Биотехнология полигидроксиалканоатов: научные основы медико-биологического применения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, доктор биологических наук Шишацкая, Екатерина Игоревна

• Шишацкая, Екатерина Игоревна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Шишацкая, Екатерина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Требования, предъявляемые к материалам медико- 14 биологического назначения и методы исследования

1.2. Потребности в новых биоматериалах

1.3. Медико-биологический потенциал 37 биоразрушаемых полигидроксиалканоатов

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Конструирование и исследование свойств 62 полимерных изделий медико-биологического назначения

2.3. Методы исследования

2.3.1. Физико-химические исследования

2.3.2. Исследование биосовместимости ПГА in vitro

Медико-биологические исследования

2.3.3. разработанных полимерных изделий из ПГА в экспериментах на животных

2.4. Исследование биодеградации ПГА

2.5. Статистически методы обработки результатов

ГЛАВА 3. ОТРАБОТКА УСЛОВИЙ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗ ПГА

ИЗДЕЛИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО

НАЗНАЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ

3.1. Характеристика ПГА

3.2. Растворимость ПГА и получение изделий из растворов

3.3. Переработка ПГА из расплава

3.4. Переработка ПГА методами нанотехнологии

3.5. Конструирование объемных имплантатов из ПГА и композитов ПГА с гидроксилапатитом

3.6. Влияние физико-химических факторов на свойства ПГА

ГЛАВА 4.

4.2.1.

4.2.2.

ГЛАВА 5.

ГЛАВА 6.

6.2. 6.2.1 6.2.2.

Резюме

БИОСОВМЕСТИМЫЕ СВОЙСТВА ВОЛОКОН 109 ИЗ ПГА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ В ХИРУРГИИ

Биодеградация волокон из ПГА

Биосовместимость полимерных волокон из ПГА и 115 оценка пригодности для хирургических швов Общая реакция организма животных на имплантацию волокон из ПГА

Функциональные свойства шовных волокон из

ПГА и реакция тканей на имплантацию Резюме

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ПРИМЕНЕНИЯ ПГА ДЛЯ КОНСТРУИРОВАНИЯ ЭНДОПРОТЕЗОВ

Конструирование экспериментальных моделей 136 эндопротезов из ПГА

5.2. Исследование экспериментальных моделей 138 биоразрушаемых стентов

Резюме

ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТЕОПЛАСТИЧЕСКИХ 146 СВОЙСТВ ИМПЛАНТАТОВ ИЗ ПГА И ОЦЕНКА ПРИГОДНОСТИ ДЛЯ

РЕКОНСТРУКТИВНОГО ОСТЕОГЕНЕЗА

Исследование биосовместимости объемных 146 имплантатов на основе ПГА, предназначенных для реконструкции дефектов костной ткани

Исследование остеогенного потенциала полимерных (ПГБ) и гибридных (ПГБ/ГАП) имплантатов

Исследование остеокондуктивных свойств 155 объемных полимерных имплантатов в тесте эктопического костеобразования

Исследование остеопластических свойств объемных полимерных имплантатов из ПГА на модели сегментарной остеотомии

Резюме

ГЛАВА 7.

ИССЛЕДОВАНИЕ ПГА В КАЧЕСТВЕ

МАТРИКСА ДЛЯ ДЕПОНИРОВАНИЯ И

ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

7.1. Депонирование препаратов в полимерный матрикс 174 из ПГА

7.2. Лекарственные препараты, депонированные в 180 полимерный матрикс из ПГА в виде микрочастиц

7.3. Биосовместимость полимерных микрочастиц из 183 ПГА in vivo при различных способах введения

7.3.1. Реакция тканей на введение полимерных 184 микрочастиц внутримышечно

7.3.2. Распределение и биоразрушение полимерных 191 микрочастиц в тканях внутренних органов лабораторных животных при внутривенном введении

5.4. Лекарственная эффективность рубомицина, 201 депонированного в полимерные микрочастицы из ПГА

Резюме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биотехнология полигидроксиалканоатов: научные основы медико-биологического применения»

Развитие науки и техники приводит к все более широкому внедрению в практику различных целевых продуктов, синтезируемых живыми системами. В последние годы все более актуальными становятся работы по биополимерам (полимерам биологического происхождения). Главной целью данного направления является поиск и изучение новых биополимеров и получение фундаментальной основы для конструирования биологических систем, синтезирующих полимеры с заданными свойствами.

Создание и изучение новых биосовместимых полимерных материалов, необходимых для современных реконструктивных медико-биологических технологий, является актуальной проблемой биотехнологии. Значимость этого направления исследований связана с тем, что повышение эффективности лечения и качества жизни невозможно без внедрения в практику реконструктивной медицины революционных технологий с применением новых материалов высокой функциональности и специфичности, включая конструирование систем, способных воспроизводить функции биологических тканей (Bioartificial organs, 1999; Биосовместимость, 1999; Sudesh et al., 2000;2004; Biopolymers, 2002; Biotechnology of Biopolymers: From Synthesis to Patents, 2004; Biopolymers, 2002; Biopolymers for Medicinal and Pharmaceutical Applications, 2005; Штильман, 2006; Хенч, Джонс, 2007).

Значительные успехи, достигнутые в биотехнологии новых материалов, стимулировали разработку и применение разнообразных систем и устройств биомедицинского назначения. Среди применяемых и активно разрабатываемых в настоящее время биоматериалов — полилактиды, полилактид/гликолиды, полиэтиленгликоль (Lemmouchi et al., 1998; Zhu et al., 2003; Liu et al.,2004; 2005), полиангидриды (Goepferich, Tessmar, 2002), полиортоэфиры (Heller et al., 2002; 2003), полисахариды (Kato et al., 2003; Balthasar et al., 2005; Hazer, Steinbuchel, 2007). К настоящему времени удалось достичь существенных успехов в области конструирования из новых биоматериалов эндопротезов и устройств. Это позволяет улучшить и спасти жизнь миллионов людей (Шумаков с соавт., 2003; Трапслвантология, 2006; Штильман, 2006). Однако при многих тяжелых заболеваниях для спасения жизни пациента продолжает оставаться один путь - трансплантация донорских органов, которая не может обеспечить помощь всем нуждающимся в ней из-за дефицита трансплантатов. Более распространенное применение искусственных протезов ограничено временным поддержанием функций жизненно важных органов. Поэтому решение проблемы повышения эффективности лечения невозможно без внедрения новых технологий.

Активно развиваемый в настоящее время новейший подход - это создание биоискусственных органов и тканей, развитие которого невозможно без освоения новых функциональных материалов

Создание фундаментальных основ для разработки и реализации новых материалов, устройств, и технологий требует комплексных исследований. Связано это с тем, что для понимания механизма взаимодействия материалов и изделий из них с тканями организма необходимы глубокие исследования закономерностей ответа организма на инородное тело, характера регенераторного процесса, с одной стороны, и изучение «судьбы» (включая кинетику биодеструкции и динамику прочностных свойств) имплантируемого материала, с другой. Имплантированный материал/изделие и живой организм при контакте подвержены взаимовлиянию, как правило негативного характера. При этом характер и степень выраженности этого воздействия определяется как комплексом физико-химических свойств собственно материала, массой и геометрией имплантата, так и природой и силой ответных физиолого-биохимических реакций организма-хозяина. Поэтому для внедрения каждого нового материала основополагающей задачей является необходимость изучения механизма совместимости этого материала с биологическими структурами. При этом необходимо ответить на следующие вопросы: 1) как собственно материал и конструкции из него влияют на организм, 2) каков характер ответа организма на имплантацию материала/изделия, 3) под действием каких факторов организма in vivo материал и конструкции из него и каким образом изменяется.

Эти исследования реализуются на стыке биотехнологии, химии высокомолекулярных соединений, биофизики, молекулярной и клеточной биологии, медицины (Шумаков с соавт., 2003; «Biotechnology of Biopolymers: From Synthesis to Patents», 2004; «Biopolymers for Medicinal and Pharmaceutical Applications», 2005; Штильман, 2007; Хенч, Джонс, 2007) и включают разработку новых материалов и переработку их в специализированные изделия; изучение механизма взаимодействия материалов с кровью и тканями; оценку биотехнологических, физико-химических и медико-биологических свойств; экспериментально-клиническое исследование.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в биотехнологии новых материалов в последние годы, пока не удалось создать материалы, полностью совместимые с живым организмом. Основными факторами, сдерживающими широкое применение остро востребованных биодеградируемых в живом организме материалов являются, в принципе, небогатый ассортимент данных материалов, а также пока не решенная проблема регулируемости процессов их функционирования и деструкции в живом организме (Zhu et al., 2003; Liu et al., 2005, Yun et al., 2004; Balthasar et al., 2005; «Biotechnology of Biopolymers: From Synthesis to Patents», 2004; «Biopolymers for Medicinal and Pharmaceutical Applications», 2005; Штильман, 2007; Хенч, Джонс, 2007).

Открытие и изучение полигидроксиалканоатов (ПГА) - полиэфиров микробиологического происхождения, явилось значимым событием для биотехнологии новых материалов. ПГА (в англоязычной литературе — polyhydroxyalkanoates, РНА) — линейные, термопластичные и биоразрушаемые полимеры микробиологического происхождения. Интерес к

ПГА растет с конца 80-х - начала 90-х годов. Сферы применения ПГА потенциально широки и могут включать сельское и коммунальное хозяйство, радиоэлектронику, фармакологию. Особо перспективны эти полимеры для разработки изделий и устройств медико-биологического назначения. Из ПГА возможно получение нетканых и одноразовых изделий, шовных и перевязочных материалов, систем доставки лекарственных средств, матриксов и для клеточной и тканевой инженерии, элементов для восстановительной хирургии и трансплантологии (Noisshiki and Komatsuzaki, 1995; 1996; Amass et al., 1998; Pouton, Akhtar, 1996; Kassab et al., 1997; Atkins, 1997; Kim et al., 2000; Sodian et al., 1999; 2000a,b;2002; Hoerstrup et al., 1999; 2000; Stock et al., 2000; Ttiresin et al., 2001; Korkusuz et al., 2001; Asrar and Graus, 2002; Williams, Martin, 2002; Sudech, 2004; Kenar et al., 2006;2007; Zorlutana et al., 2007;2008; Jing et al., 2008).

Медико-биологические исследования ПГА до недавнего времени выполнялись исключительно за рубежом с применением препаратов Biopol®, DegraPol/btc®, производимых известными фирмами (Metabolix Inc., Tepha, Proctor & Gambel). В России целенаправленные исследования ПГА отечественного происхождения были начаты и активно проводятся в Институте биофизики СО РАН.

В настоящее время исследование ПГА активно проводится всеми развитыми странами, однако многие ключевые вопросы биотехнологии и материаловедения ПГА остаются открытыми. Это вопросы, связанные с получением высокоочищенных образцов и способами получения из ПГА специализированных изделий медико-биологического назначения различных типов. Остаются не изученными в полной мере кинетика и закономерности биоразрушения этих полимеров in vivo. Отсутствие четких представлений о механизме взаимодействия изделий из ПГА с клетками и тканями различной структуры, а также медико-технических характеристиках и эффективности их функционирования in vivo делают эти вопросы первоочередными для исследований.

Это определило направление исследований настоящей работы, ориентированной на комплексное исследование ПГА применительно к конкретным биомедицинским задачам: конструирование экспериментальных изделий из ПГА медико-биологического назначения и проведение всесторонних исследований закономерностей их взаимодействия при имплантации in vivo для получения доказательства биосовместимости и функциональности как необходимой основы для внедрения в практику.

Цели и задачи исследования. Цель работы - комплексное исследование и экспериментальное обоснование применения биоразрушаемых полигидроксиалканоатов в качестве хирургических имплантатов, самостоятельных эндопротезов и систем доставки лекарственных средств.

Для достижения цели сформулированы следующие задачи:

1. На основе ПГА разработать семейство функциональных изделий медико-биологического назначения, исследовать физико-механические свойства, устойчивость к воздействию биологических сред и физико-химических факторов.

2. Исследовать биосовместимость ПГА в культурах клеток и в экспериментах на животных на уровне клеточного ответа, реакции тканей и всего организма

3. Изучить кинетику биоразрушения ПГА в биологических средах in vivo в зависимости от технологии переработки полимера, формы и места имплантации изделия.

4. Оценить эффективность ПГА в качестве биосовместимых эндопротезов, шовного материала, остеопластических имплантатов, для депонирования и доставки лекарственных средств.

Научная новизна. Впервые проведены комплексные исследования экспериментальных образцов семейства хирургических изделий и имплантатов биомедицинского назначения, разработанных из биоразрушаемых полимеров (ПГА). В культурах клеток и в экспериментах на лабораторных животных показана биологическая безопасность созданных полимерных изделий на уровне клеток, тканей и организма. Показано, что биодеградация ПГА in vivo реализуется гуморальным и клеточным путями с участием макрофагов и гигантских клеток инородных тел с высокой активностью клеточной и сывороточной кислой фосфатазы; течение процесса биоразрушения ПГА зависит от химической структуры полимера, формы и места имплантации изделия. Впервые исследована реакция различных тканей и закономерности регенераторного процесса в ответ на имплантацию изделий из ПГА и получены количественные данные, характеризующие реакцию тканей на имплантацию ПГА. Показано, что ответная реакция тканей характеризуется не продолжительным посттравматическим воспалением без образования выраженных фиброзных капсул и неблагоприятных реакций. Впервые изучена возможность применения полностью биоразрушаемых эндопротезов из ПГА для реконструкции желчевыводящих путей. Исследованы свойства серии объемных имплантатов из ПГА и доказано, что ПГА и композиты ПГА с гидроксилапатитом биоинертны и не вызывают цитотоксических реакций in vitro и воспалительных, некротических и иных негативных реакций in vivo; обладают остеопластическими свойствами, медленно деградируют и способствуют новообразованию костной ткани, обеспечивая нормальное протекание репаративного остеогенеза. ПГА исследованы в качестве матрикса для депонирования и контролируемой доставки лекарственных средств; доказана безопасность при различных способах введения и изучено распределение и биодеградация полимерных микрочастиц во внутренних органах животных.

