Системное и местное лечение трофических язв венозной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Журавлева, Ольга Владимировна

• Журавлева, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Журавлева, Ольга Владимировна

Введение.5

Глава 1. Консервативное лечение трофических язв венозной этиологии.

Современное состояние проблемы (обзор литературы).12

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов исследования и лечения.29

2.1.Клинические наблюдения.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы.

2.2.2. Инструментальные методы.

2.2.3. Лабораторные методы.

2.3. Методы лечения.

2.4. Контрольная группа.

Глава 3. Системная терапия венозных язв.45

3.1. Антибактериальная терапия.

3.2. Системные флебопротекторы.

Глава 4. Местное лечение венозных язв.64

4.1. Результаты применения лантаноида (Эплан®).

4.1.1. Химический состав и механизм действия.

4.1.2. Методика применения.

4.1.3. Результаты применения.

4.1.4. Анализ отдаленных результатов.

4.1.5. Выводы по результатам применения лантаноидов.

4.2.Результаты применения раневого покрытия Воскопран.

4.2.1. Состав и механизм действия.

4.2.2. Методика применения.

4.2.3. Результаты применения.

4.2.4. Анализ отдаленных результатов.

4.2.5. Выводы по применению раневого покрытия Воскопран®

Глава 5. Иммунный статус больных с трофическими язвами венозной этиологии и перспективы его коррекции.86

5.1. Характеристика пациентов.

5.2. Изменения системного иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии.

5.3. Изменения местного иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии.

5.4. Признаки декомпенсации иммунной защиты, выявленные у больных с трофическими язвами венозной этиологии.

5.5.Связь иммунного статуса с некоторыми клиническими характеристиками больных с трофическими язвами венозной этиологии.

5.6 Фармакологическая коррекция нарушений иммунного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии. Результаты применения препарата гепон®

5.6.1. Характеристика препарата.

5.6.2. Методика применения.

5.6.3. Динамика иммунологических показателей в процессе лечения.

5.6.4 Иммунологические признаки, позволяющие прогнозировать ранний эффект местного лечения.

5.6.5. Иммунологические признаки, позволяющие прогнозировать отдаленный эффект местного лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системное и местное лечение трофических язв венозной этиологии»

Актуальность проблемы: Трофические язвы являются наиболее частым и тяжелым осложнением хронической венозной недостаточности (ХВН) нижних конечностей. При этом, несмотря на прогресс в диагностике и лечении основного заболевания, частота развития венозных язв остается на высоком уровне и не имеет достоверной тенденции к снижению (С. V. Ruckley et al., 1999; J. Hafner et al., 1999; B.C. Савельев с соавт., 2001; A.H. Кузнецов, 2002). Это подтверждают и результаты последнего эпидемиологического исследования, проведенного в Польше, в ходе которого ХВН С 5-6 по СЕ АР (зажившие и открытые венозные язвы) были выявлены у 2,1% мужчин и 1,5% женщин в возрасте от 25 до 75 лет (А. Jawien et al., 2003; R. К. MacKenzie et al., 2003). Полученные данные с высокой долей вероятности отражают современную эпидемиологическую ситуацию по венозным язвам в России.

Главную роль в современном представлении патогенеза ХВН играет динамическая венозная гипертензия, что и определяет приоритетность хирургических методов лечения этой патологии. Действительно, только радикальное устранение патологических вено-венозных сбросов снижает флебогипертензию и прерывает каскад патологических реакций, логическим исходом которых является образование трофических язв (Согласительный документ: «Task Force on Chronic Venous Disorders of the Leg», 1999). В то же время, по данным P.D. Colerige Smith (2003) и Н. Partsch (2003), первичное, радикальное или паллиативное хирургическое вмешательство по ряду причин (состояние кожных покровов, сопутствующая патология, социально-бытовые условия, возраст пациентов и др.) невозможно у 70-75% больных с открытыми венозными язвами.

То есть, у подавляющего большинства пациентов с венозными язвами методом «первой очереди» является консервативная терапия.

На сегодняшний день, за рубежом программа консервативного лечения венозных язв регламентируется специальными стандартами. В объединенной Европе наибольшей популярностью пользуются рекомендации Alexander House Group (1992), а в США - так называемый Орегонский Протокол (1999). Для российского здравоохранения, в силу экономических причин, полномасштабная реализация зарубежных стандартов лечения венозных язв неприемлема.

