Синтез, свойства и биологическая активность тиетанпроизводных 6-метилурацила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Мунасипова, Диана Айдаровна

• Мунасипова, Диана Айдаровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мунасипова, Диана Айдаровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. М-Алкилирование производных урацила

1.1.2 Синтез алкилзамещенных урацила

1.1.3 Синтез алкилокси- и арилоксизамещенных урацила

1.1.4 Синтез алкилзамещенных производных урацила по Михаэлю

1.1.5 Синтез аллилпроизводных урацила 28 1.2 Синтез аминометильных производных урацила по реакции Манниха

1.2.1 Реакция аминометилирования С5,1Ч-незамещенных урацила

1.2.2 Реакция аминометилирования С5-замещенных урацила и пиримидина

о

1.2.3 Реакция аминометилирования N -замещенных урацила 35 ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез ТЧ,С-замещенных 6-метил-1 -(тиетан-З-ил)урацила

2.1.1 Синтез 6-метил- 1-(тиетан-3-ил)урацила

2.1.2 Синтез алкилзамещенных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила

2.1.3 Синтез С5-аминометильных производных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила по реакции Манниха

2.1.4 Синтез солей 6-метил-1 -(тиетан-3-ил)урацила

2.2 Синтез 1\Г,С-замещенных 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

2.2.1 Синтез 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

2.2.2 Синтез К3- алкилзамещенных 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

2.2.3 Синтез С5-аминометильных производных 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила по реакции Манниха

2.2.4 Синтез солей 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

2.3 Синтез И,С-замещенных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила

2.3.1 Синтез 1-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила

2.3.2 Синтез N - алкилзамещенных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила

2.3.3 Синтез С5-аминометильных производных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила по реакции Манниха

2.3.4 Синтез солей 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила 85 ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез 1М",С-замещенных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила

3.2 Синтез ]Ч,С-замещенных 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

3.3 Синтез М,С-замещенных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила 98 ГЛАВА 4.ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕТАНОВЫЙ, ОКСО- И ДИОКСОТИЕТАНОВЫЙ ЦИКЛЫ

4.1 Прогноз биологической активности в системе PASS и OSIRIS Property Explorer

4.2 Исследование влияния производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, на процессы свободно-радикального окисления in vitro и in vivo

4.3 Изучение гипотензивной активности производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы

4.4 Определение противомикробной активности производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы

4.5 Скрининг психотропной активности в ряду аминометильных производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы

4.6 Определение цитототоксичности синтезированных соединений в отношении линий НЕК293 и HepG2

4.7 Исследование острой токсичности 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила и 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила 127 ВЫВОДЫ 129 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 131 ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность тиетанпроизводных 6-метилурацила»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Создание новых отечественных лекарственных препаратов является одной из приоритетных задач государства, что отражено в ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 и дальнейшую перспективу». Замещенные урацила обладают разнообразными биологическими свойствами и успешно используются во многих областях медицины. Так, ряд производных пиримидина (метилурацил, пентоксил, оксиметилурацил (иммурег), зидовудин, калия оротат, фторурацил, фторафур и др.) используется в медицинской практике в качестве лекарственных средств, проявляющих противоопухолевое, противовоспалительное, антиоксидантное, анаболическое, противоязвенное, антикатаболическое и другие виды действия. Широкий спектр фармакологической активности существенным образом определяется их структурным сродством к эндогенным пиримидиновым основаниям (нуклеотидам, нуклеозидам), играющих важную роль в механизмах обмена веществ и наследственности. В этой связи производные пиримидин-2,4-диона представляют интерес в качестве перспективных биологически активных соединений, а также синтонов в синтезе новых гетероциклических систем.

Известно, что урацилы способны вступать в реакции алкилирования, ацилирования, присоединения, Манниха и галогенирования, однако реакционная

1 13

способность N -моно- и N ,N -дизамещенных 6-метилурацила изучена недостаточно. Также в литературе отсутствует информация об алкилировании урацилов тииранами. Тиираны - бифункциональные электрофильные реагенты, реакционная способность, которых по отношению к различным нуклеофилам зависит от многих факторов (сольватационные эффектов, природа нуклеофила и др.). Исследование химических и биологических свойств продуктов взаимодействия производных 6-метилурацила с тииранами представляет интерес с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Таким образом, исследование реакций урацилов с 2-хлорметилтиираном, изучение химических и биологических свойств полученных производных урацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы, разработка

на этой основе оригинальных методов синтеза новых классов биологически активных соединений является актуальной задачей.

Цель работы: разработка методов синтеза тиетанпроизводных 6-метилурацила, изучение их физико-химических свойств и биологической активности.

Задачи исследования.

- изучение реакции 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном. Определение направления алкилирования пиримидинового цикла и условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки;

- исследование реакций окисления тиетанпроизводных 6-метилурацила. Разработка методов синтеза оксо- и диоксотиетанурацила и исследование их химических свойств;

- разработка условий синтеза К1, И3-диал кил замещенных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы и исследование их химических свойств;

- разработка условий синтеза аминометильных производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы;

- разработка условий синтеза солей производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы;

- установление строения, изучения физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных рядов тиетанпроизводных 6-метилурацила;

- проведение биологического скрининга впервые синтезированных тиетанпроизводных 6-метилурацила на антиоксидантную, гипотензивную, противомикробную, противогрибковую, антидепрессивную активности. Определение перспективных соединений для дальнейших биологических исследований.

Научная новизна. Впервые исследована реакция взаимодействия 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном. Выявлены закономерности, определяющие структуру конечных продуктов.

Изучена реакционная способность 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила в реакции окисления. Подтверждено существование цис- и транс-изомеров 6-метил-1 -(1 -оксотиетан-3 -ил)урацила.

Впервые осуществлен синтез аминометильных производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы.

Изучена реакция алкилирования производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо-, диоксотиетановый циклы. Определены оптимальные условия взаимодействия, доказана структура М3-алкилзамещенных продуктов.

Впервые проведен скрининг тиетанпроизводных 6-метилурацила на антиоксидантную, гипотензивную, противомикробную, противогрибковую, антидепрессивную активности.

Новизна работы подтверждена 2 патентами РФ на изобретение № 2485118, № 2485117 и 2 положительными решениями о выдаче патентов РФ на изобретение по заявкам № 2013143267/04(066569) от 24.09.2013, № 2013151255/04(079908) от 18.11.2013.