Практическая значимость. Разработано семейство изделий из высокоочищенных образцов ПГА, отвечающих требованиям, предъявляемым и к материалам и изделиям биомедицинского назначения. На основе изученных свойств растворов, расплавов, эмульсий и порошков определены условия, необходимые для переработки ПГА в специализированные изделия в виде шовных волокон, плоских и объемных матриксов, микрочастиц, полимерных эндопротезов. Отработаны способы модификации структуры матриксов из ПГА с применением химических и физических методов, обеспечивающие получение функциональных матриксов (scaffolds) в виде гибких пленок и мембран, пригодных для клеточных технологий. Биологические и физико-химические свойства полимерных изделий позволяют рекомендовать их для использования в различных областях реконструктивной медицины. Моножильный шовный материал из ПГА обладает необходимой механической прочностью и пригоден для хирургии. Показана возможность использования ПГА для изготовления полностью биоразрушаемых эндопротезов, эффективных для реконструкции желчевыводящих путей. Разработанные объемные имплантаты из ПГА и в композиции с гидроксилапатитом пригодны для реконструкции дефектов костной ткани. Полимерные микрочастицы являются перспективной формой для длительного функционирования in vivo при различных способах введения и позволяют осуществить местную доставку высокотоксичных антипролиферативных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная серия экспериментальных изделий из ПГА в виде плоских и объемных матриксов, шовного материала, биосовместимых эндопротезов, систем депонирования и доставки лекарственных средств; результаты их комплексных исследований, свидетельствующие о биосовместимости и соответствии требованиям, предъявляемым к материалам и изделиям медико-биологического назначения.

2. Характер взаимодействия разработанных полимерных изделий с биологическими тканями различной структуры (мышечной, костной, тканей внутренних органов); ответная реакция тканей на имплантацию, характеризующаяся не продолжительным посттравматическим воспалением без образования выраженных фиброзных капсул и неблагоприятных реакций, и течение регенераторного процесса.

3. Закономерности биодеградации полигидроксиалканоатов in vivo в зависимости от способа и места введения, реализуемой гуморальным и клеточным путями с участием макрофагальных клеток; возможность длительного функционирования полимерных изделий in vivo, от нескольких месяцев до года.

4. Экспериментальное обоснование возможности применения изделий из ПГА в качестве биосовместимых и функциональных эндопротезов, шовного материала, остеозамещающих имплантатов и матриксов для депонирования и доставки лекарственных препаратов.

Комплекс задач сформулирован впервые; их решение обеспечило получение новых фундаментальных знаний по различным аспектам биотехнологии полигидроксиалканоатов и являются научной основой для практического применения отечественного материала и изделий нового поколения.

Работа выполнена в раках плановой тематики НИР Института биофизики СО РАН (№№ госрегистрации: 0120.0 404601;01.200703092) и при поддержке Министерства образования РФ и Американского фонда гражданских исследований и развития (CRDF); Международного научно-технического центра (МНТЦ-ISTC), Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ), Красноярского краевого фонда науки (ККФН), Программы Президента РФ для молодых кандидатов наук, Фонда содействия отечественной науке, Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки-медицине», Программы Интеграционных программ Сибирского отделения РАН, Программы Министерства образования и науки РФ «Развитие потенциала высшей школы».

Вклад автора состоит в планирование и проведение всех экспериментов, обработке и анализе полученных результатов, подготовке публикаций.

Выражаю признательность за постоянное внимание и помощь в работе научному консультанту работы академику И.И. Гительзону, научным сотрудникам Института биофизики СО РАН - д.б.н. Т.Г. Воловой Т.Г., к.б.н. Г.С. Калачевой, к.б.н. О.А.Могильной и А.П. Пузырю, аспирантке А.В. Горевой, инженерам О.Г. Беляевой и В.Ф. Плотникову,

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Шишацкая, Екатерина Игоревна

9. Результаты исследования дали новые фундаментальные знания о медико-биологических свойствах нового перспективного биоматериала и закономерностях его взаимодействия с биологическими тканями. Полученные результаты имеют значение для биотехнологии полигидроксиалканоатов и являются научной основой для их медико-биологического применения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена комплексным исследованиям биосовместимости и функциональных свойств семейства изделий медико-биологического назначения, разработанных из резорбируемых линейных полимеров микробиологического происхождения полигидроксиалканоатов, ПГА), и технологии их применения как необходимой научной основы для внедрения в практику перспективного биоматериала нового поколения.

Недостаток знаний и проработанности ряда вопрос по различным аспектам биотехнологии этих полимеров ограничивает широкое их использование в практике. Это, прежде всего, отсутствие данных о условиях, обеспечивающих получения из ПГА специализированных изделий медико-биологического назначения различных типов, медико-технических и функциональных характеристиках, а также кинетики и механизме биодеградации их в биологических средах в зависимости от геометрии, массы изделия, места и длительности имплантации. Без четких представлений о механизме взаимодействия изделий из ПГА с клетками и тканями организма и возможных сроках сохранения ими функциональных свойств in vivo невозможно прогнозировать эффективность их применения в тех или иных реконструктивных биомедицинских технологиях.

Это определило цель работы, направленной на комплексное исследование и экспериментальное обоснование применения ПГА в качестве хирургических имплантатов, самостоятельных эндопротезов и для депонирования и доставки лекарственных средств.

Для достижения цели необходимо было разработать семейство функциональных изделий медико-биологического назначения, исследовать физико-механические и медико-биологические свойства, включая устойчивость к воздействию биологических сред, биосовместимость на уровне клеточного ответа, реакции тканей и целого организма; изучить кинетику биорезорбции в биологических средах и оценить эффективность ПГА в качестве шовного материала, биосовместимых эндопротезов, остеопластических имплантатов и матрикса для депонирования и доставки лекарственных средств.

Получены следующие основные результаты:

С использованием высокоочищенных и охарактеризованных образцов ПГА разработано и исследовано семейство специализированных изделий для медицины в виде шовных волокон, 2-х и 3-х-мерных плотных и пористых матриксов и микрочастиц. Из расплавов ПГА получены моножильные волокна высокой механической прочности (прочность 306 МПа, модуль упругости 3 ГПа, удлинение при разрыве 24%), пригодные для хирургии. Для целей репаративного остеогенеза механо-физическим методом получен композитный материал из ПГА и биологического гидроксилапатита (ГАП) и исследованы структура и физико-химические свойства композита. Установлена возможность применения для стерилизации изделий из ПГА общепринятых физических и химических методов.

Разработанные полимерные конструкции различной формы и массы позволили имплантировать их в мышцу, кость, кровоток, внутренние органы и впервые исследовать реакцию тканей различной структуры на имплантацию ПГА. Показана высокая биосовместимость ПГА с различными тканями и возможность имплантирования на длительные сроки без развития негативных реакция со стороны системы крови, различных тканей и целого организма.

Установлено, что биодеградация ПГА in vivo реализуется гуморальным и клеточным путями с участием макрофагов и гигантских клеток инородных тел с высокой активностью кислой фосфатазы, коррелирующей с активностью фермента в сыворотке крови животных. Процесс биоразрушения ПГА in vivo зависит от химической структуры полимера, формы и места имплантации изделия. Уменьшение массы полимерных волокон, имплантированных в мышечную ткань, сопровождается незначительными изменениями микроструктуры без существенной потери прочности в течение длительного (до 6 месяцев и более) времени. Установлено, что разрушению подвергается поверхность нитей без образования грубых дефектов и значительной потери прочности. Независимо от состава имплантированных полимерных ПГА-волокон и длительности контакта с внутренней средой организма, отклонений в росте и развитии животных, а также функции крови и показателях обмена не выявлено. Впервые получены количественные данные, характеризующие реакцию мышечной ткани на имплантацию ПГА и показано, что она характеризуется кратковременным посттравматическим воспалением без образования грубых фиброзных капсул, признаков некрозов тканей, кальцификации и иных неблагоприятных реакций. Моножильные шовные волокна из ПГА обладают необходимой прочностью в течение постоперационного периода и не уступают по функциональным характеристикам традиционным шовным материалам (шелку, кетгуту, викрилу).

ПГА положительно оценены в качестве матрикса для депонирования и контролируемой доставки лекарственных препаратов в виде пленок, трехмерных форм и микрочастиц. Показана высокая биосовместимость полимерных микрочастиц и возможность их введения внутрибрюшинно, внутримышечно и внутривенно. Впервые с использованием 14С полимерных микрочастиц исследована динамика распределения полимерных микрочастиц во внутренних органах и закономерности биоразрушения in vivo при внутривенном введение; показано отсутствие негативных реакций организма на внутривенное ведение частиц со стороны крови и внутренних органов и возможность сохранения целостности частиц in vivo при внутримышечном и внутривенном введение до 12 недель и более. На примере антибиотика антрациклинового ряда показана возможность варьирования величиной включения препарата в полимерный матрикс и регулирования скоростью оттока препарата в среду. Отсутствие резких выбросов в начальные периоды наблюдения и низкие скорости выхода препарата в среду свидетельствуют о перспективе использования микросфер из ПГБ в качестве пролонгированной лекарственной формы высокотоксичного рубомицина. Доказана состоятельность ПГБ в качестве матрикса для долговременной (до 12 недель) доставки лекарственных препаратов в ткани и внутренние органы. На животных-опухоленосителях с привитой асцитной карциномой Эрлиха (АКЭ) показано, что разработанная форма рубомицина, депонированного в микросферы из ПГБ ингибирует пролиферативную активность АКЭ и позволяет вводить препарат местно без негативных реакций, возникающих при применении свободного рубомицина.

Исследованы остеопластические свойства сконструированной серии полимерных имплантатов из ПГА и доказано, что они биоинертны, не вызывают цитостатических реакций in vitro в культуре остеобластических клеток и воспалительных, некротических и иных негативных реакций in vivo. В тесте эктопического костеобразования и на модели сегментарной остеотомии показано, что имплантаты из ПГА обладает остеокондуктивными и остеоиндуктвиными свойствами, медленно деградирует in vivo и обеспечивают нормальное протекание репаративного остеогенеза.

Впервые разработаны и исследованы полностью резорбируемые эндопротезы из ПГА. Результатами экспериментально обоснована пригодность трубчатых эндопротезов из ПГА для выполнения реконструктивных операций на желчевыводящих путях.

Решение комплекса сформулированных задач обеспечило получение фундаментальных знаний о новом перспективном биоматериале. Полученные результаты исследования реакции организма и тканей разного строения на введение ПГА в виде изделий различной массы и геометрии позволило получить ответы на заданные вопросы:

- доказано, что собственно ПГА и конструкции из него различной массы и формы безопасны для организма и обладают высокой биосовместимостью;

- ответ тканей различного строения на имплантацию ПГА характеризуются непродолжительной фазой асептического воспаления с активной регенерацией тканей без каких-либо негативных реакций;

- ПГА под воздействием клеток макрофагального ряда, высокоактивных по кислой фосфатазе, медленно деградируют in vivo без резкой потери прочности, обеспечивая длительное функционирование полимерных изделий, от нескольких месяцев до года и более.

В практическом аспекте проведена сертификация технологии синтеза и очистки образцов ПГА; получен гигиенический сертификат соответствия Опытного производства полимеров медицинского назначения Главной санитарно-эпидемиологической службы РФ; разработаны и зарегистрированы Технические условия на три типа ПГА в качестве матриксов функционирующих клеток и лекарственных средств, хирургических имплантатов; в Роспатенте РФ зарегистрирована торговая марка «БИОПЛАСТОТАН™» на ПГА в качестве материала и изделий медико-биологического назначения.

Серия экспериментальных образцов полимеров медицинской степени чистоты и экспериментальных образцов изделий из ПГА в виде пленочных матриксов, стентов с полимерным покрытием, полностью резорбируемых полимерных стентов, пленочных матриксов передана в исследовательские и медицинские учреждения: Научный гематологический центр РАМН, ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярский стоматологический научный центр по проблеме сахарного диабета, Клинический Центр новых медицинских технологий СО РАН для проведения исследований в клинических условиях и оценки эффективности применения ПГА для реконструкции дефектов тканей и органов в ортопедии и травматологии, челюстно-лицевой и абдоминальной хирургии.

Полученные результаты имеют значение для биотехнологии новых материалов, материаловедения и реконструктивных медико-биологических технологий. С учетом существующих потребностей практики в новых функциональных биоматериалах полученные результаты направлены на снижение существующего дефицита в биосовместимых имплантатах и эндопротезах ряда областей реконструктивной медицины и создание в России рынка функциональных полимерных конструкций для удовлетворения существующих потребностей практики.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Шишацкая, Екатерина Игоревна, 2009 год

1. Адамян А.А. Основные направления и перспективы в создании и клиническом применении полимерных имплантатов // Биосовместимость. — 1994.-№2.- С. 97-107.

2. Атауллаханов Ф.И., Баташева Т.В., Витвицкий В.М. Влияние температуры, концентрации даунорубомицина и гематокрита суспензии на связывание даунорубомицина эритроцитами человека// Антибиотики и химиотерапия. 1993.- Т.39, № 9-10.- С.26-29.

3. Баркан Р.С., Никольский Н.Н. Минимально трансформированные клеточные линии ЗТЗ как объект исследования механизма пролиферации. //Цитология. 1985.- Т.27, N. 1.- С.5-27.