Как в нашей стране, так и за рубежом отсутствует единое мнение в отношении системной терапии венозных язв. Так, различные веноактивные препараты для адьювантной терапии венозных язв широко применяют в Италии, Германии, Швейцарии и Франции (Н. Ramelet et al., 1999; J. Hafner et al, 1999; P. Gloviczki, G. Yao 2001). С одной стороны, ряд исследований, свидетельствует, что в дополнение к компрессионной терапии, некоторые флебопротекторы способны ускорять процесс заживления венозных язв (W. Glinski et al., 1999; К. Roztocil et al., 2003; P.D. Colerige Smith, 2003). С другой- в национальных фармакологических регистрах Скандинавских стран, Великобритании, США и Канады веноактивные препараты отсутствуют (О. Nelzen, 1999; С. V. Ruckley et al., 1999; P. Gloviczki et al., 2001).

Серьезные разногласия касаются антибактериальной терапии. В качестве обязательного компонента 7-10-ти дневный курс антибиотиков широкого спектра действия входит в американский (Орегонский) протокол лечения венозных язв (А. P. Nicoloff et al, 1999). В то же время, в ходе мета-анализа ряда исследований, P.D. Colerige Smith (2003), пришел к выводу, что антибактериальная терапия не оказывает достоверного влияния на скорость закрытия венозной язвы и ее рецидив.

Высокую эффективность раневых покрытий при лечении венозных язв демонстрируют результаты ряда исследований (J. Hafner et al., 1999; P. Gloviczki et al., 2001; V. Falanga et al., 2003). В то же время, высокая стоимость импортных расходных материалов ограничивает их широкое внедрение в практику российского здравоохранения.

Большую роль при лечении венозных язв играет объективный анализ исходного местного статуса и его динамики в процессе лечения. При этом, мониторинг раневого процесса с помощью цитологического анализа и биохимии раневого экссудата не нашел реального прикладного значения (J. Hafner et al., 1999; V. Falanga, 2003). Вот почему большинство специалистов считают необходимым стандартизацию клинических визуальных критериев венозных язв, а также разработку специальных клинических тестов.

Отдельного обсуждения заслуживает лечение 8-10% венозных язв, полностью рефрактерных к традиционной терапии (W. Schmeller et al., 1999). Ряд авторов, предполагают, что торпидное течение раневого процесса у таких больных может быть связано с системными иммунологическими нарушениями, коррекция которых должна улучшить результаты лечения (J. Hafner et al., 1999; G. W. Schmid-Schonbein, F. Granger, 2003). Вместе с тем, объективного подтверждения этой гипотезы пока еще получено не было.

И, наконец, принципиальное значение имеет непрекращающаяся дискуссия о возможности эффективного лечения венозных трофических язв вне хирургического стационара.

Таким образом, основной целью настоящей работы явилась разработка эффективной программы комбинированного (системного и местного) консервативного лечения венозных язв нижних конечностей в амбулаторных условиях.

В соответствии с поставленной целью нам предстояло решить следующие задачи:

1. Разработать критерии, позволяющие объективно оценить исходное состояние венозной язвы и окружающих тканей, а также ее динамику в процессе лечения.

2. Изучить эффективность, обосновать необходимость и определить показания к системной терапии венозных язв с использованием антибактериальных и венотонизирующих препаратов.

3. Оптимизировать программу местного лечения венозных язв с приоритетным использованием отечественных препаратов и раневых покрытий нового поколения.

4. Разработать методику оценки системного и местного иммунитета у больных с венозными язвами, а также оценить возможность его медикаментозной коррекции.

В диссертации представлен большой объем научных исследований, проведенных в клинике факультетской хирургии Российского государственного медицинского университета, руководимой академиком B.C. Савельевым. Ряд разделов работы выполнен совместно с сотрудниками кафедры факультетской хирургии РГМУ, научно-исследовательских лабораторий и отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (кандидатом медицинских наук В.М. Куликовым - отделение ультразвуковой диагностики и ударноволновой литотрипсии, старшим научным сотрудником И.А. Золотухиным и ведущим научным сотрудником Л.И. Богданец). А так же совместно с ГНЦ Института иммунологии МЗРФ, лабораторией активации иммунитета (заведующий лабораторией проф., д.м.н. Р.И. Атуллаханов, ведущий научный сотрудник кандидат физико-математических наук А.В. Пичугин).

Научная новизна: Впервые исследована возможность применения балльных и аналогово-визуальных шкал для объективной оценки местного статуса у больных с трофическими язвами венозной этиологии. Доказано диагностическое и прогностическое значение толщины фасции голени и плотности подкожно-жировой клетчатки, измеряемых с помощью ультрасонографии. Впервые исследованы системный и местный иммунный статус, а также некоторые иммунологические маркеры, отражающие возможность заживления венозной язвы. Изучены возможности системной антибактериальной и венотонизирующей терапии в комплексном лечении венозных язв. Доказана эффективность последней по критерию цена/качество. Исследована эффективность нового отечественного антисептического препарата на основе лантана и сетчатого раневого покрытия с различными лекарственными наполнителями.