Практическая ценность. Разработаны способы получения новых биологически активных соединений на основе 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы; аминометильных, алкилпроизводных тиетанилурацила, содержащих атом серы в различных степенях окисления; солей 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы.

Из 50 синтезированных и неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 6 соединений на наличие антидипрессивной активности, 12 соединений - на антиоксидантную активность, 7 соединений - на антимикробную и противогрибковую активности, 13

соединений - на гипотензивную активность, 2 соединения - на острую токсичность и 14 соединений - на цитотоксичность.

Разработаны лабораторные регламенты на производство трех новых реактивов - 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил (JIP 01963597-89.01-11), 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил (JIP 01963597-09.01-13), 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацил (ЛР 01963597-09.02-13).

Апробация работы. Результаты исследований обсуждены на конференциях и конгрессах: International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012), III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), III Всероссийской конференции по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), V Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Геномные и протеомные технологии при создании лекарственных средств» (Волгоград, 2014).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 39 опубликованных работах, из них: 2 патента РФ на изобретние, 2 положительных решениях о выдаче патентов РФ на изобретение, 9 статей в научных журналах и изданиях, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий, 21 статья и 5 тезисов докладов в журналах, сборниках и материалах конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 стр., и состоит из введения, 4 глав (литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, оценки биологической активности),

выводов, списка сокращений, приложения и списка цитируемой литературы (113 наименований). Содержит 19 рисунков, 16 таблиц и 61 схему.

Введение включает актуальность темы, цель и задачи исследования, научную новизну и практическую значимость полученных результатов, а также положения, выносимые на защиту.

В главе 1 систематизированы литературные данные о способах синтеза, реакционной способности и биологической активности производных урацила.

В главе 2 обсуждаются результаты собственных исследований по синтезу новых тиетансодержащих производных 6- метилурацила.

В главе 3 приведены методики синтеза новых тиетансодержащих производных 6- метилурацила.

В главе 4 представлены результаты анализа биологической активности синтезированных соединений.

Автор выражает глубокую благодарность к.фарм.н. доценту Мещеряковой Светлане Алексеевне за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОС - т/?е/и-бутоксикарбонил

DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DEAD - диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты

[bmlmJBr- 1-бутил-З-метилимидазолия бромид

BSA - N, 0-бис(триметилсилил)ацетамид

CDI -1,1 '-карбонилдиимидазол

Ph3P - трифенилфосфин

rt - комнатная температура

TBAF - н-тетрабутиламмония фторид

TDA - 2,4-диаминотолуол

TMSOTf - триметилсилилтрифторметансульфонат

Ts - толуолсульфонил

АД - артериальное давление

В/в - внутривенное введение

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГМДС - гексаметилдисалазан

ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]уедец-7-ен

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - N, N-диметилформамид

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

JI3XJI - люминолзависимая хемилюминесценция

ЛУК - ледяная уксусная кислота

САД - систолическое артериальное давление

СРО - свободно-радикальное окисление

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ХМ - хемилюминесценция

ЧСС - частота середечных сокращений

ЦНС - центральная нервная система

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Производные урацила успешно применяются в медицине и обладают уникальным и широким спектром фармакологической активности. В основном они действуют как антиметаболиты и применяются в противоопухолевой терапии, например, 5-фторурацил - является пролекарством 5-фторуридина -ингибитора синтеза тимидина на стадии метилирования. Некоторые производные урацила, в том числе 5-бромурацил и 5-нитроурацил, могут быть включены в нуклеиновые кислоты и тем самым препятствовать их транскрипции или трансляции. Урамустин (5-[бис(2-хлорэтил)амино]урацил) - алкилирующий агент ДНК, используется в терапии лейкемии [1]. 5-Этилурацил [2], ингибируя дигидропиримидин дегидрогеназу, препятствует биотрансформации фторурацила и, следовательно, продлевает его терапевтический эффект. В ряду производных урацила есть соединения, обладающие и противовирусной активностью. Так, Идоксуридин является ингибитором ДНК-полимеразы и используется в лечении вирусной инфекции герпеса, вызванной Herpes simplex [3]. Ретровир ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и применяется в клинической практике в анти-ВИЧ-терапии [4].

Фармакологическая активность этого ряда соединений во многом обуславливается характером заместителя в урациловом цикле. Одним из способов получения биологически активных соединений данного ряда является модификация структуры за счет введения различных групп.

Структура урацила, как и пиримидина, является тс-дефицитной системой с аналогичным распределением электронной плотности (рис. 1) [5].

Однако, в урациловом цикле этот эффект значительно активизирован взаимодействием 71-электронов кольца с атомами кислорода; таким образом, атом углерода - С5 является единственным центром, восприимчивым к нуклеофильной атаке [6]. Являясь N-H - кислотой урацил способен вступать в реакцию с основаниями, образуя стабильные соли, а также в реакции алкилирования [7-9].

+0,40

Таким образом, 6-метилурацил в своей структуре содержит реакционноспособные центры при N , № и С5 и может вступать в реакции электрофильного и нуклеофильного замещения, что в значительной степени позволяет расширить синтетические возможности получения новых производных урацила и спектр биологической активности.

1.1 ТЧ-алкилирование производных урацила

Алкилирование урацила является основным способом синтеза его Ы-замещенных производных. Реакции алкилирования проходят при нагревании в органических растворителях или в воде, как правило, в присутствии катализаторов основного характера.

Строение и выход конечных продуктов алкилирования производных урацила определяются температурой и временем нагревания, сольватационными эффектами, а так же характером алкилирующего агента и строением исходного урацила.

1.1.2 Синтез алкилзамещенных урацила

Алкилированием 5 и/или 6-замещенных урацилов различными алкил(арил)бромидами и тозилатами, взятых в эквимольных соотношениях в ДМФА, в присутствии эквивалентного количества ДБУ получают соответствующие К1-алкил(арил)замещенные продукты. Показано, что ДБУ является удобным основанием при алкилировании 5-замещенных урацилов и тимина [10]. Реакция протекает в гомогенной среде и завершается за несколько часов. Синтезированные соединения были выделены препаративной колоночной

хроматографией с выходами 33-82%. Недостатком данного метода является

I 1

образование наряду с целевым продуктом побочных N , N -дизамещенных производных [11] (схема 1).

Схема 1

+ ы.х

ДМФА, ДБУ

1-8

+

9, 10-12 (а-в) 13 (а-з), 14 (а-г), 15, 16 (а-б).