4. Брицке М.Э. Атомно-абсорбционный спектрофотометрический анализ.//М.:Химия. 1982.- 222 с.

5. Батыралиев Т.А., Першуков И.В., Ниязова-Карбен З.А. и др.????? //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2002. № 2.С.21-24.

6. Биосовместимость/ Под ред В.И. Севастьянова // М.: ИЦ ВНИИгеоси-стем, 1999. 368 с.

7. Биотехнология: принципы и применения / Под ред. И. Хиггинса, Д. Беста, И. Дж. Джонса. М.: Мир, 1988.

8. Буттери JI, Бишон Э. Введение в инжиниринг тканей // Биоматериалы, искусственные органы и инжиниринг тканей (под.ред. JI. Хенч, Д. Джонс).- М.: Техносфера, 2007. С.214-222.

9. Буянов В.М., Егиев В.Н., Удотов О.А. Хирургический шов. М., 1993.

10. Буянов В.М., Егоров В.И., Счастливцев И.В. и др. О значении подсли-зистого слоя при сшивании органов желудочно-кишечного трак-та.//Анналы хирургии.- 1999.-Ж4.-С.28-33.

11. Волова Т.Г., Калачева Г.С. Способ получения полимера /?-оксимаслянной кислоты. Патент РФ // № 2051967. - БИ. - 1996. - № 3.

12. Волова Т.Г., Калачева Г.С. Синтез сополимеров полигидроксибутирата и полигидроксивалерата поли(ЗГБ/ЗГВ) бактериями Ralstonia eutropha II Микробиология. -2005. Т.78. - № 1. - С. 71-76.

13. Волова Т.Г., Войнов Н.А., Муратов B.C. и др. Опытное производство разрушаемых биополимеров // Биотехнология. 2006а Биотехнология. -2006.-№.-6.-.С. 28-34.

14. Волова Т.Г., Севастьянов В.И., Шишацкая Е.И. Полиоксиалканоаты -биоразрушаемые полимеры для медицины / Под ред. академика В.И.Шумакова. Новосибирск: Изд-во Сибирского отделения РАН, 2003. -350 с.

15. Воспаление: Руководство для врачей / Под. ред. В.В. Серова, B.C. Пау-кова. М.: Медицина, 1995. - 629 с.

16. Воробьев А.А., Бебуришвили А.Г. Хирергическая анатомия оперированного живота и лапораскопическа хирургия спаек//Волгоград.-2001.

17. Воробьев Г.И. 50 лекций по хирургии (под ред. B.C. Савельева).- М.-2003.

18. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение//М.: «Мир».-2002.

19. Григорьянц JI.A., Рабухина Н.А., Бадалян В.А.Применение остеопла-стических материалов при хирургическом лечении больных с радику-лярными кистами, прорастающими в верхнечелюстной синус и полость носа //Клиническая стоматология. 1998. - № 3. - С. 36-38.

20. Грудянов А.И., Григорян А.С., Воложин А.Н. Вопросы эффективности мембранной технологии при лечении заболеваний болезней пародон-та//Стоматология.-2001 -т.80, № 1 .-С.74-77.

21. ГОСТ Р 10993.10.2000 Оценка биологического действия медицинских изделий.

22. Джоунс, Р. Искусственные органы // Биоматериалы, искусственные органы и инжиниринг тканей (под ред. JL Хенч, Д. Джонс). М.: Техносфера, 2007. - С.158-170.

23. Деев Р.В., Исаев А.А., Кочиш А.Ю., Тихилов P.M. Клеточные технологии в травматологии и ортопедии: пути развития// Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2007.-Т. И.-С.18-30.

24. Десятиченко К.С., Курдюмов С.Г. Тенденции в конструировании тка-неинженерных систем для остеопластики// Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.- 2008.-Т. III, №6.-С.62-69.

25. Дубова Е.А., Щеголев А.И., Чекмарева И.А., и др. Тканевая реакция на имплантацию облегченных полипропиленовых сеток //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2006.- Т. 142, № 12.-С.687-692.

26. Дубова Е.А., Щеголев А.И., Чекмарева И.А., и др.Морфологическая характеристика тканевой реакции в зоне имплантации нетканого полипропиленового эндопротеза "COUSIN'V/Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2007.- Т. 143, № 5.-С.595-600.

27. Егиев В.Н. Шовный материал (лекция)// Хирургия.-1998.-№ 3.- С.33-38.

28. Де Жен П.-Ж. Смачивание: статика и динамика // Успехи физических наук. 1987.- Т. 151. - Вып.1. - С. 619-681.

29. Дудина Барковская А .Я., Миттельман Л.А. Получение первичной культуры гепатоцитов мыши. //Цитология. -1981.- Т.23, N.8.- С.944-946.

30. Искусственные органы/ Под ред. В.И. Шумакова. М.: Медицина, -1990.

31. Коков Л.С., Балан А.Н., Покровский А.В. и др. Первый опыт клинического применения отечественного нитинолового стента для лечения сте-нозирующих поражений артерий // Ангиология и сосудистая хирургия. -1999.-№ 4.-С. 20-24.

32. Куликова Е.В., Витвицкий В.М., Кохно А.В. Введение эритроцитов, нагруженных доксорубомицином, больным с лимфопролиферативными заболеваниями //Гематология и трансфузиология//1998.-Т.43, № 4,- С.26-29

33. Леонтьев В.К., Воложин А.И., Курдюмов С.Г. «Гидроксиапол» и «Колапол» в стоматологии. //Новости стоматологии- 1995. №5. - С.32-35.

34. Лосев Ф.Ф. Использование принципа направленной тканевой регенерации костной ткани в имплантологии // Стоматология для всех. 1998. - № 4. - С. 42-46.

35. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. // М.:Мир.- 1969.- 645с.

36. Липатова Т.Э., Пхакадзе Г.А. Применение полимеров в хирургии. Киев.: Наук. Думка, 1977. - 132 с.

37. Материалы конференций «Фундаментальные науки медицине.- Новосибирск.- 2008.

38. Материалы IV Всероссийского съезда трансплантологов памяти академика В.И. Шумакова// Москва.- 2008.

39. Методические указания (МУ 25.1-001.86). Устойчивость изделий медицинской техники к воздействию агрессивных биологических жидкостей. Методы испытаний.// М:Министерство прибростроения, средств автоматизации и систем управления. М.-1986.-17с.

40. Морфологические и биохимические аспекты биодеструкции полимеров / Под ред. Г.А. Пхакадзе. Киев.: Наук, думка, 1986. - 152 с.

41. Музыкант Л.И., Дудникова Г.Н. Современные данные о функциональной морфологии клеток грануляционной ткани в кожной ране // Архив патологии. 1975. - № 5. - С. 80-87.

42. Наноматериалы. Нанотехнологии.Наносисттемная техника( под ред П.П. Мальтцева)//М. изд-во Техносфера.Серия «Мир материалов и технологий». -2006.- 149 с.

43. Ольхов А.А. Иорданский А.Л., Шаталова О.В. Смеси на основе поливинилового спирта и полигидроксибутирата // Пластические массы. -2002. № 12. - С. 20-22.

44. Ольхов А.А., Иорданский А.Л., Власов С.В., и др. Композиционные материалы на основе сегментированного полиуретана и полигидроксибутирата // Пластические массы. 2003. - № 4. - С. 8-12.

45. Платэ Н.А. Полимеры для медицины // Наука в СССР. 1986. - № 1. -С. 2-9.

46. Платэ Н.А., Васильев В.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.-294 с.

47. Полимеры медицинского назначения// Под ред. С. Манабу. М.: Медицина, 1981.-248 с.

48. Протопопов А.В., Коков Л.С., Покровский А.В. и др. Клиническое применение отечественного нитинолового стента при атеросклеротиче-ском поражении артерий // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2001 а.-№2.-С. 74-76.

49. Протопопов А.В., Покровский А.В., Коков Л.С. и др. Экспериментальная разработка и клиническое применение отечественного саморасширяющегося нитинолового стента // Первая краевая. 2001 б. - № 9. - С. 813.

50. Пхакадзе Г.А., Яценко В.П., Коломийцев А.К. и др. Биодеструктивные полимеры. Киев.: Наук, думка, 1990. - 143 с.

51. Репин С.В., Ржанинова А.А., Шаменков Д.А. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина. М.: Реметэкс, 2002.

52. Розанова И.Б. Биодеструкция имплантатов // Биосовместимость / Под. ред В.И. Севастьянова. 1999. - С. 212-242. (М.: ИЦ ВНИИ).

53. Розанова И.Б., Васин С.Л. Кальцификация имплантатов // Биосовместимость/Под. ред В.И. Севастьянова. 1999. - С. 246-294. (М.: ИЦ ВНИИ).

54. Сайт ВОЗ // http://www.who.int/ru/index.html.

55. Сакураи Я., Акаикэ Т. Взаимодействие полимеров медицинского назначения с живым организмом. Введение в биоматериаловедение // Полимеры медицинского назначения/ Под ред. С. Манабу. М.: Медицина. -1981.-С. 194-243.

56. Сборник методических рекомендаций по оценке биосовместимых свойств искусственных материалов, контактирующих с кровью. Под ред. Добровой Н.Б., Носковой Т.П., Новиковой С.П, Севастьянова В.И.// М.: «ВНИТИПРИБОР».- 1991.- 70 с.

57. Севастьянов В.И. Биоматериалы для искусственных органов // Искусственные органы/ Под ред. В.И.Шумакова. М.: Медицина, 1990. - С. 214220.

58. Севастьянов В.И. Биосовместимые материалы медицинского назначения // Перспективные материалы. 1995. - № 5. - С. 41-55.

59. Севастьянов В.И. Новое поколение материалов медицинского назначения // Перспективные материалы. 1997. -№ 4. - С. 41-55.

60. Севастьянов В.И., Васин С.Л., Перова Н.В. Методы исследования биоматериалов и медицинских изделий // Биосовместимость / Под ред В.И. Севастьянова. М.: ИЦВНИИгеосистем, 1999. - С. 47-87.

61. Севастьянов В.И., Лаксина О.В., Новикова С.П. и др. Современные ге-мосовместимые материалы для сердечно-сосудистой хирургии / Под ред. В.И. Шумакова (медицина и здравоохранение, серия хирургия). М.: ВНИИМИ, 1987. - Вып. 2.

62. Севастьянов В.И., Немец Е.А. Пути повышения гемосовместимости биомедицинских изделий // Бирсовместимость / Под ред В.И. Севастьянова. М.: ИЦВНИИгеосистем, 1999. - С. 295-352.

63. Севастьянов В.И., Перова Н.В., Довжик И.А. и др. Медико-биологические свойства полиокси-алканоатов-биодеградируемых бактериальных полимеров // Перспективные материалы. — 2001. № 5. - С. 4755.

64. Севастьянов В.И., Розанова И.Б., Цейтлина Е.А. и др. Методология отбора гемосовместимых материалов в условиях in vitro для искусственных органов // Медицинская техника. 1990. - № 4. - С. 26-29.

65. Воспаление: Руководство для врачей/ Под. ред В.В.Серова, В.С.Паукова. М: Медицина, 1995. - 640 с.

66. Сетков Н.А., Полуновский В.А., Епифанова О.И. Зависимость вступления клеток линии NIH ЗТЗ в период синтеза ДНК от длительности их предварительного пребывания в покое. // Цитология. -1984.- Т.25, N. 8.- С. 936-942.

67. Сосудистое и внутриорганное стентирование. Руководство, (под ред. Кокова Л.С., Капранова С.А., Долгушина Б.И. и др.).- Москва: издательский Дом «Грааль».-2003.-366 с.

68. Суковатых Б.С., Бежин А.И., Нетфга А.А., и др. Экспериментальное обоснование и клиническое применение отечественного эндопротеза «ЭСФИЛ» для пластики брюшной стенки// Вестник хирургии.-2004Т.63,№ 6.-С.48-50.

69. Сухих Г.Т., Малайцев В. Д., Богданова И. М. Дубровина И. В. Мезен-химальные стволовые клетки // Бюллетень экспериментальной биологии. -2002.-Т. 133.-№2.-С. 124-131.

70. Тандзава X. Полимеры, совместимые с живым организмом // Полимеры медицинского назначения. -1981. С. 87. (Тбилисси)

71. Толь X. Сохранение альвеолярного гребня и наращивание десны // Клиническая стоматология. 2001. - № 4. - С. 40-43.

72. Транпслантология. Руководство для врачей/под ред В.И.Шумакова.-М.:000 «МИА», 2006- 400с.

73. Трансплантология. Под ред. В.И. Шумакова // М.:Медицина. 1995.

74. Федоров В.Д., Адамян А.А., Гогия Б.Ш. Эволюция лечения паховых грыж//Хирургия.-2000а.-№ 1,- С.1 51.-14.

75. Федоров В.Д., Адамян А.А., Гогия Б.Ш. Эволюция лечения паховых грыж //Хирургия.-2000 б.-№ 3,- С. 51.-53.

76. Фомин В.А., Гузеев В.В. Биоразлагаемые полимеры, состояние и перспективы использования // Пластические массы. 2001. - № 2. - С. 42-46.

77. Фрешни 3. Культура животных клеток. М.: Мир, 1989. - 322 с.

78. Хенч Д., Джонс Д. Биоматериалы, искусственные органы и инжиниринг тканей (под ред. А.А. Лушниковой) //М. изд-во Техносфера. Серия «Мир биологии и медицины».-2007.-304 с.

79. Хилькин A.M., Шехтер А.Б., Истранов Л.П. и др. Коллаген и его применение в медицине. — М.: «Медицина», 1976. — 210 с.

80. Чайкина М.В. Механохимия природных и синтетических апатитов. Новосибирск: Изд-во СО РАН,2002.-223 с.

