СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ S- И N- ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, доктор наук Мещерякова Светлана Алексеевна

• Мещерякова Светлана Алексеевна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Мещерякова Светлана Алексеевна

Введение

Список сокращений

Глава 1. Синтез и свойства N и С-производных пиримидин-2,4(Ш,3Я)-ди-онов (обзор литературы)

1.1. Синтез ^-производных пиримидин-2,4( Ш,3Я)-дионов

1.2.Синтез С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов

1.3.Функционализация N и С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов

1.4. Биологическая активность N и С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов

Глава 2. Синтез, структура и свойства тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (обсуждение результатов)

2.1. Синтез исходных соединений

2.1.1 Синтез пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, 2-хлорметилтиирана, #-(2-хлор-ацетил)аминов, Р-дикарбонильных соединений

2.1.2 Синтез и структура пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тие-тановый цикл

2.1.3 Синтез и структура пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тие-тан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы

2.2. Синтез, структура и свойства И-, С5 -замещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

2.2.1 Аминометилирование 6-метил- и 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дио-нов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

2.2.2 Взаимодействие 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы, с алкил- и алкенилгалогенидами

2.3. Синтез, структура и свойства производных 2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тие-

тан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

2.3.1 Синтез этиловых эфиров и солей 2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

2.3.2 Синтез ^-(аминооксоэтил)производных 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксо-тиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов

2.3.3 Синтез и структура ^-ацетанилидпроизводных 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1 -оксотиетан-3-ил)- и 3 -(1,1 - диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов

2.3.4 Синтез и свойства оксимов, гидразонов #-(4-ацетилфенил)ацетамидов 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-ме-тилпиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов

2.4. Синтез, структура и свойства ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов

2.4.1 Синтез и изомерия ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов

2.4.2 Взаимодействие ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотие-тан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, с арилальдегидами и ке-тонами

2.4.3 Взаимодействие ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, с Р-дикарбонильными соединениями

2.4.4 Взаимодействие ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, с ангидридами и хлорангидри-

дами моно- и дикарбоновых кислот

2.4.5 Взаимодействие ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-

ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, с малеимидами

2.5. Синтез и свойства 6-аминопроизводных 1,3-диметил-, 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1 -оксотиетан-3-ил)- и 1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов

2.5.1 Синтез 6-аминопроизводных 1,3-диметил-, 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксо-тиетан-3-ил)- и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов

2.5.2 Синтез и гетероциклизация 6-амино-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Общие положения

3.2. Методики синтеза исходных соединений

3.3. Методики синтеза тиетан-, 1-оксотиетан- и 1,1-диоксотиетанпроизводных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов

3.4. Методики синтеза аминометилпроизводных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

3.5. Методики синтеза солей и N1 -алкилпроизводных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

3.6. Методики синтеза эфиров и солей 2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тие-тан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

3.7. Методики синтеза N1 -ацетамидпроизводных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы

3.8. Методики синтеза оксимов, гидразонов ^(4-ацетилфенил)-2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1 -ил]ацетамидов, содержащих тиетано-

вый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы, и их функциональных

производных

3.9. Методики синтеза ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, и их производных

3.10. Методики синтеза 6-аминозамещенных 1,3-диметил-, 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1 -оксотиетан-3-ил)- и 1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,3Я)-

дионов и их производных

Глава 4. Исследование биологической активности новых Б и N производных пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов

4.1. Общие положения

4.2. Гипотензивная активность

4.3. Антиокислительная активность

4.4. Противомикробная и противогрибковая активности

4.5. Психотропная активность

4.6. Бронхолитическая активность

4.7. Токсичность тиетансодержащих пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов

Выводы

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ S- И N- ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Создание новых высокоэффективных и малотоксичных отечественных лекарственных средств остается одной из важнейших проблем фармацевтической науки. Перспективным направлением решения данной проблемы является разработка новых лекарственных средств на основе гетероциклических соединений - самой многочисленной группы природных и синтетических веществ с разнообразной биологической активностью.

До начала наших исследований в литературе отсутствовали сведения о (тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионах. Выбор в качестве базовых объектов пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов основывался на широком диапазоне их реакционной способности и родстве с биогенными веществами живых организмов. Пиримидиновый цикл в качестве структурного фрагмента присутствует в молекулах многих природных биологически активных соединений, в частности, в алкалоидах, витаминах, нуклеозидах, нуклеотидных коферментах, на их основе успешно синтезируются новые противоопухолевые, противовирусные, иммуномодулирующие, гипотензивные, противомикробные, противогрибковые, снотворные, антиоксидантные и другие лекарственные вещества. В настоящее время в медицине применяются фторурацил, тегафур, хлорэти-ламиноурацил, зидовудин, фосфазид, идоксуридин, метилурацил, пентоксил, оротат калия, урапидил и другие препараты.

Противовоспалительные, инсектицидные, седативные свойства производных тиетана также делают их перспективными объектами для исследований. В то же время возможность окисления сульфидной серы до сульфоксид-ной или сульфоновой позволяет варьировать мембранотропные свойства молекулы, которые во многих случаях определяют фармакологическую активность, фармакокинетику и токсичность лекарственных средств.

Учитывая вышеперечисленные обстоятельства, синтез структур, сочетающих пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионовый и тиетановый фрагменты, изучение их

химических и биологических свойств является перспективным и актуальным.

Степень разработанности темы исследования. Несмотря на множество исследований по разработке методов синтеза и изучению биологической активности N и С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов ненуклеозид-ной природы, синтезу ^-гетерилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов посвящено незначительное количество публикаций. В литературе встречаются сообщения о синтезе #7-(тиетан-2-ил)производных тимина [М Nishzono et а1. 2007, N. Nishzono et а!. 2011], однако производные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащие фрагменты тиетан-3-ила, 1-оксо- и 1,1-диоксотитетан-3-илов, до настоящего времени остаются неизученными как в плане способов получения, так и в аспекте синтетических возможностей.

Цель и задачи исследования. Разработка методов синтеза новых тие-тансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, изучение их химических, биологических свойств и создание на их основе потенциальных высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств.

Задачи исследования:

1. Исследование реакций производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлор-метилтиираном в протонных растворителях. Определение направлений тие-танилирования производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.

2. Разработка методов синтеза реакционноспособных производных #-(тиетан-3-ил)-, #-(1-оксотиетан-3-ил)-, Ж-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.

3. Исследование химических свойств производных #-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1, 1 -диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с целью разработки методов синтеза новых структур.

4. Установление структуры впервые синтезированных производных пирими-дин-2,4(1Н,3Н)-диона и их возможных изомеров с помощью совокупного применения спектральных методов анализа, изучение их физико-химических свойств.

5. Проведение биологического скрининга впервые синтезированных соедине-

ний и отбор потенциальных лекарственных средств для дальнейших углубленных исследований. Установление закономерностей зависимости «структура-активность» .

6. Создание перспективных органических синтонов для синтеза новых биологически активных производных пиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона, разработка нормативной документации на их производство.

Научная новизна. Впервые систематически исследованы реакции производных пиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях и установлено, что протекает тииран-тиетановая перегруппировка с образованием И-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов, а в случае 2-(метилтио)пиримидин-4(3Я)-она - смеси продуктов О - и И3-тиетанилирования. Показана возможность комплексного использования методов 2D спектроскопии ЯМР для определения направления тиетанилирования пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов, которое зависит от строения заместителей в положениях С2, С5и С6 пиримидинового цикла.

Изучены реакции окисления впервые синтезированных И-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов и определено, что в зависимости от избытка окислителя и длительности процесса образуются И-(1-оксотиетан-3-ил)- или N-(1, 1 -диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионы.

Исследована реакционная способность новых структур - И-(тиетан-3-ил)-, И-(1-оксотиетан-3-ил)-, И-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов - в реакциях аминометилирования и алкилирования. Установлено, что введение тиетанового цикла приводит к снижению реакционной способности пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов, в то же время пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионы, содержащие окисленный тиетановый цикл, менее реакционноспособны в реакциях аминометилирования по сравнению с тиетанпроизводными, а в реакциях алкилирования (с алкил-, алкенил- и бензилгалогенидами, И-(2-хлор-ацетил)аминами и этил-2-хлорацетатом) их реакционная способность существенно не отличается. Показано, что при аминометилировании образуются С5-аминометилпроизводные, а при использовании избытка пиперазина - С5 И1-

бис(аминометил)производные.

Показана возможность дальнейшей функционализации впервые синтезированных тиетансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона. Осуществлен синтез гидразонов и оксимов ^(4-ацетилфенил)ацетамидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов. Показана реакционная способность тиоамидной группы тиосемикарбазонов в синтезе тиазолов по Ганчу, тиазолидинов и тиадиазолинов.

Исследованы реакции гидролиза, аминолиза и гидразинолиза этил-2-(тиетанилпиримидин-1-ил)ацетатов. Установлено, что этиловые эфиры легко гидролизуются под действием щелочей, в то же время они совершенно инертны по отношению к вторичным аминам, а гидразинолиз приводит к образованию соответствующих гетерилацетогидразидов.

Впервые изучены химические свойства ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1 -илов, в реакциях конденсации с карбонильными соединениями, ацилирования ангидридами и хлорангидридами кислот, присоединения к малеимидам и получены неизвестные ранее ацилгидразоны, ^^'-диацилгидразины, ^ацилгидразинил-сукцинимиды. Установлено, что взаимодействие ацетогидразидов с Р-дикарбо-нильными соединениями протекает региоселективно и в зависимости от структуры Р-дикарбонильной составляющей и степени окисления атома серы тиетанового цикла образуются ^ацилпиразолы, ^ацил-5-гидрокси-пиразолины или ацилгидразоны линейного строения.

Получены неописанные ранее 6-аминозамещенные 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)- и 1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы на основе нуклеофильного замещения атома хлора аминами, позволившие синтезировать новые ряды аминосодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов - 5-нитрозопроизводных, N-пиперазинозамещенных. На примере модельных 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-

дионов внутримолекулярной циклодегидратацией осуществлен синтез конденсированных трициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепи-но[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Я,3Я)-дионов.

Методами ЯМР изучена цис-транс-изомерия тиетан-1-оксидов, ЕД-изомерия ацетанилидов, ацетогидразидов, гидразонов на основе И-(4-ацетил-фенил)ацетамидов и ацетогидразидов, а также И-ацилгидразинил-сукцинимидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидро-пиримидин-1 -илов.

Выявлено, что биологическая активность в ряду синтезированных И-тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов зависит от степени окисления атома серы тиетанового цикла и строения заместителей в положениях 1, 5, 6 пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов.

Новизна работы подтверждена 7 патентами Российской Федерации на изобретение № 2449994, № 2485117, № 2485118, № 2487129, № 2536683, № 2539301, № 2539302.

Теоретическая значимость. В результате проведенных исследований создана теоретическая база перспективного направления синтеза высокоэффективных, малотоксичных биологически активных соединений на основе ти-етансодержащих пиримидинов.

Практическая значимость. Разработаны селективные методы синтеза новых структур - И-(тиетан-3-ил)-, И-(1-оксотиетан-3-ил)-, И-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов и их производных: И-алкил-, И-алкенил-, И-бензил-, И-(аминооксоэтил)-, И-ацетанилид-, И-(этокси-карбонилметил)-,

С6

-амино-, С5-аминометил-, С5,И1-бис(аминометил)-производных, а также производных И-(4-ацетилфенил)ацетамидов и ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропирими-дин-1-илов: оксимов, гидразонов, И-ацилпиразолов, И-ацил-5-гидрокси-пиразолинов, ИД-диацилгидразинов, И-ацилгидразинилсукцинимидов.

Предложен простой и эффективный метод синтеза конденсированных пиримидинсодержащих трициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов.

Разработан новый способ синтеза, позволяющий получать У(2-хлор-ацетил)амины, содержащие вторичные алициклические амины, в виде кристаллических веществ спектральной степени чистоты без дополнительной очистки.

Предложено использование метода спектроскопии ЯМР наряду с ме-

1 13

тодами ЯМР 1Н и ЯМР 13С для подтверждения окисления У(тиетан-3-ил)производных до тиетан-1-оксидов и тиетан-1,1-диоксидов, который позволяет также определить направление тиетанилирования пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, методов NOESY и ЯОЕБУ 2D ЯМР для установления пространственных форм ^-ацетамидов, гидразонов ^-ацетанилидов, ^У-диацил-гидразинов.

Синтезировано и охарактеризовано 290 неописанных ранее производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, среди которых найдены перспективные биологически активные, относительно безвредные и практически нетоксичные соединения, обладающие антиокислительной, гипотензивной, психотропной, бронхолитической, противомикробной и противогрибковой активностями, которые находятся на уровне или превосходят действие применяемых в медицине препаратов.

5-Гидрокси-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион и 6-метил-5-(морфолин-4-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям в качестве эффективных антиоксидантов, ряд У(4-ацетилфенил)ацетамидов, Уацил-5-гидроксипиразолинов и ^У-диацилгидразинов тиетансодержащих пирими-дин-2,4(1Н,3Н)-дионов - в качестве потенциальных противомикробных и противогрибковых лекарственных средств. Продолжается углубленное изучение гипотензивной активности 6-метил-3-(1 -оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и У-[(5-бром-2-гидроксифенил)метилен]-2-[6-метил-2,4-

диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]ацетогидразида с целью разработки на их основе гипотензивных лекарственных препаратов.

