Диффузионные и структурные характеристики деградируемых систем полигидроксибутирата и хитозана для направленного транспорта лекарственных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Иванцова, Екатерина Леонидовна

• Иванцова, Екатерина Леонидовна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иванцова, Екатерина Леонидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Теоретические основы систем для контролируемого

высвобождения лекарственных веществ (ЛВ)

1.1.2. Обзор систем для контролируемого высвобождения ЛВ

1.1.3 .Биодеградируемые пленочные системы контролируемого

высвобождения ЛВ

1.2. Биополимеры для разработки систем для контролируемого высвобождения ЛВ

1.2.1. Полиэфир-полигидроксибутират(ПГБ)

1.2.2. Полисахарид - хитозан (получение, свойства, применение)

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Полигидроксибутират (ПГБ)

2.1.2. Хитозан (ХТ)

2.1.3. Характеристика лекарственного вещества-рифампицина.(РФП)

2.1.4. Методики получения пленочных композиции ПГБ+РФП и смесевых пленочных композиций ПГБ+ХТ+РФП

2.2. Методы исследования

2.2.1. Ультрафиолетовая спектроскопия

2.2.2. Термоанализ

2.2.3. Сканирующая электронная микроскопия

2.2.4. Фурье ИК- спектроскопия

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Кинетика высвобождения рифампицина из пленок

полигидроксибутирата

3.2. Равновесная сорбция воды и подвижность РФП в пленках полигидроксибутирата

3.3. Морфологические структуры для пленок ПГБ, полученных в результате испарения растворителя или плавления

3.4. Смесевые композиции ПГБ-ХТ

3.4.1. Интерпретация термограмм плавления ПГБ, хитозана и их смесевых композиций

3.4.2. Морфологические структуры пленок ПГБ, хитозана и их смесевых композиций

3.4.3. Характеристика ПГБ, хитозана и их смесевых композиций методом Фурье ИК-спектроскопии

3.5. Кинетика высвобождения рифампицина из пленок

полигидроксибутирата и хитозана

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диффузионные и структурные характеристики деградируемых систем полигидроксибутирата и хитозана для направленного транспорта лекарственных веществ»

ВВЕДЕНИЕ

Бактериальные полигидроксиалканоаты (ПГА) и основной их представитель-поли-3-гидроксибутират создают конкурентную альтернативу традиционным синтетическим полимерам, таким как полипропилен, полиэтилен, полиэфиры и т.п. Эти полимеры, как правило, не токсичны, сырьевые ресурсы их производства возобновляемы, не зависят от добычи углеводородов и, главное, продукты их распада (диоксид углерода, вода и для ПГБ - оксимасляная кислота) не вызывают отрицательного воздействия на организм или ухудшения экологии [1-3]. Будучи совместимыми с окружающей средой [4], они используются как альтернативные упаковочные материалы, которые после завершения срока службы разлагаются в грунте или водной суспензии [5,6].

Использование сополимеров ПГБ, чаще всего это сополимеры гидроксибутирата и гидроксивалерата, позволяет улучшить эксплуатационные характеристики высоко кристаллического ПГБ, такие как хрупкость, жесткость, снизить температуру переработки. Кроме того, сами эти сополимеры ПГБ с 3-гидроксивалератом [7], 3-гидроксигексаноатом [8], 3-гидроксиоктаноатом [9] и др. обладают улучшенными термическими и механическими свойствами и, главное, расширяют спектр конструкционных и медицинских материалов/изделий.

С целью улучшения механических характеристик ПГБ, его модификацию проводят двумя разными способами: введением в биомакромолекулу сомономеров гидроксивалератов, гидроксиоктаноатов и т.п. путем сополимеризации или путем смешения с другими синтетическими полимерами [10] в растворах или расплавах [11]. Процесс получения пленочных композиций в расплавах имеет определенные преимущества по сравнению с их получением в растворах [10,11].

Для прогнозирования состояния ПГБ и его производных в организме

или в бактериальной среде почвы необходимо изучение кинетики и

механизма их гидролитической деструкции. Поскольку история подобных

4

исследований не насчитывает и 25 лет, проблемы деградации аморфных и кристаллических областей полимеров достаточно далеки от конечного разрешения. Более того, кинетические исследования деградации, особенно при длительных временах экспозиции (инкубации) встречаются крайне редко [12].

В последнее время наибольший интерес исследователей привлекают различные композиции на основе биоразлагаемых полимеров (например такие как [13-17], используемые в качестве терапевтических систем адресной доставки лекарственных веществ (ЛВ).

Другим не менее интересным природным биополимером является хитозан (ХТ). Такие уникальные свойства, как совместимость с тканями человека, способность к биодеструкции, влагопроницаемость и другие, делают его полимером, пригодным для использования в медицинских целях, например в качестве матрицы для систем с контролируемым выделением лекарств [18,19].