81. Чапут К., Яхиа X., Ландри Д. и др. Полигидроксибутират бактериального происхождения как поверхность для культивирования фибробластов связок позвоночника пациента // Биосовместимость. — 1995л. Т. 3. - С. 21-30.

82. Чапут К., Ассад М., Яхиа X. и др. Оценка цитотоксичности и гемолитической активности бактериальных сополимеров на основе полигидро-ксибутирата в условиях in vitro II Биосовместимость. — 19956. Т. 3. - С. 31-42.

83. Шабанов В.Ф., Кузнецов Б.Н., Щипко М.Л., Волова Т.Г., Павлов «Фундаментальные основы комплексной переработки углей КАТЭК для получения энергии, синтез-газа и новых материалов с заданными свойствами»// Новосибирск. Изд-во Наука.-2005. с. 231.

84. Шевцов В.И., Попова JI.A. Совершенствование способов чрескостного ос-теосинтеза — новая методология реабилитации больных в травматологии и ортопедии//Курортные ведомости. 2006.-Т. 38.-С.136-140.

85. Шефтель В.О. Полимерные материалы. Токсические свойства: Справочник. -JL: Химия, 1982. 239 с.

86. Шехтер А.Б., Розанова И.Б. Тканевая реакция на имплантат // Биосовместимость / Под. ред В.И. Севастьянова. 1999. - С.174-211.(М.: ИЦ ВНИИгеосистем).

87. Шишацкая Е.И. Медико-биологические свойства биодеградируемых бактериальных полимеров полиоксиалканоатов для искусственных органов и клеточной трансплантологии: Автореф. дис. канд. мед.наук. НИИ-ТиИО МЗ РФ. М., 2003. - 23 с.

88. Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения //М:ИКЦ «Академкнига»-2006-399 с.

89. Шумаков В.И., Блюмкин В.Н., Скалецкий Н.Н. и др. Трансплантация островковый клеток поджелудочной железы. М.: Канон, 1995.

90. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Крашенников М.Е. и др. Дифференци-ровка стромальных клеток костного мозга в кардиомиоцитоподобные клетки различных видов млекопитающих // Бюлл. Эксп. Биол. И Мед. -2003а. Т. 135. - №4. - С. 393-396.

91. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Расулов М.Ф. и др. Использование предифференцированных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для лечения глубоких ожоговых ран // Вестник хирургии им. И.И.Грекова. 20036. - Т. 162. -№4.-С. 38-41.

92. Шумаков В.И., Севастьянов В.И. Биополимерные матриксы для искусственных органов и тканей // Здравоохранение и медицинская техника. -2003в. № 4. - С. 30-33.

93. Эммануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов // М:Наука.-1977.- 419 с.

94. Ярема И.В., Магомедов М.А. профилактика образования послеоперационных спаек //Российские медицинские вести.-2003.-№ 2.-С.34-38.

95. Яценко В.П., Кабак К.С., Терещенко Т.Л., Коломийцев А.К // Морфологические и биохимические аспекты биодеструкции полимеров. Киев.: Наук, думка, 1986. - С. 73-89.

96. Abe Н. Thermal degradation of environmentally degradable poly(hydroxyalkanoic acid)// Macromol Biosci. -2006.-V. 14; N.6.-P. 469-86.

97. Abe H., Doi Y. Enzymatic and environmental degradation of racemic poly(3-hydroxybutyric acid)s with different stereoregularities // Macromol.-1996. V. 29. - P. 8683-8688.

98. Abe H., Marsubara I., Doi Y. Physical properties and enzymatic degradabil-ity of polymer blends of bacterial poly(i?)-3-hydroxybutyrate. stereoisomers // Macromol. 1995. - V.28. - P. 844-853.

99. Abe H., Doi Y., Hori Y. et al. Physical properties and enzymatic degradabil-ity of copolymers of poly(i?)-3-hydroxybutyric acid. and (S,S)~ lactet // Polymer. 1997. - V.39. - P. 59-67.

100. Abe H., Doi Y., Satkowski M.M. et al. Miscibility and morphology of blends of isotactic poly(3-hydroxybutyrate) // Macromol. 1994. - V. 27. - P. 50-54.

101. Abe H., Matsubara I., Doi Y. Physical properties and enzymatic degradabil-ity of polymer blends of bacterial poly (R)-3-hydroxybutyrate. and poly[(R,S)-3-hydroxybutyrate] stereoisomers // Macromolecules. 1995. - V. 28. - P. 844853.

102. Abe H., Doi Y., Aoki H. et al. Solid-state structures and enzymatic degrad-ability for melt-crystallized films of copolymers of (R)-3-hydroxybutyric acid with different hydroxyalkanoic acids // Macromol. 1998. - V.31. - P. 17911797.

103. Abe H., Kikkawa Y., Iwata T. et.al. Microscopic visualization on crystalline morphologies of films for poly(R)-3-hydroxybutyric acid. and its copolymer // Polymer. 2000.1. V.41.-P. 867-874.

104. Alberts KA, Loohagen G, Einarsdottir H. Open tibial fractures: faster union after unreamed nailing than external fixation// Injury.-1999.-V.8.-P.519-523.

105. Anderson J.M. Inflammatory response to implantants //ASAIO. 1988. - V. 11.-P. 101-106.

106. Anderson J.M. Mechanisms of inflammation and infection with implanted devices // Cardiovasc. Pathol. 1993. - V. 2 (Suppl.). - P. 33-41.

107. Anderson J.M. Biomaterials and medical implant science: Present and future perspectives: A summary report // J. Biomed. Mater. Res. 1996. - V. 32. - P. 143-147.

108. Anderson A.J., Dawes E.A. Occurrence, metabolism, metabolic role, and industrial uses of bacterial polyhydroxyalkanoates // Microbiol. Rev. 1990. - V. 54. - P. 450-472.

109. Anderson J.M., Shive M.S. Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microsheres// Adv Drug Deliv Rev.- 1997.-V.28.-P.25-24.

110. Angelova N., Hukeler D. Rationalizing the design of polymeric biomaterials // Tibtech. 1999. - V.17. - P. 409-421.

111. Asrar J., Gruys K.J. Biodegradable Polymer (Biopol®) // In: Series of Bio-polymers in 10 vol. (A. Steinbuchel.Ed.) Wiley VCY Verlag GmbH. - 2002. -Vol. 4. - P. 55-86.

112. Atkins T.W. Fabrication of microcapsules using poly(ethelene adipate) and ablend of poly(ethylene adipate) with poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalerate): incorporation and release of bovine serum albumin // Biomaterials. 1997. - V. 18.-P. 173-180.

113. Atkins T.W., Peacock S.J. The incorporation and release of bowine serum albumin from poly-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate microcapsules // J.Microincapsulation. 1996a. -V. 13.-P. 709-717.

114. Avella M., Martuscelli E. Poly-D-(-)-(3-hydroxybutyrate)/polyIethylenen oxide) blends: phase diagram, thermal and crystallization behavior // Polymer. -1998.-V. 29.-P. 1731-1737.

115. Avella M., Martuscelli E., Greco P. Crystallization behavior of poly(ethylenen oxide) from poly-D-(-)-(3-hydroxybutyrate)/poly(ethylenen oxide): phase structuring, morphology and thermal behavior // Polymer. -1991.-V. 32.-P. 1647-1653.

116. Balthasar S., Michaelis K., Dinauer N., et al. Preparation and characterization of antibody modified gelatin nanoparticles as drug carrier system for uptake in // Biomaterials. 2005. - V. 26. - P. 2723-2732.

117. Baptist J.N. Processing for preparing poly-/?-hydroxybutyric acid // US Patent № 3,036,959. 1962a.

118. Baptist J.N. Processing for preparing poly-/?-hydroxybutyric acid // US Patent № 3,044,942. 1962 b.

119. Baptist J.N. Molded product containing poly-/?-hydroxybutyric acid and method of making // US Patent № 3,107,172. 1963.

120. Baptist J.N. Plasticized poly-/?-hydroxybutyric acid and process // US Patent №3,182,036.- 1965.

121. Baptist J.N., Ziegler J.B. Method of making absorbable surgical sutures from poly beta hydroxy acid // US Patent № 3 229 766. 1965.

122. Bassas M, Diaz J, Rodriguez E, Espuny MJ, Prieto MJ, Manresa A. Microscopic examination in vivo and in vitro of natural and cross-linked polyunsaturated mclPHA// Appl Microbiol Biotechnol. -2008.-V.78, N.4.-P.587-96.

123. Behrend D., Kramer S., Schmitz K.P. Biodegradation and biocompatibility of resorbable poluester // Zetl. Interoke. Biomater. 2000. - P.28-32.

124. Bertrand O.F., Sipehia R., Mongrain R. et al. Biocompatibility aspects of new stent technology// J.Amer. Coll. Cardiology //1998.V.32, No 3. P.562-571.

125. Beumer G.J., van Blitterswijk C.A., Ponec M. Biocompatibility of a biodegradable matrix used as a skin substitute: an in vivo evaluation // Br. J. Addict Alcohol Other Drugs. 1978. - V. 73. - № 4. - P. 423-424.

126. Billingham N.C., Henman T.J., Holmes P.A. Degradation and stabilization of polyesters of biological and synthetic origin // In: Development in Polymer Degradation (N.Grassie. Ed.). Amsterdaam: Elsevier. 1978. - V. 7. - P. 81121.

127. Bioartificial organs. I. (A. Procop, D: Hunkelen, and A.D. Cheirington.Eds.) // Annals of the New York. Academy of Sciences. 1997. - V. 831. - 476 p.

128. Bioartificial organs. II. (D.Hunkelen, A.Procop, and A.D. Cherrington. Eds.) // Annals of the New York. Academy of Sciences. 1999. - V. 875. - 4151. P

129. Bioartificial Organs III. Tissue Sourcing, Immunoisolation, and Clinical Trials. D. Hunkeler, A. Cherrington, A. Prokop, R. Rajotte (eds.) // Annals of the New York Academy of Sciences N.Y. 2001. - V. 944.

130. Biocompatibility Polymers, Metals, and Composites. (N. Szycher Ed.), Technom. Publ. Co Inc., Lancaster. 1983.

131. Biomedical Polymers. (S.W. Shalaby Ed.), Hanser/Gardner Publ., Inc., Cincinnati. 1994.

132. Biopolymers for Medicinal and Pharmaceutical Applications (Steinbuchel A. and Marchessault R. H. eds.).- Hardcover. Handbook Wiley-VCH, Wein-heim.- 2005.-1133p.

133. Biotechnology of Biopolymers: From Synthesis to Patents (Steinbuchel A. and Doi Y., (eds.)// Hardcover Handbook. Wiley-VCH, Weinheim.-2004.-l 190p. BioWorld // http://www.cbio.ru.

134. Biomedical Polymers. Designed-to-Degrade Systems (Shaloby W.Shaloby.

135. Ed.).- Hanser Publishers, Minich Vienna. New York. 1994a. - 263 p.

136. Biomedical Polymers. S.W. Shalaby (ed.). Hanser //Gardner Publ. Inc. Cincinnati. -1994b.

137. Blumm E., Owen A.J. Miscibillity, crystallization and melting of poly(3-hydroxobutyrate)/poly(L-lactide) blends // Polymer. 1995. - V. 36. - P. 40774081.

138. Bonthrone K.M., Clauss J., Horowitz D.M. et al. The biological and physical chemistry of poly-hydroxyalkanoates as seen by NMR spectroscopy // FEMS Microbiol. 1992. -V. 103. - P. 269-277.

139. Borden M., Attawia M., Laurencin C.T. The sintered microsphere matrix for bone tissue engineering // J Biomed Mater Res. 2002. - V. 61. - № 3. - P. 421429.

140. Borkenhagen M., Stoll R.C., Suter U.W. et al. In vivo performance of a new biodegradable polyester system used as a nerve guidance channel // Biomate-rials. 1998. - V. 19. -№ 23. - P. 2155-2165.

141. Borsa J., Fontaine A., Hoffer E. et al. Retrospective comparison of the patency of Wallstents and Palmaz long-medium stents used for TIPS // Cardio-vasc.Int.Radiol. 2000. -V.23. - P. 332-335.

142. Bourne, R.B. Fractures of the patella after total knee replacement// Orthop Clin North Am. -1999.-V. 2.-P.287-291.

143. Brandl H., Gross R., Lenz R. et al. Plastics from bacteria and for bacteria: poly(-y0-hydroxyalkanoates) as natural, biocompatible, and biodegradable polyesters // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 1990. - V. 41. - P. 77-93.

144. Brannon-Peppas L. Polymers in controlled drug delivery // Medical Plastics and Biomaterials. 1997. - V. 6. - P. 34-46.

145. Braunegg G., Lefebvre G., Genzer K.F. Polyhydroxyalkanoates, biopoly-esters from renewable resources: Physiological and engineering aspects (Rewiew article) // J. of Biotechnol. 1998. - V. 65. - P. 127-161.

146. Breitenbach A., Mohr D., Kissel T. Biodegradable semi-crystalline comb polyesters influence the microsphere production by means of a supercriticalfluid extraction technique (ASES) // J. Control. Rel. 2000. - V. 63,1.1-2. - P. 53-68.

147. Biinger C.M, Grabow N, Sternberg K, et al. A biodegradable stent based on poly(L-lactide) and poly(4-hydroxybutyrate) for peripheral vascular application: preliminary experience in the pig// J Endovasc Ther. -2007.-V. 14.-P.725-733.

148. Burpee V.F., Hackenberg R.W., Hillegas D.V. Acid phosphatase activity as enzymatic assent of the polymer-tissue compatibility// J. Biomed.Mater.Res. -1978.-V. 12.-№5.-P. 767-771.

149. Byron D. Polymer synthesis by microorganisms: technology and economics // Trends Biotechnol. 1987. - V. 5. - P. 246-250.

