

130. Lenz R.W., Marchessault R.H. Bacterial polyesters: biosynthesis, biodegradable plastics and biotechnology// Biomacromolecules, 2005, v. 6, p. 1-8.

131. Lewis G., Coughlan D.C., Lane M.E., Corrigan O.I. Preparation and release of model drugs from thermally sensitive poly(N-isopropylacrylamide) based macrospheres// J. Microencapsul., 2006, v. 23, p. 677-685.

132. Li H., Chang J. Preparation, characterization and in vitro release of gentamicin from PHBV/wollastonite composite microspheres// J. Control. Release, 2005, v. 107, p. 463-73.

133. Liab Y.B., Pei Y.Y., Zhang X.Y., Gu Z.H., Zhou Z.H., Yuan W.F., Zhou J.J., Zhu J.H., Gao X.J. PEGylated PLGA nanoparticles as protein carriers: synthesis, preparation and biodistribution in rats// J. Control. Release, 2002, v. 71, p. 203-211.

134. Liao W., Liu Y., Wen Z., Frear C., Chen S. Kinetic modeling of enzymatic hydrolysis of cellulose in differently pretreated fibers from dairy manure// Biotechnol. Bioeng., 2008, v. 101, p. 441-451.

135. Liggins R.T., Burt H.M. Paclitaxel loaded poly(L-lactic acid) microspheres: properties of microspheres made with low molecular weight polymers// Int. J. Pharm., 2001, v. 222, p. 19-33.

136. Lindsay M.A. Finding new drug targets in the 21st century// Drug. Discov. Today, 2005, v. 10, p. 1683-1687.

137. Liu X., Heng W.S., Paul, Li Q., Chan L.W. Novel polymeric microspheres containing norcantharidin for chemoembolization// J. Control. Release, 2006, v. 116, p. 35-41.

138. Lobler M., Sab M., Kunze C., Schmitz K.P., Hopt U.T. Biomaterial patches sutured onto the rat stomach induce a set of genes encoding pancreatic enzymes// Biomaterials, 2002, v. 23, p. 577-583.

139. Loo C.Y., Sudesh K. Polyhydroxyalkanoates: Bio-based microbial plastics and their properties// Malays. Polym. J., 2007, v. 2, p. 31-57.

140. Lootz D., Behrend D., Kramer S., Freier Т., Haubold A., Benkiesser G., Schmitz K.P., Becher B. Laser cutting: influence on morphological and physicochemical properties of polyhydroxybutyrate// Biomaterials, 2001, v. 22, p. 2447-2452.

141. Machida Y., Onishi H., Kurita A., Hata H., Morikawa A., Machida Y. Pharmacokinetics of prolonged-release CPT-11-loaded microspheres in rats// J. Control. Release, 2000, v. 66, p. 159-175.

142. MacKay J.A., Deen D.F., Szoka F.C. Distribution in brain of liposomes after convection enhanced delivery; modulation by particle charge, particle diameter, and presence of steric coating// J. Brain Res., 2005, v. 1035, p. 139-153.

143. Majeti N.V., Kumar R. Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices// J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2000, v. 3, p. 234-258.

144. Malugin A., Kopeckova P., Kopecek J. HPMA copolymer-bound doxorubicin induces apoptosis in ovarian carcinoma cells by the disruption of mitochondrial function// Mol. Pharm., 2006, v. 3, p. 351-361.

145. Markman M., Gordon A.N., McGuire W.P., Muggia F.M. Liposomal anthracycline treatment for ovarian cancer// Semin. Oncol., 2004, v. 31. p. 91-105.

146. Matsumoto A., Matsukawa Y., Horikiri Y., Suzuki T. Rupture and drug release characteristics of multi-reservoir type microspheres with poly(dl-lactide-co-glycolide) and poly(DL-lactide)// Int. J. Pharm., 2006, v. 327, p. 110-116.

147. McChalicher C.W., Srienc F. Investigating the structure-property relationship of bacterial PHA block copolymers// J. Biotechnol., 2007, v. 132, p. 296-302.

148. Maysinger D., Filipovic-Grcic J., Alebic-Kolbah T. Preparation, characterization and release of microencapsulated bromodeoxyuridine// Life Sci., 1994, v. 54, p. 27-34.