Практическая значимость: В клиническую практику внедрена программа амбулаторного лечения трофических язв венозной этиологии, основанная на рациональном сочетании системных и местных лекарственных препаратов, а также специальных раневых покрытий. Предложена методика объективной оценки венозного и местного статуса на основании системы баллов, а также визуально-аналоговых шкал. Разработана методика оценки выраженности местного воспалительного процесса с помощью ультразвукового измерения толщины фасции голени. Предложена схема применения системной терапии венозных трофических язв с использованием антибактериальных и венотонизирующих препаратов. Апробированы и внедрены в практику лечения венозных трофических язв новый отечественный антисептический препарат эплан® и многоцелевое раневое покрытие воскопран®. Разработана и внедрена в клиническую практику методика оценки иммунного статуса и варианты его коррекции у пациентов с венозными язвами, рефрактерными к стандартной терапии.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на 14 Международной конференции ангиологов и сосудистых хирургов, г.Ярославль, 2003; Международном хирургическом конгрессе, г. Москва, 2003, научно-практической конференции кафедры факультетской хирургии им. С. И. Спасокукоцкого с курсами сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии, анестезиологии и реаниматологии совместно с научными лабораториями ангиологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, биохимии, внутрисердечных и контрастных методов исследований Российского государственного медицинского университета и сотрудников городской клинической больницы №1 им. Н. И. Пирогова г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 статей в журналах и сборниках, 8 тезисов докладов, получено положительное решение о выдаче патента РФ № 2003107786/14 от 24.03.2003.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав-разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Рукопись имеет 123 страниц текста, включая 45 рисунков и 13 таблиц. Библиография включает 109 наименований.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Журавлева, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Адекватная диагностика и рациональное использование средств эластической компрессии, специальных раневых покрытий, системных и местных препаратов позволяют эффективно лечить трофические язвы венозной этиологии в амбулаторных условиях. При этом, выраженность и глубину трофических нарушений кожи, а также динамический мониторинг течения раневого процесса позволяет осуществлять ультрасонография, с измерением плотности подкожной жировой клетчатки и толщины фасции голени.

2. Антибиотик широкого спектра действия в комбинации с производными имидазола, назначаемые коротким курсом (7-10 дней) является оптимальным методом деконтаминации венозной трофической язвы и купирования явлений острого индуративного целлюлита.

3. Системные венотонизирующие препараты с поливалентным механизмом действия достоверно ускоряют заживление венозных трофических язв, улучшают состояние кожных покровов, а так же повышают качество жизни пациентов.

4. Рациональное использование современных антисептических препаратов и многоцелевых раневых покрытий способствуют более быстрому закрытию венозных трофических язв при минимальном риске побочных реакций.

5. Длительно незаживающие венозные трофические язвы вызывают нарушения системного и местного иммунитета, которые в свою очередь пролонгируют и утяжеляют течение раневого процесса. Коррекция иммунологических нарушений возможна с помощью системных и местных иммуномодуляторов, оптимизирующих течение раневого процесса.

Практические рекомендации

1. Бальная оценка, аналогово-визуальные шкалы, планиметрия и измерение толщины фасции голени позволяют объективно оценивать выраженность воспалительной реакции мягких тканей голени у больных с активными венозными трофическими язвами. В частности увеличение толщины фасции голени свыше 2 мм свидетельствует об активной перефокальной воспалительной реакции. Уменьшение этого показателя отражает эффективность проводимого лечения.

2. Острый индуративный целлюлит, сопровождающийся болевым синдром и гиперемией кожных покровов, является признаком микробной контаминации трофической язвы. В этой ситуации необходимо применение антибактериальной терапии, проводимой в течение 7-10 суток и включающей комбинацию системного антибиотика широкого спектра действия (для перорального или парентерального приема) и препарата имидазолового ряда (метронидазол и др.).

3. Во второй и третьей фазах раневого процесса наряду с эластической компрессией целесообразно назначать флебопротекторы, которые улучшают флебогемодинамику и лимфообращение и тем самым ускоряют репаративные процессы, а также предупреждают рецидив трофической язвы в последующем. Продолжительность приема флебопротекторов должна составлять 3-6 месяцев. С учетом необходимости длительного приема предпочтение следует отдавать препаратам с высокой биодоступностью и хорошей переносимостью, в частности микронизированому диосмину.