Разработаны лабораторные регламенты на производство 8 новых перспективных синтонов - 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4-диона (ЛР 01963597-89.01-11), 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4-диона (ЛР 0196359789.02-11), 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (ЛР 01963597-09.01-13), 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (ЛР 01963597-09.02-13), Щ4-ацетилфенил)-2-[6-метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1 -ил]ацетамида (ЛР 0196359709.01-15), 1-(тиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (ЛР 0196359709.02-15), этил-2-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацил-1-ил]ацетата (ЛР 0196359709.03-15), этил-2-[3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацил-1-ил]ацетата (ЛР 01963597-09.04-15).

Представленные в диссертационной работе методы синтеза, спектральные характеристики новых производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, результаты изучения их биологической активности используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на кафедрах общей химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, в центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, на кафедре органической и биоорганической химии ГБОУ ВПО БашГУ, в лаборатории физико-химических методов анализа ФГБУН УфИХ РАН, на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ университета Минздрава России, на кафедре фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России, на кафедре фармацевтической химии ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, в ООО МИП «Лаборатория создания лекарственных средств» (г. Уфа). Ряд соединений представил научный и коммерческий интерес для ООО «НПО «МедФармСинтез»» (г. Уфа).

Методология и методы исследования. Методологическая основа построена на информационном поиске и анализе работ зарубежных и отечественных ученых в области синтеза и исследований биологической активности

производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона и аминотиетана. При выполнении работы использованы современные методы органического синтеза, выделения, определения чистоты веществ. Структуры соединений доказаны комплексным использованием спектральных методов - ИК спектроскопии, спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н, 13С, 15К, 2D ЯМР, масс-спектрометрии, рентгеноструктурно-го анализа.

Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» № государственной регистрации 01200707996.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основные закономерности и направление тиетанилирования производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона, 2-(метилтио)пиримидин-4(3Я)-она в реакциях с 2-хлорметилтиираном.

2. Методы синтеза И1- и

С5

-производных,

С6

-аминозамещенных И-(тиетан-3-ил)-, И-(1-оксотиетан-3-ил)-, И-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов.

3. Спектральные характеристики и структура впервые синтезированных производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона и их возможных изомеров.

4. Результаты фармакологических испытаний, установленные закономерности зависимости «структура-активность».

5. Разработанные органические синтоны и их применение в синтезе новых биологически активных производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона.

Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивалась современными методами химического синтеза, комплексом физических, физико-химических, биологических и статистических методов исследования. Результаты биологических исследований статистически достоверны и обоснованы достаточным объемом выборочных совокупностей.

Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях и конгрессах различного уровня: International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Kazan, 2011), IV, V Международных научно-практических конференциях «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011, 2012), Всероссийских научных конференциях с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразо-вания» (Москва, 2012, 2014), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012), IV Всероссийском научно-практическом семинаре с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012), III, IV Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012, 2014), XX Юбилейном Российском нацшнальном конгрессе «Челoвек и лекарство» (Москва, 2013), IX, X Всероссийских конференциях по органической химии «Химия и медицина» (Уфа, 2013, 2015), Кластере конференций по органической химии «0ргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), Третьей Международной научной конференции «Швые направления в химии гетерoциклических ^единений» (Пятигорск, 2013), Уральском научном Форуме «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014), Siberian winter conference «Current topics in Organic Chemistry» (Sheregesh, 2015).

Личный вклад автора состоит в выборе направления исследования, постановке цели и задач, разработке подходов к их решению, проведении синтезов, анализа и обобщения результатов химических экспериментов и биологических испытаний, доказательстве структур синтезированных соединений, формулировке выводов. Отдельные эксперименты выполнены совместно с аспирантами Мунасиповой Д.А., Фаттаховой И.Я. и Николаевой К.В. при непосредственном участии и руководстве автора. Автор является основным исполнителем написания статей и патентования разработок по теме диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности «14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия», пункту 1.

Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 71 публикации, из них: 22 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК Мино-брнауки РФ, 7 патентов РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора по методам синтеза и биологической активности N и С-функциональных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, обсуждения результатов, экспериментальной части, исследования биологической активности, выводов, списка цитированной литературы, включающего 351 источник. Диссертационная работа изложена на 388 страницах, содержит 90 схем химических реакций, 40 рисунков, 83 таблицы. В приложение включены избранные 2D спектры ЯМР, данные рентгеноструктурного анализа, результаты биологических испытаний.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГМДС - гексаметилдисилазан

ДБУ - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен

ДМФА - диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

РСА - рентгеноструктурный анализ

ТГФ - тетрагидрофуран

ТМС - триметилсилан

Т.пл. - температура плавления

ТСХ - тонкослойная хроматография

BSA - #,0-бис(триметилсилил)ацетамид

DIAD - диизопропилазодикарбоксилат

DMAP - 4-(диметиламино)пиридин

EDC - Лг'-(3-диметиламинопропил)-#-этилкарбодиимид

EG - этиленгликоль

HOBt - 1-гидроксибензотриазол

rt - комнатная температура

TFA - трифторуксусная кислота

TMG - 1,1,3,3-тетраметилгуанидин

TMSOTf - триметилсилилтрифторметансульфонат

и-TsOH - и-толуолсульфокислота

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА N И С-ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИН-2,4(Щ3Я)-ДИОНОВ (обзор литературы)

В последние годы во многих странах интенсивное развитие получают исследования, направленные на разработку методов синтеза новых функциональных производных пиримидина. Интерес к данным исследованиям в значительной степени определяется уникальными видами и широким спектром биологической активности соединений пиримидиновой природы, несомненно, связанными с ролью нуклеиновых оснований в процессах жизнедеятельности организма.

Так, фторурацил и его производные, совершившие переворот в химиотерапии злокачественных новообразований, являются антиметаболитами пири-мидиновых оснований. Производные урацила и тимина, содержащие различные заместители в пиримидиновом ядре, очень часто выступают в роли ингибиторов вирусспецифических ферментов. Например, идоксуридин является ингибитором ДНК-полимеразы и применяется в лечении вирусной инфекции герпеса [280]. Зидовудин (ретровир) и фосфазид - ингибируют обратную тран-скриптазу ВИЧ и используются для лечения ВИЧ-инфекций, а также в составе комбинированной антиретровирусной терапии [201].

В медицинской практике применяются 6-метилурацил, обладающий регенерирующей, анаболической и противовоспалительной активностью, в качестве стимулятора регенерации тканей, урапидил - для снижения артериального давления при гипертонических кризах, оксиметилурацил - как иммуностимулирующий препарат и др..

Таким образом, пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионовый фрагмент можно рассматривать в качестве перспективного фармакофора для синтеза новых высокоэффективных биологически активных веществ.

Структура пиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона - №Н кислоты является п-дефицитной и его химическая модификация в основном осуществляется введением заместителей в И1-, И3-, С5- и С-положения [193, 344].

В настоящем обзоре систематизированы и обобщены литературные данные за последние 15 лет по методам синтеза N и С-производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов ненуклеозидной природы введением заместителей по атомам азота и углерода пиримидинового цикла и основные направления их дальнейшей функционализации. Исследования биологической активности синтезированных соединений выделены в отдельный раздел.

1.1. Синтез ^-производных пиримидин-2,4(1#,3#)-дионов

Основными методами синтеза ^-производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов являются силильный метод, метод прямого алкилирования и ацилиро-вания в присутствии основных компонентов, реакция присоединения по Михаэлю, аминометилирование С5-производных.

Силильный метод синтеза (модификация реакции Гилберта-Джонсона) широко используется в синтезе ^-монозамещенных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов, так как позволяет в большинстве случаев исключить образование по-

13 1

бочных N N -дизамещенных производных. Так, N -производные получены при алкилировании предварительно силилированного урацила эквимольным количеством (арил)бутилбромидов при температуре 160°С без растворителя с выходами 26-40%, а также при алкилировании циннамилбромидом или этил-2-бромацетатом в 1,2-дихлорэтане с выходами 90-92% (схема 1.1) [89, 91, 278]. ^-Цианурацил и N -циантимин синтезированы взаимодействием 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидинов с бромцианом при нагревании (50-70°С) в бензоле в течение суток [94].

Алкилированием в условиях реакции Гилберта-Джонсона синтезированы ^-бензилпроизводные урацила, тимина [247, 248] и 5-(ариламино)-урацилов [72, 187] с выходами 65-87%. Реакции протекают при 3-кратном мольном избытке соответствующих бензилгалогенидов в 1,2-дихлорэтане в присутствии каталитических количеств 12, в случае 5-(ариламино)урацилов без добавления катализатора (схема 1.2). -Бензил-5-бромурацил с выходом 99% получен реакцией 2,6-дифторбензилбромида с предварительно обработанным

#,0-бис(триметилсилил)ацетамидом (BSA) 5-бромурацилом [173, 228].

Взаимодействие силилированных урацила, тимина, 5-бромурацила [112, 134] и 5-(фениламино)урацилов [25, 26, 114, 131] с феноксибензилбромидами, (бензоилокси)бензилбромидами в 1,2-дихлорэтане также приводит к образованию ^-(фенокси)-, ^-(бензоилокси)бензилпроизводных с выходами 60-82% (схема 1.2).

Схема 1.1

о

NH

Л.

Ph"^Br

N ^О

OSiMe,

N

RTT

Вг

^ "OSiMe3

Ph

О

вг-^т

О

OEt

NH

R = H, 2-Me, 3-Me, 4-Me

OEt

О

Схема 1.2

о

R

NH

N-4

С

R

OSiMe,

N

xi

fl-R1

О

R

NH

N^O

N OSiMe3

-R

R1

R = Н, Ме, Вг, №1Аг, ШВп, NHCH2Bn R1 = 3-С1, 4-С1, 2-М)2, 2,4,6-Ме3

R2 = 4-Ме, 3,5-Ме2; 3-С1, 2,4-С12; З-ОРЬ, 4-ОРЬ, 2-ОВг, З-ОВг, 4-ОВг

Силильным методом получен ряд Ы1-(алкокси)-, Ы7-(аллилокси)-, Ы1-(бу-тинилокси)-, Ы7-(бензилокси)-, Ы7-(арилокси)алкилпроизводных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов. При алкилировании 5-замещенных 2,4-бис(триметил-силилокси)пиримидинов эквимольным количеством аллилхлоралкиловых эфиров образуются исключительно Ы1 -монозамещенные (схема 1.3), тогда как

наличие в положении 6 метильной группы приводит к образованию наряду с

1 13

N -(аллилокси)алкилпроизводными и N N -бисизомеров, что объясняется сте-рическим влиянием заместителя (схема 1.4) [123].

У-[(Бут-3 -ин-1-илокси)метил]пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дион синтезирован взаимодействием силилированного урацила с 4-(метоксиметокси)бутином в 1,2-дихлорэтане и присутствии ВС13 [343] (схема 1.3).

В работе авторов [77] изучены реакции 2,4-бис-(триметилсилил)производных урацила и тимина с 2-(феноксиметил)-оксиранами в ДМФА, выходы целевых продуктов составили 41-57% (схема 1.3).

Схема 1.3

Я = Н, Ме, Вг, I; Я1 = РЬ, 4-С1-Р11; Я2 = Ме, Ег

Я3 = Н, 2-Ме, З-Ме, 4-Ме, 3,5-Ме2; 4-/-Ви, 4-гР, 4-Вг, 4-С1, 4-СК, 4-РИ, 4-СОгРг, 4-Ж)2

Схема 1.4

081Ме3 N

Я

о

Л,

о я

XX

Ме N 081Ме3 Я = Ме, Ег

N11 + гГ "О'

Т I Т

Ме" ^ О Ме^К ЧЭ

Я О

Я" о

1-[5-(Арилокси)пентил]урацилы образуются с выходами 62-83% при взаимодействии 2,4-бис(триметилсилил)урацила и его 5-замещенных при 160-180°С с 1-бром-5-(арилокси)пентанам (схема 1.3) [93, 291]. Аналогичным способом получены 1-[(бензилокси)метил]-5-(ариламино)урацилы [124], 1-[(арилокси)алкил]производные урацила и 6-метилурацила, содержащие в качестве алкилсоставляющей фрагменты этила, пропила, бутила, гексила, гептила, бут-2-ена [71, 92, 115], а также 1-[2-(бензоилфенокси-/ бензилфенок-си)этил]производные [74, 185].