Отметим, что получение и эксплуатация смесевых композиций на основе этих двух биополимеров представляют крайне интересную, но и не простую в экспериментальном смысле задачу.

Смешение двух полимеров ПГБ и хитозана проводили с целью получения нового класса биоактивных композиционных материалов. Помимо вышеописанных характеристик к отличительным особенностям данной системы относятся уникальное сочетание биосовместимости и способности к биоразложению без образования токсичных продуктов. В качестве ЛВ в полимерную смесь вводили антибиотик широкого спектра действия -рифампицин(РФП) [20].

Цель работы

Целью настоящей работы является формулировка физико-химических

принципов создания и функционирования новых биоразлагаемых

5

композиций ПГБ-JIB и ПГБ-ХТ-ЛВ. Для решения поставленной задачи необходимо определить структурно-морфологические характеристики исходного ПГБ, его смесевой композиции и сорбционно-диффузионные параметры JIB в сочетании с константами гидролитической деструкции. На основании этих результатов предложить обобщенную схему процесса направленного транспорта J1B.

При этом решались следующие задачи:

1. Разработать оптимальный метод получения полимерных пленок как ПГБ, так и смеси ПГБ-ХТ в присутствии или отсутствии модельного JIB - антибиотика рифампицина (РФП).

2. Дать кинетический анализ контролируемого транспорта JIB из пленок исходного ПГБ. Для этого исследовать особенности высвобождения лекарственного вещества-рифампицина, а также сорбцию воды в пленках данного материала.

3. Провести исследования влияния состава системы на кристалличность и морфологию структурными методами: фурье-ИК-спектроскопия (ИКС), сканирующая электронная микроскопия (СЭМ), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Информация о структуре системы необходима для понимания механизма диффузионного транспорта JIB.

4. Провести измерения кинетических профилей высвобождения JIB. Определить механизм и кинетические особенности десорбции ЛВ из пленок ПГБ-ХТ путем анализа скоростей диффузии и химического процесса в стандартных модельных условиях. Предложить диффузионно-кинетическую модель транспорта ЛВ.

5. Рассмотреть возможность использования системы ПГБ-ХТ-ЛВ в качестве новой перспективной композиции с переменной гидрофильностью для пролонированного транспорта ЛВ в течение

длительного времени (несколько недель) контакта в водной среде.

6

Научная новизна

Создана оригинальная композиция ПГБ-ХТ-ЛВ и изучены ее структурно-морфологические и диффузионно-кинетические характеристики. Впервые показано, что варьируя соотношение компонентов с различной гидрофильностью ПГБ (как низкополярного полимера) и XT (как высокополярного, ионогенного полимера), можно влиять на механизм транспорта ЛВ и кинетический профиль десорбции ЛВ. Установлено, что изменение гидрофильно-гидрофобного баланса определяет сорбционную емкость системы как по отношению к молекулам воды, так и по отношению к ЛВ, а также определяет скорость диффузионных процессов и деструкции. Для описания особенностей структуры методами ДСК, СЭМ и фурье-ИКС изучены кристалличность и морфологические характеристики системы, которые определяют диффузионно-кинетический режим высвобождения лекарственных веществ. Показана важная роль межмолекулярных водородных связей, образованных между гидроксильными группами XT и карбонильными группами ПГБ. Принципиальными отличиями смеси ПГБ-хитозан, по сравнению с другими терапевтическими системами, являются регулируемая скорость гидролитической деструкции, повышенная сорбционная емкость ЛВ, длительное и контролируемое по концентрации и времени высвобождение лекарственных веществ. Литературный поиск (Scopus® 2011) показал отсутствие описания аналогичных смесевых композиций в литературе.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на международных и всероссийских конференциях и симпозиумах:

• 4th China-Europe Symposium on Processing and Properties of Reinforced Polymers( China, 2009);

• XXII Российской конференции по электронной микроскопии (г.Черноголовка Московской обл., 2008);

• XXII симпозиуме «Современная химическая физика» ( г. Туапсе, 2010);

• XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (г. Суздаль, 2010).

• конференциях и семинарах по научным направлениям программы РАН «Фундаментальные науки -медицине» (Москва, 2009, 2010, 2011).

• ежегодных конкурсах отдела ДХБП в рамках научной сессии отдела ДХБП ИХФ РАН (Москва, 2008, 2010, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК и включенных в международные базы цитирования и 10 тезисов докладов.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования. Все приведенные в диссертации экспериментальные результаты получены автором лично либо при его участии.

Структура работы и объекты исследования

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, результатов и обсуждения, выводов, списка литературы.