< 20 %

И, = -Н (1, 9), -СН3 (2, 10 а-в), -С2Н5 (3, 7, 11 (а-в), 15 (а, б), -СН(СН3)СН3 (4, 8, 12 (а-в), 16 (а, б)), -I (5, 13 (а-з), -Вг (6,14 (а-г)); = -Н (1-6, 9, 10-12 (а-в), 13 (аз), 14 (а-г)), -С1 (7, 8, 15, 16 (а-б)); = С6Н5СН2Вг (9, 10 в, 13 ж),СН=ССН2вг (10 а, 11-16 б),С6Н5СН2ОСН2С1 (10 б, 13 в, 14 б), (СН3)2С=СНСН2Вг (11-16 а), С6Н5СН2ОСН2С=ССН2ОТз (11, 12 в, 13 е), РЬСН2СН2ОТз (13 г, 14 в), С6Н5СН2СН2СН2ОТз (13 д, 14 г), (СН3)2СНВг (13 з).

Алкилирование 6-метилурацила алкилбромидами осуществляют аналогичным методом, но в качестве основного компонента использовали эквимольное количество К2С03, в присутствии каталитических количеств ВщИВг.

Образуется смесь К1- и

М3-монозамещенных продуктов и Ы1, 1Ч3

диалкилзамещеный урацил. Установлено, что направление протекания реакции и выход конечных продуктов зависит от соотношения реагентов [12] (схема 2).

Схема 2

1,5 ея. ЯВг

о

нк

оАг

н

17

К2СОэ, ДМФА, (С4Н9)4КВг

2,7 ея. ЯВг

К2СОэ, ДМФА, (С4Н9)4ЫВг

сн,

24-26

я = -н-с3н7 (18, 21, 24), -н-С4Н9 (19, 22, 25), -н-с5ни (20, 23, 26).

Реакцией 5-замещенных урацилов с солями диарилиодида в среде безводного ДМФА в присутствии гидрида натрия получают соответствующие 1,5-дизамещенные урацилы с выходом 50-75%. Синтезированные соединения оказывают ингибирущее действие в отношении фермента дипептидилпептидазы IV (DDP-4) [13, 14].

Взаимодействием тимина с диметилсульфатом в присутствии основного компонента получают продукты замещения по N- и О-положениям пиримидинового цикла [15] (схема 3).

Схема 3

о о осн, осн3

n' о' n сг n' н,со' n

сн3 сн3

2 27 28 29 30

Описана реакция алкилирования тимина диметилфосфатом в аналогичных

1 "5

условиях [16], в результате образуется продукт N , N -алкилзамещения (27).

Алкилированием 6-хлорурацила (31) а-бром-о-толунитрилом в смеси ДМФА-ДМСО (6:1), в присутствии гидрида натрия и бромида лития получают 2-(6-хлоро-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Я-пиримидин-1-илметил)бензонитрил (32) с выходом 54% [17]. Последующее метилирование соединения 32 йодистым метилом в среде ДМФА-ТГФ (1:1) приводит к образованию соответствующего N1, N -бис-замещенного производного 6-хлорурацила (33) с выходом 72% [14] (схема

4).

Схема 4

о

cn

hn

О

СН2Вг

о

hn

n Н

хл NaH, LiBr, ДМФА, o^N'

СНЛ

ДМСО

q NaH, LiBr, ДМФА, ТГФ

nc

Метилирование урацила диазометаном приводит к образованию смеси ]М, О-алкилзамещенных продуктов с преобладанием 1, 3-диметилурацила. Общий выход реакции составил 98%. Установлено, что структура конечных продуктов зависит от характера растворителя, катализатора и рН реакционной среды [17] (схема 5).

о

ш

Н2С=Ы=К нзс.

М'

СГ N

н

о Н3СЧ

Н3С<У

1 сн3

15

34

о

осн.

N

Схема 5 осн3

3.5 35

)+ I

сн3

: 0.8 : 1 36 37

Региоселективный синтез N -моноалкилзамещенных производных урацила осуществляют с использованием бис-О2, 04-триметилсилильного производного

12 2 3

тимина. Однако, возможно образование продуктов и N /О и циклизации

[17] (схема 6).

Схема 6

о

о

4 ея. ВгСН2СН2Вг

о

ны

сн,

СГ N

н

-и

сн

3 N

+

о

ДМФА, К2СОэ, 48 ч о N

10.0 % 38

Л-

СН3 ВгН2СН2Сч

N

1.2% 39

СН,

СГ N I

СН2СН2Вг 1.0% 40

тмбс!, (с2н5)3н N

ОТМБ О

ш

ТМЗО

70%

10 д

СГ N I

СН2СН2Вг 10% 41

Г1

Другим примером эффективного региоселективного N -алкилирования урацила является его взаимодействие с 2-метоксиметилоксираном в присутствии каталитических количеств гидрида натрия в ДМФА. В результате реакции

образуются соответствующие 5-замещенные 1-(2-гидрокси-3-

метоксипропил)урацилы (47-52) с выходами 37-89%. Данные условия синтеза являются более эффективными, чем использование триэтиламина, карбоната калия или гидрида натрия в ацетонитриле [18] (схема 7).

Схема 7

о о

нпч

и

о

ДМФА, Д НЫ

я

N

н

6, 42-46

О

осн.

он

47-52

II = -Е7 (42, 47), -С1 (43, 48), -Вг (6, 49), -N02 (44, 50), 4-нитроимидазол-1-ил (45, 51), 2-метил-4-нитроимидазол-1-ил (46, 52).

1 3

В работе [19] описан метод получения N , N -диалкилзамещенного 5-бромурацила. Взаимодействием 5-бромурацила с 14, О-бис(триметилсилил)ацетамидом получают промежуточный бис-силиловый эфир, который затем обрабатывают 2,6-дифторбензилбромидом с целью селективного получения 14' -замещенного продукта (53) с выходом 99%. Аллилированием по Ы3-положению бромистым аллилом в среде ДМФА в присутствии карбоната калия и последующим окислительным расщеплением двойной связи ОзС^/ИаТС^ в аллильном остатке получают альдегид 54 с выходом 49% (схема 8).

Схема 8

(а) СН3С[08КСНз)з]=Ш1(СНз)з ВгН2С

(б) СН2=СН-СН2Вг, К2С03) ДМФА; (в) N3104, Оз04 (кат.).