150. Byron D.(ed.) Biomaterials: novel materials from biological sources. -Stockton, New York, 1989.

151. Byron D. Production of poly-P-hydroxybutyrate: polyhydroxyvalerate copolymers // FEMS Microbiol. Rev. 1992. - V. 103. - P. 247-250.

152. Byron D. Polyhydroxyalkanoates // In: D.P. Mobley.Ed. Plastics from microbes: microbial synthesis of polymers and polymer precursors. Hanser Munich. 1994. -P.5-33.

153. Cammas S., Bear M.M., Moine L. et al. Polymers of malic and 3-alkylmalic acid as synthetic PHA in the design of biocompatible hydrolysable devices // Int. J. of Biol. Macromol. 1999. - V. 25. - № 1-3. - P. 273-282.

154. Cao A., Arai Y., Yoshie N. et al. Solid structure and biodegradation of the compositionally fractionated poly(3-hydroxybutyric acid-co-3-hydroxypropionic acids)// Polymer. 1999. - V. 40. - P. 6821-6830.

155. Canetti M., Urso M., Sadocco P. Influence of the morphology and of the supermolecular structure on the enzymatic degradation of bacterial poly(3-hydroxybutyrate) // Polymer. -1999. V. 40. - P. 2587-2594.

156. Carroccio A., Ellozy S., Spielvogel D. et al., Endovascular Syent Garfting of Thoracic Aortic Aneurysms // Dev.Endovasc.Endoscop. Surgery. 2003. - V.17.-P. 473-478.

157. Chaput С., Des Rosiers E.A., Assad M. et al. Processing biodegradable natural polyesters for porous soft materials // NATO ASI Ser. 1995a. - V. 294. - P. 229-245.

158. Chaput C., Yahia L., Selmani A. et al. Natural Poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) polymers as degradable biomaterial // Res.Soc.Symp.Proc. -1995b.-V. 394.-P. 111-116.

159. Chen G., Wu Q. The application of polyhydroxyalkanoates as tissue engineering materials // Biomaterials. 2005. - V. 26. - P.6565-6578.

160. Cheung A.K., Lemke H. Criteria and standardization for biocompatibility // Nephrol. Dial. Transplant. 1994. -V16. - №1. - P.72-76.

161. Chun Y.S., Kim W.N. Thermal properties of poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) and poly( г-caprolactone) blends.-Polymer. 2000. - V. 41. -P. 2305-2308.

162. Consensus conference of biocompatibility // In: (H.Klinkmann, A.M.Davison Eds). Nephrol. Dial. Transplant. Oxford, Oxford University. -1994. V. 9 (Suppl.). - P. 32-40.

163. Conti C.R. Restenosis after angioplasty: Have we found the Holy Grail? // Clin.Cardiol//-2002.V.25, No.2. P.47-48

164. Conway B.R., Eyles J.E., Alpar H.O. Immune response to antigen in microspheres of different polymers // Proc. Int. Symp. Controlled release Bioact. Mater. 1996. - V. 23. -P. 335-336.

165. Conway B.R., Eyles J.E., Alpar H.O. A comparative study on the immune responses to antigens in PLA and PHB microspheres // J.Controlled release. -1997.-V.49.-P.1-9.

166. Coskun S, Korkusuz F, Hasirci V. Hydroxyapatite reinforced poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) based degradable composite bone plate // J Biomater Sci Polym Ed. -2005.-V. 16.-P.1485-1502.

167. Costagna M.T., Mintz G.S., Weissman NJ. et al. The contribution of "mechanical" problems to in-stent restenosis. An intravascular ultrasound analysis of 1090 consecutive in-stent restenosis lesions// Amer. Heart J.2001.V.142. P.970-974.

168. Cox M.K. Properties and applications of polyhydroxyalkanoates // In: Biodegradable Plastics and Polymers.(Y.Doi and K. Fukuda. Eds.). Amsterdam: Elsevier. - 1994. - P. 120-135.

169. Daculsi G. New technology for calcium phosphate bioactive ceramics in bone repair // Medical Biological Engineering & Computing. 1999. - V. 37. -Suppl. 2. -Part II. - P. 1598-1599.

170. Damien C.J., Parsons J.R. Bone graft and bone graft substitutes:a review of current technology and applications// J. Appl. Biomater. -1991.-V.2.-P.187 -208.

171. Dang M.-H., Birchler F., Ruffieux K., Wintermantel E. Toxocity screening of biodegradable polymers I.Section and evaluation of cell culture test methods //J. Environ.Poly.Degrad. 1996. - V. 4. - P. 197-203.

172. Davies M.C., Short R.D., Khan M.A. et al. A XPS and SSIMS analysis of biodegradable biomedical polyesters // Surface & Inter. Analysis. 1989. - V. 14. - P. 115-120.

173. Dawes E.A (Ed.) Novel biodegradable microbial polymers // Kluwer Academic, Dordrecht, the Netherlands. 1990. - 287 p.

174. D'Haene P., Remse E.E., Asras J. Preparation and characterization of a branched bacterial polyester // Macromol. 1999. - V. 32. - P. 5229-5235.

175. Degradable Materials. (Barenberg S., Brash J., Narayan R., Redpath A. Eds.), CRC Press, Boca Raton. 1990.

176. Dijkhuizen-Radersma R., Hesseling S.C., Kaim P.E. et al. Biocompatibility and degradation of poly(ether-ester) microspheres: in vitro and in vivo evaluation // Biomaterials. 2002. - V. 23. - P. 4719-4729.

177. Doi Y. Microbial polyesters // VCH Publishers : New-York. 1990.

178. Doi Y. Microbial synthesis, physical properties, and biodegradability of polyhydroxyalkanoates. 1995.

179. Doi Y., Abe H. Structural effects on biodegradation of aliphatic polyesters// Macromol. Symp. 1997. -V. 118. - P. 725-731.

180. Doi Y., Kanesawa Y., Tanahashi N. et al. Biodegradation of microbial poly(hydroxyalkanoates) // Makromol. Chem. Rapid. Commun. 1989. - V.10. -P. 227-230.

181. Doi Y., Segawa A., Kawaguchi Y. et al. Cyclic nature of poly(3-hydroxyalkanoate) metabolism in Alcaligenes eutrophus II FEMS Microbiol. Lett. 1990. - V. 67. - P. 165-170.

182. Doi Y., Kanesawa Y., Kawaguchi Y. et al. Hydrolytic degradation of microbial polyesters in the marine environment // Polym. Degrad. Stub. 1992a. -V.36.-P.173-177.

183. Doi Y., Kawaguchi Y., Nakamura S. et al. Synthesis and degradation of polyhydroxyalkanoates //FEMS Microbiol.Rev. 1992b. - V. 1-3. - P. 103-108.

184. Doi Y., Mukai K., Kasuya K. et al. Biodegradation of biosynthetic and chemosyntchetic polyhydroxyalkanoates.// In: Y.Doi and K. Fukuda K. (Eds). Biodegradable plastics and polymers. Elsevier, Amsterdam. 1994. - P. 39-51.

185. Dong J., Kajima H., Uemura T. et al. In vivo evaluation of a novel porous hydroxyapatite to sustain osteogenesis of transplanted bone marrow-derived osteoblastic cells // J. Biomed. Mater Res. 2001. - V. 57. - № 2. - P. 208-216.

186. Doyle C., Tanner E.T., Bonfield W. In vitro and in vivo evaluation of Poly-hydroxybutyrate and polyhydroxyvalerate reinforced with hydroxyapatite // Biomaterials. 1990. - V. 11. - № 3. - P. 206-215.

187. Doyle C., Tanner E.T., Bonfield W. In vitro and in vivo evaluation of poly-hydroxybutyrate and polyhydroxyvalarate reinforced with hydroxyapatite // Biomaterials. 1991. - V. 12. - № 2. - P. 841-847.

188. Drury J.K., Ashton T.R., Cunningham J.D. et al. Experimental and clinical experience with a gelatin impregnated Dacron prosthesis // Ann. Vase. Surg. -1987. -V.l.-P. 542-547.

189. Duarte M.G., Brunnel D., Gil M.H. et al. Microcapsules prepared from starch Derivatives I I J. Mater. Sci: Mater. In Medicine. 1997. - V. 8. - P. 321323.

190. Duprat G., Wright K., Charnsangavej C. et al. Seft expanding metallic stents for small vessels:an experimental evalution // Radiology. 1987. -V. 162. - P. 469-472.

191. Duvernoy O, Malm T, Ramstrom J, Bowald S. A biodegradable patch used as a pericardial' substitute after cardiac surgery: 6- and 24-month evaluation with CT //Thorac Cardiovasc Surg. 1995-.V.43.-P.271-274.

192. Engelberg I., Kohn J. Physico-chemical properties of degradable polymers used in medical application: a comparative study // Biomaterials. 1991. - V. 12. - P. 292-304.

193. Entholzner E., Mielke I., Piclilmeier R. et al. EEG changes during sedation with gamma-hydroxybutyric acid // Anesthetist. 1995. - V. 44. - P. 345-350.

194. Embelton I.K., Tighe В J. Polymers for biodegradable medical devices. X: Microincapsulation studies: control of polyhydroxybutyrate-hydroxyvalerate microcapsule porosity via polycaprolactone blending // Biomaterials. 1993. -V. 10. -№3.-P. 341-352.

195. Ferro C, Ambrogi C, Perona F., Barile A., Cianni R. Malignantprosthesis: Wallstent vs Strecker's stent. // Radiol. Med. (Torino). 1993. Vol. 85. N. 5. -P. 644-647.

196. Fontaine A.B., Borsa J J., Hoffer E. et al. Evaluation of silicone as an en-dovasculare stent membrane: in (vivo) canine studies // Cardiovasc Intervent Radiol.-2001.-V.24.-№ 5,- P. 324-328.

197. Forri D., Bee G., Kreuzer M., Wenk C. Novel biodegradable plastics in sheep nutrition. 2. Effect of NaOH pretreatment of poly(3-hydroxybutyrate) onin vivo digestibility and on in vitro desappearance // J.Ann.Physiol. Nutr. -1999a. -V.81.-P.41-50.

198. Forri D., Bee G. Wenk C. Digestive utilization of novel biodegradable plastic in growing pigs // Ann. Zoolog. 1999b. - V.48. - P. 163-171.

199. Foster L.J. Biosynthesis, properties and potential of natural-synthetic hybrids of polyhydroxyalkanoates and polyethylene glycols// Appl Microbiol Biotechnol. -2007,- V.75, N.6.-P.1241-1247.

200. Freiberg S., Zhu X. Polymer microspheres for controlled drug release // Int. J. Pharm. 2004. - V. 282. - P. 1-18.

201. Freischlag J., Moore W. Clinical .experience with a collagen-impregnated knitted Dacron vascular graft // Ann. Vase. Surg. 1990. - V. 3. - P. 895-903.

202. Furgenson D.Y., Dreher M.R., Chilkoti A. Structural optimization of a "smart" doxorubicin-polypeptide conjugate for thermally targeted delivery to solid tumors// J Control Release. 2006. -V.l 10, No 2.- P.362-369

203. Furuhashi Y., Imamura Y., Jikihara Y. Highe order structyres and mechanical properties of bacterial homo poly(3-hydroxybutyrate) fibers prepared by col-drawing annealing processes // Polymer. 2004. - V. 45. - P. 5703-5712.

204. Galaev I.Y., Mattiasson B. "Smart" polymers and what they could do in biotechnology and medicine // TibTech. 1999. - V. 17. - P. 335-340.

205. Galego N., Miguens F.C., Sanchez R. Physical and functional characterization of PHAscl membranes // Polymer. 2002. - V. 43. - P. 3109-3114.

206. Galgut P., Pitrola R., Waite I. et al. Histological evaluation of biodegradable and non-degradable membranes placed in rat // J.Clin.Periodental. 1991. - V. 18.-P. 581-586.

207. Galletti P, Jauregui H.O. Liver support systems. In: Bronzino J( ed.) The biomedical engineering handbook. Boca Raton. FL: CRC Press. 1995. - P. 952-966.

208. Gangrade N., Price J.C. Poly(hyrdoxybutyrate-co-hydroxyvalerate) microspheres containing progesterone: preparation, morphology and release properties //J. Microencapsulation. 1991. - V. 8. - P. 185-202.

209. Gassner F., Owen A.J. Physical properties of Poly(/?-hydroxybutyrate)-Poly(/?-caprolactone) blends // Polymer. 1994. - V. 35. - P. 2233-2236.

210. Grabow N, Biinger CM, Schultze C, et al., A biodegradable slotted tube stent based on poly(L-lactide) and poly(4-hydroxybutyrate) for rapid balloon-expansion// Ann Biomed Eng. -2007.-V. 35.-P.2031-2038.

211. Giewirtz D.A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the amtracycline antibiotics andromycin and daun-ombomicin // Biochem. Pharmocol. 1999. V.57, No7. P.727-741.

212. Gerlach J.C. Development of a hybrid liver support system // A Review. Int. J. Artif. Organs. 1996. - V.19. - P.645-654.

213. Gillams A., Dick R., Dooley J.S., et al.Self-expandable stainless steel braided endoprosthesis for biliary strictures. // Radiology. 1990. N. 174. -P. 137-140.

214. Goepferich A., Mathiowitz E. Biodegradable polymers: polyanhydride // Encyclopedia of controlled drug delivery. New York: Wiley. - 1999. - P. 6171.

215. Goepferich A., Tessmar J. Polyanhydride degradation and erosion // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - V. 54. - P. 911-931.

216. Gogolewski S., Javanovic M., Perren S.M. The effect of melt-processing on the degradation of selected polyhydroxyacids: polylactides, polyhydroxybu-tyrate and polyhydroxybutyrate-co-valerates // Degradation and Stability. — 1993a.-V. 40.-P. 313-322.