Создание в 1989 году высокоэффективного ингибитора обратной тран-скриптазы ВИЧ-1 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимина (НЕРТ) и противовирусного средства 6-бензил-5-изопропил-1 -(этоксиметил)урацила (МКС-442, эмивирин) послужило началом синтеза целой серии их аналогов, в частности, алкилированием 5-алкилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих в положении 6 бензильные, фенилвинильные и тиофенильные фрагменты, в условиях силильной модификации реакции Гилберта-Джонсона. Синтез (алкенилокси)-, ^-(пропинилокси)метилпроизводных 6-(1-фенилвинил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и ^-[(циклопропилметокси)метил]-, N1-[(фенилалкокси)метил]-6-(арилметил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов осуществлен с использованием соответствующих бис(алкенилокси-/ алкини-локси-/ циклоалкокси-/ фенилалкокси)метанов в присутствии ТМС-трифлата [315, 325], У-(этокси)- и #?-(бензилокси)метилзамещенных 5-алкил-6-(арилметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов - с применением этил-/бензил-хлорметиловых эфиров в дихлорметане в присутствии каталитических количеств Bu4NI (тетрабутиламмоний йодид) [252], в ацетонитриле в присутствии каталитических количеств SnC14 [243] или в хлороформе с применением катализатора CsI [325] (схема 1.5).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мещерякова Светлана Алексеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алкилирование производных пиримидина сложными эфирами хлоруксус-ной кислоты / В.П. Кривоногов, Г.Г. Козлов, Е.А. Белая [и др.] // ЖОХ. -2004. - Т. 74. - С. 830-833.

2. Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, Г.Г. Козлова [и др.] // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - С. 1723-1726.

3. Аминометилирование пиримидинов / В.П. Кривогогов, Г.А. Толстиков, Ю.И. Муринов [и др.] // ЖОрХ. - 2000. - Т. 36. - С. 1253-1258.

4. Аналоги димефосфона. I. Синтез и строение некоторых арил- и ацилгидра-зонов димефосфона / Б.И. Бузыкин, В.Н. Набиуллин, Е.В. Миронова [и др.] // ЖОХ. - 2012. - Т. 82. - С. 1600-1618.

5. Антиокислительные свойства ряда производных урацила / А.Я. Герчиков, Г.Г. Гарифуллина, И.В. Сафарова, В.П. Кривоногов // Вестник Башкирского университета. - 2004. - № 3. - С. 73-76.

6. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2013. - Т. 8, № 4. - С. 64-67.

7. 3-Арилкарбонилоксизамещённые тиетаны в качестве присадок к трансмиссионным маслам / В.М. Фарзалиев, А.М. Аллахвердиев, С.С. Бабаев [и др.] // Нефтехимия. - 1995. - Т. 35. - С. 67-71.

8. 9-(2-Арилоксиэтил)производные аденина - новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы / В.И. Петров, А.А. Озеров, М.С. Новиков [и др.] // ХГС. - 2003. - № 9. - С. 1389-1397.

9. Беда, Н.В. NO-Зависимые модификации нуклеиновых кислот / Н.В. Беда, А.А. Недоспасов // Биоорганическая химия. - 2007. - Т. 33. - С. 195-228.

10. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта // М.Л. Беленький. - Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

11. 6-(4-Бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность: патент 2449994 Рос. Федерация: МПК

0070239/545, С07Б403/04, А61К31/506, А61К31/513, А61Р11/08, А61Р11/06 / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Р.А. Галимова, Ф.Х Кильдияров, Ю.В. Строкин, Х.М. Насыров; заявитель и патентообладатель Мещерякова С.А.; заявл. 10.03.2011; опубл. 10.05.2012. Бюл. №13.

12. Бесядецкая, Е.И. Аминометилированные урацилы. Их синтез и противогриппозная активность / Е.И. Бесядецкая, В.Г. Зубенко, Л.В. Лозюк // Хим.-фарм. журн. - 1980. - Т. 14, № 7 - С. 42-47.

13. Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2013. - Т. 8, № 6. - С. 163-165.

14. (4-Бромфенил)этилиденгидразид 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил-3-ил]уксусной кислоты, проявляющий гипотензивную активность: патент 2539301 Рос. Федерация: МПК C07D403/04, С07Б409/04, А61К31/38, А61К31/506, А61Р9/12 / Катаев В.А., Тюренков И.Н., Мещерякова С.А., Перфилова В.Н., Мунасипова Д.А., Бородин Д.Д., Фаттахова И.Я., Халиков Р.А.; заявитель и патентообладатель государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 2013149507/04; заявл. 06.11.2013; опубл. 20.01.2015. Бюл. № 2.

15. Великородов, А.В. Синтез новых карбаматных производных индола и их модификация / А.В. Великородов, А.К. Куанчалиева, О.Л. Титова // ЖОрХ. -2010. - Т. 46. -С. 1061-1066.

16. Вершинина, Е.А. Синтез и исследование свойств производных 2-хинолона / Е.А. Вершинина, Д.Г. Ким // Вестник ЮУрГУ, Серия «Химия». - 2010. - № 31. - С. 10-17.

17. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами

IV. Алкилирование сульфамидов (хлорметил)тиираном. Синтез и свойства 3-(ариламино)тиетанов / А.Н. Буткевич, А.А. Томашевский, В.В. Соколов [и др.] // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - С. 1046-1057.

18. Взаимодействие производных 6-метилурацила с ацетилацетоном и ацето-уксусным эфиром / Е.С. Крылова, В.Э. Семенов, И.В. Галяметдинова [и др.] // ЖОХ. - 2010. - Т. 80. - С. 1192-1197.

19. Влияние 6-метилурацила на окислительные реакции в модельных системах различной степени сложности / Л.Н. Шишкина, Ю.П. Таран, C.B. Елисеева,

B.Г. Булгаков // Изв. Академии Наук. Серия биол. - 1992. - № 3. - С. 350357.

20. Влияние производных пиримидина на фагоцитарную активность крови при физических нагрузках / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, Р.Р. Фархутдинов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, № 6. -

C. 67-69.

21. Гейсман, А.Н. Синтез 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных урацила и их 1-алкоксиметильных производных аналогов / А.Н. Гейсман, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 10. - С. 34773480.

22. 5-Гидрокси-6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода: патент 2487129 Рос. Федерация: МПК C07D409/04, A61P39/06 / Катаев В.А., Мещерякова С.А., Му-насипова Д.А., Николаева К.В., Нургалеева Е.А., Фархутдинов Р.Р., Петрова И.В., Катаев А.В., Хасанова Л.Ф.; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заявл. 03.05.2012; опубл. 10.07.2013. Бюл. № 19.

23. 4-Гидроксихинолоны-2. 202. Синтез, химические и биологические свойства алкиламидов 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты / И.В. Украинец, О.В. Бевз, Е.В. Моспанова [и др.] //

ХГС. - 2012. - № 2. - С. 339-346.

24. Гланц, С. Медико-биологическая статистика // С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

25. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[3-(фенокси)бензил]-производных 5-(фениламино)-урацила как потенциальных ингибиторов репродукции вируса гепатита С / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2013. - № 1. - С. 27-30.

26. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 22-24.

27. Денисламова, Е.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXVI. Взаимодействие 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом / Е.С. Денисламова, Н.В. Бубнов, А.Н. Маслинец // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - С. 915-918.

28. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист; под ред. М.А. Юровской - М.: Мир. - 1996. - 464 с.

29. 4,4-Диметоксибутан-2-он в синтезе 4-нитрозопиразолов / Е.С. Семиченко, Т.А. Фроленко, Е.В. Роот, Г.А. Субоч // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - С. 615.

30. Еркин, А.В. Синтез и молекулярная структура 1-(пиримидин-2-ил)-2-(4-арилтиазол-2-ил)гидразонов / А.В. Еркин, В.И. Крутиков // ЖОХ. - 2011. -Т. 81. - С. 1354-1359.

31. Еркин, А.В. Формилирование 6-аминоурацила реагентом Вильсмейера / А.В. Еркин, В.И. Крутиков // ЖОХ. - 2004. - Т. 74. - С.159-160.

32. Жук, Р.А. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 20. Аминометилирование 5-фторурацила и тимина / Р.А. Жук, А.С. Лудзиша, Р.Г. Костяновский // ХГС. 1987. - № 1. - С. 90-93.

33. Западнюк, И.П. Лабораторные животные, их разведение, содержание и использование в эксперементе / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. - Киев, 1984. - 56 с.

34. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: (Справочник) / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. - М.: Медицина, 1977. - 240 с.

35. Е,7-Изомерия гиромитрина и его аналогов / К.Н. Зеленин, В.В. Пинсон,

A.А. Потехин [и др.] // ЖОрХ. - 1978. - Т. 14. - С. 490-495.

36. ИК-спектрометрия при анализе новых серосодержащих производных 6-метил(амино)урацила / С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова, Т.А. Иванова,

B.А. Катаев // Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 61-62.

37. Ингибирующее влияние производных 6-метилурацила на свободноради-кальное окисление 1,4-диоксана / Л.Р. Якупова, А.В. Иванова, Р.Л. Сафиул-лин [и др.] // Изв. Академии Наук. Серия хим. - 2010. - № 3 - С. 507-511.

38. Ингибиторы поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила: пат. 2527457 Рос. Федерация: МПК C07D 239/54, A61K 31/505, A61P 9/10, A61P 3/10, A61P 19/02, A61P 35/00 / Захаренко А.А., Ку-рочкин Н.Н., Колганова Н.А., Ходырева С.Н., Тимофеев Э.Н., Михайлов

C.Н., Лаврик О.И., Тараров В.И., Дреничев М.С.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН). - № 2012141239/04; заявл. 27.09.2012; опубл. 27.08.2014. Бюл. № 17.

39. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / А.В. Садым, А.А. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 10. - С. 21-26.

40. Исследование реакции нитрозирования производных пиримидин-2,4-диона / С.А. Мещерякова, Т.А. Иванова, Д.А. Мунасипова [и др.] // Башкирский химич. журн. - 2011. - Т. 18, № 3. - С. 55-57.

41. Караулова, А.Н. Получение и свойства органических соединений серы / А.Н. Караулова. М.: Химия, 1998. - 292 с.

42. Катаев, В.А. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез,

структура и биологические свойства: автореф. дис. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Катаев Валерий Алексеевич - М.: 2006. - 46 с.

43. Китаев, Ю.П. Гидразоны / Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин. - М.: Наука, 1974. -415 с.

44. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметил-тиираном / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - С. 1881-1882.

45. Клен, Е.Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тиранами: автореф. дисс. ... докт. фарм. наук: 14.04.02 / Клен Елена Эдмундовна - М.: 2010. - 47 с.

46. Клечиков, Л.З. О некоторых методах исследования функциональной активности лейкоцитов крови / Л.З. Клечиков // Лабораторное дело. - 1967. -№ 3. - С. 157-160.

47. Клочкова, И.Н. Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов а^-ненасыщенных кетонов / И.Н. Клочкова, А.А. Аниськов // ЖОрХ. -2009. - Т. 45. - С. 148-152.

48. Ковалев, Д.Г. Изучение антидепрессивной активности и аспектов механизма действия нового производного 5-аминоурацила / Д.Г. Ковалев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т.74, № 2. - С. 16-18.

49. Ковалев, Д.Г. Изучение ноотропной активности, острой токсичности и аспектов механизма действия нового производного 4-аминоурацила / Д.Г. Ковалев, И.А. Мягкова // Вестник Волгоградского медицинского университета. - 2004. - № 11. - С. 27-29.

50. Комиссаров, И.В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии // И.В. Комиссаров. - М.: Мир, 1969. - 215 с.

51. Кубеков, К.В Синтез новых производных 5-(№пиперазино)- и 5-(N-пирролидино)урацила как потенциальных противовирусных средств / К.В. Кубеков, Е.А. Афанасьева, А.А. Озеров // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 3. - С. 61- 62.

52. Лазарева, Д.Н. Иммурег / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алёхин, В.В. Плечев. - Уфа,

2004. - 103 с.

53. Лайков, Д.Н. Система квантово-химических программ «ПРИР0ДА-04». Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений / Д.Н. Лайков, Ю.А. Устынюк // Известия РАН. Серия хим. - 2005. - № 3. - С. 804-810.

54. Лящук, С.Н. Исследование реакций окисления некоторых 3-(Ы-морфолино)-3-Я-тиетан-1,1-диоксидов и термолиза образующихся продуктов / С.Н. Лящук, Т.Ф. Дорошенко // Науковi пращ Дон НТУ, Серiя: Хiмiя i хiмiчна технолопя. - 2008. - Т. 137. - С. 75-82.

55. Мамарахмонов, М.Х. Квантово-химические исследования пиримидинонов-4. 1. Таутомерия 2-оксопиримидинонов-4 / М.Х. Мамарахмонов, М.А. Аширматов, Х.М. Шахидоятов // ХГС. - 2001. - № 8. - С. 1082-1085.

56. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: ООО «Новая волна», 2004. - 540 с.

57. 6-Метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дион, проявляющий антиоксидантную активность: патент 2539302 Рос. Федерация: МПК C07D403/14, C07D409/14, C07D413/14, А61К31/506, А61К31/5377, А61К31/38, А61Р39/06 / Катаев В.А., Фархутдинов Р.Р., Мещерякова С.А., Петрова И.В., Мунасипова Д.А., Халиков Р.А.; заявитель и патентообладатель государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 2013151255/04; заявл. 18.11.2013; опубл. 20.01.2015. Бюл. № 2.