Методами УФ-спектрометрии и ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, сканирующей электронной микроскопией, изучены кинетика высвобождения ЛВ, сорбционно-диффузионные характеристики, особенности структуры и фазового состава следующих образцов:

• пленки из полимера ПГБ с введенным в полимерную матрицу антибиотиком РФП,

• пленки смесевой композиции ПГБ-ХТ с различным соотношением компонентов,

• пленки ПГБ-ХТ с введенным в полимерную матрицу антибиотиком РФП.

Практическая значимость.

В рамках общей проблемы создания нового поколения полностью биоразлагаемых композиционных систем, предназначенных для замещения традиционных синтетических композитов и смесей, предлагается разработка композиций, компоненты которых существенно различаются по степени полярности. Исследуемые нами системы должны использоваться для инкапсуляции и создания пролонгирующего эффекта направленного транспорта биологически активных соединений. Дополнительно, данная система характеризуется уникальным сочетанием биосовместимости и способности к биоразложению без образования токсичных продуктов. В перспективе после проверки адгезионной способности к металлическим поверхностям кардиоимплантов (коронарным стентам, электродам

кардиостимуляторов) данная система может служить перспективным покрытием для локальной доставки JIB.

Актуальность темы

Преимуществом таких полимеров как ПГБ, хитозана и т.п. по сравнению с традиционными синтетическими материалами являются: независимость от нефтегазовых ресурсов, практически неограниченное воспроизводство в природе, а также экологическая и биологическая безопасность. ПГБ находит широкое применение в качестве модельного объекта физики кристаллического состояния и научно-прикладных разработок при создании селективных барьерных материалов для биоразлагаемых упаковок, а также в клеточной инженерии и при создании нового поколения терапевтических систем для направленного транспорта лекарственных веществ (JIB). С целью улучшения механических характеристик ПГБ, его модификацию проводят двумя разными способами: на биотехнологическом уровне - путем сополимеризации ПГБ с мономерами 3-гидроксивалерата, 3-гидроксиоктаноата и т.п. или получая смесевые композиции с другими материалами. Разработка процедуры его смешения с хитозаном (XT) имеет определенные преимущества, т.к. полученные композиции полностью биоразлагаются до нетоксичных продуктов (Н2О, СОг), т.е. экологически безопасны. Они биосовместимы, и, как показывают данные исследования, имеют широкие перспективы в качестве матриц для адресной и пролонгированной доставки инкапсулированных JIB в медицине.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Иванцова, Екатерина Леонидовна

выводы

1. Разработана оригинальная композиция, включающая биосовместимые и биоразлагаемые полимерные материалы различной полярности: хитозана и поли-3-гидроксибутирата с высокой сорбционной емкостью модельного соединения - лекарственного вещества (рифампицина).

2. Показано, что профиль высвобождения JIB из пленок исходного ПГБ определяется двумя параллельными процессами: диффузией и гидролитической деструкцией. Определены коэффициенты диффузии и константы реакции гидролиза ПГБ.

3. Показано, что введение JIB экспоненциально ускоряет скорость гидролитической деструкции и приводит к линейному возрастанию диффузионных характеристик JIB.

4. Исследовано влияние соотношения компонентов ПГБ-ХТ на кристалличность и морфологию смесевых композиций, а также на термофизические характеристики смесевой композиции.

5. Выяснен механизм и кинетические особенности контролируемого высвобождения ЛВ из пленок ПГБ-ХТ путем анализа скоростей диффузии и деструкции в стандартных модельных условиях. Показано, что введение биоразлагаемого ПГБ резко меняет характер транспорта лекарственного вещества.

6. Представлена математическая модель диффузионно-кинетического процесса и рассчитаны константы диффузии и реакции гидролиза нулевого порядка для ПГБ, определяющие профиль контролируемого высвобождения JIB.

7. Совокупность кинетических и структурных характеристик системы ПГБ-ХТ-JIB создает научные предпосылки для ее использования в качестве новой терапевтической системы предназначенной для локальной контролируемой доставки JIB.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иванцова, Екатерина Леонидовна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Chen G.Q., Wu Q. The application of polyhydroxyalkanoates as tissue engineering materials. Biomaterials, 2005, 26(33):6565-6578.

2. Lenz R.W., Marchessault R.H. Bacterial Polyesters: Biosynthesis, Biodegradable Plastics and Biotechnology. Biomacromolecules, 2005, 6(1): 1-8.

3. Bonartsev A.P., Iordanskii A.L., Bonartseva G.A. and Zaikov G.E. Biodegradation and Medical Application of Microbial Poly (3-Hydroxybutyrate). Polymers Research Journal, 2008, Vol. 2, Iss. 2, p. 127-160.

4. Kadouri, D., Jurkevitch, E., Okon, Y., Castro-Sowinski, S. Critical Reviews in Microbiology 31 (2), pp. 55-67 (2005) Ecological and agricultural significance of bacterial polyhydroxyalkanoates.