Алкилированием тимина 4'-замещенным бромацетофеноном в среде ДМФА в присутствии основного компонента получают 1-[2-оксо-2-(4-фенил)этил]тимина с выходом 76% [20] (схема 9).

Схема 9

О

сг n н

я, 112^7-сосн2ВГ

к2со3/дмфа

о

ны"

сАк

1,2,6

\ /Г**

о

55-72

я, = -н (1, 55-60), -сн3 (2, 61-66), -вг (6, 67-72);

= -с6н5 (55, 61, 67), -б (56, 62, 68), -с1 (57, 63, 69), -вг (58, 64, 70), -сн3 (59, 65, 71), -n02 (60, 66, 72).

Аналогично получают К'-бензилзамещенные урацилы с выходами 65-71%, обрабатывая его силильное производное соответствующим бензилбромидом [21] (схема 10).

Схема 10

о

НИ

081(СН3)3

вг

ы'

О^ И'

н 1

гдмс

(н3с)38ю n

-я

с1сн2сн2с1,1 °с

73-77

я = -н (73), 2-сн3 (74), 3-сн3 (75), 4-сн3 (76), 3-с1 (77). Авторами [22] описан метод алкилирования 6-метилурацила, 5-фторурацила и 5-гидрокси-6-метилурацила (19, 42, 78) этиленхлоргидрином взятых в эквимольных количествах в смеси вода-этанол в присутствии избытка гидроксида калия. Реакция проводится при температуре кипения реакционной смеси и

I 1

завершается за 6 ч с образованием наряду с N , диалкилзамещенным урацилом продукта замещения по N - положению (схема 11).

х с1сн2сн2он, а н(х

о n я н

17, 42, 78

X НО-^/^

+

n

х

о n я .он

79, 81, 83

о n й н

80, 82, 84

x = -н (17, 79, 80), -р (42, 81, 82), -он (78, 83, 84); к = -н (42, 79, 80), -сн3 (17, 78, 81-84).

Из натриевой соли 2-этоксипиримидин-4-она действием диэтил-4-бромометилфенилфосфоната в среде сухого ДМФА и атмосфере сухого азота получают соединение 86 [23] (схема 12).

Схема 12.

О

Ша

1)ВгН2С-

Р03(С2Н5)2, ДМФА, 60 °с

2) СН3С1Ч/6МНС1(10:1)

РОэ(С2Н5)2

количеством 3- или 4-

n ОС2Н5

85 86

Алкилированием соединения 87 эквимольным

алкил(арил)галогенида (йодистым метилом [24] или 2-, бромометилбензонитрилом [23]) в среде ДМФА в атмосфере сухого азота при нагревании получают соответствующие >13- алкил(арил)замещенные производные 2-этоксипиримидин-4(3//)-она, с последующим удалением защитных групп в ТГФ/НС1 (водн.) в соотношении 1:9. Аналогично, получают продукты алкилирования по положениям ]Ч3-(92), N493) и 04-(94) обработкой натриевой соли соединения 87 эквимольным количеством 4-бромбутиронитрила. Данными ЯМР 'Н-спектроскопии определены соотношения алкилированных продуктов как 5:1:4 (схема 13) [23].

О

О

НС1/ТГФ (1:9)

N

,С1М

ОИа

88

О

N ^О Н

89

О

N СН31, ДМФА НС1/ТГФ (1:9)

ХН,

СИ

97

В аналогичных условиях получены соединения 101 и 102 из 2-этоксипиримидин-4(ЗЯ)-она (98), с применением гидрида натрия в качестве основного компонента (схема 14) [23].

о

NH BrCH2CN, ДМФА

N 98

NaH

О о

oc2H5

N ОС2Н5 99

N ОС2Н5 CH2CN

О

NH

+

N ^О ch2cn

101

100

НС1/ТГФ (1:9) О

Лг

н 102

ch2cn

В работе [25] описана реакция арилирования З-аллил-6-метилурацила эквимольным количеством 2,6-дифторбензил бромида в присутствии н-тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране с выходом соединения 104 59% (схема 15).

Схема 15

О

Вг

О

N Н

103

"сн.

TBAF, ТГФ/ДМФА

Алкилирование урацила (1) и его 5-замещенных производных - 5-хлорурацила (31), 5-фторурацила (42), 5-нитроурацила (44) и 5-трифторметилурацила (105) полифторалкилиодидами в присутствии карбоната натрия в среде ацетонитрила при температуре кипения реакционной смеси приводят к образованию соответствующих 1,3-ди( 1 //, 1 Н,2Н,2Н-перфторалкил)урацилов с хорошими выходами [26] (схема 16).

о

R4 Д^х

R'I

RI

-X

CH3CN, Na2C03, Д

СГ N н

CH3CN, Na2C03, Д

о

N

R' 106-110

1,31,42, 44,105

R

111-115

R' = -CH2CH2CF(CF3)2 (106-110); R = -CH2CH2(CF2)5CF3 (111-115);

X = -Н (1, 106, 111), -F (42, 107, 112), -CI (31, 108, 113), -N02 (44,109, 114), -CF3 (105,110,115).

В аналогичных условиях осуществляют реакцию урацила, тимина и цитозина с эквимольным количеством 2-(8-хлороктаноил)циклогексанона с образованием соответствующих N1 -алкилпроизводных [27].

Парамоновой М.П. и соавторами [28] был осуществлен синтез продукта замещения по N1, ^-положениям через стадию получения трисилильного производного урацила (схема 17).

Схема 17

о

117-122

R = -Н (117), 3,5-СНз (118), 3,5-С1 (119), 3,5-Вг (120), 3-СН3-5-СН(СН3)3 (121), 3-Вг-5-СН3 (122).

1.1.3 Синтез алкилокси- и арилоксизамещенных урацила

По методу Гилберта-Джонсона осуществляют реакцию алкилирования 5-бромпроизводных урацила и 6-метилурацила. Исходные соединения переводят в

триметилсилильные производные действием ГМДС, которые далее легко алкилируют а-хлорэфирами в среде безводного 1,2-дихлорэтана [29] (схема 18).

Схема 18

OSi(CH3)3 .Br

(H3C)3SiO

clch2or2

C1CH2CH2C1, t °c

R, = -H (6, 124-128), -CH3 (123, 127-132);

R2 = -CH3 (124, 130), -C2H5 (125,131), -СН2(и-С6Н4ОС6Н5) (126, 132), -CH2CH2CH(CH3)2 (127,133), -CH2C6H5 (128, 134), -CH2C(0)C6H5 (129, 135).