4. Во второй фазе раневого процесса с целью оптимизации местных регенераторных реакций, защиты грануляций и неоэпителия, а также для профилактики микробной контаминации трофической язвы целесообразно использовать местные антисептические препараты.

Предпочтение следует отдавать мазям, сохраняющим влажную среду и поддерживающим нейтральные или слабо-щелочные значения рН.

5. Сетчатые раневые покрытия с дополнительными лекарственными наполнителями целесообразно использовать в случаях слабой или умеренно выраженной экссудации. При этом выбор лекарственного компонента зависит от состояния трофической язвы и индивидуальной переносимости.

6. Длительно незаживающие и многократно рецидивирующие трофические язвы венозной этиологии, плохо отвечающие на комбинированную терапию, свидетельствуют о нарушении иммунного статуса. В такой ситуации в программу консервативного лечения целесообразно включать местные и системные иммуномодуляторы.

7. При отсутствии положительного эффекта от комплексной консервативной терапии, включающей эластическую компрессию, системные и местные средства, а также иммуномодуляторы в течение 2-3 месяцев необходимо ставить показания к хирургическому вмешательству.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Журавлева, Ольга Владимировна, 2004 год

1. Богачев В.Ю. Влияние микронизированного диосмина (детралекс) на заживление венозных трофических язв. /Богачев В.Ю., Богданец Л.И., Голованова О.В., и др. //Ангиология и сосудистая хирургия.- 2002.-№8.- с. 47-52.

2. Богачев В.Ю. Местное лечение венозных трофических язв. / Богачев В.Ю, Богданец Л.И, Кириенко А.И, и др. //Consilium medicum.- 2001.-№2.- с.45-50.

3. Богачев В.Ю. Новые Российские перевязочные материалы в лечении венозных трофических язв. /Богачев В.Ю., Богданец Л.И., Перминов Д.В., и др. //Материалы международного хирургического конгресса. Москва.- 2003.

4. Богачев В.Ю. Патогенез и клинические проявления хронической венозной недостаточности нижних конечностей. /Богачев В.Ю, Золотухин И.А. // Флебология. Москва: Медицина, 2001.- с. 409-428.

5. Богданец Л.И. Консервативное лечение венозных трофических язв./ Богданец Л.И., Журавлева О.В., Брюшков А.Ю., и др. //Ангиология и сосудистая хирургия. Ярославль, 2003:-с.40-41.

6. Васютков В.Я. Трофические язвы стопы и голени. / Васютков В.Я., Проценко Н.В. // Москва: Медицина-1993.- с. 160.

7. Грибанова Е.В. Комплексное лечение больных с осложненными формами посттромбофлебитической болезни нижних конечностей. / Грибанова Е.В. // автореферат дисс. к.м.н. Самара.-2000.

8. Григорян А.В. Трофические язвы. / Григорян А.В., Гостищев В.К. Толстых П.И. // М.-1972.-С.208.

9. Жиров В.П. Применение хлоридных натриевых ванн в комплексном лечении трофических язв нижних конечностей. / Жиров В.П.,

10. Липницкий Е.М., Наговицын Е.С. // Вопр. курорт, физиотер. и леч. физич культуры.-1989.-№3.- с.57-9.

11. Кузнецов А.Н. Эндовидеохирургия в комплексном лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей. / Кузнецов А.Н. //автореферат дисс. канд. мед. наук.- Москва.- 2002.- с. 25.

12. Липницкий Е.М. Пред- и послеоперационное лечение трофических язв в условиях управляемой абактериальной среды. / Липницкий Е.М., Кайтуков В.Ч., Настенко В.Ф. и др. // Хирургия.- 1990.- № 11.- с. 73-76.

13. Липницкий Е.М. Применение иммобилизованных протеолитических ферментов для лечения трофических язв и гнойных ран. Иммобилизованные протеолитические ферменты в лечении гнойно-некротических процессов. /Липницкий Е.М. Новосибирск: 1981.- с. 55-60

14. Липницкий Е.М. Преемственное лечение хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими язвами, в поликлинике и стационаре. / Липницкий Е.М. //автореферат дисс. док. мед. наук, Москва.- 1987.

15. Москаленко Ю.А. Изучение динамики показателей иммунитета больных язвами голени. / Москаленко Ю.А. // Актуальн. вопросы иммунологии и иммунопатологии. Ростов-на-Дону.- 1976.- с.90-93.

16. Панцулая Г.Е. Лечение и реабилитация больных с трофическими язвами нижних конечностей, обусловленными хронической венозной недостаточностью. /Панцулая Г.Е. // Автореферат дис.кан.мед. наук,-М.-1983.- с.15.