149. Meng W., Kim S.Y., Yuan J., Kim J.C., Kwon O.H., Kawazoe N., Chen G., Ito Y., Kang I.K. Electrospun PHBV/collagen composite nanofibrous scaffolds for tissue engineering// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 2007, v. 18, p. 81-94.

150. Mergaert J., Webb A., Anderson C., Wouters A., Swings J. Microbial degradation of poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) in soils// Appl. Environ. Microbiol., 1993, v. 59, p. 32333238.

151. Mo Y., Lim L.Y. Preparation and in vitro anticancer activity of wheat germ agglutinin (WGA)-conjugated PLGA nanoparticles loaded with paclitaxel and isopropyl myristate// J. Control. Release, 2005, v. 107, p. 30-42.

152. Moss G.P., Gullick D.R., Woolfson A.D., McCafferty D.F. Mechanical characterization and drug permeation properties of tetracaine-loaded bioadhesive films for percutaneous local anesthesia// Drug. Dev. Ind. Pharm., 2006, v. 32, p. 163-174.

153. Mu L., Feng S.S. A novel controlled release formulation for the anticancer drug paclitaxel (Taxol): PLGA nanoparticles containing vitamin E TPGS// J. Control. Release, 2003, v. 86, p. 33-48.

154. Murdan S. Electro-responsive drug delivery from hydrogels// J. Control. Release, 2003, v. 92, p. 1-17.

155. Murthy S.N., Vishwanath B.A., Bharath S. Bioadhesive tablets for controlled transdermal delivery of drugs PDA// J. Pharm. Sci. Technol., 2005, v. 59, p. 355-359.

156. Nash H.A., Robertson D.N., Evans S.J. Release-modulating factors strongly affecting steroid diffusion from silicone elastomer// J. Pharm. Sci., 2004, v. 93, p. 2420-2430.

157. Nemati F., Dubernet C., Fessi H., Colin de Verdi6re A., Poupon M.F., Puisieux F., Couvreur P. Reversion of multidrug resistance using nanoparticles in vitro: influence of the nature of the polymer// Int. J. Pharm., 1996, v. 138, p. 237-246.

158. Nguyen A., Marsaud V., Bouclier C., Top S., Vessieres A., Pigeon P., Gref R., Legrand P., Jaouen G., Renoir J.M. Nanoparticles loaded with ferrocenyl tamoxifen derivatives for breast cancer treatment// Int. J. Pharm., 2008, v. 347, p. 128-135.

159. Nikel P.I., Almeida A., Melillo E.C., Galvagno M.A., Pettinari MJ. New Recombinant Escherichia coli Strain Tailored for the Production of Poly(3-Hydroxybutyrate) from Agroindustrial By-Products// Appl. Environ. Microbiol., 2006, v. 72, p. 3949-3954.

160. Padula С., Nicoli S., Colombo P., Santi P. Single-layer transdermal film containing lidocaine: modulation of drug release// Eur. J. Pharm. Biopharm., 2007, v. 66, p. 422-428.

161. Painbeni Т., Venier-Julienne M.C., Benoit J.P. Internal morphology of poly(D,L-lactide-co-glycolide) BCNU-loaded microspheres. Influence on drug stability// Eur. J. Pharm. Biopharm., 1998, v. 45, p. 31-39.

162. Pandey R., Khuller G. K. Subcutaneous nanoparticle-based antitubercular chemotherapy in an experimental model// J. Antimicrob. Chemother., 2004, v. 54, p. 266-268.

163. Park S.J., Lee Y.M., Hong S.K. Release behaviors of porous poly(butylene succinate)/poly(epsilon-caprolactone) microcapsules containing indomethacin// Colloids Surf. В Biointerfaces, 2006, v. 47, p. 211-215.

164. Perugini P., Genta I., Conti В., Modena Т., Pavanetto F. Periodontal delivery of ipriflavone: new chitosan/PLGA film delivery system for a lipophilic drug// Int. J. Pharm., 2003, v. 252, p. 1-9.

165. Pinto-Alphandary H., Aboubakar M., Jaillard D., Couvreur P., Vauthier C. Visualization of Insulin-Loaded Nanocapsules: In Vitro and in Vivo Studies after Oral Administration to Rats// Pharm. Res., 2003, v. 20, p. 1071-1084.