В работе [30] описана реакция 5, 6-дизамещеных производных урацила с 2,5-кратным мольным избытком N, 0-бис(триметилсилил)ацетамида в хлороформе с последующим добавлением эквимольного количества соответствующего а-хлорэфира в присутствии иодида лития при комнатной температуре (схема 19).

Схема 19

cich2och2r,

BSA, СНС13, Lil, 4 ч

136-139

140-147

X = -I (136, 137, 140,141, 144,145), -Вг (138, 139, 142, 143, 146, 147); R = -Н (136, 138, 140, 142, 144, 146), -СН3 (137, 139, 141, 143, 145, 147); Rj = -СН3 (140-143 ), -С6Н5 (144-147).

1.1.4 Синтез алкилзамещенных производных урацила по Михаэлю

В работе [31] описана реакция присоединения по Михаэлю урацила и тимина с акролеином. Установлено, что в результате взаимодействия образуется смесь аддуктов по положениям N1- (148, 151), N3- (149, 152), и N1, N3 (150, 153). Показано, что преобладающим является продукт Т^-присоединения (50-70%) (схема 20).

1,2 148,151 149,152 150,153

II = -Н (1, 148-150), -СН3 (2, 151-153).

Исследование реакции присоединения по Михаэлю описано в работе [32] Изучено направление реакции урацила и тимина с акрилонитрилом, этилакрилатом и этил-(£')-бутен-2-овой кислотой. Реакции проводят в водном растворе (фосфатный буфер, рН 8) с большим избытком акцептора (схема 21).

Схема 21

158,160, 162, 159, 161, 163,

164,166,168, 165, 167,169,

170, 172 171, 173

Ri = -СН3 (2, 158-165), -H (1, 166-173); R2 = -H (154, 155, 158-161, 166-169), -СН3 (156, 157, 162-164,170-173); R3 = -CN (154, 156,158, 159,164-167, 172, 173), -ОСОС2Н5 (155,157, 160-163,168-171).

Взаимодействием производных урацила (5-фторурацила (42), тимина (2)) с акрилонитрилом в среде жидкого аммиака при температуре -50°С приводит к образованию N1- алкилзамещенных продуктов с выходами 84%, 93% (схема 22) [33].

Схема 22

о о

2.42 174,175

R = -СН3 (2,174), -F (40,175).

В работах [34, 35] описан Ы^региоселективный синтез производных урацила с алкилакрилатами, осуществленный ферментативным путем с использованием щелочной протеазы Bacillus subtilis. Установлено, что выход целевых продуктов зависит от продолжительности синтеза и составляет 22-84%. Соединение 188 удалось получить в количестве менее 5% и только при наличии щелочной протеазы Aspergillus oryzae (схема 23).

Схема 23

180-188

а - щелочная протеаза Bacillus subtilis, ДМСО, 50-55°С;

X = -H (1, 180, 182, 186, 188), -СН3 (2, 181, 183,187), -Вг (6, 184), -F (40,185);

R, = -Н (176-178, 180-187), -СН3 (179, 188); R2 = -СН3 (176, 179, 180,181, 188), -С2Н5 (177, 182-185), н-С4Н9 (178,186, 187).

В продолжение исследований авторы [36] изучают влияние основного компонента. Так, использование гидроксида 1-метил-З-бутилимидазолия, щелочной ионной жидкости, показало лучшие результаты, чем ферментативный катализ и выход N1- алкилзамещенных продуктов составил 89-94%.

В последнее время приобрело популярность использование микроволнового облучения в органическом синтезе. Так, N1-замещенный продукт получают по реакции Михаэля взаимодействием урацила с бутилакрилатом в присутствии Cs2C03 в [bmIm]Br при 110°С под действием микроволнового излучения в течении 5 мин с выходом 93% [37].

Реакцией урацила и его 5-замещенных производных с различными эфирами а, ß-ненасыщенных карбоновых кислот синтезируют N1 -алкилзамещенные продукты реакции. Установлено, что выход продуктов зависит от мощности микроволнового излучения. Так, выход соединения 194 при 400 W составляет 0%, а при 200 W выход соединений 196 и 197 - 81, 78%, соответственно (схема 24).

я2

193-197

а - л-(С4Н9)4КВг, БАВСО;

X = -Н (1, 193-195), -СН3 (2, 197), -Р (42, 196); Я, = -Н (191, 192, 195-197), -С4Н9 (189, 193), -С6Н5 (190, 194); = -Н (189, 190, 192, 193, 194, 196, 197).

Авторами [38] изучено взаимодействие тимина с а, р-ненасыщенными карбонильными соединениями, такими как бутен-З-он-2, этиловый эфир пропин-2-овой кислоты (схема 25), метилакрилата [39] в ацетонитриле в присутствии основного компонента (триэтиламин, 2,4-диаминотолуол, гидроксид калия, Трилон В).

Схема 25

198 199

Взаимодействием 3-бензоилтимина с этиловым эфиром 2-

(гидроксиметил)акриловой кислоты и диметил-2-метиленсукцинатом, в присутствии ДБУ получают К'-алкилзамещенные тимина. Диэтилметиленмалонат инертен в данных условиях, по-видимому, в связи со стерическими трудностями второй этоксикарбонильной группы [40] (схема 26) .

hn

cAN

сн,

-он °

хСООС2Н5 HN

СНэ

(а) 79%, (b)

Н

СООСН3

СООСН,

hn

СН3

он

"он

201

(а)

У

(а) 64%, (Ь) 53% ö^N

,СООС2Н5

ncooc2h5

ОН

он

200

(а) ДБУ, ДМФА или СН3СК; (Ь) 1. Са(ВН4)2> ТГФ, 2.СН3ОН.

В работе [41] описан метод получения ациклических нуклеозидов, содержащих в своей структуре тимин, цитозин и аденин. На первой стадии осуществляется реакция присоединения нуклеиновых оснований и трет-бутилакрилата в присутствии метоксида натрия (схема 27).

Схема 27

о

HN

СН3

^Чю2СН(СНз)з HN

О N' Н

(а) 65 %

О'

С4Н9

(с) 79 %

k^C02CH(CH3)3 1^,С02СН(СН3)3

О

N (Г

.сн3

(с) 86 %

С02н

204

205

со2с2н5

206

со2с2н5

(а) Na (кат.), СН3ОН, N2, 2 ч; (b), CH3CN, С6Н5СН2С1, 12 ч; (с) HCl, CH3COOC2H5 24 ч; (d) 1. CDI, ТГФ, 2. СН2(СООС2Н5)2> Mg(OC2H5)2; (е) NaBH4 СН3ОН.