58. 6-Метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, обладающий гипотензивной активностью: патент 2536683 Рос. Федерация: МПК C07D409/04, А61К31/506, А61Р9/02 / Мещерякова С.А., Тюренков И.Н., Катаев В.А., Перфилова В.Н., Мунасипова Д.А., Бородин Д.Д., Фаттахова И.Я.; заявитель и патентообладатель государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицин-

ский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 2013143267/04; заявл. 24.09.2013; опубл. 27.12.2014. Бюл. № 36.

59. Методы синтеза производных 3-аминотиетана (обзор) / А.Н. Буткевич, В.В. Соколов, А.А. Томашевский [и др.] // ХГС. - 2007. - № 5. - С. 655-682.

60. Мещерякова, С.А. Аминометилирование 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Д3Я)-диона / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Му-насипова // ЖОрХ. - 2014. - Т. 50. - С. 434-436.

61. Мещерякова, С.А. Взаимодействие тиетансодержащих гидразидов 2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил)уксусной кислоты с N-фенилмалеимидом / С.А. Мещерякова // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51. - С. 140-141.

62. Мещерякова, С.А. Производные пиримидин-2,4-диона в синтезе гетероциклических систем / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Р.А. Халиков // Вестник Башкирского университета. - 2012. - Т.17, № 1. - С. 28-29.

63. Мещерякова, С.А. Синтез аминозамещенных производных 1,3-диметилурацила / С.А. Мещерякова, Т.А. Иванова, В.А. Катаев // Башкирский химич. журн. - 2011. - Т. 18, № 1. - С. 125-127.

64. Мещерякова, С.А. Синтез 3-(аминооксоэтил)производных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Д3Я)-диона / С.А. Мещерякова // ЖОХ. -2014. - Т. 84. - С. 1316-1319.

65. Мещерякова, С.А Синтез и бронхолитическая активность N-алкилпиперазинозамещенных урацила и ксантина / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Р.А. Галимова // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 5. - С. 15-18.

66. Мещерякова, С.А. Синтез, изомерия гидразидов пиримидинилуксусной кислоты, содержащих 1 -оксотиетановый и 1,1 -диоксотиетановый циклы / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, К.В. Николаева // Башкирский химич. журн. - 2014. - Т. 21, № 3. - С. 21-24.

67. Мещерякова, С.А. Синтез и строение гидразонов, полученных на основе

реакции гидразида 2-[6-метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагид-ропиримидин-1-ил]уксусной кислоты с ß-дикарбонильными соединениями / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // ЖОрХ. - 2014. - Т. 50. - С. 722-726.

68. Мещерякова, С.А. Синтез новых производных тиетанилпиримидина и тие-танилимидазола / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. -С. 1373-1375.

69. Морозова, Т.Е. Современные аспекты фармакотерапии артериальной ги-пертензии: возможности амлодипина / Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина // Лечащий врач. - 2013. - № 2. - С. 7-12.

70. Мунасипова, Д.А. Синтез новых N-замещенных производных 6-метил-1-(тиетанил-З)урацила / Д.А. Мунасипова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Башкирский химич. журн. - 2013. - Т. 20, № 1. - С. 11-13.

71. Новиков, М.С. Силильный метод синтеза 1-[2-(фенокси)этил]урацилов / М.С. Новиков, А.А. Озеров // ХГС. - 2005. - № 7. - С. 1071-1075.

72. Новиков, М.С. Синтез 5-(ариламино)-1-бензилурацилов / М.С. Новиков,

A.А. Озеров // ХГС. - 2005. - № 6. - С. 887-892.

73. Новиков, М.С. Синтез 5-[2-(фенокси)этил]производных 6-метилурацила, 6-метил-2-тиоурацила и 2-амино-6-метилпиримидин-4(3Я)-она / М.С. Новиков, А.А. Озеров, О.Г. Сим // ХГС. - 2005. - № 8. - С. 1213-1217.

74. Новые №[2-(бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований -синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.И. Луганченко [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. -№ 4. - С. 15-18.

75. Новый региоселективный метод синтеза 1 -замещенных 6-алкилурацилов /

B.Н. Юсковец, А.В. Москвин, Л.Е. Михайлов, Б.А. Ивин // ЖОХ. - 2005. -Т. 75. - С. 146-158.

76. О Б,7-изомерии гидразидов / И.П. Бежан, В.А. Хрусталев, К.Н. Зеленин [и др.] // ЖОрХ. - 1978. - Т. 14. - С. 754-759.

77. Озеров, А.А. Синтез 3-О-ариловых эфиров (R,S)-9-(2,3-дигидрокисипропил)аденина и его пиримидиновых аналогов - новых потен-

циальных ингибиторов ^-аденозил-Е-гомоцистеингидролазы / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.К. Брель // ХГС. - 1999. - №1. - С. 82-86.

78. Окислительное галогенирование 6-метилурацила / В.Г. Касрадзе, И.Б. Игнатьева, Р.А. Хуснутдинов [и др.] // ХГС. - 2012. - № 7. - С. 1095-1106.

79. Оптимизация структуры метилированных производных 1-(бензиолксиметил)-5-(ариламино)урацила, обладающих анти-ВИЧ-1 активностью / А.А. Лобачев, А.А. Озеров, М.С. Новиков [и др.] // Вестник ВолГ-МУ. - 2012. - Т. 41, № 1. - С. 91-93.

80. Орлов, М.А. Присоединение гидразидов и арилгидразинов к циклическим имидам малеиновой кислоты / М.А. Орлов, Н.И. Коротких // Журн. орг. и фарм. химии. - 2009. - Т. 7. - С. 64-69.

81. Орлова, Ю.А. Прогноз токсичности и метаболизма 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила, обладающего анти-ВИЧ-1 активностью in vitro / Ю.А. Орлова, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 18-19.

82. Пакальнис, В.В. Взаимодействие ароил- и гетероароилтрифторацетонов с ацилгидразинами: регионаправленность и таутомерия продуктов конденсации / В.В. . Пакальнис, И.В. Зерова, С.И. Якимович // ЖОХ. - 2007. - Т. 77. - С. 1665-1676.

83. Подшивалов, В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения / В.П. Подшивалов. - Л., 1986. - 174 с.

84. Поройков, В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов // Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. - 2006. - № 2. - С. 66-75.

85. Потапов, В.М. Стереохимия / В.М. Потапов. - М.:Химия, 1988. - С.348-350.

86. Практикум по органической химии; под ред. акад. РАН Н.С. Зефирова. -М.: БИНОМ, 2010. - С. 148, 233.

87. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) / С.И. Завьялов, Г.И. Ежова, Н.Е. Кравченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т.

37. - С. 3-6.

88. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит - анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - № 1. - C. 115-119.

89. Противовирусные агенты. IV. Синтез 1-[4-(арил)бутил]-производных ура-цила / Д.А. Бабков, М.П. Парамонова, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2011. - № 3. - С. 15-19.

90. Противовирусные агенты. III. Синтез новых 1-бензил-3-ацетанилид-производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2011. - № 3. - С. 11-14.

91. Противовирусные агенты. VI. Синтез новых 1-циннамил-3-бензилпроизводных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С. 2529.

92. Противовирусные агенты. I. Синтез производных 1-[ю-(3,5-диметилфенокси)алкил]производных урацила / Д.А. Бабков, М.П. Парамонова, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 15-17.

93. Противовирусные агенты. II. Синтез производных 1-[5-(фенокси)-пентил]урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 17-21.

94. Пурыгин, П.П. Синтез циановых производных пиримидиновых оснований и их влияние на лейкоцитарную систему крови / П.П. Пурыгин, В.Е. Кузьмина, В.В. Вишнякова // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 18-20.

95. Рахимов, А.И. О конденсации 1,3,6-триметилурацила с ароматическими альдегидами / А.И. Рахимов, И.Е. Крюков // ЖОрХ. - 2000. - Т. 36. - С. 792.

96. Рахимов, А.И. Окисление 6-метил-2,4-диоксипиримидина селенистой кислотой / А.И. Рахимов, Р.Б. Шульман, Р.Г. Федунов // ЖОХ. - 2011. - Т. 81. -С. 1877-1880.

97. Реакции окисления и изомерия тиетансодержащих гетероциклов / С.А.

Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова [и др.] // ЖОХ. - 2014. - Т. 84. -С. 773-776.

98. Реакции тримеризации нитрилов в синтезе мультипиримидинофанов / А.Е. Николаев, В.Э. Семенов, И.В. Галяметдинова [и др.] // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - С. 1110-1112.

99. Реакция (хлорметил)тиирана с изатинами / А.Н. Буткевич, В.В. Соколов, А.А. Томашевский [и др.] // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - С. 1261-1262.

100. Региоселективное алкилирование урацила и его производных [Электронный ресурс]. / Н.Н. Курочкин, В.И. Тараров, М.С. Дреничев [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. - Режим доступа: www.science-education.ru/105-7040.

101. Рубцов, В.М. Синтетические химико-фармацевтические препараты / В.М. Рубцов, А.Г. Байчиков. - М.: Медицина, 1971. - С. 53, 284.

102. Рубцова, С.А. Полезная сераорганическая химия / С.А. Рубцова, К.С. Родыгин, А.В. Кучин // Известия Коми научн. центра УрО РАН. - 2010. -Вып. 3. - С. 18-25.

103. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян [и др.] - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

104. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Ха-бриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

105. Рутавичюс, А. Изомерия гидразонов (бензотиазол-2-илтио) и (бензокса-зол-2-илтио)уксусной кислоты / А. Рутавичюс, С. Валюлене, З. Куодис // ХГС. - 1995. - № 5. - С. 708-712.

106. Рутавичюс, А. Синтез и строение гидразонов, полученных на основе гид-разидов [5-(пирид-4-ил)-1,3,4-оксаиазол-2-илтио]уксусной или [5-(пирид-4-ил)-1,3,4-оксаиазол-2-илтио]пропионовой кислот / А. Рутавичюс, С. Валюлене, З. Куодис // ХГС. - 2000. - № 7. - С. 966-971.

107. Рутавичюс, А. Синтез и строение гидразонов, полученных на основе ди-гидразида 1,3,4-тиадиазол-2,5-дитиогликолевой кислоты / А. Рутавичюс, С. Валюлене, З. Куодис // ХГС. - 1997. - № 1. - С. 137-140.

108. Руткаускас, К. Алкилирование и ацилирование 1-(4-фениламинофенил)-дигидропиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов / К. Руткаускас, З.-И. Бересиевичюс // ХГС. - 2002. - № 7. - С. 955-960.

109. Рылова, М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте / М.Л. Рылова. - М.:Медицина, 1964. - 230 с.

110. Сидоров, К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ // К.К. Сидоров. - Л.: Медицина, 1973. - С. 47-51.

111. Синтез 5-алкил-1,3-бис[2-гидрокси-3-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетра-гидро-3-пиримидинил)пропил]-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидин-дионов / В.П. Кривоногов, Г.Г. Козлова, Е.А. Белая [и др.] // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - С. 444-447.

112. Синтез 1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила и их 3-бензилированных аналогов как потенциальных противовирусных агентов / А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 24-28.

113. Синтез двух новых производных ацетанилида и исследование их влияния на содержание витаминов-антиоксидантов (А, Е, С) и малонового диальде-гида в сыворотке крови крыс / Ф. Каратас, А. Кансиз, Х. Кара [и др.] // Биоорганическая химия. - 2005. - Т. 31 - С. 553-556.

114. Синтез и анти-ВГС активность новых 1-[4-(фенокси)бензил]-производных 5-фениламиноурацилов / Е.С. Гуреева, Д. А. Бабков, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 11. - С. 1574-1578.

115. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 1-[ю-(фенокси)алкил и -алкенил]-производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, В.Т. Валуев-Эллистон [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 9. - С. 30-34.

116. Синтез и антиокислительная активность оснований Манниха 6-метилурацила / Ю.Н. Чернышенко, А.Г. Мустафин, А.Р. Гимадиева [и др.] //

Хим.-фарм. журн. - 2010. - Т. 44, № 3. - С. 14-16.

117. Синтез и биологическая активность некоторых а,ю-бис(аммонио)алканов, содержащих оксопиримидиниловые радикалы / В.В. Зобов, А.А. Аслямова, Л.А. Березинский [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 10. - С. 20-23.

118. Синтез и биологическая активность некоторых моно- и бис-ю-аммониоалкилурацилбромидов / В.В. Зобов, А.А. Аслямова, Л.А. Березин-ский [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2005. - Т. 39, № 5. - С. 15-19.

119. Синтез и гипотензивная активность производных пиримидин--2,4(1Н,3Н)-диона, содержащих тиетановый цикл, с различной степенью окисления атома серы / В.А. Катаев, И.Н. Тюренков, С.А. Мещерякова [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2014. - Т. 48, №7. - С. 16-20.

120. Синтез и изомерия продуктов взаимодействия 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином / В.А. Катаев, Л.В. Спирихин, Ф.А. Халиуллин [и др.] // ЖОрХ. - 2002. - Т. 38. - С. 1560-1562.

121. Синтез, изомерия и гипотензивная активность тиетансодержащих гидра-зонов урацилилуксусной кислоты / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, К.В. Николаева [и др.] // Биоорганическая химии. - 2014. - Т. 40. - С. 327-334.