217. Goh S.H., Ni X. A completely miscible ternary blend system poly(3-hydroxybutyrate) poly(ethylene oxide) and polyepichlorohydrin // Polymer. -1999. -V. 40. P. 5733-5735.

218. Gonzalez O., Smith R.L., Goodman S.B. Effect of size, concentration, su-face area and volume of polymethylmethacrylate particle on human macrophages in vitro II J. Biomed. Mater. Res. 1996. - V. 30. - P. 463-475.

219. Gordeev S.A., Nekrasov Y.P. Processing and mechanical properties of oriented poly(/?-hydroxybutyrate) fibers // J. Mater. Sci. Lett. 1999. - V. 18. - P. 1691-1692.

220. Gordeev S.A., Nekrasov Y.P., Shilton S.J. Processing of Gel-Spun Poly(/?-hydroxybutyrate) fibers // J. Appl.Polym. Sci. 2001. - V. 81. - P. 2260-2264.

221. Gotfredsen K., Nimb L., Hjorting-Hansen E. Immediate implant placement using a biodegradable barrier polyhydroxybutyrate-hydroxyvalerate reinforced with polyglactin. An experimental study in dogs // Clin. Oral. Res. 1994. - V. 5. - P. 83-91.

222. Gould P.L., Holland S.J., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. IV. Hydroxybutyrate-velerate copolymers as nondisintegrating matrices for controlled-release oral dosage forms // Int. J. Pharm. 1987. - V. 38. - P. 231-237.

223. Grabow N, Bunger CM, Schultze C, et al., A biodegradable slotted tube stent based on poly(L-lactide) and poly(4-hydroxybutyrate) for rapid balloon-expansion// Ann Biomed Eng. -2007.-V. 35.-P.2031-2038.

224. Griffith L.G. WTEC Panel on Tissue engineering research. Final report (Mclntire L.V., Greisler H., Griffith L., et al. // Biomaterials. Chapter 2. -2002.-P. 7-11.

225. Gross R.A. Bacterial polyesters: structural variability in microbial synthesis. In: Biomedical Polymers. Shalaby Sh.W. (ed.). Hanser, N.Y. 1994. - P. 173188.

226. Grove J.E., Bruscia E., Krause D.S. Plasticity of bone marrow-derived stem cells// Stem Cells. 2004. - V. 22. - № 4. - P. 487-500.

227. Gursel Ih., Hasirci V. Properties and drug release behaviour of poly(3-hydroxybutyric acid ) and various poly(3-hydroxybutyrate —hydroxyvalerate) copolymer microcapsules // J.Microincapsulation. 1995. - V. 12. - P. 185-193.

228. Gursel Ih., Korkusaz F., Ttiresin F. et al. In vivo application of biodegradable controlled antibiotic release systems for the treatment of implant-related osteomyelitis // Biomaterials. 2000. - V. 22. - № 1. - P. 73-80.

229. Hao J:, Deng X. Semi-interpenetrating networks of bacterial poly(3-hydroxybutyrate) with net-poly(ethylene glycol) // Polymer. 2001. - V. 42. - P. 4091-4091.

230. Hant J.A., Flanagan B.F., McLaughlin P.J. et al. Effect of biomaterial surface charge on the inflammatory response:Evalution of cellular infiltration and TNFaproduction//J. Biomed. Mater.Res. 1996. - V. 31.-P. 139-145.

231. Harewood G.C., Baron Т.Н., LeRoy A.J., Petersen B.T. Cost-effectiveness analysis of alternative strategies for palliation of distal biliary obstruction after a failed cannulation attempt // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. - N. 7. - P. - 1701-1707.

232. Hartman H.M., Vehof J.W.M., Spauwen P.H.M., Jansen Y.A. Ectopic bone formation in rats: the importance of the carrier// Biomaterials.- 2005.-V. 26.-P.1829-1835.

233. Hasircii V. Biodegradable biomedical polymers // In: Biomaterials and Bio-engineering Handbook (Wase D.L. Ed). New-York: Marcel Dekker. 2000. - P. 141-155.

234. Hasircii V., Giirsel I., Turesin F. et al. Microbial polyhydroxyalkanoates as biodegradable drug release materials // In:Biomedical Sience and Technology (A.A.Hincal and H.S.Kas.Eds.) New-York: Plenum Press. 1998. - P. 183-187.

235. Hazer В, Steinbiichel A. Increased diversification of polyhydroxyalkanoates by modification reactions for industrial and medical applications//Appl Microbiol Biotechnol.- 2007 .- V.74.-P.1-12.

236. Heller J., Barr J., Ng S.Y., et al. Poly(ortho esters) their development and some recent applications // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2000. - V. 50. - P. 121128.

237. Heller J., Barr J., Ng S.Y. et al. Poly(ortho esters) synthesis, characterization, properties and uses // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - V. 54. - P. 10151039.

238. Hench L.L. Biomaterials: a forecast for the future // Biomaterials. 1998. -V. 19.-P. 1419-1423.

239. Heuer A., Fink D., Laraia V. et al. Innovative materials processing strategies: a biomimetic approach // Science. 1992. - V. 255. - P. 1098-1105.

240. Hocking PJ. and Marchessault, R.H. Biopolyeasters //in:Chemistry and technology of Biodegradable Polymers (Griffin G.J. Ed.). Glasgow:Blackie. -1994. P. 48-96.

241. Hocking P.J., Timmins M.R., Sherer T.M. et al. Enzymatic degradability of poly(/?-hydroxybutyrate) as a function of tacticity // J. Macromol. Sci Pue Appl Chem A. 1996. -V. 32. - P. 889-894.

242. Hoerstrup S.P., Zund G., Ye Q. et al. Tissue engineering of a bioprosthetic heart valve: stimulation of extracellular martix assessed by hydroxyproline assay // ASAIO J. 1999. -V. 45. - P. 397-402.

243. Hoerstrup S.P., Sodian R., Dzebris S. et al. Functional trileflet heart valves grown in vitro // Circulation. 2000. - V. 102. - P. 44-49.

244. Hoffman A.S. Molecular bioengineering of biomaterials in the 1990s and beyond: a growing liason of polymers with molecular biology // Artif. Organs. -1992. -V.16.-№1. -P. 43-49.

245. Hoffman A.S. "Intelligent" polymers in medicine and biotechnology // Artif Organs. -1995. V.19. - № 5. - P. 458-467.

246. Holland S.J., Tighe B.J., Gould P.L. Polymers fur biodegradahte medical devices. The potential of polyesters as controlled macromolecular release systems // J.Controlled Release. -1986. V. 4. - P. 155-180.

247. Holland S.J., Jolli A.M., Yasin M. et al. Polymers for biodegradable medical devices. II. Hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: hydrolytic degradation studies // Biomaterials. 1987. - V. 8. - № 3. - P. 289-295.

248. Holland S.T., Yasin M., Tighe B.J In vitro and in vivo evaluation of polyhy-droxybutyrate and polyhydroxyvalerate reinforced with hidroxyapatite // J.Biomed. Engeen. 1990b. - V. 12. - № 2. - P.102-104.

249. Holmes P.A. Applications of PHB — A microbially produced biodegradable thermoplastic // Phys. Technol. 1985. - V.16. - P. 32-36.

250. Holmes P.A. Biologically produced /3-3-hydroxyalkanoate polymers and copolymers // In: Developments in Crystaline Polymers (Bassett D.C. Ed.) London: Elsevier. 1988. - V. 2. - P. 1-65.

251. Horowitz E.M., Prockop D.J., Fitzpatrick L.A. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta // Nat.Med. 1999. - V. 5. - № 3. - P. 309-313.

252. Hu Y., Grainger D.W., Winn S.R. et al. Fabrication of poly(/?-hyrdoxy acid) foam scaffolds using multiple solvent systems // J. Biomed Mater Res. 2002. -V. 59.-№3.-P. 563-572.

253. Hu Y., Winn S.R., Krajbich I. et al. Porous polymer scaffolds surface modified with arginine-glycine-aspartic acid enhance bone cell attachment and differentiation in vitro И J. Biomed Mater Res. 2003. - V. 64A. - № 3. - P. 583590.

254. Huang Z.-M., Zhang Y.-Z., Kotaki M. et al. A review on polymer nanofibers by electrospinning and their applications in nanocomposites // Composites Sci.Technol. 2003. - V. 63. - P. 223-2253.

255. Huang Z.-M., Zhang Y.-Z., Ramakrishna S. et al. Electrospinning ans mechanical characterization of gelatin nanofibers // Polymer. 2004. - V. 45. - P. 5361-5368.

256. Hutmacher D.W. Scaffold design and fabrication technologies for engineering tissues state of the art and future perspectives // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. -2001. - V. 12. -№ l.-P. 107-124.

257. James S. J., Pogribna M., Miller B.J. et al. Characterization of cellular response to silicone implants in rats: implications for foreign-body carcinogenesis //Biomaterials. 1997. - V.18. - P. 667-675.

258. Jendrossek D. Microbial Degradation of Polyesters //Adv. Biochem. Engin. Biotechnol.-2001. V. 71. - P. 293-325.

259. Jendrossek D., Handrick R. Microbial degradation of Polyhydroxyalkanoates // Annu. Rev. Microbiol. 2002. - V. 56. - P. 403-432.

260. John K.R., Zardiackas L.D., Terry R.C. Histological and electron microscopic analysis of tissue-response to synthetic composite bone graft in the ca-nine//J. Appl. Biomater.-1995.-V.-P.89 -97.

261. Johnson H.J., Northup S.J., Seagraves P.A. e.a. Biocompatibility test procedures for materials evaluation in vitro. II. Objective methods of toxicity assessment // J. Biomed. Mater. Res.-1985.-Vol.l9.-P.489-508.

262. Kang I.-К., Choi S.-H., Shin D.-S. et al. Surface modification of polyhy-droxyalkanoate films and their interaction with human fibrablasts // Int. J. of Biol. Macromol. 2001. - V. 28. - № 3. - P. 205-212.

263. Kanewasa Y., Tanahashi N., Doi Y. et al. Enzymatic degradation of microbial poly(3-hydroxyalkanoates) // Polymer Degrad. and Stability. 1994. - V. 45.-P. 179-185.

264. Kassab A. Ch., Xu K., Denkbas E.B. et al. Riphampicin earring polyhy-droxybutyrate microspheres as potential chemoembolization agent // J. Bioma-ter. Sci. Polymer Edn. 1997. - V. 8. - P. 947-961.

265. Kassab A.Ch., Piskin E., Bilgis S. et al. Embolization with polyhydroxybu-tyrate (PHB) microspheres: in vivo studies // J. Bioact.Compat.Polym. 1999. -V. 14.-P. 291-303.

266. Kasuya K., Inoue Y., Yamada K. et al. Kinetics of surface hydrolysis of poly(R)-3-hydroxybutyrate. film by PHB depolymerase from Alcaligenes fae-calis T1 // Polym. Degrad. Stab. 1995. - V. 48. - P. 167-174.

267. Kato M., Bao H.J., Kang C.K. et al. Production of a novel copolyesters of 3-hydroxybutyric acid and medium-chain-length 3-hydroxyalkanoic acids by Pseudomonas sp. 61-3 from sugars // Appl.Microbiol. Biotechnol. 1996. - V. 45.-P. 363-370.

268. Katsufumi H., Takao Y., Yoshihiko K. e.a. The influence of calcium phosphate ceramics and glass-ceramics on cultured cells and their surrounding media//J. Biomed. Mater. Res.-1989.-Vol.23.-P.1049-1066.

269. Kenar H, Kose GT, Hasirci V. Tissue engineering of bone on micropatterned biodegradable polyester films// Biomaterials. -2006.-V.27.-P.885-895.

270. Kenar H, Kocabas A, Aydinli A, Hasirci V. Chemical and topographical modification of PHBV surface to promote osteoblast alignment and confinement //J Biomed Mater Res.- 2007.-V.28 (Epub ahead of print)

271. Kenawy El-R., Layman J.M., Watkins J.R. et al. Electrospinning of poly(ethylene-co-vinyl alcohol) fibers // Biomaterials. 2003. - V. 24. - P. 907913.

272. Keskin D.S, Tezcaner A, Korkusuz P, Korkusuz F, Hasirci V. Collagen-chondroitin sulfate-based PLLA-SAIB-coated rhBMP-2 delivery system for bone repair // Biomaterials. -2005.- V.26.-P.4023-4034.

273. Kessing R., Fenn J., Tepper G. The use of AC potentials inelectrospraying and elecrospining processes // Polymer. 2004. - V. 45. - P. 2981-2984.

274. Khil M S., Kim H.K., Kim M.S. et al. Nonofibrous mats of poly(trimethylene terephtalate) via elecrospining // Polymer. 2004. - V. 45. -P. 295-301.

275. Kim G.J., Bang K.H., Kim Y.B. et al. Preparation and characterization of native poly(3-hydroxybutyrate) microspheres from Ralstonia eutropha II Biotechnology letters. 2000. - V.22. - № 18. - P. 1487-1492.

276. Klinge U., Klosterhalfen В., Ottinger A.P., et al. PVDF as a new polymer for the construction of surgical meshes// Biomaterials.-2002.-V.23.-P.3487-3493.

277. Knowles J.C., Hastings G.W. In vitro and in vivo investigation of a range of phosphate glass-reinforced polyhydroxybutyrate based on degradable composites // J. Material. Sci. -1993a. V. 4. - P.102-106.

278. Knowles J.C., Hastings G.W. Physical properties of a degradable composite for orthopaedic use which attaches bone // Proceeding First Int. Conference on Intelligent Materials (Takagi T. Ed). Lancaster:Technomic. 1993b. - P. 495504.