17. Савельев В.С Трофические язвы. /Савельев В.С, Кириенко А.И, Богачев В.Ю, и др. //Флебология. Москва: Медицина, 2001.- с. 510-551.

18. Савельев B.C. Венозные трофические язвы. Мифы и реальность. /Савельев В.С, Кириенко А.И, Богачев В.Ю. // Флеболимфология.-2000.- №11.- с.5-10.

19. Хохлов A.M. Принципы патогенетического лечения варикозной болезни нижних конечностей, осложненной трофическими язвами. / Хохлов A.M. //Автореферат дисс. докт. мед. наук. Москва, 1989.

20. Яремин Б.И. // Применение тканевых компонентов с комплексами антисептиков в местном лечении язв и ран при заболеваниях сосудов // автореферат дисс. канд. мед. наук, Самара 2003,с. 204.

21. Angelides NS. Effect of oral pentoxifylline therapy on venous lower extremity ulcers due to deep venous incompetence. /Angelides NS, Weil von der Ahe, CA. //Angiology.- 1989.-№ 40.- p. 752-63.

22. Andersson E. Leg and foot ulcers. /Andersson E, Hansson C, Swanbeck G.// Acta Derm Venereol (Stockh).- 1984.-№ 64.- p.227-232.

23. Baker PG. Metronidazole in the treatment of chronic pressure sores and ulcers. /Baker PG, Haig G. //Practitioner.-1981.-№ 225.- p. 569-73.

24. Barry Wright J. Wound management in an era of increasing bacterial antibiotic resistance: A role for topical silver treatment. /Barry Wright J., Lam Kan, Burrell R.E.//Ajic.- 1998.-№ 6.- p.26.

25. Blair SD. Sustained compression and healing of chronic venous ulcers. /Blair SD, Wright DI, Backhous CM, at al. //BMI.-1988.-№ 297.- p.1159-1161.

26. Browse NL. The cause of venous ulceration. /Browse NL, Burnand KG. //Lancet.- 1982.-№ 2.- p. 243-5.

27. Browse ML. Diseases of the Veins. /Browse ML, Burnand KG, Lea Tomas ML. //London: Arnold, 1998.

28. Burnand KG. The management of chronic venous disorders of the leg: an evidenced-based report of an international task force. /Burnand KG. //Phlebology.- 1999.-№ 14 (Suppl 1:92).- p. 67.

29. Coleridge-Smith PD. Causes of venous ulceration: a new hypothesis. /Coleridge Smith PD, Thomas P, Scurr JH, at al. //Br Med J.-1988.-№ 296.-p. 1726-7.

30. Coleridge-Smith P. Sequential gradient pneumatic compression enhances venous ulcer healing: A randomized trial. /Coleridge-Smith P, Sarin S, Hasty J, at al. //Surgery.- 1990.-№ 108.- p.971-975.

31. Colerige-Smith P. From Skin Disorders to Venous Leg Ulcers: Pathophysiology and Efficacy of Daflon 500 mg in ulcer Healing. / Colerige Smith P. // Angiology.- 2003.- №54.-p.45-50.

32. Colgan MP. Oxpentifyline treatment of venous in the leg. /Colgan MP, Dormandy JA, Jones PW, at al. //BMJ.- 1990.- № 300.- p.972-975.

33. Dale JJ. A randomised double-blind placebo controlled trial of oxpentifylline in the treatment of venous leg ulcers. /Dale JJ, Ruckley CV, Harper DR, at al. //Phlebology.- 1995.-№ 1.- p. 917-18.

34. Dereure O. Leg ulcer healing with Daflon 500 mg treatment. /Dereure O., Guilhou J.J., Marxin L. //Phlebology.- 1995.-№ 10.-p. 1113-5.

35. Ebbeskog B. Leg and foot ulcer patients. Epidemiology and nursing care in an urban population in south Stockholm, Sweden. /Ebbeskog B, Lindholm C, Ohman S. //Scand J Prim Health Care.- 1996.- №l4.-p.238-243.

36. Fox J.A. A method of venous ulcer therapy used in the united kingdom . /Fox J.A //Symposium in Munich on 22nd January 1983.

37. Franks PJ. Perceived health in a randomized trial of single and multilayer bandaging for chronic venous ulceration. /Franks PJ, Bonsanquet N, Brown D. //Phlebology.- 1995.-№ 1.- p.17-19.

38. Gerlach H.E. Introducing controlled outpatient management of deep venous thrombosis: a feasibility study with 827 patients. /Gerlach H.E., Blattler W. //Phlebologie.- 2002.-№ 31.- p. 77-84.