122. Синтез и миорелаксантная активность 1,3-бис(5-аммониопентил)-6-метилурацилдибромидов / В.В. Зобов, К.А. Петров, А.А. Аслямова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2005. - Т. 39, № 6. - С. 12-14.

123. Синтез и противовирусная активность новых ненасыщенных пиримиди-новых ациклонуклеозидов / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.К. Брель [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1991. - Т. 25. - С. 44-47.

124. Синтез и противовирусные свойства в отношении ВИЧ-1 новых метилированных производных 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила / А.А. Лобачев, М.С. Новиков, А.А. Озеров, Р.У. Букхайт / Изв. ВУЗов. Прикладная химия и биотехнология. - 2011. - № 1. - С. 35-37.

125. Синтез и противовирусные свойства 1 -[[2-(фенокси)этокси]метил]-производных урацила / М.С. Новиков, А.А. Озеров, Ю.А. Орлова, Р.У. Букхайт // ХГС. - 2005. - № 5. - С. 726-731.

126. Синтез и противомикробная активность ацетанилидов и ацетилгидразонов тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового ряда / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2015. - Т. 49, № 9. - С. 28-31.

127. Синтез и противомикробная активность пиримидинофанов, содержащих 2 урациловых фрагмента и атомы азота в мостиках / В.Э. Семенов, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т. 43, № 8. - С. 2126.

128. Синтез и противоопухолевая активность гидробромида 5-(5',6'-бензокумароил-3')метиламиноурацила и его липосомальной формы / М.М. Марченко, Г.П. Копыльчук, И.А. Шмараков [и др.] // Хим.-фарм. журн. -2006. - Т. 40, № 6. - С. 6-7.

129. Синтез и свойства бистиетаниловых эфиров дикарбоновых кислот / М.А. Аллахвердиев, Н.А. Акперов, В.М. Фарзалиев [и др.] // ХГС. - 1988. - № 12. - С. 1619-1620.

130. Синтез и строение пиридиноилгидразонов димефосфона, обладающих ан-тими-кобактериальной активностью / Б.И. Бузыкин, В.Н. Набиуллин, Р.С. Гареев [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 1. - С. 36-40.

131. Синтез производных 5-фениламиноурацила как потенциальных анти-ВГС агентов / Е.С. Гуреева, Д. А. Бабков, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 11. - С. 570-574.

132. Синтез, противоопухолевые и антибактериальные свойства новых N-алкилпроизводных пиримидина / А. А. Арутюнян, С. С. Мамян, Г. М. Сте-панян, Р. В. Пароникян // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 6. - С. 19-21.

133. Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов / В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, В.В. Лазарев, В.В. Кузнецов // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - С. 760-762.

134. Синтез 1-(3-феноксибензил)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / М.С. Новиков, А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко, А.А. Озеров // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2009. - № 1. - С. 17-

135. Способ получения К-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина: патент 2042662 Рос. Федерация: МПК СО7С231/02, СО7С233/07 / В.Г. Яшунский, Л.Н. Лаврова, Н.В. Котельникова, В.Ю. Ковтун; заявитель и патентообладатель Научно-производственный центр «Фармзащита». - № 5046652/04; заявл. 09.06.1992; опубл. 27.08.1995. Бюл. № 9.

136. Супрамолекулярная структура 5-йод-6-метилурацила / И.Г. Конкина, 3.А. Старикова, Д.В. Любецкий, Ю.И. Муринов // Журн. физ. химии. - 2005. - Т. 79, № 11. - С. 1-8.

137. Таран, Ю.П. Влияние 6-метилурацила на некоторые показатели системы регуляции пероксидного окисления липидов в организме / Ю.П. Таран, Л.Н. Шишкина // Вопросы мед. химии. - 1993. - Т. 39, Вып. 1. - С. 37-41.

138. Тен, Г.Н. Анализ ИК спектров и водородных связей урацила и N1N3-дейтероурацила / Г.Н. Тен, Т.Г. Бурова, В.И. Баранов // Журн. структ. химии. - 2001. - Т. 42. - С. 666-676.

139. Тен, Г.Н. Анализ электронно-колебательных спектров урацила, тимина и цитозина / Г.Н. Тен, В.И. Баранов // Оптика и спектроскопия. - 2004. - Т. 97. - С. 1-9.

140. Тен, Г.Н. Расчет и интерпретация ИК и РКР спектров 5-галогензамещенных урацила / Г.Н. Тен, Т.Г. Бурова, В.И. Баранов // Журн. прикладной спектроскопии. - 2006. - Т. 73. - С. 437-442.

141. Тимофеева, К.В. Синтез и биологическая активность некоторых 1-бензил-4-ариламинопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов / К.В. Тимофеева, М.С. Новиков // Медицинские науки. - 2008. - № 8. - С. 35-40.

142. Томашевский, А.А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нук-леофильными реагентами II. Реакция (а-хлоралкил)тииранов и эпигалоген-гидринов с ^Ы'-диметилэтилендиамином / А.А. Томашевский, В.В. Соколов, А.А. Потехин // ЖОрХ. - 1998. - Т. 34. - С. 618-624.

143. Томашевский, А.А., Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нук-леофильными реагентами III. Реакции (а-хлоралкил)тииранов и эпигалоген-

гидринов с фенолами / А.А. Томашевский, В.В. Соколов, А.А. Потехин // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. - С. 249-257.

144. Томашевский, А.А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нук-леофильными реагентами V. Реакции 2-(а-хлоралкил)тииранов с литийорга-ническими соединениями / А.А. Томашевский, В.В. Соколов, А.А. Потехин А.А. // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - С. 1812-1818.

145. Турпаев, Т.М. Методики регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры / Т.М. Турпаев // Физиол. журн. СССР. - 1953. - Т. 39. - С. 732-734.

146. Фархутдинов, Р.Р. Хемилюминисцентные методы исследования свобод-норадикального окисления в биологии и медицине: монография / Р.Р. Фархутдинов, В.А. Лиховских. - Уфа, 1995. - 92 с.

147. Фаттахов, А.Х. Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных С(5)-, N(1)-, ^3)-замещенных производных урацила: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Фаттахов Альберт Ханифович - Уфа: 2011. - 26 с.

148. Фаттахова, И.Я. Синтез новых У-фенилацетамидных производных тиета-нилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона / И.Я. Фаттахова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Башкирский химич. журн. - 2014. - Т. 21, № 3. - С. 33-36.

149. Фокин, А.В. Химия тииранов // А.В. Фокин, А.Ф. Коломиец. - М.: Наука, 1978. - 344 с.

150. Фролова, Т.В. Синтез и исследование S-аллильных производных 2-тиоурацила / Т.В. Фролова, Д.Г. Ким, П.А. Слепухин // Вестник ЮУрГУ, Серия «Химия». - 2010. - № 11. - С. 9-15.

151. Халиуллин, Ф.А. Алкилирование производных ксантина и бензимидазола эпитиохлоргидрином / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Строкин, В.А. Катаев // ХГС. -1991. - № 4. - С. 516-518.

152. Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Галее-ва. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

153. Хышиктуев, Б.С. Методы определения продуктов перекисного окисления

липидов в конденсате выдыхаемого воздуха и их клиническое значение / Б.С. Хышиктуев, Н.А. Хышиктуева, В.И. Иванов // Клин. лаб. диагн. - 1996.

- № 3. - С. 13-15.

154. Чернышенко, Ю.Н. Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Чернышенко Юлия Николаевна - Уфа: 2008. - 22 с.

155. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц // Р. Блатт-нер, Х. Классен, Х. Денерт [и др.] - М.: Мир, 1983. - 206 с.

156. Юсковец, В.Н. Новый региоселективный метод синтеза 1-амино-6-метилурацилов / В.Н. Юсковец, Б.А. Ивин, Е.Н. Кириллова // ЖОХ. - 2007.

- Т. 77. - С. 2007-2017.

157. Яволовский, А.А. Взаимодействие 6-аминоурацилов с гидразидсодержа-щими нуклеофилами / А.А. Яволовский, Э. И. Иванов, Р.Ю. Иванова // ЖОХ. - 2003. - Т. 73. - С. 1402-1403.

158. Яволовский, А.А. Реакции 6-аминоурацилов с избытком нитрозирующего агента / А.А. Яволовский, Э.И. Иванов // ЖОХ. - 2001. - Т. 71. - С. 19331934.

159. Яволовский, А.А. Роданирование 6-амино- и 6-гидроксиаминоурацилов / А.А. Яволовский // ЖОХ. - 2008. - Т. 78. - С. 875-876.

160. Яволовский, А.А. Синтез 5-амино-6-нитрозопиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона / А.А. Яволовский, Ю.Э. Иванов // ЖОХ. - 2007. - Т. 77. - С. 1932.

161. Якимович, С.И Взаимодействие 3-метоксиметилиденпентан-2,4-диона и этилового эфира и 2-этоксиметилиден-3-бутановой кислоты с бензоилгидра-зином / С.И. Якимович, И.В. Зерова, В.В. Пакальнис // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44. - С. 625-627.

162. Якимович, С.И. Таутомерия в ряду ацилгидразонов ацетилацетона и а-алкилированных ß-дикетонов / С.И. Якимович, И.В. Зерова // ЖОрХ. - 1987.

- Т. 23. - С. 1433-1440.

163. A benzyloxy group migration under Mitsunobu reaction conditions // Y. Mar-sac, A. Nourry, S. Legoupy [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45. - P.

6461-6463.

164. A convenient synthesis of novel 5-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidines and screening of their preliminary antibacterial properties / L. Saikia, B. Das, P. Bharali, A.J. Thakur // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55. - P. 1796-1801.

165. A fast and highly efficient protocol for Michael addition of N-heterocycles to a, P-unsaturated compound using basic ionic liquid [bmIm]OH as catalyst and green solvent / J.-M. Xu, Ch. Qian, B.-K. Liu [et al.] // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - P. 986-990.

166. A new entry to carbocyclic nucleosides: oxidative coupling reaction of cycloal-kenylsilanes with a nucleobase mediated by hypervalent iodine reagent / Yu. Yoshimura, M. Ohta, T. Imahori [et al.] // Org. Lett. - 2008. - Vol. 10. - P. 34493452.

167. A new route to acyclic nucleosides via palladium-mediated allylic alkylation and cross-metathesis / F. Ambland, St. Nolan, Is. Gillaizeau, L.A. Agrofoglio // Tetrahedron Lett. - 2003. - Vol. 44. - P. 9177-9180.

168. A new route to ^-substituted uracil derivatives using hypervalent Iodine / Yu. Yoshimura, H. Kan-no, Y.B. Kiran [et al.] // Synthesis. - 2012. - Vol. 44. - P. 1163-1170.

169. A novel and efficient synthesis of pyrimido[4,5-<i]pyrimidine-2,4,7-trione and pyrido[2,3-<i:6,5-d]dipyrimidine-2,4,6,8-tetrone derivatives / M. Dabiri, H. Arvin-Nezhad, H.R. Khavasi, A. Bazgir // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - P. 17701774.

170. Alkaline protease Bacillus subtilis catalyzed Michael addition of pyrimidine derivatives to a, P-ethylenic compounds in organic media / Y. Cai, X.-F. Sun, N. Wang, X.-F. Lin // Synthesis. - 2004. - № 6. - P. 671-674.

171. Alksnis, E. Adenine and uracil derivatives with antitubercular activity / E. Alk-snis, D. Korneeva, E. Lukevics // Chem. Hetrocycl. Comp. - 2001. - Vol. 37. - P. 743-746.

172. 3-[(2^)-Amino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxy-phenyl)-6-methylpyrimidine-2,4-dione (NBI 42902) as a potent and orally active

antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. Desing, synthesis, and in vitro and in vivo characterization / F.C. Tucci, Y.-F. Zhu, R.S. Struthers [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48. - P. 1169-1178.

173. 3-(2-Aminoalkyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl-uracils as orally bioavailable antagonists of the human gonadotropin releasing hormone receptor / F.C. Tucci, Y.-F. Zhu, Zh. Guo [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 3483-3486.

174. An efficient synthesis of dienic nucleoside analogues via a Mutsunobu reaction / C. Hubert, C. Alexandre, A.-M. Aubertin, F. Huen // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. - P. 3127-3130.

175. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova [et al.] // Europ. J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 41. - P. 10931101.

176. Anti-human immunodeficiency virus type 1 activity of novel 6-substituted 1-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives / P. Ordonez, T. Hamasaki, Y. Isono [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56. - P. 25812589.

177. Antiparasitic activity of highly conjugated pyrimidine-2,4-dione derivatives / N. Azas, P. Rathelot, S.Djekou [et al.] // IL Farmaco. - 2003. - Vol. 58. - P. 1263-1270.

178. Antiviral activity of 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives against hiv-1 and HCMV / T. Maruyama, Y. Demizu, Sh. Kozai [et al.] // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. - 2007. - Vol. 26. - P. 1553-1558.

179. Aqua mediated indium(III) chloride catalyzed synthesis of fused pyrimidines and pyrazoles / J.M. Khurana, A. Chaudhary, B. Nand, A. Lumb // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - P. 3018-3022.

180. Aue, W.P. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance / W.P. Aue, E. Bartholdi, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. - 1976. - Vol. 64.- P. 2229-2246.