166. Poletto F.S., Jager E., Re M.I., Guterres S.S., Pohlmann A.R. Rate-modulating PHBHV/PCL microparticles containing weak acid model drugs// Int. J. Pharm., 2007, v. 345(1-2), p.70-80.

167. Pompe Т., Keller K., Mothes G., Nitschke M., Teese M., Zimmermann R., Werner C. Surface modification of poly(hydroxybutyrate) films to control cell-matrix adhesion// Biomaterials, 2007, v. 28, p. 28-37.

168. Pouton C.W., Akhtar S. Biosynthetic polyhydroxyalkanoates and their potential in drug delivery// Adv. Drug Deliv. Rev., 1996, v. 18, p. 133-162.

169. Qu X.H., Wua Q., Zhanga K.Y., Chen G.Q. In vivo studies of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) based polymers: Biodegradation and tissue reactions// Biomaterials, 2006, v. 27, p. 3540-3548.

170. Raykov Z.Z., Vassilev K., Grigorova G., Lyapova A., Alexiev A., Petrov G. Spin-labeled rifamycin: biological activity// Pharmazie, 2008, v. 63, p. 6166.

171. Reinhardt S., Handrick R., Jendrossek D. The "PHB depolymerase inhibitor" of Paucimonas lemoignei is a PHB depolymerase// Biomacromolecules, 2002, v. 3, v. 823-827.

172. Rani M., Mishra B. Comparative in vitro and in vivo evaluation of matrix, osmotic matrix, and osmotic pump tablets for controlled delivery of diclofenac sodium// AAPS Pharm. Sci. Tech., 2004, v. 5, p. 71-84.

173. Romito L., Ameer G.A. Mechanical interlocking of engineered cartilage to an underlying polymeric substrate: towards a biohybrid tissue equivalent// Ann. Biomed. Eng., 2006, v. 34, p. 737-747.

174. Roy S., Pal M., Gupta B.K Indomethacin-Loaded Microspheres: Design and Preparation by a Multiple-Emulsification Technique and Their in Vitro Evaluation// Pharm. Res., 1992, v. 9, p. 1132-1136.

175. Saito Т., Tomita K., Juni K., Ooba K. In vivo and in vitro degradation of poly(3-hydroxybutyrate) in rat// Biomaterials, 1991, v. 12, p. 309-312.

176. Salman M.A., Sahin A., Onur M.A., Oge K., Kassab A., Aypar U. Tramadol encapsulated into polyhydroxybutyrate microspheres: in vitro release and epidural analgesic effect in rats//Ada Anaesthesiol Scand., 2003; v. 47, p.1006-1012.

177. Sanyal P., Samaddar P., Paul A.K. Degradation of Poly(3-hydroxybutyrate) and Poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) by Some Soil Aspergillus spp.// J. Polym. Environ., 2006, v. 14, p. 257-263.

178. Schaefer M.J:, Singh J. Effect of isopropyl myristic acid ester on the physical characteristics and in vitro release of etoposide from PLGA microspheres//AAPS Pharm. Sci. Tech., 2000, v. 1, p. 32.

179. Schaefer M.J., Singh J. Effect of tricaprin on the physical characteristics and in vitro release of etoposide from PLGA microspheres// Biomaterials, 2002, v. 23, p. 3465-3471.

180. Sendil D., Gursel I., Wise D.L., Hasirci V. Antibiotic release from biodegradable PHBV microparticles// J. Control. Release, 1999, v. 59, p. 207-217.

181. Shaw J.E. Topics in pharmaceutical sciences// Biomed. Press, 1981, p.165.

182. Shchukin D.G., Gorin D.A., Mohwald H. Ultrasonically induced opening of polyelectrolyte microcontainers// Langmuir, 2006, v. 22, p. 7400-7404.

183. Shin Y.J., Lee H.I., Kim M.K., Wee W.R., Lee J.H., Koh J.H., Lee H.J., Lee J.L., Min B.M., Sohn Y.S., Kim H.Y. Biocompatibility of nanocomposites used for artificial conjunctiva: in vivo experiments// Curr. Eye Res., 2007, v. 32, p.1-10.