В работе [42] описан удобный способ синтеза N1-замещенного урацила из 4-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мунасипова, Диана Айдаровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kennedy, B.J. Uracil mustard revisited / B.J. Kennedy, J.L. Torkelson, E. Torlakovic // Cancer. - 1999. - № 85. - P. 2265-2272.

2. Mechanism-based inactivation of dihydropyrimidine dehydrogenase by 5-ethynyluracil / D.J. Porter, W.G. Chestunt, B.M. Merril, T. Spector // J. Biol. Chem. - 1992. -Vol. 267, № 8. - P. 5236-5242.

3. Seth, A. Topical liposomal gel of idoxuridine for the treatment of herpes simplex: pharmaceutical and clinical implications / A. Seth, A. Misra, D. Umrigar // Pharm. Dev. Technol. - 2004. - Vol. 9, № 3. - P. 277-289.

4. De Clercq, E. Antivirals and antiviral strategies / E. De Clercq // Nat. Rev. Microbiol. - 2004. - Vol. 2, № 9. - P. 704-720.

5. Undheim, K., Benneche, T. "Pyrimidines and their Benzo Derivatives" Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2nd Edition Chapter in Vol. 6, 93-231. Eds.: Katritzky, A. R., Rees, C. W. and Scriven, E. F. V. Pergamon Press, 1996.

6. Shishkin, O.V. Modeling of the hydration shell of uracil and thymine / O.V. Shishkin, L. Gorb, J. Leszczynski // Int. J. Mol. Sci. - 2000. - № 1. - P. 17-27.

7. Borkovec, M.A. cluster expansion method for the complete resolution of microscopic ionization equilibria from NMR titrations / M. Borkovec, G.J.M. Koper // Anal. Chem. - 2000. - Vol. 72, № 14. - P. 3272-3279.

13

8. Hague, D.N. Protonation sequence of linear aliphatic polyamines by С NMR spectroscopy / D.N. Hague, A.D. Moreton // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1994. -2.-P. 265-270.

9. Chandra, A.K. Theoretical study on protonated and deprotonated 5-substituted uracil derivatives and their complexes with water / A. K. Chandra, T. Uchimaru, T. Zeegers-Huyskens // J. Mol. Struct. - 2002. - № 605 (2-3). - P. 213-220.

10. Use of Cyclohexene epoxides in the preparation of carbocyclic nucleosides / S.N. Mikhailov, N. Blaton, J. Rozenski [et al.] // Nucleosid. Nucleotid. - 1996. - Vol. 15.-P. 867-878.

11. Региоселективное алкилирование урацила и его производных / Н.Н. Курочкин, В.И. Тараров, М.С. Дреничев, С.Н. Михайлов // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. - С. 327.

12. Фаттахов, А.Х. Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных С(5)-, N(1)-, ]Ч(3)-замещенных производных урацила : автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Фаттахов Альберт Ханифович. - Уфа, 2011. - 25 с.

13. Goudgaon, N.M. Synthesis of novel 1, 5-disubstituted uracils / N.M. Goudgaon; R.Ch. Upendar // Ind. J. Heterocycl. Chem. - 2008. - Vol. 18, № 1. - P. 97-98.

14. Design and synthesis of pyrimidinone and pyrimidinedione Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV / Z. Zhang, M.B. Wallace, J. Feng [et al.] // J. Med. Chem. - 2011 -№54.-P. 510-524.

15. HSAB-driven chemoselective Nl-alkylation of pyrimidine bases and their 4-methoxy- or 4-acetylamino-derivatives / A. Gambacorta, D. Tofani, M.A. Loreto [et al.] // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, № 29. - P. 6848-6854.

16. Thermochemistry of uracils, experimental and computational enthalpies of formation of 5,6-dimethyl-, 1,3,5-trimethyl-, and 1,3,5,6-tetramethyluracils / R. Notario, V.N. Emel'yanenko, M.V. Roux [et al.] // J. Phys. Chem. A. - 2013. - № 117. - P. 244-251.

17. Boncel, S.A.U. Michael-type addition as a convenient method for regioselective N-alkylation of ambident uracils / S.A.U. Boncel, A. Gondela, K. Walczak // Synthesis.-2010.-№ 10.-P. 1573-1589.

18. Synthesis of l-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)uracils and their activity against L1210 and macrophage RAW 264.7 cells / A. Copik, J. Suwinski, K. Walczak [et al.] // Nucleoside Nucleotid. Nucl. Acids. - 2002. - № 21 (4, 5). - P. 377-383.

19. Schroeder, A.C. Synthesis and biological effects of acyclic pyrimidine nucleoside analogues / A.C. Schroeder, R.G. Hughes // A. J. Bloch. Med. Chem. - 1981. - № 24.-P. 1078-1083.

20. Lee, K.-H. Synthesis and anticancer evaluation of certain a-methylene-y-(4-substituded phenyl)-y-butyrolactorie bearing thymine, uracil, arid 5-bromouracil /

К.-Н. Lee, B.-R. Huang, Ch.-Ch. Tzeng // Bioorgan. Med. Chem. Lett. - 1999. -№9.-P. 241-244.

21. Тимофеева, K.B. Синтез и биологическая активность некоторых 1-бензил-4-ариламинопиримидин-2(1//)-онов / К.В. Тимофеева, М.С. Новиков // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - № 2. - С. 6.

22. Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, Г.Г. Козлова [и др.] // Журн. органич. химии. -2006.-Т. 42, № 11.-С. 1723-1726.

23. Structure-activity relationship studies on N3-substituted willardiine derivatives acting as AMPA or kainate receptor antagonists / N.P. Dolman, J.C.A. More, A. Alt [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. - № 49. - P. 2579-2592.

24. Nollet, A.J.H. Unconventional nucleotide analogues-Ill. 4-(Nl-pyrimidyl)-2-aminobutyric Acids / A.J.H. Nollet, U.K. Pandit // Tetrahedron. - 1968. - № 25. -P. 5989-5994.

25. Synthesis and structure-activity relationships of l-arylmethyl-5-aryl-6-methyluracils as potent gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Z. Guo, Y.-F. Zhu, T.D. Gross [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - № 47. - P. 12591271.