181. Aza-Michael access to fluoroalkylidene analogues of biomolecules / A. Prunier, C. Calata., J. Legros [et al.] // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78. - P. 8083-8097.

182. Baharfar, R. A clean and efficient cyclocondensation to pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives in aqueous media / R. Baharfar, R. Azimi // Chin. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 22. - P. 1183-1186.

183. Bax, A. Correlation of proton and nitrogen-15 chemical shifts by multiple quantum NMR / A. Bax, R.H. Griffey, B.L. Hawkins // J. Magn. Reson. - 1983. -Vol. 55. - P. 301-315.

184. Bax, A. Practical aspects of two-dimensional transverse NOE spectroscopy / A. Bax, D.G. Davis // J. Magn. Reson. - 1985. - Vol. 63. - P. 207-213.

185. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / M.S. Novikov, O.N. Ivanova, A.V. Ivanov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19. - P. 5794-5802.

186. 6-Benzoyl-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones as dual inhibitors of HIV reverse transcriptase and integrase / J. Tang, K. Maddali, C. D. Dries [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21. - P. 2400-2402.

187. 1-Benzyl derivatives of 5-(arylamino)uracils as anti-HIV-1 and anti-EBV agents / M.S. Novikov, R.W. Buckheit, K. Temburnikar [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. - P. 8310-8314.

188. Block, E. "Thietanes. Thietes and fuser-ring derivatives" in Comprehensive Heterocyclic Chemistry / E. Block; eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. - N.Y.: Oxford, 1997. - Vol. 7. - P. 403-448.

189. Boncel, S. Michael-type addition as a convenient method for regioselective N-alkylation of ambident uracils / S. Boncel, A. Gondela, K. Walczak // Synthesis. -2010. - № 10. - P. 1573-1589.

190. Boncel, S. Michael versus retro-Michael reaction in the regioselective synthesis of N-1 and N-3 uracils adducts / S. Boncel, M. Maczka, K. Walczak // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66. - P. 8450-8457.

191. Burgin, R. Repeated swim stress and peripheral; benzodiazepines receptors / R. Burgin, R. Weizman, M. Gavish // Neuropsychobiology. - 1996. - Vol. 33. - P.

28-31.

192. Calvenor, C.C. Reactions of ethylene sulfides and trithiocarbonates / C.C. Cal-venor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - P. 1050-1052.

193. Chandra, A.K. Theoretical study on protonated and deprotonated 5-substituted uracil derivatives and their complexes with water / A. K. Chandra, T. Uchimaru, T. Zeegers-Huyskens // J. Mol. Struct. - 2002. - Vol. 605, № 2-3. - P. 213-220.

194. Churchill, G.H. Improved synthesis of substituted pyrido[2,3-d]pyrimidinediones / G.H. Churchill, St.A. Raw, L. Powell // Tetrahedron Lett. -2011. - Vol. 52. - P. 3657-3661.

195. Cis and trans conformations in 3-substituted thietane-1-oxide / J.G. Contreras, S.M. Hurtado, L.A. Gerli [et al.] // J. Mol. Struct. (THEOCHEM). - 2005. - Vol. 713. - P. 207-213.

196. Cleaves, J.H. The reactions of nitrogen heterocycles with acrolein: scope and prebiotic significance / J.H. Cleaves // Astrobilology. - 2002. - № 2. - P. 403415.

197. Computationally-Guided optimixation of f docking hit to yield catechol dieth-ers as potent anti-HIV agents / M. Bolani, R.A. Domaoal, V.V. Thakur [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. - P. 8582-8591.

198. Contreras, J.G. Mechanism of trans-cis isomerization reaction in 3-substituted thietane-1-oxide / J.G. Contreras, S.T. Madariaga // J. Mol. Struct. (THEOCHEM). - 2001. - Vol. 572. - P. 235-242.

199. Copper nanoparticle-doped silica cuprous sulfate as a highly efficient and reusable heterogeneuous catalysis for N-arylation of nucleobases and N-heterocyclic compounds / M.N. Soltani Rad, S. Behrouz, M.M. Doroodmand, N. Moghtaderi // Synthesis. - 2011. - Vol. 23. - P. 3915-3924.

200. Daqing, S. A facile and clean synthesis of pyrimidine derivatives via three-component reaction in aqueous media / S. Daqing, S. Jingwen, R. Shaofeng // Chin. J. Chem. - 2010. - Vol. 28. - P. 791-796.

201. De Clercq, E. Antivirals and antiviral strategies / E. De Clercq // Nat. Rev. Mi-crobiol. - 2004. - Vol. 2. - P. 704-720.

202. Design and synthesis of pyimidinone and pyimidinedine inhibitors of dipep-tidyl peptidase IV / Zh. Zhang, M.B. Wallace, J. Feng [et al.] // J. Med. Chem. -2011. - Vol. 54. - P. 510-524.

203. Development of diversified methods for chemical modification of the 5,6-double bond of uracil derivatives depending on active methylene compounds / H. Sajiki, Y. Iida, K. Ikawa [et al.] // Molecules. - 2012. - Vol. 17. - P. 6519-6546.

204. 1,3-Dihydrobenzo[c]furan nucleoside analogues: additional studies of the thymine derivative / D. Egron, C. Perigaud, G. Gosselin [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 131. - P. 44734-4475.

205. Discovery of a new class of highly potent inhibitors of acid ceramidase: synthesis and structure-activity relationship (SAR) / D. Pizzirani, C. Pagliuca, N. Realini [et al.] // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56. - P. 3518-3530.

206. Diversity oriented desing of various benzophenone derivatives and their in vitro antifungal and antibacterial activities / L. Sun, J. Wu, M. Luo [et al.] // Molecules. - 2011. - Vol. 16. - P. 9739-9754.

207. Doddrell, D.M. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer / D.M. Doddrell, D.T. Pegg, M.R. Bendall // J. Magn. Reson. - 1982.-Vol. 48.- P. 323-327.

208. Efficient palladium-mediated or base-induced 5-endo-dig cyclisation of C5-alkynylated pyrimidine derivatives: conventional and microwave-assisted synthesis of novel furo[2,3-d]pyrimidines / T.G. Kraljevic, A. Bistrovic, M. Dedic [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - P. 5144-5147.

209. Elshehry, M. Synthesis of new cyclic and acyclic 5-halouridine derivatives as potential antiviral agents / M. Elshehry, J. Balzarini, C. Meier // Synthesis. -2009. - № 5. - P. 841-847.

210. Esposito, A. Synthesis of acyclic carba-nucleoside phosphonates, structural analogues to natural deoxyribonucleotides / A. Esposito, M.G. Perino, M. Taddei // Eur. J. Org. Chem. - 1999. - Iss. 4. - P. 931-936.

211. Experimental techniques of two-dimensional correlated spectroscopy / K. Na-gayama, A. Kumar, K. Wuthrich [et al.] // J. Magn. Reson. - 1980.- Vol. 40.- P.

321-334.

212. Experiments for recording pure-absorption heteronuclear correlation spectra using pulsed field gradients / A. L. Davis, J. Keeler, E.D. Laue [et al.] // J. Magn. Reson. - 1992. - Vol. 98. - P. 207-216.

213. Facile alternative synthesis of 1-alkyl-5-alkylamino-6-phenethyluracils / Z. Zhang, Z. Cheng, X. Ma [et al.] // Synth. Commun. - 2009. - Vol. 39. - P. 23102316.

214. Fluorophosphonylated nucleoside derivatives as new series of thymidine phos-phorylase Multisubstrate inhibitors / S.A. Diab, C. De Schutter, M. Muzard [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55. - P. 2758-2768.

215. General atomic and molecular electronic-structure system / M.W. Schmidt, K.K. Badridge, J.A. Boatz [et al.] // J. Comput. Chem. - 1993. - Vol. 14. - P. 1347-1363.

216. Giziewicz, J. Nucleic acid related compounds. 107. Efficient nitration of uracil base and nucleoside derivatives / J. Giziewicz, S.F. Wnuk, M.J. Robins // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64. - P. 2149-2151.

217. Goldner, H. A new synthesis of xanthine derivatives / H. Goldner, G. Dietz, E. Carstens // Naturwissenschaften. - 1964. - Vol. 51. - P. 137.

218. Goldner, H. New reaction with nitrosouracil derivatives. V. Alkylation of 5- ni-trosouracils / H. Goldner, G. Dietz, E. Carstens // Ann. Chem. - 1966. - Bd. 698. -S. 145-148.

219. Goldner, H. Reaction of nitrosouracil derivatives. I. A new xanthine synthesis / H. Goldner, G. Dietz, E. Carstens // Ann. Chem. - 1966. - Bd. 691. - S. 142-158.

220. Gondela, A. A Convenient method for N-1 arylation of uracil derivatives / A. Gondela, K. Walczak // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 4653-4657.

221. Gradient selection in inverse heteronuclear correlation spectroscopy / W. Willker, D. Leibfritz, R. Kerssebaum [et al.] // Magn. Res. Chem. - 1993. - Vol. 31. - P. 287-292.

222. Harnden, M.R. Synthesis of pyrrolidin-1-yl analogues of pyrimidine dideox-ynucleosides / M.R. Harnden, R.L. Jarvest // Tetrahedron Lett. - 1991. - Vol. 32.

- P. 3863-3866.

223. Hollestein, M. Synthesis and incorporation into PNA of fluorinated olefinic PNA (F-OPA) monomers / M. Hollestein, C. J. Leumann // Org. Lett. - 2003. -Vol. 5. - P. 1987-1990.

224. HSAB-driven chemoselective N1-alkylation of pyrimidine bases and their 4-methoxy- or 4-acetylamino-derivatives / A. Gambacorta, D. Tofani, M.A. Loreto [et al.] // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - P. 6848-6854.

225. Hurd, R.E. Gradient-enhanced proton-detected heteronuclear multiple-quantum coherence spectroscopy / R.E. Hurd, B.K. John // J. Magn. Reson. - 1991. - Vol. 91. - P. 648-653.

226. Hwang, T.-L. Cross relaxation without TOCSY: transverse rotating-frame Overhauser effect spectroscopy / T.-L. Hwang, A.J. Shaka // J. Am. Chem. Soc. -1992. - Vol. 114. - P. 3157-3159.

227. 3-Hydroxypyrimidine-2,4-diones as an inhibitor scaffold of HIV integrase / J. Tang, K. Maddali, M. Metifiot [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. - P. 2282-2292.

228. Identification of 1-arylmethyl-3-(2-aminoethyl)-5-aryluracil as novel gonado-tropin-releasing hormone receptor antagonists / Y.-F. Zhu, T. D. Gross, Zh. Guo [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46. - P. 2023-2026.

229. In vitro antimicrobial activities of novel anilinouracils with selectively inhibit DNA polymerase III of gram-positive bacteria / J.S. Daly, Th.J. Giehl, N.C. Brown [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - Vol. 44. - P. 22172221.

230. Intramolecular interactions in acyclic and macrocyclic compounds containing nucleotide bases / V.E. Semenov, V.D Akamsin, V.S. Reznik [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - P. 9683-9686.

231. Investigation of Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity / J. O'Brien, I. Wilson, T. Orton, F. Pognan // Eur. J. Biochem. - 2000. - Vol. 267, № 17. - P. 5421-5426.

232. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy /

J. Jeener, B.H. Meier, P. Bachmann [et al.] // J. Chem. Phys. - 1979. - Vol. 71. -P. 4546-4553.

233. Ionic liquid-accelerated Michael addition of pyrimidine and purine nucleobases to a, ß-unsaturated esters: a rapid approach to carboacyclic nucleosides synthesis / A. Zare, A. Hasaninejad, R. Safinejad [et al.] // ARKIVOC. - 2008. - Vol. 18. -P. 61-74.

234. Jacobsen, M.F. Effecient N-arylation and N-alkenylation of the five DNA/RNA nucleoases / M.F. Jacobsen, M.M. Knudsen, K.V. Gothelf // J. Org. Chem. -2006. - Vol. 71. - P. 9183-9190.

235. Jakubiec, D. A convenient synthesis of 5-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrimidine-2,4(1#,3#)-diones / D. Jakubiec, K.Z. Walczak // Tetrahedron Lett. - 2011. -Vol. 52. - P. 6890-6891.

236. Kazimierczuk, Z. Studies on the adamantylation of N-heterocycles and nucleosides / Z. Kazimierczuk, A. Orzeszko // Helvetica Chimica Acta. - 1999. - Vol. 82. - P. 2020-2027.

237. Keuser, C. Oligopyrrole carboxoamides linked with a nucleoside as potential DNA minor groove binding ligands: synthesis, DNA binding and biological evaluation / C. Keuser, U. Pindur // Pharmazie. - 2006. - Vol. 61. - P. 260-268.

238. Khalafi-Nezhad, A. Regioselective N-arylation of some pyrimidine and purine nucleobases / A. Khalafi-Nezhad, A. Zare, A. Parhami // Synth. Commun. - 2006. - Vol. 36. - P. 3549-3562.

239. Kopp, F. Functionalization of unprotected uracil derivatives using the halogenmagnesium exchange / F. Kopp, P. Knochel // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9. - P. 1639-1641.