184. Shiraki M., Endo Т., Saito Т. Fermentative production of (R)-(-)-3-hydroxybutyrate using 3-hydroxybutyrate dehydrogenase null mutant of Ralstonia eutropha and recombinant Escherichia coli// J. Biosci. Bioeng., 2006, v. 102, p. 529-534.

185. Shishatskaya E.I., Volova T.G., Gordeev S.A., Puzyr A.P. Degradation of P(3HB) and P(3HB-co-3HV) in biological media// L Biomater. Sci. Polym. Ed., 2005, v. 16, p. 643-657.

186. Siegel S.J., Kahn J.B., Metzger K., Winey K.I., Werner K., Dan N. Effect of drug type on the degradation rate of PLGA matrices// Eur. J. Pharm. Biopharm., 2006, v. 64, p. 287-93.

187. Siepmann. J., Elkharraz K., Siepmann F., Klose D. How Autocatalysis Accelerates Drug Release from PLGA-Based Microparticles: A Quantitative Treatment//Biomacromolecules, 2005, v. 6, p. 2312-2319.

188. Siepmann J., Faisant N., Benoit J.P. A new mathematical model quantifying drug release from bioerodible microparticles using Monte Carlo simulations//Pharm. Res., 2002, v. 19, p. 1885-1893.

189. Siepmann J., Siepmann F. Microparticles used as drug delivery systems// Colloid Polym. Sci., 2006, v. 133, p. 15-21.

190. Singh M., Vajdy M., Gardner J., Briones M., O'Hagan D. Mucosal immunization with HIV-1 gag DNA on cationic microparticles prolongs gene expression and enhances local and systemic immunity// Vaccine, 2002, v. 20, p. 594-602.

191. Singh S., Singh J. Phase-sensitive polymer-based controlled delivery systems of leuprolide acetate: In vitro release, bio compatibility, and in vivo absorption in rabbits// Int. J. Pharm., 2007, v. 328, p. 42-48.

192. Singh U.V., Udupa N. In vitro characterization of methotrexate loaded poly(lactic-co-glycolic) acid microspheres and antitumor efficacy in Sarcoma-180 mice bearing tumor// Pharm Acta Helv., 1997, v. 72, p. 165173.

193. Song J. A chemical and engineering approach towards "smart" synthetic bone grafts// J. Musculoskelet. Neuronal. Interact., 2007, v. 7, p. 325.

194. Stamm C., Khosravi A., Grabow N., Schmohl K., Treckmann N., Drechsel A., Nan M., Schmitz K.P., Haubold A., Steinhoff G. Biomatrix/polymer composite material for heart valve tissue engineering// Ann. Thorac. Surg., 2004, v. 78, p. 2084-2092.

195. Sun В., Ranganathan В., Feng S.S. Multifunctional poly(D,L-lactide-co-glycolide)/montmorillonite (PLGA/MMT) nanoparticles decorated by Trastuzumab for targeted chemotherapy of breast cancer// Biomaterials, 2008, v. 29, p. 475-486.

196. Taddei P., Monti P., Simoni R. Vibrational and thermal study on the in vitro and in vivo degradation of a bioabsorbable periodontal membrane: Vicryl Periodontal Mesh (Polyglactin 910)// J. Mater. Sci. Mater. Med., 2002, v. 13, p. 59-64.

197. Taddei P., Simoni R., Finia G. Spectroscopic study on the in vitro degradation of a biodegradable composite periodontal membrane// J. Mol. Struct., 2001, v. 565, p. 317-322.

198. Tanabe M., Watanabe M., Yanagi M., Nishizawa S., Chigono Y., Matsuda J., Yamaoka K., Inoue K. Controlled indomethacin release from mucoadhesive film: in vitro and clinical evaluations// Yakugaku Zasshi, 2008, v. 128, p. 1673-1679.

199. Tatard V.M., Venier-JuHenne M.C., Saulnier P., Prechter E., Benoit J.P., Menei P., Montero-Menei C.N. Pharmacologically active microcarriers: a tool for cell therapy// Biomaterials, 2005, v. 26, p. 3727-3737.

200. Thote A.J., Gupta R.B. Formation of nanoparticles of a hydrophilic drug using supercritical carbon dioxide and microencapsulation for sustained release//Nanomedicine, 2005, v. 1, p. 85-90.