279. Korkusuz F., Korkusaz P., Eksioglu F., et al. In vivo response to controlled antibiotic release systems // J.Biomed. Mater. Res. 2001. - V. 55. - № 2. - P. 217-228.

280. Korsatko-Wabnegg В., Korsatko W. Polyhydroxyalkanoates as drug carriers for the formulation of tablets with "quik-release" effect // Pharmazie. 1990. -V. 45. - № 9. - P. 691-692.

281. Kose G., Kenar H., Hasirci N. et al. Macroporous poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) matrices for bone tissue engineering // Biomaterials. — 2003a.-V. 24. -P.1949-1958.

282. Kose G.T, Ber S, Korkusuz F, Hasirci V. Poly(3-hydroxybutyric acid-co-3-hydroxyvaleric acid) based tissue engineering matrices // J Mater Sci Mater Med. -2003b.-V.14.-P.121-126.

283. Kose G.T, Korkusuz F, Korkusuz P, Hasirci V. In vivo tissue engineering of bone using poly(3-hydroxybutyric acid-co-3-hydroxyvaleric acid) and collagen scaffolds// Tissue Eng. -2004.-V.10.-P.1234-1250.

284. Kose G., Korkusur F., Ozkul A. Tissue engineerig cartilage on collagen and PHBV matrices // Biomaterials. 2005. - V. 26. - P. 5187-5197.

285. Kostopoulos I., Karring T. Guided bone regeneration in mandibular defects in rats using a bioresorbable polymer // Clin. Oral Impl. Res. 1994a. - V. 5. -P. 66-74.

286. Madden L.A., Anderson A.J., Asrar J. et al. Production and characterization of poly(3-hydroxybutyrat-co-3-hydroxyvalerate-co-4-hydroxybutyrate) synthesized by Ralstonia eutropha in fed-batch cultures // Polymer. 2000. - V. 41. -P. 3499-3505.

287. Madison L.L., Huisman G.W. Metabolic engineering of poly(3-hydroxyalkanoates): From DNA to plastic // Microbiol. Mol. Biol. Rev. -1999. -V. 63. P. 21-53.

288. Maekawa M., Pearce R., Marchessault R.H. et al. Miscibility and tensile of poly(/?-hydroxybutyrate)-cellulose propionate blends // Polymer. 1999. - V. 40.-P. 1501 -1505.

289. Malm Т., Bowald S., Bylock A. et al. Prevention of postoperative pericardial by closure of the pericardium with absorbable polymer parches. An experimental study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992b. - V. 104. - № 3. p. 600-607.

290. Malm Т., Bowald S., Karacagil S. et al. A new biodegradable patch for closure of af atrial septal defect // Scand. J. Thor.Cardiovasc. Surg. 1992c. - V. 26.-P. 9-14.

291. Malm Т., Bowald S., Bylock A. et al. Enlargement of the right ventricular outflow tract and the pulmonary artery with a new biodegradazzble patch in transannular position // Eur. Surg. Res. 1994. - V. 26. -№ 5. - P. 298-308.

292. Marchessault.R.H., Bluhm.T.L., Deslandes.Y. et al. Ро1у(Д hydroxyalcanoates): Biorefinery polymers in search of applications // Macromol. Chem., Macromol.Symp. 1998. -V. 19. - P. 235-254.

293. Marois Y., Zhang Z., Vert M. et al. Effect os sterilization on the physical and structural characteristics of polyhydroxyoctanoate (PHO) // J. Bioma-ter.Sci.polymer. Edn. 1999a. -V. 10.-P. 469-482.

294. Marois Y., Zhang Z., Vert M. et al. In vivo biocompatibility and degradation studies of polyhydroxyoctanoate in the rat: A new sealant for the polyeatere arterial prothesis // Tissue Eng. 1999b. - V. 5. - P. 369-386.

295. Martin D., Williams S. Medical application of polyhydroxybutyrate: a strong flexible absorbable biomaterial//Biochem.Engiin.J.-2003.-V. 16.-P.97-105.

296. Martini F., Perazzo L., Vietto P. Manufacture of Polymeric products // US Patent №4880 592. 1989.

297. Martin D.P., Skraly F.A., Williams S.F. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates // PCT Patent application. № WO 99/32536. - 1999.

298. Martin D.P., Peoples O.P., Williams S.F. Nutritional and therapeutic uses of 3-hydroxyalkanoate oligomers // PCT Patent Application № WO 00/04895. -2000.

299. Miller N.D., Williams D.F. On the biodegradation of poly-/?-hydroxybutyrate (PHB) homopolymer and poly-/?-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers // Biomater. 1987. - V. 8. - P.129-137.

300. Mistry A.S, Mikos A.G. Tissue engineering. Strategiest for Bone Regenerations//Adv. Biochem.Engin/Biotechnol.- 2005-V.94.-P. 1-22.

301. Mistry A.S, Mikos A.G., Jansen J.A. Degradation and biocompatibility of a poly(propylene fumarate)-based/alumoxane nanocomposite for bone tissue engineering// J Biomed Mater Res.- 2007.-V.83.-P.940-953

302. Mo X.M., Xu C.Y., Kotaki M. et al. Electrospun P(LLA-CL) nanofebar: a biomimetic extracellular matrix for smooth muscle cell and endothelial cell proliferation // Biomaterials. -2004. V. 25. - P. 1883-1890.

303. Mohan N. Babapulle, Mark J. Eisenberg Coated Stents for the Prevention of Restenosis // Circulation. 2002. - V. 106. - P. 2859-2864.

304. Molecular and Cellular Methods in Developmental Toxicology (G.P. Daston Ed.) // CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida. 1996.

305. More G.S., Sauders S.M. Advances in Biodegradable Polymer // UK, Kapra. Shiropshire. 1998. - 1000 p.

306. Moroni A., Moroni A., Aspenberg P., Toksvig-Larsen S. Enhanced fixation witn hydroxyapatite coated pins// Clinical Orthopaedics and Related Research.-1998.-V.346.-P. 171 -177.

307. Nagata M, Machida T, Sakai W. et al. Synthesis, Characterization, and Enzymatic Degradation Studies on Novel Network Aliphatic Polyester // Macro-mol. 1998. - V. 32. - P. 6450-6454.

308. Nelson Т., Kaufman E., Kline J. et al. The extraneural distribution of y-hydroxybutyrate // J. Neurochem. 1981. - V. 37. - P. 1345-1348.

309. Nelson S., deSouza N., Allison D. Endovascular stents and stent-grafts: is heparin coating descrable // Cardiovasc Inter. Radiol. 2000. - V. 23. - P. 252255.

310. Nkere U.U., Whawell S.A., Saraff C.E. et al. Pericardial substitution after cardiopulmonary bypass surgery: A trial of an absorbable patch // Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. -V. 46. - P. 77-83.

311. Noda I., Green Ph., Satkowski M. et al. Preparation and Properties of Novel Class of Polyhydroxyalkanoate Copolymers // Biomacromol. 2005. - V. 6. - P. 580-586.

312. Noisshiki Y., Komatsuzaki S. Medical materials for soft tissue use // Japanese Patent Application. № JP 7275344 A2. 1995.

313. Noishiki Y., Tomizawa Y., Yamane Y. et al. Autocrine angiogenic vascular prosthesis with bone marrow transplantation // Nature Med. 1996. - V. 2. - P. 90-93.

314. Oreffo R.O.C. Driessens F.C.M., Planell J.A., triffitt J.T. Growth and differentiation of human bone marrow osteoprogenitors on novel calcium phosphate cements // Biomaterials.-1998.-Vol. 19.-P. 1845-1854.

315. Palmaz JC. Intravascular stents in the last and the next 10 years // J. En-dovasc Ther. -2004. V. 11. - Suppl. 2. - Part II. - P. 200-206.

316. Pi§kin E. Biomaterials in different forms for tissue engineering// In: Porous materials for tissue engineering (Dean-Mo Liu, Vivek Dixit Eds.): Materials Science Forum. 1997. - V. 250. - P. 1-14.

317. Poirier Y., Dennis D.E., Klomparents K. et al. Polyhydroxybutyrate, a biodegradable thermoplastic, produced in trasnsgenic plants // Science. 1992. - V. 256. - P. 520-523.

318. Poirier Y., Nawrath C., Somerville C. Production of polyhydroxyalkanoates, a family of biodegrabable plastics and elastomers, in bacteria and plants // Bio/Technol. 1995. - V. 13. -P. 142-150.

319. Pouton C.W. Polymeric materials for advanced drug delivery// Adv Drug Deliv Rev.2001.-V. 53, N.1.-P.1-3

320. Pouton C.W., Akhtar S. Biosynthetic polyhydroxyalkanoates and their potential in drug delivery // Adv. Drug. Delivery Rev. 1996. - V. 18. - P. 133162.

321. Raitz C.R.H., Ulevitch R.J., Wringht S.D. et al. Gram-negative endotoxin: an extraordinary lipid with profound effects on eucaryotic signal transduction // FASEB J. -1991. V. 5. - P. 2652-2959.

322. Ratner B.D., Chikoti A., and Castner D.G. Contemporary methods for characterizing complex biomaterials //Clin.Materials.- 1993.- V.l 1,- P.25-36.

323. Reusch R.N., Sparrow A.W., Gardiner J. Transport of poly-beta-hydroxybutyrate in human plasma //Biochim.Biophys Acta. 1992. - V. 1123. -P. 33-40.

324. Riboldi S., Sampaolesi M., Neuenschwander P. et.al. Elecrospun degradable polyesterurethane membranes: potential scaffolds for skeletal muscle tissue // Biomaterials. 2005. -V. 26. - P. 4606-4615.

325. Richards G., Nsung S.C., Betty M.T. Multi-pulse drug delivery from a resorbable polymeric microchip device // Nature Mater. 2003. - V. 2. - P. 767772.

326. Rivard C.H., Chaput C., DesRosiers E.A. et al. Fibroblast seeding and culture in biodegradable porous substrates // J. Appl Biomater. 1995. - V. 6. - № l.-P. 65-68.

327. Rivard C.H., Chaput C., Rhalmi S. et al. Bioresorbable synthetic polyesters and tissue regeneration. A study of three-dimensional proliferation of ovine chondrocytes and osteoblasts // Ann. Chir. 1996. - V. 50. - № 8. - P. 651-658.

328. Rouxhet L., Legras R., Schneider Y.-J. Interactions between biodegradable polymer poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalerate), proteins and macrophages // Macromol Symp. 1998. - V. 130. - P. 347-366.

329. Rumisek J.D., Wade C.E., Brooks D.E. et al. Heat-denatured albumin-coated Dacron vascular grafts: Physical characteristics and in vivo performance // J. Vase. Surg. 1986. - V. 4. -P. 136-143.

330. Saad В., Ciardelli G., Matter S.,et al. Characterization of the cell response of cultured macrophages and fibroblasts to particles of short-chain poly(R)-3-hydroxybutyric acid // J. Biomed.Mater.Res. 1996. - V. 30. - № 4. - P. 429439.

331. Saad В., Keiser O.M., Welti M. et al. Multiblock copolymers as biomaterials in vitro biocompatibility testing // J. Materials. Sci.: Materials in Medicine. -1997a. -V. 8. № 4. - P. 497-505.

332. Saad В., Hirt T.D., Welti M. et al. Development of degradable polyesterur-erethans for medical applications: in vitro and in vivo evaluations // J. Biomed. Mater. Res. 1997b. - V. 36. - № 1. - P. 65-74.

333. Saad В., Ciardelli G., Matter S. et al. Degradable and highly porous polyes-terurethane foam as biomaterial: effects and phagocytosis of degradation products in osteoblasts // J.Biomed.Mater.Res. 1998. - V. 39. - № 4. - P. 594-602.

334. Saad В., Neuenschwander P., Uhlschmid G.K. et al. New versatile, elas-tomeric, degradable polymeric materials for medicine // Int. J.Biol.Macromol. -1999. V. 25. - № 1-3. - P. 293-301.

335. Saad В., Casotti M., Huber Т.Н. et al. In vitro evaluation of the biofunction-ality of osteoblasts culture on Degra-Pol-foam // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 2000. - V.l 1. - № 8. - P. 787-800.

336. Saad B, Kuboki Y, Welti M, Uhlschmid GK, Neuenschwander P, Suter UW. DegraPol-foam: a degradable and highly porous polyesterurethane foam as a new substrate for bone formation // Artif Organs. -2000.-V.24.-P.939-945.

337. Sackett K, Hendricks C, Pope R. Collaboration: an innovative education/business partnership// Case Manager. -2000.-V.6.-P.40-44.

338. Saito Т., Tovita K., Juni K., Ooba K. In vitro and in vivo degradation of poly(3-hydroxybutyrate) // Biomaterials. 1991. - V. 12. - № 3. - P. 309-312.

339. Salthouse T.N. Cellular enzyme activity at the polymer-tissue interface// J. Biomed. Mater.Res. 1976. - V. 10. - № 2. - P. 197-229.

340. Salthouse T.N., Matlaga B.F. Significance of cellular enzyme activity at nonabsorbable suture implant sites: silk, polyester, polypropylene // J. Syrg.Res. 1975. - V. 19. - P. 127-132.

341. Sevastianov V.I., Perova N.V., Shishatskaya E.I. et al. Production of purified polyhydroxyalkanoates (PHAs) for applications in contact with blood // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 2003. - V. 14. - № 10. - P. 1029-1042.

342. Sevastianov V.I., Tseytlina E.A. The activation of the complement system by polymer materials and their blood compatibility // J. Biomed. Mater. Res. -1984.-V. 18.-P. 969- 978.

343. Sevastianov V.I., Shishatskaya E.I., Perova N.V. et al. Production of purified polyhydroxyalkanoates (PHAs) for applications in contact with blood // J. Biomaterial Science.-2003.- V.14, № 10. -P. 1029-1042.