39. Gilchrist B. The bacteriology of chronic venous ulcers treated with occlusive hydrocolloid dressings. /Gilchrist B, Reed C. //British Journal of Dermatology.- 1989.-№ 121.-p. 337-344.

40. Ginsberg J.S. Prevention and treatment of postphlebitic syndrome. Results of a 3-part-study. /Ginsberg J.S., Hirsh J., Julian J., at all. //Arch Intern Med.- 2001.-№ 161.- p. 2105-09.

41. Gloviczki P. Handbook of venous disorders. / Gloviczki P., Yao James S.T. // London: ARNOLD-2001.- p. 73-9.

42. Graves J.W. Martorell hypertensive leg ulcer: case report and concise review of the literature. //Graves J.W., Morris J.C., Sheps S.G. // J Human Hypertension.- 2001.-№ 15.- p. 279-83.

43. Greaves MW. Double blind trial of zinc sulphate in the treatment of chronic venous leg ulceration. /Greaves MW, Ive FA. //Br J Dermatol.-1972.- № 7.-p. 632-4.

44. Guest M. Randomized clinical trial of varicose vein surgery with compression versus compression alone for the treatment of venous ulceration. /Guest M., Smith J.J., Tripuraneni G., et all. //Phlebology.-2003.-№ 18.-p. 130-136.

45. Guilhou JJ. Efficacy of Daflon 500 mg in venous leg ulcer healing : A double blind, randomized, controlled versus placebo trial in 107 patients. /Guilhou JJ, Dereure O, Marzin L, at al. //Angiology.- 1997.-№ 48.- p.77-85.

46. Hafner J. Management of leg ulcers. /Hafner J., Ramelet A.A., Schmeller W., at al. // Curr Probl. Dermatol. Basel. Karger.-1999.- № 27.- p. 4-7.

47. Hamer C. Patients' perceptions of chronic leg uncerations; in Harding KG (ed). /Hamer C, Cullum NA, Roe ВН. // Proceedings of the 2nd European.

48. Hansson C. The effects of cadexomer iodine paste in the treatment of venous leg ulcers compared with hydrocolloid dressing and paraffin gauze dressing. /Hansson C, Persson L-M, Stenquist B, et al. //Int J Dermatol.- 1998.-№ 37.- p. 390-6.

49. Hobbs S.D. The Utilisation of Superficial Venous Surgery for Chronic Venous I nsufficiency b у t he U К A sian P opulation. / Hobbs S .D., S am R., Rehman A., et all. //European Journal of Vascular and Endovascular Surgery.- 2003.-№ 3.- p.322-4.

50. Horakova MA. Ulceres de jambe d'origine veineuse : Indications pour les bas de compression? /Horakova MA, Partsch H. //Phlebologie.- 1994.-№ 47.- p.53-57.

51. Hutchinson J. Wound infection under occlusive dressings. /Hutchinson J, McGuckin M. //Journal of Hospital Infection.- 1991.-№ 17.- p. 83-94.

52. Ibbotson SH. The effect of aspirin on haemostatic activity in the treatmentof chronic venous leg ulceration. /Ibbotson SH, Layton AM, Davies JA, at al. //Br J Dermatol.- 1995.-№ 132.- p. 422-6.

53. Jawien A. The Influence of Environmental Factors in Chronic Venous Insufficiency. / Jawien A. //Angiology.- 2003.-№ 1.- p. 19-31.

54. Jones PH. Treatment of anaerobically infected pressure sores with topical metronidazole. /Jones PH, Willis AT, Ferguson IR. //Lancet.- 1978.-№ 1.-p.214.

55. Jonker M.J. The Oedema-Protective effect of lycra support stocking. /Jonker M.J., Boer E.M., Ader H.J., at all. //Dermatology.- 2001.-№ 203.-p.294-98.

56. Kjaer M.L. Does the Pattern of Venous Insufficiency Influence Healing of Venous Leg Ulcers after Skin Transplantation? /Kjaer M.L., Jorgenses В., Karlsmark Т., et all. //European Journal of Vascular and Endovascular Surgery.- 2003.-№ 6.- p. 562-7.

57. Koksal C. Combination of hydrocolloid dressing and medical compression stocking versus Unnas boot for the treatment of venous leg ulcers. /Koksal C., Bozkurt A.K. //Swiss Med Weekly.- 2003.-№ 133.- p. 364-68.

58. Knighton DR. Stimulation of repair in chronic, nonhealing, cutaneons ulcers using platelet derived wound healing formula. /Knighton DR, Ciresi K, Fiegel VD, et al. //Surg Gynecol Obstet.- 1990.-№ 170.- p. 56-60.