201. Tian J., Sinskey A.J., Stubbe J. Detection of intermediates from the polymerization reaction catalyzed by a D302A mutant of class III polyhydroxyalkanoate (PHA) synthase// Biochemistry, 2005, v. 44, p. 1495-1503.

202. Tomoda K., Kojima S., Kajimoto M., Watanabe D., Nakajima Т., Makino K. Effects of pulmonary surfactant system on rifampicin release from rifampicin-loaded PLGA microspheres// Colloids Surf. B. Biointerfaces, 2005, v. 45, p. 1-6.

203. Tong H.W., Wang M. Electrospinning of aligned biodegradable polymer fibers and composite fibers for tissue engineering applications// J. Nanosci Nanotechnol., 2007, v. 7, p. 3834-3840.

204. Tsung M.J., Burgess D.J. Preparation and Characterization of Gelatin Surface Modified PLGA Microspheres// AAPS Pharm. Sci. Tech., 2001, v. 3, p.1-11.

205. Vakkalanka S.K., Brazel C.S., Peppas N.A. Temperature- and pH-sensitive terpolymers for modulated delivery of streptokinase// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1996, v. 8, p. 119-129.

206. Vega E., Gamisans F., Garcia M.L., Chauvet A., Lacoulonche F., Egea M.A. PLGA nanospheres for the ocular delivery of flurbiprofen: drug release and interactions// J. Pharm. Sci., 2008, v. 97, p. 5306-5317.

207. Verlinden R.A., Hill D.J., Kenward M.A., Williams C.D., Radecka I. Bacterial synthesis of biodegradable polyhydroxyalkanoates// J. Appl. Microbiol., 2007, v. 102, p. 1437-1449.

208. Wada R., Hyon S.H., Ikada Y. Kinetics of diffusion-mediated drug release enhanced by matrix degradation// J. Control. Release, 1995, v. 37, p. 151160.

209. Wan L., Bisht H.S., You Y.Z., Oupicky D., Mao G. Temperature-reversible ultrathin films of N-isopropylacrylamide terpolymer adsorbed at the solid-liquid interface// Langmuir, 2007, v. 23, p. 12159-12166.

210. Wang C., Ye W., Zheng Y., Liu X., Tong Z. Fabrication of drug-loaded biodegradable microcapsules for controlled release by combination of solvent evaporation and layer-by-layer self-assembly// Int. J. Pharm., 2007, v. 338, p. 165-173.

211. Wang F.J., Wang C.H. Sustained release of etanidazole from spray dried microspheres prepared by non-halogenated solvents// J. Control. Release, 2002, v. 81, p. 263-280.

212. Wang J., Chua K.M., Wang C.H. Stabilization and encapsulation of human immunoglobulin G into biodegradable microspheres// J. Colloid Interface Sci., 2004, v. 271, p. 92-101.

213. Wang N.D., Doty D.B., Doty J.R., Yuksel U., Flinner R. BioGlue: a protective barrier after pericardiotomy// J. Card. Surg., 2007, v. 22, p. 295299.

214. Wang Y., Challa P., Epstein D.L., Yuan F. Controlled release of ethacrynic acid from poly(lactide-co-glycolide) films for glaucoma treatment// Biomaterials, 2004, v. 25, p. 4279-4285.

215. Wang Y., Minko T. A novel cancer therapy: combined liposomal hypoxia inducible factor 1 alpha antisense oligonucleotides and an anticancer drug// Biochem. Pharmacol., 2004, v. 68, p.2031-2042.

216. Wernert V., Schaf O., Faure V., Brunet P., Dou L., Berland Y., Boulet P., Kuchta В., Denoyel R. Adsorption of the uremic toxin p-cresol ontohemodialysis membranes and microporous adsorbent zeolite silicalite// J. Biotechnol., 2006, v. 123, p. 164-173.

217. Witt C., Kissel T. Morphological characterization of microspheres, films and implants prepared from PLGA and ABA triblock copolymers: Is the erosion controlled by degradation, swelling or diffusion// Eur. J. Pharm. Biopharm., 2001, v. 51, p. 171-181.

218. Yadav A.K., Mishra P:, Mishra A.K., Mishra P., Jain S., Agrawal G.P. Development and characterization of hyaluronic acid-anchored PLGA nanoparticulate carriers of doxorubicin//Nanomedicine, 2007, v. 3, p. 246257.