5. Jendrossek D., Handrick R. Microbial degradation of polyhydroxyalkanoates. Annu Rev Microbiol. 2002; 56:403-432.

6. Steinbüchel, A. and Lutke-Eversloh, T. (2003) Metabolic engineering and pathway construction for biotechnological production of relevant polyhydroxyalkanoates in microorganisms. Biochem. Eng. J. 16, 81-96.

7. Miller N.D, Williams D.F. On the biodégradation of poly-beta-hydroxybutyrate (PHB) homopolymer and poly-beta-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers. Biomaterials. 1987 Mar;8(2): 129-137.

8. Qu XH, Wu Q, Zhang KY, Chen GQ. Biomaterials.27(19):3540-3548 (2006). In vivo studies of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) based polymers: biodégradation and tissue reactions.

9. L.J.R. Fostera, V. Sanguanchaipaiwonga, C.L. Gabelisha, J. Hookc, M. Stenzel Polymer 46 (2005) 6587-6594 A natural-synthetic hybrid copolymer of polyhydroxyoctanoate-diethylene glycol: biosynthesis and properties.

10.Iordanskii A. L., A. A. Ol'khov, Y. N. Pankova, A. P. Bonartsev, G. A. Bonartseva, and V. O. Popov. Hydrophilicity impact upon physical properties of the environmentally friendly poly(3-hydroxybutyrate) blends: modification via

blending. Macromol. Symposium, 2006, V. 157, P. 314 - 320.

107

П.А.Л.Жулькина, Е.Л.Иванцова, А.Г.Филатова, Р.Ю.Косенко, К.З.Гумаргалиева, А.Л.Иорданский. Морфология и транспортные характеристики биоразлагаемых полимерных композиций на основе поли(3-оксибутирата) и полиамида 54С// Кристаллография, 2009, том 54, №2, с. 497500.

12. Marois, Y., Zhang, Z., Vert, M., Deng, X., Lenz, R., Guidoin, R. Journal of Biomedical Materials Research, 49 (2), pp. 216-224 (2000) . Mechanism and rate of degradation of polyhydroxyoctanoate films in aqueous media: A long-term in vitro study.

13. Билибин А.Ю., Зорин И.М. // Успехи химии. 2006. Т. 75. № 2, С. 151.

14.Валуев Л.И., Валуева Т.А., Платэ Н.А. // Успехи биол. химии. 2003. Т. 43. № 1. С. 307.

15. Hoffman A. S.// Journal of Control. Release. 2008 doi:10.1016/j.jconrel.2008.08. 012 The origins and evolution of "controlled" drug delivery systems.

16. Lindsay M.A. // Drug Discovery Today. 2005. V. 10. P. 1683.

17. Heller J. // Journal of Controlled Release. 1988. V. 8. P. 111

18. Марквичева E.A. Хитозан и его производные в биоинкапсулировании. Хитин и хитозан: получение, свойства и применение. М.: Изд-во Наука, 2002. с. 315-326.

19. Koping-Hoggard М., Mel'nikova Y.S., Varum К.М., et al. Relationship between the physical shape and the efficiency of oligomeric chitosan as a gene delivery system in vitro and in vivo. J. Gene Med. 2003; v. 5: 2: 130-141.

20. Пантелеева H.M., Илларионова E.A. Количественное определение рифампицина спектрофотометрическим методом.//Сибирский медицинский журнал,- 2008.- №6 - С.69-72.

21. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов./БагироваВ.Л., Демина Н.Б., Девяткина И.А. и др. //Фарматека.-1998-№6.-С.34-36.

22. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.

23. Фельдштейн М.М., Платэ Н.Н. In: "Nuclear, Biological, and Chemical Risks" (Eds. Sohn T. and Voicu V.A), Kluver Academic Publ. Dordrecht - Boston - London; vol.25 (1999) p.441-458. "A structure-property relationship and quantitative approach to the development of universal transdermal drug delivery system.".

24. Сайт журнала «Российские аптеки»-[http://www.rosapteki.ru/arhiv/detail.php?ID=1448- №4 2003 г.Статья «Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием».

25. G.E.Zaikov, A.L.Iordanskii, and V.S.Markin. Diffusion of Electrolytes in Polymers. Ser. New Concepts in Polymer Science.VSP Science Press. Utrecht -Tokyo Japan. 1988., 32lp.

26. Роджерс К. Растворимость и диффузия. В сб. "Проблемы физики и химии твердого состояния органических веществ". (Пер. с англ.) М.: Мир. 1968. С. 229-328.

27. Maulding Н. V. Prolonged delivery of peptides by microcapsules// J. Controlled Release, 1987, v. 6, pp. 167-176.

28. Brannon-Peppas L. "Polymers in Controlled Drug Delivery". Medical Plastics and Biomaterials. 1997Nov/Dec: 46-50.

29. Васильев A.E., Давыдов А.Б. Макромолекулярные терапевтические системы: проблемы и перспективы // Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева, 1985. Т. 30, С. 395-402.

30. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. и др. Технология лекарственных форм / Под. ред. Т.С. Кондратьевой. В 2-х томах, т. 1. - М.: Медицина, 1991.

31. П.Г. Мизина, В.А. Быков, Ю.И. Настина, Е.А. Фоменко ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ КОЖУ -ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ (ОБЗОР). ВЕСТНИК ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. № 1. с. 176-183.

32. Spectroscopic study on the in vitro degradation of a biodegradable composite periodontal membrane. P. Taddeia, R. Simonib, G. Finia. Journal of Molecular Structure 565-566 (2001) 317-322.

33. Kokubo T., Kim H., Kawashita M. Novel bioactive materials with different machanical properties. Biomaterials 2003; 24: 2161 -5.

34. Shin H., Jo S., Mikos A.G. Biomimetic materials for tissue engineering. Biomaterials 2003; 24: 4353-64.

35. Amass W., Amass A., Tighe B. A Review of Biodegradale Polymers: Uses, Current Developments in the Synthesis and Characterization of Biodegradable Polyesters, Blends of Biodegradable Polymers and Recent Advances in Biodegradation Studies. Polym. Int. 1998; 47: 89-144.

36. Sudesh K., Abe H., Doi Y. Synthesis, structure and properties of polyhydraxyalkanoates: biological polyesters. Prog. Polym. Sei. 2000; 25:1503-55.

37. Asrar J., Gruys K.J. Biodegradable Polymer [Biopol®). In: Doi Y., Steinbbchel A., editors. Biopolymers. Weinheim: Wiley - VCH; 2002: 4; 53-90.

38. Martin D.P., Williams SF. Medical application of poly-4-hydraxybutyrate: a strong flexible absorbable biomaterial. Biochem. Engineering J. 2006;16: 97-105.

39. Hasirci V., Vrana E., Zorlutuna P. et al. Nanobiomaterials: a review of the existing science and technology, new approaches. J. Biomater. Sei. Polym. Ed. 2006;17:1241-68.

40. Sodian R., Hoerstmp S.P., Sperling J.S. et al. Tissue engineering of heart valves: in vitro experiences. The Annal. Thorac. Surg. 2000; 70:140-4.

41. Hoerstrup S.P., Sodian R., Dzebris S. et al. Functional trilef let heart valves grown in vitro. Circulation 2000; 102: 44-9.

42. Stock U., Nagashima M., Khalil P.N. et al. Tissue-engineered valved conduits in the pulmonary circulation. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000; 119: 732-40.

43. Tbresin F., Gbrsel I., Hasirci V. Biodegradable polyhydroxyalkanoate implants for osteomyelitis therapy: in vitro antibiotic release. J. Biomater. Sei. Polym. Ed. 2001; 12: 195-207.

44. Korkusuz F., Korkusaz P., Eksioglu F., et al. In vivo response to controlled antibiotic release systems. J. Biomed. Mater. Res. 2001; 55: 217-280.

45. Платэ H. А., Васильев В. E. Физиологически активные полимеры // M. :Химия.-1986.-248с.

46. Iordanskii A.L., Razumovskii L.P., Kosenko R.Y., Krivandin A.V., Shatalova О.V., Lebedeva T.L., Zaikov G.E. Structure aspect of drug release for poly-3-hydroxybutyrate membranes. // Polym.Mater.Sci. Eng. 1993. V.70. P.82 -3.

47. Волова Т.Г., Севастьянов В. И., Шишацкая Е. И.// Полиоксиалконоаты (ПОА)-биоразрушаемые полимеры для медицины. -Новосибирск, издательство СО РАН, 2003. - 330 с.

48. Iordanskii A.L., Dmitriev E.V., Kamaev P.P., Zaikov G.E. Desorption of Human Serum Albumin and Human Fibrinogen from Polyhydroxybutyrate Surface. // Int. J. Polym. Mater. 1999. V.42. № 4, 1-7

49. Loots D.,Kobow D., Zinner G., Michalic L., Behrend D., Schmitz K.P. Changes in the properties of polyhydroxybutyric due to sterilization // Biomed.Tech.-1997-V.42,№l.-P. 53-54.

50. Шишацкая Е.И. «Медико-биологические свойства биодеградируемых бактериальных полимеров для искусственных органов и клеточной трансплантологии».М.: 2003.- Дис...канд. мед.наук. 150с.

51. Miller N.D., Willliams D. F. On the biodégradation of poly-3-hydroxybutyrate (PHB)homopolymer and poly-3-hydroxybutyrate-hydroxyvaleriate copolymers // Biomater. -1987.-V.8.- P. 129-137.