59. Layton AM. Randomised trial of oral aspirin for chronic venous leg ulcers. /Layton AM, Ibbotson SH, Davies JA, at al. //Lancet.- 1994.-№ 344.- p. 164-5.

60. Levy E. Venous leg ulcer: a costly disease for French society. Results from a prospective medicoeconomic observational study. /Levy E., Levy P. //Phleblolgy.- 2001.-№ 35.- p. 11-15.

61. Li YQ. IL-10 and GM-CSF expression and the presence of antigen-presenting cells in chronic venous ulcers. / Li YQ, Doyle JW, Roth TP, at al. //J Surg. Res.-1998.- № 79 (2).-p. 128-35.

62. Lindholm С. Leg and foot ulcers. /Lindholm C, Bjellerup M, Christensen OB, at al // Acta Derm Venereol (Stockh).- 1992.-№ 72.-p.224-226.

63. Loots MA. Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers versus acute wounds. /Loots MA, Lamme EN, Zeegelaar J, at al. //J Invest Dermatol.- 1998.- № 111 (5).-p. 850-7.

64. Lyon RT. Clinical benchmark for healing of chronic venous ulcers. Venous Ulcer Study Collaborators. /Lyon RT, Veith FJ, Bolton L, at al. //Am J Surg.- 1998.-№ 176.- p. 172-5.

65. MacKenzie R.K. A comparison of Patients who Developed Venous Leg Ulceration Before and After their 50th Birthday. /MacKenzie R.K., Brown D.A., Allan P.L., et all. //European Journal of Vascular and Endovascular Surgery.- 2003 .-№ 2.- p. 176-8.

66. Mayrowitz HN. Effects of compression bandaging on the leg pulsatile blood flow. /Mayrowitz HN, Larsen PB. //Clin. Physiol.- 1997.-№ 17.- p. 105-117.

67. Mayer W. Abheilung unter konservativer Therapie. /Mayer W, Jochmann W, Partsch H. //Eine Prospektive.- 1994.-№ 144.- p.250-252.

68. McCollum CN. Oxerutins in the prevention of recurrence in chronic venous ulceration: randomised controlled trial. /McCollum CN. //Br J Surg.- 1991.-№78.- p. 1269-70.

69. McDaniel H.B. Recurrence of chronic venous ulcers on the basis of clinical, etiologic, anatomic, and pathophysiologic criteria and air plethysmography. /McDaniel H.B., Marston W.A., Farber M.A., et all. //J Vase Surg.- 2002.-№35.- p. 723-8.

70. Meyer F.J. Randomized clinical trial of three-layer paste and four-layer bandages for venous leg ulcers. /Meyer F.J., McGuiness C.L., Lagattolla N.R., et all. //Br. J. Surg.- 2003.-№ 90.- p. 934-40.

71. Messmer K. Microcirculation in chronic venous insufficiency. / Messmer K. // Karger, 1999.-p. 117-9.

72. Myers MB. Zinc and the healing of chronic leg ulcers. /Myers MB, Cherry G. //Am J Surg.- 1970.-№ 120.-p.77-81.

73. Nelzen O. The prevalence of chronic low-limb ulceration has been underestimated. Result of a validated population questionnaire. /Nelzen O, Bergqvist D, Lindhagen A. //Br J Surg.- 1999.-№ 83.- p.255-258.

74. Nicoloff A.P. Compression treatment of chronic venous disorders. / Nicoloff A.P., Moneta G.L., Porter J. M. // Handbook of venous disorders.1999.- p.303-9.

75. Partsch H. Does thigh compression improve venous haemodynamics in chronic venous insufficiency? / Partsch H, Menzinger G, Borst-Krafek В., at al. // J Vase. Surg.- 2003.- № 36.-p.948-52.

76. Pappas PJ. Role of leukocyte activation in patients with venous stasis ulcers. / Pappas PJ, Fallek SR, Garcia A, at al. //J Surg. Res.-1995.- № 59 (5).-p. 553-9.

77. Philip G. The microbiology of acute and chronic wounds. /Philip G. Bowler, Barry J. Davies. //Wounds.- 1999.-№ 11(4).- p. 72-78.

78. Phillips A. Venous leg ulceration: evaluation of zinc treatment, serum zinc and rate of healing. /Phillips A, Davidson M, Greaves MW. //Clin Exp Dermatol.- 1997.-№ 2.- p. 395-9.

79. Philips T.J. Current approaches to venous ulcers and compression. /Philips T.J. //Dermatol Surg.- 2001.-№ 27.- p. 611-621.

80. Phillips Tania J. Leg ulcers. /Phillips Tania J., Dover Jeffrey S. //American Academy of Dermatology.- 1991.-№ l.-p. 6:25.