240. Kornet, M. J. 1,2-Dialkyl-4-pyrazolidinethiols as potential antiradiation agents / M. J. Kornet, R. Daniels // J. Pharm. Sci. - 1979. - Vol. 68. - P. 1331-1333.

241. Lee, H.S. Pd(II)-catalyzed acetoxylation of uracil via electrophilic palladation / . H.S. Lee, S.H. Kim, J.N. Kim // Bull. Korean Chem. Soc. - 2010. - Vol. 31. -P. 238-241.

242. Lee, K.-H. Synthesis and anticancer evaluation of a-methylene-y-(4-substituded

phenyl)-y-butyrolactone bearing thymine, uracil and 5-bromouracil / K.-H. Lee, B.-R. Huang, Ch.-Ch. Tzeng // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1999. - Vol. 9. - P. 241-244.

243. Lee, Y. S. Regioselective alkylation and arylation at the 6-position of pyrimi-dine: synthesis of 5-alkyl-6-arylmethyl-2,4,-pyrimidinediones / Y. S. Lee, Y. H. Kim // Synth. Commun. - 1999. - Vol. 29. - P. 1503-1517.

244. Macrocyclic 5-bromoouracil derivatives: synthesis and transformation of a uracil ring / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 5994-5997.

245. Majumdar, K.C. An expedient apporoach for the synthesis of pyrrolo[3,2-d]pyrimidines (9-deazaxanthines) and furo[3,2-d]pyrimidine via radical cycliza-tion / K.C. Majumdar, S. Mondal // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 96049608.

246. Majumdar, K.C. Synthesis of pyrimidine-annelated heteroocycles: regioselective synthesis of 1,3,6-trialkyl thieno[3,2-d]-pyrimidine-2,4-diones / K.C. Majumdar, N.K. Jana // Synthetic communications. - 2000. - Vol. 30. - P. 41834196.

247. Malik, V. Regioselective synthesis of 1-allyl- and 1-arylmethyl uracils and thymine derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P. 4009-4014.

248. Malik, V. Unigue clorine effect in regioselective one-pot synthesis of 1-alkyl-/allyl-3-(o-chlorbenzyl) uracils: anti-HIV activity of selected uracil derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - P. 5944-5951.

249. Measurement of the respiratory burst in human monocytes and polymorphonuclear leukocytes by nitro blue tetrazolium reduction and chemiluminescence / R.E. Schopf [et al.] // J. Immunol. Methods. - 1984. - Vol. 67. - P. 109-117.

250. Microwave-assisted N-nitroarylation of some pyrimidine and purine nucleo-bases / A. Khalafi-Nezhad, A. Zare, A. Parhami [et al.] // Can. J. Chem. - 2006. -Vol. 84. - P. 979-985.

251. Myocardial infarction test: GB22500819 (A): MnK A61B10/00, C12Q1/26,

C12Q1/28, G01N33/50, G01N33/68, G01N33/72 / Rice-Evans C.A., Davies M.J., 17.06.1992.

252. N-3 Hydroxylation of pyrimidine-2,4-diones yields dual inhibitors of HIV reverse transcriptase and integrase / J. Tang, K. Maddali, C. D. Dries [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 2. - P. 63-67.

253. Negm, N.A. Screening for potential antimicrobial activities of some cationic uracil biocides against wide-spreading bacterial strains / N.A. Negm, I.A. Aiad, S.M. Tawfik // J. Surfact Deterg. - 2010. - Vol. 13. - P. 503-511.

254. New efficient and flexible synthetic route to Emivirine and its analogs / L. Li, L. Ma, X. Wang, J. Liu // J. Hetrocyclic Chem. - 2013. - Vol. 50. - P. 164-168.

255. New 1,6-heptadiens with pyrimidine bases attached: synthesis and spectroscopic analyses / H. Y. Hammud, A.M. Ghannoum, F.A. Fares [et al.] // J. Mol. Struct. - 2008. - Vol. 881. - P. 11-20.

256. New uracil dimmers showing erythroid differentiation inducing activities / A.Accetta, R. Corradini, St. Sforza [et al.] // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. -P. 87-94.

257. Nucleophile-catalyzed additions to activated triple bonds. Protection of lactams, imides, and nucleosides with mocvinyl and related groups / L. Mola, J. Fond, L. Bosch [et al.] // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78. - P. 5832-5842.

258. Ohkura, K. Photoinduced transannular reaction of 1,3-dimethyl-cyclooctapyrimidine-2,4-diones / K. Ohkura, K. Seki // Photochemistry and Pho-tobiology. - 2002. - Vol. 75. - P. 579-584.

259. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea [et al.] // J. Appl. Cryst. - 2009. - Vol. 42. -P. 339-341.

260. One-pot click synthesis 1,2,3-triazole-embedded unsaturated uracil derivatives and hybrids of 1,5- and 2,5-disubsituted tetrazoles and pyrimidines / S. Kristafor, A. Bistrivic, J. Plavec. [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56. - P. 12221228.

261. ORCA version 2.9. http/www.thch.uni-bonn.de

262. Palladium-catalyzed synthesis of benzo[c]pyrimido[1,6-a]azepine scaffold from Morita-Baylis-Hillman adducts: intramolecular 6-arylation of uracil nucleus / H.S. Lee, Ko N. Kim, Se H. Kim, J.N. Kim // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - P. 497-501.

263. Patai, S. The Chemistry of Sulfoxides and Sulfones / S. Patai, L. Rappoport,

C.J. Stirling. - N.-Y. etc: J. Wiley & Sons Inc., 1988. - 1200 p.

264. Peshakova, L. Interaction of thymine and uracils with some a,P-unsaturated acid esters / L. Peshakova, V.Z. Kalcheva, L. Madzhova // Izv. Khim. - 1991. -Vol. 24, № 1. - P. 91-95.

265. Peshakova, L. Synthesis of some mono- and dioxoalkylthymine and their derivatives / L. Peshakova, V.Z. Kalcheva // Chemistry. - 1990. - Vol. 30. - P. 438439.

266. Pfleiderer, W. Investigations in the pyrimidine series. IV. Reactions of 1,3-dimethyl-6-chlorouracil / W. Pfleiderer, K. Schiindehiitte // Ann. Chem. - 1957. -Bd. 615. - S. 158-163.

267. Pharmaexpert predictive services. - URL: http://www.pharmaexpert.ru/ (accessed on 9 February 2013).

268. Pomeisl, K. Pd-Catalyzed Suzuki-Miyara coupling reactions in the synthesis of 5-aryl-1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]uracils as potential multisubstrate inhibitors of thymine phosphorilase / K. Pomeisl, A. Holy, R. Pohl // Tetrahedron Lett. - 2007. - Vol. 48. - P. 3065-3067.

269. Preparation and antiviral properties of new acyclic, achiral nucleoside analogues: 1- or 9-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)prop-1-enyl]nucleobases and 1- or 9-[2,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]nucleobases / T. Boesen, C. Hadsen,

D.S. Pedersen [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2004. - № 2. - P. 1245-1254.

270. Preparation and redox properties of #,#,#-1,3,5-trialkylated flavin derivatives and their activity as redox catalysts / A.A. Linden, N. Hermanns, S. Ott [et al.] // Chem. Eur. J. - 2005. - № 11. - P. 112-119.

271. Processes for the preparation of thietanamine / J.Y. Cassayre, E. Godineau, M.A. Boussemghoune [et al.] // PCT Int. Appl. 2013. - WO 2013/007582 A2.

272. Rad-Moghadam, K. Synthesis of novel oxindolylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine via a three-component sequential tandem reaction / K. Rad-Moghadam, S.C. Azimi // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68. - P. 9706-9712.

273. Rapid access to acyclic nucleosides via conjugate addition / S. Guillarme, S. Legoupy, A.-M. Aubertin [et al.] // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. - P. 21772184.

274. Rashidi, A. The synthesis of 6-substituted pyrido[2,3-<i]pyrimidine-2,4(1#,3#)-diones using aminomethylene malondialdehydes and 6-aminouracils / A. Rashidi, M.M. Baradarani, J.A. Joule // J. Heterocyclic. Chem. - 2014. - Vol. 51. - P. 1068-1072.

275. Regioselective arylation of uracil and 4-pyridone derivatives via copper(I) bromide mediated C-H bond activation / Ch. Cheng, Y.-Ch. Shih, H.-T. Cheh, T.-Ch. Chien // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69. - P. 1387-1396.

276. Regioselective synthesis of pyrano[3,2-c]pyrimidine derivatives via a palladium-catalyzed unusual [1,3] aryloxy shift and cycloisomerization: first report of a [1,3] shift of an aryloxy group / K.C. Majumdar, B. Sinha, B. Chattopadhyay, K. Ray // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 4405-4408.

277. Regiospecific addition of uracil to acrylates catalyzed by alkaline protease from Bacillus subtilis / Y. Cai, J.Y. Wu, N. Wang [et al.] // Chin. Chem. Lett. - 2004. -Vol. 15. - P. 594-596.

278. Scaffold hopping: exploration of acetanilide-containing uracil analogues as potential NNRTls / D.A. Babkov, V.T. Valuev-Elliston, M.P. Paramonova [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23. - P. 1069-1081.

279. Semenov, V.E. Synthesis of acyclic and macrocyclic analogs of di-, tri-, and tetranucleotides / V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik // Rus. J. Gen. Chem. - 2007. - Vol. 77. - P. 1430-1440.

280. Seth, A. Topical liposomal gel of idoxuridine for the treatment of herpes simplex: pharmaceutical and clinical implications / A. Seth, A. Misra, D. Umrigar // Pharm. Dev. Technol. - 2004. - Vol. 9. - P. 277-289.

281. Singh, P. A practical approach for spiro- and 5-monoalkylated barbituric acids /

P. Singh, K. Paul // J. Heterocyclic Chem. - 2006. - Vol. 43. - P. 607-612.

282. Sosnowski, M. A comparison of microware-accelerated and conventionally heated iodination reactions of some arenes and heteroarenes, using ortho-periodic acid as the oxidant / M. Sosnowski, L. Skulski // Molecules. - 2005. - Vol. 2. - P. 401-406.

283. Stereoselective synthesis of new bicyclic N,O-iso-homonucleoside analogues /

B. Richichi, S. Cicchi, U. Chiacchio [et al.] // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. - P. 5231-5240.

-5

284. Structure-activity relationship studies on N -substituted willardiine derivatives acting as AMPA or kainate receptor antagonists / N.P. Dolman, J.C.A. More, A. Alt [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - P. 2579-2592.

285. Structure and structure-acrivity relationships of 1-arylmethyl-5-aryl-6-methyluracils as potent gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Zh. Guo, Y.-F. Zhu, T.D. Gross [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 1259-1271.

286. Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: result of the heinz nixdorf recall study / R. Erbel, N. Lehmann, S. Mohlenkamp [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 59. - P. 44-53.

287. Substituted benzyl-pyrimidines targeting thymidine monophosphate kinase of Mycobacterium tuberculosis: synthesis aand in vitro anti-mycobacterial activity /

C. Gasse, D. Douguet, V. Huteau [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P. 6075-6085.

288. 7-Substituted-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione derivatives as antagonists of the transirnt receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channel: a promising approach for treating pain and inflammation / P.G. Baraldi, R. Romagnoli, G. Saponaro [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20. - P. 1690-1698.

289. Switching between reaction pathways by an alcohol cosolvent effect: SmI2-ethylene glycol vs SmI2-H2O mediated synthesis of uracils / M. Szostak, M. Spain, B. Sautier, D.J. Procter // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - P. 5694-5697.

290. Synthesis aerobic cytotoxity, and radiosensitizing activity of novel 2,4-

dinitrophenylamine tethered 5-fluorouracil and hydroxyurea / A. Khalaj, A.R. Doroudi, S.N. Ostad [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - P. 6034-6038.

291. Synthesis and anti-HCMV activity of 1-[®-(phenoxy)alkyl]uracil derivatives and analogues thereof / M. S. Novikov, D. A. Babkov, M. P. Paramonova [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21. - P. 4151-4157.

292. Synthesis and anti-HIV-1 evaluation of new Sonogashira-modified Emivirine (MKC-442) analogues / K. Danel, P.T. Jorgensen, E.B. Pedersen [et al.] // Helvetica Chimica Acta. - 2009. - Vol. 92. - P. 1385-1403.

293. Synthesis and antimicrobial activity of some novel 5-alkyl-6-substituted uracils and related derivatives / A.A. Al-Turkistani, O.A. Al-Deeb, N.R. El-Brollosy, A.A. El-Emam // Molecules. - 2011. - Vol. 16. - P. 4764-4774.

294. Synthesis & antimicrobial activity of some novel pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones / O. Sharma, B. Shrivastava, R.K. Singla, V. Bhat G // Indo-Global J. Pharm. Sciences. - 2011. - Vol. 1. - P. 252-257.

295. Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thimine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka, H. Takashima, M. Ubasawa [et al.] // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35. - P. 4713-4719.

296. Synthesis and antiviral activity of 4H-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidine-5,7-dione 1-oxide nucleosides / J.O. Shi, J. Gao, Y.P. Wang, Q.Z. Yao // Chinese Chemical Lett. - 2009. - Vol. 20. - P. 404-406.