52. Loots D.,Kobow D., Zinner G., Michalic L., Behrend D., Schmitz K.P. Changes in the properties of polyhydroxybutyric due to sterilization // Biomed.Tech.-1997-V.42,№l.-P.53-54.

53. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение / под ред.К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. - М.: Наука, 2002. - 368 с. -ISBN 5-02-006435-1.

54. Гальбрайх, JI.C. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / JI.C.

Гальбрайх // Соровский образовательный журнал. - 2001. - Т.7, № 1. С.51-56.

111

55. Быкова, В.M. Сырьевые источники и способы получения хитина и хитозана: Хитин, его строение и свойства / В.М. Быкова, C.B. Немцев // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. -С.7-23.

56. Маслова, Г.В. Влияние вида хитинсодержащего сырья на физико-химические свойства хитиновых биополимеров, полученных с помощью электрохимически активированных / Г.В. Маслова и [др] // Материалы Шестой Между нар. Конф «Новые достижения в исследовании хитина и хитозана», Москва - Щелково, 22-24 октября 2001г. - М.: ВНИРО, 2001. -С.35-38.

57. Степнова Е.А. биологически активные амфифильные производные хитозана / Е.А. Степнова и [др] // Химические волокна. - 2005. - №6. - С.57-58.

58. Базт М.Р. Образование амидных связей в карбоксиметиловом эфире хитозана / М.Р. Базт, Г.А. Вихорева, JI.C. Гальбрайх // Химические волокна. -1990. -№5.-С.5-6.

59. Вихорева Г.А. Строение и кислотно-основные свойства карбоксиметилового эфира хитозана / Г.А. Вихорева и [др] // Высокомолекулярные соединения. - 1989. - Т.31 А. - №5. - С.1003-1007.

60. Гладышев, Д.Ю. Строение и фракционный состав карбоксиметилового эфира хитозана / Д.Ю. Гладышев и [др] // Высокомолекулярные соединения. - 1990. - Т.32Б. - №7. - С.503-505.

61. Чирков, С.Н. Противовирусные свойства хитозана: Хитин, его строение и свойства / С.Н. Чирков // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. - С.327-338.

62. Озерковская О.Л. Хитозан как элиситор индуцированной устойчивости растений: Хитин, его строение и свойства / О.Л. Озерковская, Н.И. Васюкова, C.B. Зиновьева // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. - С.339-345.

63. Шамшурин, Д.В. Хроматографические свойства силикагелей, модифицированных хитозаном и его производными / Д.В. Шамшурин, E.H. Шаповалова, O.A. Шпигун // Вестник Московского университета. - 2004. -Сер.2. - Химия. - Т.45. - №3. - С. 180-185

64. Горовой, Л.Ф. Сорбционные свойства хитина и его производных: Хитин, его строение и свойства / Л.Ф. Горовой, В.Н. Косяков // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. - С.217-246.

65. Лопатин, C.B. Хитозан в хроматографии: Хитин, его строение и свойства / C.B. Лопатин // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. - С.247-253.

66. Роговина, С.З. Исследование целлюлозно-хитозановых смесей, полученных в условиях сдвиговых деформаций / С.З. Роговина и [др] // Высокомолекулярные соединения. - 2000. - Т.42А. - №1. - С. 10-15.

67. Алексеев, В.Л. Бессолевые растворы хитозана: термодинамика, структура, баланс межмолекулярных сил / В.Л. Алексеев, Г. А. Евмененко // Высокомолекулярные соединения. - 1999. - Т.41А. - №9. - С.1487-1497.

68. Агеев, В.П. Получение и свойства пленок хитозана и пленок полиэлектролитных комплексов хитозана и карбоксиметилхитина / Е.П. Агеев и [др] // Высокомолекулярные соединения. - 1998. - Т.40А. - №7. -С.1198-1204.

69. Скорикова, Е.Е. Свойства интерполиэлектролитных комплексов хитозана и полиакриловой кислоты / Е.Е. Скорикова и [др] // Высокомолекулярные соединения, - 1996.- Т.38А. - №1. - С.61-65.

70. Сафронова, Т.М. Применение хитозана в производстве пищевых продуктов: Хитин, его строение и свойства / Т.М. Сафронова // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. - С.346-359.

71. Марквичева Е.А. Хитозан и его производные в биоинкапсулировании. Хитин и хитозан: получение, свойства и применение. М.: Изд-во Наука, 2002. с. 315-326.

72. Koping-Hoggard M., Mel'nikova Y.S., Varum K.M., et al Relationship between the physical shape and the efficiency of oligomeric chitosan as a gene delivery system in vitro and in vivo. J. Gene Med. 2003; v. 5: 2: 130-141.

73. Hafner A., Filipovi-Gri J., Voinovich D., Jalsenjak I. Development and in vitro characterization of chitosan-based microspheres for nasal delivery of promethazine. Drug Develop. Industr. Pharm. 2007; v. 33; 427-436.