81. Pinney E. Human three-dimensional fibroblast cultures express angiogenic activity. /Pinney E., Liu K., Sheeman В., at all. //Cellular physiology.2000.-№ 183.-p. 74-82.

82. Powell CC. Chronic venous insufficiency is associated with increased platelet and monocyte activation and aggregation. / Powell CC, Rohrer MJ, Barnard MR, at al. // J Vase. Surg.- 1999.- № 30.- p. 844-51.

83. Ramelet A.A Phlebology the guide. / Ramelet A.A, Monti M. // Masson, Paris, 1999.-p. 167-173.

84. Roztocil K. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency. / Roztocil K., Stvrtinova V., Strejcek J. // Int. Angiolog.2003.- №31.- p.22-4.

85. Ruckley C.V. Treatment of venous ulceration: compression therapy. /Ruckley C.V. //Phlebology.- 1999.-№ 7.- p. 22-6.

86. Rudofsky G. Intravenous prostaglandin El in the treatment of venous ulcers a double-blind, placebo-controlled trial. /Rudofsky G. //Vasa Suppl.- 1989.-№ 28.- p. 39-43.

87. Seshadri Raju. Venous leg ulcer: surgical versus and nonsurgical treatments. /Seshadri Raju. //Phleblolgy.- 2001.-№ 35.- p. 6-10.

88. Schmid-Schonbein G.W. Molecular basis for microcirculatory disorders. / Schmid-Schonbein G.W., Caranger D.N. // Springer, 2003.- p. 307-16.

89. Schmeller W. Shave therapy for recalcitrant venous ulcers. / Schmeller W., Hafner J., Ramelet A.A. // Management of leg ulcers. KARGER-1999.-p. 195-203.

90. Schwartzberg J. B. Stasis in venous ulcers: a misnomer. /Schwartzberg J. В., Kinsner R.S. //Dermatol Surg.- 2000.-№ 26(7).- p. 683-4.

91. Smith PD. Neutrophil activation and mediators of inflammation in chronic venous insufficiency. / Smith PD. // J Vase. Res.-1999.- № 1.- p.- 24-36.

92. Stuck J. The pathophysiology of venous ulceration. /Stuck J. //Scope

93. Phlebol Lymphol.- 1995.-№ 3.- p. 12-5.

94. Takase S. Leukocyte activation in patients with venous insufficiency. /

95. Takase S, Schmid-Schonbein G, Bergan JJ. // J Vase. Surg.-1999.- № 30.-p.- 148-56.

96. Taylor S. Treating chronic venous ulcers. /Taylor S., Hoile A. //Leg Ulcers Supplement Nursing Times.- 1986.-№ 82:22.- p. 33-37.

97. The Alexander House Group. Consensus paper of venous leg ulcers. //Phlebology.- 1992.-№ 7.-p.48-58.

98. Torrance C. The physiology of wound healing. / Torrance C.// Wound care in accident and emergency.- London: J&J Ltd., 1985.-p. 1-3.

99. Uitto J. Fibroblasts, extracellular matrix and clinical disease. / UittoJ.// Dermatology 2000: Progr. And abstr. Of the Int. Congr., Vienna 18-21 May1993. London, 1993.-p. 165.

100. Veraat J. Clinical aspects of compression therapy. /Veraat J. //Thesis, Maastricht 1997.

101. Werner-Schlenzka H, Treatment of venous leg ulcers with topical iloprost: a placebo controlled study. /Werner-Schlenzka H, Kuhlmann RK. //Vasa.1994.-№ 23.- p. 145-50.

102. Wright J. Efficacy of topical silver against fungal burn wound pathogens. /Wright J.B., Lam K., Hansen D., et al. //Ajic.- 1999.-№ 4.- p.27.

103. Wright J.B. Wound management in an era of increasing bacterial antibiotic resistance: A role of topical silver treatment. /Wright J.B., Lam K., Burrell R.E. //Am J Infect Control.- 1998.-№ 572.- p.7.

104. Wayman J., Nirojogi V., Walker A., Sowinski A., Walker M. The cost effectiveness of larval therapy in venous ulcers. J of Tissue Viability, 2000, 10, 3, p.91-94/

105. Wollina U., Karte K., Herold C., Looks A. Biosurgery in wound healing -the r enaissance of m aggot therapy. J ournal E ur D ermatol V enereol, 2 000, 14, 4, p. 285-289.

106. Winter G. Some factors affecting skin and wound healing. In Bed-sore biomechanics./ Winter G., Kenedy R.M.// London, Macmillan.- 1976.- p. 319.