219. Yip E.Y., Wang J., Wang C.H. Sustained release system for highly water-soluble radiosensitizer drug etanidazole: irradiation and degradation studies// Biomaterials, 2003, v. 24, p. 1977-1987.

220. Yoo H.S., Park T.G. Folate receptor targeted biodegradable polymeric doxorubicin micelles// J. Control. Release, 2004, v. 96, p. 273-283.

221. Yue I.C., Poff J., Cortes M.E., Sinisterr R.D., Faris C.B., Hildgen P., Langer R., Shast V.P., A novel polymeric chlorhexidine delivery device forthe treatment of periodontal disease// Biomaterials, 2004, v. 25, p. 37433750.

222. Zelikin A.N., Becker A.L., Johnston A.P., Wark K.L., Turatti F., Caruso F. A general approach for DNA encapsulation in degradable polymer microcapsules// ACS Nano, 2007, v. 1, p. 63-69.

223. Zhang H., Gao S. Temozolomide/PLGA microparticles and antitumor activity against glioma C6 cancer cells in vitro// Int. J. Pharm., 2007, v. 329, p. 122-128.

224. Zhang R., Bowyer A., Eisenthal R. A smart membrane based on an antigen-responsive hydrogel// Hubble J. Biotechnol. Bioeng., 2007, v. 97, p. 976984.

225. Zhang Z., Lee S.H., Feng S.S. Folate-decorated poly(lactide-co-glycolide)-vitamin E TPGS nanoparticles for targeted drug delivery// Biomaterials, 2007, v. 28, p. 1889-1899.

226. Zhao X., Jain S., Larman H.B., Gonzalez S., Irvine D.J. Directed cell migration via chemoattractants released from degradable microspheres// Biomaterials, 2005, v. 26, p. 5048-5063.

227. Zhao X.B., Muthusamy N., Byrd J.C., Lee R.J. Cholesterol as a bilayer anchor for PEGylation and targeting ligand in folate-receptor-targeted liposomes//J. Pharm. Sci., 2007, v. 96, p. 2424-2435.

228. Zheng Z., Li M., Xue X.J., Tian H.L., Li Z., Chen G.Q. Mutation on N-terminus of polyhydroxybutyrate synthase of Ralstonia eutropha enhanced PHB accumulation// Appl. Microbiol. Biotechnol., 2006, v. 72, p. 896-905.

229. Zhu K., Jin H, Kjoniksen A.L., Nystrom B. Anomalous transition in aqueous solutions of a thermoresponsive amphiphilic diblock copolymer// J. Phys. Chem.B., 2007, v. Ill,p. 10862-10870.

230. Zhu W., Masaki Т., Bae Y.H., Rathi R., Cheung A.K., Kern S.E. Development of a sustained-release system for perivascular delivery ofdipyridamole// J. Biomed. Mater. Res. В Appl. Biomater., 2006, v. 77, p. 135-143.

231. Zidan A.S., Sammour O.A., Hammad M.A., Megrab N.A., Hussain M.D., Khan M.A., Habib M.J. Formulation of Anastrozole Microparticles as Biodegradable Anticancer Drug Carriers// AAPS Pharm. Sci. Tech., 2006, v. 7, p.1-9.

232. Zinn M., Witholt В., Egli T. Occurrence, synthesis and medical application of bacterial polyhydroxyalkanoate// Adv. Drug Deliv. Rev., 2001, v. 53, p. 5-21.

233. Zolnik B.S., Burgess D.J. Effect of acidic pH on PLGA microsphere degradation and release// J. Control. Release, 2007, v. 122, p. 338-344.

234. Zurdo Schroeder I., Franke P., Schaefer U.F., Lehr C.M. Development and characterization of film forming polymeric solutions for skin drug delivery// Eur. J. Pharm. Biopharm., 2007, v. 65, p. 111-121.

235. Zweers M.L., Engbers G.H., Grijpma D.W., Feijen J. Release of anti-restenosis drugs from poly(ethylene oxide)-poly(DL-lactic-co-glycolic acid) nanoparticles// J. Control. Release, 2006, v. 114, p. 317-324.