74. Lee D.W., Powers K., Baney R. Physicochemical properties and blood compatibility of acylated chitosan nanoparticles. Carbohydrate Polymers 2004; v. 586: 371-377.

75. Bernkop-Schnurch A., Hornof M., Zoidl T. Thiolated polymers-thiomers: synthesis and in vitro evaluation of chitosan-2-iminothiolane conjugates. Int. J. Pharm. 2003; v. 260: 229-237.

76. Kast C.E., Valenta C., Leopold M., Bernkop-Schnurch A. Design and in vitro evaluation of a novel bioadhesive vaginal drug delivery system for clotrimazole. J. Control. Release 2002; v. 81: 347-354.

77. Fernandez-Urrusuno R., Romani D., Calvo P., et al. Development of a freeze-dried formulation of insulin-loaded chitosan nanoparticles intended for nasal administration. Stp. Pharma. Sciences 1999; v. 9: 429-436.

78. Martinac A., Filipovic-Grcic J., Perissutti B., et al. Spray-dried chitosan/ethylcellulose microspheres for nasal drug delivery: swelling study and evaluation of in vitro drug release properties. J. Microencapsul. 2005; v. 22: 5: 549-561.

79. Astori M., von Gamier C., Kettner A., et al. Inducig tolerance by intranasal administration of long peptides in naive and primed CBA/J mice. J. Immunol. 2000; v. 165:3497—3505.

80. Hall G., Lund L., Lamb J.R., Jarman E.R. Kinetics and mode of peptide delivery via the respiratory mucosa determine the outcome of activation versus Th2 immunity in allergic inflammation of the airways. J. Allergy. Clin. Immunol. 2002; v. 110: 883-890.

81. Langenkamp A., Messi M., Lanzavecehia A., Sallusto F. Kinetics of dendric cell activation: impact of priming of Thl, Th2 and nonpolarised T cells. Nat. Immunol. 2000; v. 1:311-316.

82. Mohapatra S.S., Lockey R.F., Vesely D.L., Gower W.R. Natriuretic peptides and genesis of asthma: an emerging paradigm? J. Allergy Clin. Immunol. 2004; v. 114: 520-526.

83. Ильина A.B., Варламов В.П. Полиэлектролитные комплексы на основе хитозана. Прикладная Биохимия и Микробиология 2005; т. 41: 1:9-16.

84. Danielsen S., Varum K.M., Stokke B.T. Structural analysis of chitosan mediated DNA condensation by AFM: influence of chitosan molecular parameters. Biomacromolecules 2004; v. 5: 928-936.

85. Chen J., Yang W.L., Li G., et al. Transfection of mEpo gene to intestinal epithelium in vivo mediated by oral delivery of chitosan-DNA nanoparticles. World J. Gastroenterol. 2004; v. 10:1: 112-116.

86. Yua L.,Deana K., Li L. // Prog. Polym. Sei. 2006. V. 31. P. 576.

87. Alves N.M., Mano J.F ./ International Journal of Biological Macromolecules 2008. V. 43. P. 401.

88. Bonartsev A.P., Iordanskii A.L., Bonartseva G.A. and Zaikov G.E. // Polymers Research Journal. 2008. V. 2. No 2. P. 127-160.

89. Shishatskaya E.I. // Macromolecular Symposia. 2008. V. 269 No 1. P. 65-81.

90. Sahoo, D., Sahoo, S., Mohanty, P., Sasmal, S., Nayak, P.L. // Designed Monomers and Polymers. 2009. V. 12. No 5. P. 377-404.

91. A.L.Iordanskii Yu.N., Pankova R.Yu., Kosenko A.A., Ol'khov G.E., Zaikov G.E. // Transport of water as structurally sensitive process characterizing morphology of biodegradable polymer systems. In Polymer and Biopolymer Analysis and Characterization (Eds G.E.Zaikov, A.Jimenez.). Ch. 8. P. 103-116. Nova Science Publishers Inc. New York. 2007.

92. Ludwiczak S., Mucha M. // Carbohydrate Polymers. 2010. V. 79. P. 34.

93. Marchessault R. H., Okamura K., Su C.J. // Macromolecules. 1970. V. 3. № 6. P. 735.

94. Берштейн И .Я., Каминский Ю.Л.-Спектрофотометрический анализ в органической химии. -Л.: Химия, 1986. С. 15-17.

95. Босхомоджиев А.П., Бонарцев А.П., Иванов Е.А., Махина Т.К., Мышкина В.Л., Багров Д.В., Филатова Е.В., Бонарцева Г.А., Иорданский А.Л, Пластические массы. №8, 13-18 (2009). Гидролитическая деструкция биополимерных систем на основе поли(З-оксибутирата). Кинетический и структурный аспекты.