344. Shin H., Jo S., Mikos A.G. Biomimetic materials for tissue engineering// Biomaterials.-2003.-V. 24.-P.4353-4364

345. Shiotani Т., Kobayshi G // US Patent № 5, 292, 860. 1994.

346. Shum-Tim D., Stock U., Hrkach J. et al. Tissue engineering of autologous aorta using a new biodegradable polymer // The Annal. Thorac. Surg. 1999. -V. 68. - № 6. - P.2298-2304.

347. Sodian R., Sperling J.S., Martin D.P. et al. Tissue engineering of a trileaflet heart valve. Early in vivo experiences with a combined polymer // Tissue Eng. -1999. V.5. -P.489-493.

348. Sodian R., Hoerstrup S.P., Sperling J.S. et al. Tissue engineering of heart valves: in vitro experiences // The Annal. Thorac. Surg. 2000a. - V. 70. - № 1. -P. 140-144.

349. Sodian R., Hoeratrup S.P., Sperling J.S. et al. Evaluation of biodegradable, threedemensional matrices for tissue engineering of heart valves // ASAIO J. -2000b.-V. 46.-P. 107-110.

350. Sodian R, Loebe M, Hein A, Martin DP, Hoerstrup SP, Potapov EV, Hausmann H, Lueth T, Hetzer R.Application of stereolithography for scaffold fabrication for tissue engineered heart valves// ASAIO J.- 2002.-V.48, N.I.-P.12-16

351. Soldani G., Steiner M., Galletti P. et al. Development of small-diameter vascular prostheses which release bioactive agents // Clinical Materials. — 1991. -V. 8-P. 81-88.

352. Steinbiichel A. Polyhydroxyalkanoic acids // In: D. Byron (ed.) Biomate-rials: novel materials from biological sources. Stockton, New York. 1990. - P. 124-213.

353. Steinbiichel A. Biodegradable plastics // Curr. Opin. Biotechnol. 1992. -V. 3.-P. 291-297.

354. Steinbiichel A. Presentation at the International Symposium on Bacterial Polyhydroxyalkanoates-94 //Montreal, Canada. 1994.

355. Steinbiichel A. Perspectives for the Biotechnological Production and Utilization of Biopolymers: Metabolic Engineering of Polyhydroxyalkanoate Biosynthesis Pathways as Successful Example // Macromol. Biosci. 2001. - № 1. -P. 1-24.

356. Steinbiichel A., Valentin H.E. Diversity of bacterial polyhydroxyalkanoic acids // FEMS Microbiol Lett. 1995. - V. 128. - P. 219-228.

357. Steel M.L., Norton-Berry P. Non-wowen fibrous materials // US Patent № 4 603 070. 1986.

358. Stock U., Nagashima M., Khalil P.N. et al. Tissue-engineered valved conduits in the pulmonary circulation // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - V. 119. -№4. - P. 732-740.

359. Suchanelc W, Yashima M, Kakihana M, Yoshimura M. Hydroxyapatite ceramics with selected sintering additives//Biomaterials. -1997.-V.8.-P.923-933.

360. Sudesh K., Abe H., Doi Y. Synthesis, structure and properties of polyhy-droxyalkanoates: biological polyesters // Prog. Polym. Sci. 2000. - V.25. - P. 1503-1555.

361. Sudesh K. Microbial polyhydroxyalkanoates (PHAs): an emerging biomate-rial for tissue engineering and therapeutic applications// Med J Malaysia. -2004.-V.59.-P.55-66.

362. Sudesh K, Loo CY, Goh LK, Iwata T, Maeda M.The oil-absorbing property of polyhydroxyalkanoate films and its practical application: a refreshing new outlook for an old degrading material //Macromol Biosci.- 2007.-V.7, N.ll.-P.l 199-1205.

363. Tamai H., Igaki К., Kyo E. et al. Inital and 6-month result of biodegrable poly-L-lactic acid coronary stents in humans // Cicculation. 2000. - V. 102. -P. 399-404.

364. Taylor M.S., Daniels A.U., Andriano K.P. et al. Six bioabsorbable polymers:^ vitro acute toxicity of accumulated degradation products // J.Appl.Biomater. 1994. - V. 5. - № 2. - P. 151-157.

365. Terada S., Sato M., Sevy A., Vacanti J.P. Tissue engineering in the twenty-first century// Yonsei Med J. -2000.-V.41.-P.685-691.

366. Tomizava Y. Vascular prostheses for aortocoronary bypass grafting: a review // Artif. Organs. 1995. - V. 19. - P. 39-45.

367. Tsuji Т., Tamai H.K. et al. Biodegradable polymeric stents // Curr Interv Cardiol Rep.-2001.-V. 3.-№ 1.-P.10-17.

368. Tsuji Т., Tamai H., Igaki K. et al. Biodegradable stents as a platform to drag loading // Int J Cardiovasc Intervent. 2003. - V.5. - № 1. - P.13-16.

369. Ttiresin F., Gursel I., Hasirci V. Biodegradable polyhydroxyalkanoate implants for osteomyelitis therapy: in vitro antibiotic release // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 2001. -V.12. - № 2. - P.195-207.

370. Ueda H., Tabata Y. Polyhydroxyalkanoate derivatives in current clinical applications and trials //Adv. Drug Deliv.Rev. 2003. -V. 5 5. - P. 501-518.

371. Uemura Т., Dong Y., Wang Y., Kojima H. Et al. Transplantation of cultured bone calls using combinations of scaffolds and culture techniques// Biomaterials. -2003.-V.24.-P.2277-2286.

372. Unverdorben M., Spielberger A., Schywalsky M. et al. Polyhydroxybutyrate Biodegradable Stent: Preliminary Experience in the Rabbit // Cardiovasc. Inter-vent. Radio. 2002. -V. 25. - P.127-132.

373. Urist M.R. Bone: Formation by autoinductio// Science.-1965.-V.50.-P.893-899.

374. Urist M.R., Leitze A., Davidson E. B-tricalcium phosphate delivery system for bone morphogenetic protein// Clin Ortop.-1984a.-V.187.-P.277-279.

375. Urist M.R., Budy A., Mc Lean F. Purification of bone morpogenetic protein by hydroxyapatite chromatography// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1984b.-V.81.-P.371-375.

376. Urmeneta J., Jordi M., Guerrero R. Biodegradation of Poly-p-Hydroxyalkanoates in Lake Sediment Sample Increases Bacterial Sulfate Reduction // Appl. and Environ. Microbiol. -1995. V.28.- P.2046-2048.

377. Vacanti C.A, Vacanti J.P. The science of tissue engineering // Orthop Clin North Am. 2000. - V. 31. - № 3. - P. 51-56.

378. Valappil S.P, Misra S.K, Boccaccini A.R, Roy I. Biomedical applications of polyhydroxyalkanoates: an overview of animal testing and in vivo responses// Expert Rev Med Devices. -2006.-V.3.-P.853-868.

379. Vert M., Feijen J., Albertsson A. et al. Biodegradable polymers and plastics // Cambridge: Royal society of chemistry. 1992. - 320 p.

380. Virmani R., Kolodgie F. D., Farb A. Drug eluting stents: are human and animal studies comparable // Heart. 2003. - V. 89. - P. 133-138.

381. Volova T.G. Microbial polyhydroxyalkanoates plastic materials of the 21st century (biosynthesis, properties, applications). Nova Science Pub. Inc. NY, USA. - 2004. - 283 p.

382. Wang M. Developing bioactive composite materials for tissue replacement// Biomaterials.- 2003 .-V.24.-P.2133-2151

383. Wang L., Khor Eu., Wee A. et al. Chitosan-alginate PEC membrane as a wound dressing: assessment of incisional wound healing // J. Biomed Mater Res. 2002. - V. 63. - № 5. - P. 610-618.

384. Webb A. Tampon applicators and compositions for making same //Europen Patent №0291024. 1998.

385. Webb A. // US patent № 4900299. 1990.

386. West J.L. Pulsed polymers. Drug delivery // Nature Materials. 2003. - V. 2.-P. 709-710.

387. Williams D.F., Miller N.D. The Degradation of Polyhydroxybutyrate (PHB) // Biomater. Clin. Appl. 1987. - V. 8. - P. 471-476.

388. Williams S.F., Martin D.P., Horowitz D.M., Peoples O.P. PHA applications: addressing the price performance issue. I. Tissue engineering // Int. J. of Biol. Macromol. 1999.-V. 25.-№ 1-3. - P. 11-121.

389. Williams S.F., Martin D.P. Therapeutic uses of polymers and oligomers composing gamma-hydroxybutyrate// PCT Patent Application № WO 01/19361A2. 2001.

390. Williams S.F., Martin D.P. Applications of PHAs in Medicine and Faar-maacy // in Series of Biopolymers in 10 vol. Ed A. Steinbiichel. Wiley-VCY Verlag GmbH. 2002. V. 4. -P. 91-121.

391. Williams S.K., Martin D., Horowitz D.M. Peoples O.P. PHA applicationsA addressing the price performance issue. I. Tissue engineering//Int. J. Biol. Mac-romol.-1999.-V.25, №l-3.-P.l 11-121

392. Wong A, Chan C. Drug-eluting stents: the end of restenosis // Ann Acad Med Singapore. 2004. - V. 33. - № 4. - P. 423-431.

393. Yamamoto H., Mimura Y., Hayakawa N., et al. Diagnosis and management of benign biliary strictures with percutaneous transhepatic cholangioscopy (PTCS). Nippon Geka Gakkai Zassh. 1992; V.93,№ 9.-P. 1138-1141.

394. Yamane H., Terao K., Hiki S. et al. Processing melt spun Polyhydroxybu-tyrate Fibers // Polymer. 2001a. - V. 42. - P. 3241-3249.

395. Yamane H., Terao K., Hiki S., et al. Enzymatic degradation of bacterial homo-poly(3-hydroxybutyrate) melt spun fibers // Polymer. 2001b. - V. 42. -P. 7873-7878.

396. Yamasaki H., Sakai H. Osteogenic response to porous hydroxyapatite ceramics under the skin of dogs// Biomaterials.-1992.-V.5.-P.308 -312.

397. Yang Z., Yuan H., Tong W. Osteogenesis in extraskeletal implanted porous calcium phosphate ceramics variability among different kinds of animals// Biomaterials.-1996.-V.17.-P.2131 -2137.

398. Yen H., Huang Y. Injectable biodegradable polymeric implants for the prevention of postoperative infection // Am J Drug Deliv. 2003. - V. 1. - P. 1-8.

399. Ying Т., Ishii D., Mahara A. Scaffolds from elastromspun PHA-copolymers//Biomaterials.-2008.-V.29.-P.1307-1317.

400. Yoshioka Т., Sakaguchi H., Yoshimura H., et al.Expandable metallic biliary endoprostheses: preliminary clinical evaluation. // Radiology. 1990. N 117. — P. 253-257.

401. Yoon J.S., Oh S.H., Kim M.N. Compatibility of poly(3-hydroxybutyrate)/poly (ethylene-co-vinyl acetate) blends // Polymer. 1998. -V. 39. - P. 2479-2487.

402. Yoon J.S., Lee W.S., Jin H.-J. et al. Toughening of poly(3-hydroxybutyrate with poly(cw-1,4-isporen) // Europ. Polymer J. 1999. - V. 35. - P. 781-788.

403. Yoon J.S., Lee W.S., Kim K. et al. Effect of poly(ethylene glycol)-block-poly(L-lactide) on the poly(R)-3-hydroxybutyrate./poly(L-lactid) blends // Eur. Polymer J. 2000. - V. 36. -P. 435-442.

404. Yoshie N., Goto Y.,Inoe Y. et al. Biosynthesis and NMR studies of poly(3-hydroxybutyrate) produced by Alcaligenes eutrophus HI6 // Int. J. Biol, Mac-romol. 1992. -V. 14.-P. 118-121.

405. Zadar E., Krzan A. SEC-MAILS Characterization of Microbial Polyhydroxyalkanoates // Biomacromol. 2004. - V. 5. - P. 628-636.

406. Zinner G., Behrend D., Schmitz K.P. The hemostasis system as an indicator of hemocompatibility of implantant materials // Biomed. Tech. 1998. - V. 43. -P.432-433.

407. Zhao K., Deng Y., Chen G.-Q. Effects of surface morphology on the bio-compatibility of polyhydroxyalkanoates // Biochemical Engineering J. 2003. -V. 16.-P. 115-123.

408. Zorlutuna P, Builles N, Damour O, Elsheikh A, Hasirci V. Influence of kera-tocytes and retinal pigment epithelial cells on the mechanical properties of polyester-based tissue engineering micropatterned films// Biomaterials. -2007.-V.28.-P.3489-3496.

409. Zorlutuna P, Tezcaner A, Hasirci V. A novel construct as a cell carrier for tissue engineering// J Biomater Sci Polym Ed. -2008.-V.19.-P.399-410.

410. Zund G., Hoerstrup S.P, Schoeberlein A. et al. Tissue engineering: a new approach in cardiovascular surgery; seeding of human fibroblasts followed by human endothelial cells on resorbable mesh // Eur. J. Cardo. Thorac. Surg. -1998.-V. 13. P. 160-164.

411. Zhao K., Deng Y., Chen J.C. et al. Polyhydroxyalkanoate (PHA) scaffolds with good mechanical properties and biocompatibility // Biomaterials. 2003. -V. 24. - P. 1041-1045.

412. Zhu K.J., Zhang J.X., Wang C. et al. Preparation and in vitro release behaviour of 5-fluorouracil-loaded microspheres based on poly(L-lactide) and its carbonate copolymers //J. Microencapsulation. 2003. - V. 20. - P. 731-743.