297. Synthesis and biological evaluation of pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione derivatives as eEF-2K inhibitors / R. Edupuganti, Q. Wang, C.D.J. Tavares [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - Vol. 22. - P. 4910-4916.

298. Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors / H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. -Vol. 55. - P. 2960-2969.

299. Synthesis and evaluation as PDE4 inhibitors of pyrimidine-2,4-dione deriva-

tives / M.P. Goivannoni, A. Graziano, R. Matucci [et al.] // Drud Dev. Res. -2011. - Vol. 72. - P. 274-288.

300. Synthesis and evaluation of double-prodrugs against HIV. Conjugation of D4T with 6-benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442, Emivirine)-type reverse transcriptase inhibitors via the SATE approach / L. Petersen, P. T. Jorgensen, C. Nielsen [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 35. - P. 1211-1220.

301. Synthesis and evaluation of new potential HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. New analogues of MKC-442 containing Michael acceptors in the C-6 position / L. Petersen, C. H. Jessen, E. B. Pedersen, C. Nielsen // Org. Biomol. Chem. - 2003. - № 1. - P. 3541-3545.

302. Synthesis and evaluation of novel 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil analogs as potential anti-HIV-1 agents / N. Sakakibara, T. Hamasaki, M. Baba [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013 - Vol. 21. - P. 5900-5906.

303. Synthesis and evaluation of organosilicon inhibitors of active purine transport in human osteoblasts / S. Ciro, C. Rubio, K. Estieu-Gionnet [et al.] // ChemBio-Chem. - 2002. - № 3. - P. 341-347.

304. Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of novel N-alkylated 6-isobutil- and propyl pyrimidine derivatives / T. Gazivoda Kraljevic, N. Ilic, V. Stepanic [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24. - P. 2913-2917.

305. Synthesis and pharmacology activity willadiine derivativesacting as antagonist of kainate receptors / N.P. Dolman, H.M. Troop, J.C. More [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48. - P. 7867-7881.

306. Synthesis and pharmacological characterization of N3-substituted willardiine derivatives: role of the substituent at the 5-position of the uracil ring in the development of highly potent and selective GLUK5 kainate receptor antagonists / N.P. Dolman, J.C.A. More, A. Alt [et al.] // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50. - P. 1558-1570.

307. Synthesis and SAR oh highly potent and selective dopamine D3-receptor antagonists: 1H-pyrimidine-2-one derivatives / H. Geneste, G. Backfisch, W. Braje [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - P. 490-494.

308. Synthesis and structrural studies of three uracil derivatives, methyl 3-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2#)-yl)propanate, methyl 3-(5-nitro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2#)-yl)propanate and ethyl 3-(5-nitro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2#)-yl)propanate / W. Liu, X. Feng, Y. Tao [et al.] // J. Chem. Crystallogrm. - 2014. - Vol. 44. - P. 597-603.

309. Synthesis, cytostatic and anti-HIV evaluations of the new unsaturated acyclic C-5 pyrimidine nucleoside analogues / T. Gazivoda, S. Raic-Malic, V. Kristafor [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P. 5624-5634.

310. Synthetic electroorganic chemistry. 14. Synthesis of 5-fluorouracil derivatives having N-acylazacycloalkanes and lactams / T. Nishitani, H. Horikawa, T. Iwasa-ki [et al.] // J. Org. Chem. - 1982. - Vol. 47. - P. 1706-1712.

311. Synthesis, evaluation and molecular docking of prolyl-fluoropyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors / M. Sharma, M. Gupta, D. Singh [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - Vol. 82. - P. 156-166.

312. Synthesis of 1-(alkoxymethyl)-5-benzyl-6-methyluracil as potential nonnucleo-side HIV-1 RT inhibitors / Y. Chen, Y. Guo, H. Yang [et al.] // Synth. Commun. -2006. - Vol. 36. - P. 2913-2920.

313. Synthesis of 6-alkyluridines from 6-cyanouridine via Zinc(II) chloride-catalyzed nucleophilic substitution with alkyl Grignard reagents / Yu-Ch. Shih, Ya-Y. Yang, C.-C. Lin, Y.-C. Chein // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78. - P. 4027-4036.

314. Synthesis of 1-arylated derivatives of 5-fluorouracil as potential antitumor drugs / J. You, Sh. Chen, Y, Wang, Y. Chen // J. Chem. Reaearch (S). - 2000. -P. 466-467.

315. Synthesis of 6-arylvinyl analogues of the HIV drugs SJ-3366 and Emivirine / M. Wamberg, E. B. Pedersen, N. El-Brollosy, C. Nielsen // Bioorg. Med. Chem. -2004. - Vol. 12. - P. 1141-1149.

316. Synthesis of 1-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives with potential anti-HIV activity / Y. Isono, N. Sakakibara, P. Ordonez [et al.] // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 2011. - Vol. 22. - P. 57-65.

317. Synthesis of 5-dialkylaminomethyl-3'-azido and 3'-fluoro-2',3'-dideoxyuridines for evaluation as anti-HIV agents / M.S. Motawia, P.T. Jorgensen, A. Larnkj&r [et al.] // Monatsh. Chem. - 1993. - Vol. 124. - P. 55-64.

318. Synthesis of 1-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)uracils and their activity against L1210 and macrophage RAW 264.7 cells / A. Copik, J. Suwinski, K. Walczak [et al.] // Nucleosid., Nucleotid. Nucl. Acids. - 2002. - Vol. 21. - P. 377-383.

319. Synthesis of modified pyrimidine bases and positive impact of chemically reactive substituents on their in vitro antiproliferative activity / St. Noll, M. Kralj, L. Suman [et al.] // Europ. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 1172-1179.

320. Synthesis of mono- and polyhydroxylated cyclobutane nucleoside analogs / Y. Marsac, A. Nourry, S. Legoupy [et al.] // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P. 7607-7612.

321. Synthesis of N-substituted 5-iodouracils as antimicrobial and anticancer agents / S. Prachayasittikul, N. Sornsongkhram, R. Pingaew [et al.] // Molecules. - 2009.

- Vol. 14. - P. 2768-2779.

322. Synthesis of new MKC-442 analogues containing alkenyl chains or reactive functionalities at C-5 / L. Petersen, T. H. Hansen, N. M. Khalifa [et al.] / Monatshefte für Chemie. - 2002. - Vol. 133. - P. 1031-1043.

323. Synthesis of new nucleoside analogues comprising a methylenecyclobutane unit / S. Danappe, A. Pal, C. Alexandre [et al.] // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61.

- P. 5782-5787.

324. Synthesis of novel pyrimidine nucleoside analogues owning multiple bases/sugars and their glycosidase inhibitory activity / R.K. Thakur, A. Mishra, K.K.G. Ramakrishna [et al.] // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70. - P. 8462-8473.

325. Synthesis of novel uracil non-nucleoside derivatives as potential reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 / N.R. El-Brollosy, O.A. Al-Deeb, A.A. El-Emam [et al.] // Arch. Pharm. - 2009. - Vol. 342. - P. 663-670.

326. Synthesis of 1-substituted-6-methyluracils / R.M. Nieto, A. Coelho, A. Martinez [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 51. - P. 1025-1028.

327. Synthesis of thietane nucleosides by glycosidation of thietanose derivatives

with nucleobases / N. Nishizono, M. Sugo, M. Machida, K. Oda // Tetrahedron. -2007. - Vol. 63. - P. 11622-11625.

328. Synthesis of thietane nucleoside with an anomeric hydroxemethyl group / N. Nishizono, Y. Akama, M. Agata [et al.] // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - P. 358-363.

329. Synthesis of trifluoromethyl-1,2,4-triazine- and trifluoromethylpyrimidine-fused uracils / M. Takahashi, K. Akiyma, T. Suzuki, H. Inoue // J. Heterocyclic Chem. - 2008. - Vol. 45. - P. 601-605.

330. Synthesis of uracil nucleotide analogs with a modified, acyclic ribose moiety as P2Y2 receptor antagonists / R. Sauer, A. El-Tayeb, M. Kaulich, Ch.E. Muller // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 5071-5079.

331. Synthesis, spectral characterization & antimicrobal evaluation of some novel pyrimidine-2,4-(1#,3#)-diones / O. Sharma, R.K. Singla, B. Shrivastava [et al.] // Indo-Global J. Pharm. Sciences. - 2012. - Vol. 2. - P. 70-75.

332. Synthesis, X-ray crystal structure study and antitumoral evaluations of 5,6-disubstituted pyrimidine derivatives / T.G. Kraljevc, Sv. Kristafor, L. Suman [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. - P. 2704-2712.

333. Synthesis, X-ray crystal structural study, antiviral and cytostatic evaluations of the novel unsaturated acyclic and epoxide nucleoside analogues / V. Kristafor, S. Raic-Malic, M. Cetina [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - P. 8126-8138.

334. Szostak, M. Stereoselective capture of N-acyliminium ions generated from a-hydroxy-N-acylcarbamides: direct synthesis of uracils from barbituric acids enabled by SmI2 reduction / M. Szostak, B. Sautier, D.J. Procter // Org. Lett. - 2014.

- Vol. 16. - P. 452-455.

335. Taylor, E.C. A new purine synthesis / E.C. Taylor, E.E. Garcia // J. Amer. Chem. Soc. - 1964. - Vol. 86. - P. 4720-4721.

336. The cohalogenation of 1-N-vinylpyrimidinediones: a new approach to nucleoside analogues / N. Baret, J.-P. Dulcere, J. Rodriguez [et al.] // Eur. J. Org. Chem.

- 2000. - Vol. 8. - P. 1507-1516.

337. The desing and synthesis of N-1-alkylated-5-aminoaryalkylsubstituted-6-methyluracils as potential non-nucleoside HIV-1 RT inhibitors / X. Lu, Y. Guo, Zh. Liu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 7399-7407.

338. The novel C-5 aryl, alkenyl, and alkynyl substituted uracil derivatives of L-ascorbic acid: synthesis, cytostatic, and antiviral activity evaluations / T. Gazivo-da, S. Raic-Malic, M. Marjanovic [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 749-758.

339. Thermochemistry of uracils. Experimental and computational enthalpies of formation 5,6-dimethyl-, 1,3,5-trimethyl-,1,3,5,6-tetramethyluracils / R. Notario, V.N. Emel'yanko, M.V. Roux [et al.] // J. Phys. Chem. A. - 2013. - Vol. 117. -P. 244-251.

340. Three-component, one-pot synthesis of pyrimido[4,5-b]-quinoline and pyri-do[2,3-d]pyrimidine derivatives / N.A. Hassan, M.I. Hegab, A.I Hashem [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2007. - Vol. 44. - P. 775-782.

341. Tkachenko, Yu.N. A convenient method for the production of 6-(2-aminovinyl)-5-nitropyrimidines and their transformation into pyrrolo[3,2-d]pyrimidines / Yu.N. Tkachenko, E.B. Tsupak, A.F. Pozharskii // Chem. Hetero-cycl. Comp. - 2000. - Vol. 36. - P. 307.

342. Transformations of 5-nitropyrimidines / O.B. Riabova, V.A. Makarov, V.G. Granik, C. Parkanyi // J. Heterocyclic Chem. - 2008. - Vol. 45. - P. 621-643.

343. 1,2,3-Triazole-containing uracil derivatives with excellent pharmacokinetics as a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors / H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55. - P. 6427-6437.

344. Undheim, K. "Pyrimidines and their benzo derivatives" in Comprehensive Heterocyclic Chemistry / K. Undheim, T. Benneche; eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven. - Pergamon: Oxford, 1996. - Vol. 6. - P. 93-231.

345. Wagner, R. Gradient-Selected NOESY - A Fourfold Reduction of the Measurement Time for the NOESY Experiment / R. Wagner, S. Berger // J. Magn. Re-son. - 1996. - Vol. 123. - P. 119-221.

346. Wamberg, M. Synthesis of furoannelated analogues of Emivirine (MKC-442) / M. Wamberg, E.B. Pedersen, C. Nielsen // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. -2004. - Vol. 337. - P. 148-151.

347. Weyler, St. Versatile, convenient synthesis of pyrimido[1,2,3-cd]purinediones / St. Weyler, A.M. Hayallah, Ch.E. Müller // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. - P. 47-54.

348. Yoon, S.S. Recent trends in the prevalence of high blood pressure and its treatment and control 1999-2008. / S.S. Yoon, Y. Ostchega, T. Louis // NCHS Data Brief. - 2010. - № 48. - P. 1-8.

349. Xu, X. Synthesis and quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of some novel oxadiazolo[3,4-d]pyrimidine nucleosides derivatives as antiviral agents / X. Xu, J. Wang, Q. Yao // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - Vol. 25. -P. 241-244.

350. Zare, A. KF/Al2O3 as a highly efficient reagent for the synthesis of N-aryl derivatives of pyrimidine and purine nucleobases / A. Zare, A. Hasaninejad, A.R. Moosavi-Zare // Arkivoc. - 2008. - Vol. 16. - P. 178-188.

1 ^

351. Zhou, T. Selective copper-catalyzed N-monoarylation and N ,N -diarylation of uracils and its derivatives with diaryliodonium salts / T. Zhou, T.-C. Li, Z.-C. Chen // Helvetica Chimica Acta. - 2005. - Vol. 88. - P. 290-296.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

2D спектры 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.33).