96. Wells, A. F., Structural Inorganic Chemistry (5th ed.), 1984. Oxford: Clarendon Press, ISBN 0-19-855370-6

97. Спиридов В. П., Лопаткин В.А. Математическая обработка физико-химических данных.-М: МГУ.1970.-222с.

98. Crank J., Park G.S. Methods of Measurement In: Diffusion in Polymers. (Eds. Crank J., Park G.S.) 1968 . Academic Press. Londod-New York. 452p.

99. Косенко Р.Ю., Иорданский А.Л., Маркин B.C., Бонарцев А.П., Бонарцева Г.А. // Хим. Фарм. Журнал. 2007. Т. 41. №.12. С. 27.

100. Bonartsev А.Р., Bonartseva G.A., Iordanskii A.L. et al. //Applied Biochem. and microbilogy 2006. V. 42. P. 625.

101. Crank J. // The Mathematics of Diffusion. 2nd Edition. Oxford: Clarendon Press, 1975. 415p

102. Рабека Я. «Экспериментальные методы в химии полимеров» т.1

103. Miya, ML, Iwamoto, R., Yoshikawa, S., & Mima, S. (1980). I.R spectroscopic determination of CONH content in highly deacetylated chitosan. International Journal of Biological Macromolecules, 2(5), 323-324.

104. Qu, X., Wirsern, A., & Albertsson, A-C. (2000). Effect of lactic/glycolic acid side chains on the thermal degradation kinetics of chitosan derivatives. Polymer, 41,4841-4847.

105. Дехант И., Данц P., Киммер В., Шмольке Р. Инфракрасная спектроскопия полимеров-М.: Химия, 1976.

106. Shigemasa, Y., Matsuura, И., Sashiwa, Н., & Saimato, Н. (1996a).Evaluation

of different absorbance ratios from infrared spectroscopy for analyzing the degree

116

of deacetylation in chitin. Internationaljournal of Biological Macromolecules, 18, 237-242.

107. Lambeek G.,Vorenkamp E.J.,Schouten A.J. Structural study of langmuir-blodgett mono- and multilayers of poly-3-hydroxybutyrate. // Macromolecules. 1995. V. 28.. № 6. P. 2023-2032.

108. Лебедева Т.Л., Иорданский А.Л., Кривандин А. В., Структурный аспект гидрофобности некоторых полимерных сложных эфиров. // Высокомолек. соед. Серия А. 1994, том 36, №7, с. 1113-1119.

109. Лебедева Т.Л. PDC-спектроскопическое исследование структуры водородных связей в водных и неводных полимерных системах.: Дис. ...докт. Хим. Наук.: Ин-тНефтехимического синтеза им. A.B. Топчиква. —М., 1995.

110. Razumovskii L. P., Iordanskii A.L., Zaikov G.E., Zagreba Е. D., McNeill I. С. Sorption and diffusion of water and organic solvents in poly-(ß-hydroxybutyrate) films. // Polymer degrade, and Stability. 1994. V. 44. P. 171-175.

111. Семенович Г.М., Храмова Т. С. Справочник по физической химии полимеров.Т.З.: ИК и ЯМР спектроскопия полимеров.- Киев: Наукова Думка, 1985.

112. Структура и стабильность биологических макромолекул. / Под ред. М.В. Волькенштейна.-М.: Мир, 1973.

113. Косенко Р.Ю., Иорданский А.Л., Маркин B.C., Бонарцев А.П., Бонарцева Г.А. // Хим. Фарм. Журнал. 2007. Т. 41. №.12. С. 27.

114. Bonartsev А.Р., Bonartseva G.A., Iordanskii A.L. et al. //Applied Biochem. and microbilogy 2006. V. 42. P. 625.

115. Liu Y., Kemmer A., Keim K, Curdy C., Petersen H., Kissel Т. 11 Eur. J. Pharm. Biopharm. 2010. V. 76. № 1. P. 223.

116. Iordanskii A.L., Pankova Yu.N., Yakovlev V.V. et al. Chapter 1 in Book "Polymer analysis, degradation and Stabilization." (Eds. G.E. Zaikov, A. Jimenez) Nova Science Publishers. New York. 2005. P. 1.

117. Zhulkina A.L., Markin V.S.and Iordanskii A.L. // Polymers Research Journ. 2008. V.l. № .4. P.17.

118. Bonartsev A.P., Livshits V.A., Makhina T.A., Myshkina V.L., Bonartseva G.A., Iordanskii A.L. // eXPRESS Polymer Letters. 2007.V. 1 No. 12. P. 797.

119. Лившиц B.A., Бонарцев А.П., Иорданский А.Л., Иванов Е.А., Махина Т.А., Мышкина В.Л., Бонарцева Г.А. // Высокомолек. соед. Б. 2009. Т. 51. № 7. С. 1.