26. Synthesis of N-polyfluorinated alkyl derivatives of uracil and 5-substituted uracils X-ray structure of a mono N-substituted 5-trifluoromethyluracil / O.D. Gupta, B. Twamley, R.L. Kirchmeier, Jean'ne M. Shreeve // J. Fluorin. Chem. - 2000. - № 106.-P. 199-204.

27. Komissarov, V.V. Polymethylene derivatives of nucleic bases with co-functional groups: VI. [8-(2-oxocyclohexyl)-9-oxooctyl]pyrimidines as potential inhibitors of pyrimidine phosphorylases // V.V. Komissarov, N.G. Panova, A.M. Kritzyn // Rus. J. Bioorg. Chem. - 2008. - № 34 (1). - P. 67-73.

28. Противовирусные препараты. VI. Синтез новых 1-циннамил-З-бензил производных урацила / М.П. Парамонова, Д.Л. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгоград, научно-мед. журн. -2011. ~№ 3 (31). - С.15-19.

29. Кубеков, К.В Синтез новых производных 5-(N-romepa3HHo) и 5-(N-пирролидино)урацила как потенциальных противовирусных средств / К.В. Кубеков, Е.А. Афанасьева, А.А. Озеров // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 3. - С. 61- 62.

30. Design, Synthesis, and biological evaluation of l-[(2-benzyloxyl/alkoxyl)methyl]-5-halo-6-aryluracils as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase Inhibitors with an improved drug resistance profile / X.Wang, J. Zhang, Ya. Huang [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - № 55. - P. 2242-2250.

31. Cleaves, J.H. The reactions of nitrogen heterocycles with acrolein: scope and prebiotic significance / J.H. Cleaves // Astrobiology. - 2002. - № 2. - P. 403-415.

32. Characterization of adducts of nucleic bases and acrylic-monomers / S. Crippa, P. Di Gennaro, R. Lucini [et al.] // Gazz. Chim. Ital. - 1993. - № 123. - P. 197-203.

33. Paegle, R.A. Reaction of thymine and 5-fluorouracil with acrylonitrile / R.A. Paegle, M.Yu. Lidak, Yu.P. Shvachkin // Chem. Heterocycl. Compound. - 1967. -Vol. 2. - P. 229-230.

34. Regiospecific addition of uracil to acrylates catalyzed by alkaline protease from Bacillus subtilis / Y. Cai, J.Y. Wu, N. Wang [et al] // Chin. Chem. Lett. - 2004. -№ 15 (5)-P. 594-596.

35. Alkaline protease Bacillus subtilis catalyzed Michael addition of pyrimidine derivatives to a, (3-ethylenic compounds in organic media / Y. Cai, X.-F. Sun, N. Wang, X.-F. Lin // Synthesis. - 2004. - № 6. - P. 671-674.

36. A fast and highly efficient protocol for Michael addition of N-heterocycles to a, p-unsaturated compound using basic ionic liquid [bmIm]OH as catalyst and green solvent / J.-M. Xu, Ch. Qian, B.-K. Liu [et al.] // Tetrahedron. - 2007. - № 63. - P. 986-990.

37. Ionic liquid-accelerated Michael addition of pyrimidine and purine nucleobases to a, P-unsaturated esters: a rapid approach to carboacyclic nucleosides synthesis / A. Zare, A. Hasaninejad, R. Safmejad [et al.] // ARKIVOC. - 2008. - № 18. - P. 6174.

38. Peshakova, L. Synthesis of some mono- and dioxoalkylthymine and their derivatives / L. Peshakova, V.Z. Kalcheva // Chemistry. - 1990. - № 30. - P. 438439.

39. Peshakova, L. Interaction of thymine and uracils with some a, P-unsaturated acid esters / L. Peshakova, V. Kalcheva, L. Madzhova // Izv. Khim. - 1991. - № 24 (1). -P. 91-95.

40. Rapid access to acyclic nucleosides via conjugate addition / S. Guillarme, S. Legoupy, A.-M. Aubertin [et al.] // Tetrahedron. - 2003. - № 59. - P. 2177-2184.

41. Esposito, A. Synthesis of acyclic carba-nucleoside phosphonates, structural analogues to natural deoxyribonucleotides / A. Esposito, M.G. Perino, M. Taddei // Eur. J. Org. Chem. - 1999. - Iss. 4. - P. 931-936.

42. Nollet, A.J.H. Michael addition of 4-O-ethyluracil. A method for specific Ni-Alkylation of hydroxypyrimidines / A.J.H. Nollet., U.K. Pandit // Tetrahedron Lett. - 1969. - № 53. - P. 4650-4606.

43. Normant, H.M. Chimie organique-Pre'paration et proprie'te's du dihydro-2,3-furanne / H.M. Normant // COREAF: C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. - 1949. - № 228.-P. 102-104.

44. Studies on the synthesis of chemotherapeutics. I. Synthesis of l-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil [Ftorafur] (studies on the synthesis of heterocyclic compounds) / T. Kametani, K. Kigasawa, M. Hiiragi [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1977. - № 14. - P. 473-475.

45. Facile synthesis of tetrahydro-2-furylated pyrimidines and purines using a new catalyst of cesium chloride / C.H. Lee, J.Y. Kim, W.J. Kim, Y.H. Kim // Heterocycles. - 1990. - № 31. - P. 211-215.

46. A new entry to carbocyclic nucleosides: oxidative coupling reaction of cycloalkenylsilanes with a nucleobase mediated by hypervalent iodine reagent / Yu. Yoshimura, M. Ohta, T. Imahori [et al.] // Org. Lett. - 2008. - № 10 (16) - P. 3449-3452.

, . [ ■ с i KB IIUIIIII Kl 1KB II* IIШ1ШКI II I 1 * 1

i i il HI til Ш t t i í 11 1 1

136

47. A new route to N1-substituted uracil derivatives using hypervalent Iodine / Yu. Yoshimura, H. Kan-no, Y.B. Kiran [et al.] // Synthesis. - 2012. - № 448. - P. 1163-1170.

48. Бесядецкая, Е.И. Аминометилированные урацилы, их синтез и противогриппозная активность / Е.И. Бесядецкая., В.Г. Зубенко, JI.B. Лозюк // Хим.-фарм. журн. - 1980. - № 7. - С. 42-46.

49. Синтез и антиоксидантная активность оснований Манниха 6-метилурацила / Ю.Н. Чернышенко, А.Г. Мустафин, А.Р. Гимадиева [и др.] / Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - № 44 (3). - С. 14-16.

50. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) / С.И. Завьялова, Г.И. Ежова, Н.Е. Кравченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2003. -№ 37 (7) - С. 3-6.

51. Аминометилирование пиримидинов / В.П. Кривоногов, Г.А. Толстиков, Ю.И. Муринов [и др.] // Журн. органич. хим. - 2000. - № 36 (8). - С. 1253-1258.

52. Жук, P.A. Аналоги пиримидиннуклеозидов / P.A. Жук, A.C. Лудзиша, Р.Г. Костяновский // Химия гетероцикл. соедин. - 1987. - № 1. - С. 90-93.

53. Кривоногов, В.П. Разработка технологичных методов синтеза сераорганических и гетероциклических соединений и поиск путей их практического применения: дис. ... д-ра хим. наук: 02.00.03 / Кривоногов Виктор Павлович. - Уфа, 1996. - 320 с.

54. Новая кристаллическая модификация 5-фтор-1-(тетрагидро-2- фурил)-урацила и комплексные соединения на ее основе, обладающие противоопухолевым действием: пат. 2198171 Рос. Федерация: МПК C07D405/04, А61К31/513, А61Р35/00 / Леонидов Н.Б.; заявитель и патентообладатель Леонидов Николай Борисович. - № 2001107598/04; заявл. 12.10.1998; опубл. 10.02.2003.

55. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтилокси-6-метил- урацил, проявляющий иммунотропную активность: патент 2027710 Рос. Федерация: МПК C07D239/62, А61КЗ1/505 / Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н., HcManuioöä А.Ф., Волкова С.С.,

Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б., Афзалетдинова Н.Г., Хисамутдинов P.A.; заявитель и патентообладатель Институт органической химии Уральского отделения РАН; Башкирский государственный медицинский институт. - № 4917731/04; заявл. 11.03.1991; опубл. 27.01.1995.

56. 6-Метил-1-(тиетан-3-ил)урацил, стимулирующий защитную активность фагоцитов: пат. 2485118 Рос. Федерация: МПК C07D409/04, А61Р39/06, А61Р9/00 / Катаев В.А., Мещерякова С.А., Мунасипова Д.А., Николаева К.В., Нургалеева Е.А., Фархутдинов P.P., Петрова И.В., Кильдияров Ф.Х.; заявитель и патентообладатель государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 2012118408/04; заявл. 03.05.2012; опубл. 20.06.2013. Бюл. № 17.

57. 5-Гидрокси-6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,37^)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода: пат. 2487129 Рос. Федерация: МПК C07D409/04, А61Р39/06 / Катаев В.А., Мещерякова С.А., Мунасипова Д.А., Николаева К.В., Нургалеева Е. А., Фархутдинов P.P., Петрова И.В., Катаев A.B., Хасанова Л.Ф.; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заявл. 03.05.2012; опубл. 10.07.2013. Бюл. № 19.

58. 6-(Тиетан-3-ил)аминопиримидин-2,4(Ш,3//)-дион, ингибирующий перекисное окисление липидов: пат 2485117 Рос. Федерация: МПК C07D 409/04, А61Р 39/04 / Мещерякова С.А., Катаев В.А., Галиуллина Л.Ш., Нургалеева Е.А., Фархутдинов P.P., Петрова И.В., Кильдияров Ф.Х., Гизатуллин Т.Р.; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства

здравоохранения Российской Федерации. - № 2012118423/04; заявл. 03.05.2012; опубл. 20.06.2013. Бюл. № 17.

59. Противораковое лекарственное средство, содержащее а,а,а -трифтортимидин и ингибитор тимидинфосфорилазы: пат. 2394581 Рос. Федерация: МПК А61К 31/7068 / Емура Томохиро, Мита Акира; заявитель и патентообладатель Тайхо фармасьютикал Ко., лтд. (JP). - № 2007132181/15; заявл. 10.03.2009; опубл. 20.07.2010. Бюл. № 20.

60. Kundu, N.G. N-Alkylated derivatives of 5-fluoruracil / N.G. Kundu, S.A. Schmitz // J. Pharm. Sci. - 1982. - Vol. 71, № 8. - P. 935-938.

61. Synthesis and antiviral activity of novel anti-VZV 5-substituted uracil nucleosides with a cyclopropane sugar moiety / T. Onishi, Ch. Mukai, R. Nakagawa [et al.] // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43, № 2. - P. 278-282.

62. Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / H. Tanaka, M. Baba, M. Ubasawa [et al.] // J. Med. Chem. - 1991. -№ 34 (4). - P. 1394-1399.

63. Inhibition of hepatitis В virus (HBV) replication by pyrimidines bearing an acyclic moiety: effect on wild-type and mutant HBV / W. Semaine, M. Johar, D. Lome J. Tyrrell [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. - № 49 (6). - P. 2049-2054.

64. 5-Гидрокси-3,6-диметилурацил, проявляющий иммунотропную активность: пат. 2035455 Рос. Федерация: МПК C07D239/60, А61КЗ1/505 / Кривоногое В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н., Куковинец А.Г., Исмагилова А.Ф., Волкова С.С., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б.; заявитель и патентообладатель Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР; Башкирский государственный медицинский институт. - № 4917729/04; заявл. 11.03.1991; опубл. 20.05.1995.

65. Synthesis and structure-activity relationships of l-arylmethyl-5-aryl-6-methyluracils as potent gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Zh. Guo, Yu.-F. Zhu, T.D. Gross [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 5. - P. 1259-1271.

66. Boncel, S. Uracil as a Target for Nucleophilic and Electrophilic Reagents / S. Boncel, A. Gondela, K. Walczak // Curr. Organ. Synthes. - 2008. - № 5. - P. 365396.

67. HIV-NNRTIs: structural diversity, pharmacophore similarity, and implications for drug design / P. Zhan, X. Chen, D. Li [et al.] // Med. Res. Rev. - 2011. - № 33 suppl. l.-P. 1-72.

68. Лекарственное средство, обладающее анаболическим и противовоспалительным действием: пат. 2108778 Рос. Федерация: МПК А61К9/02 / Николаенко Н.С., Эльнатанова М.И., Суркова Л.Н., Мамаева Т.В., Соколова Л.Н., Чуева А.К., Золотарева З.Н.; заявитель и патентообладатель Открытое акционерное общество «Нижегородский химико-фармацевтический завод». - № 96123875/14; завл. 24.12.1996; опубл. 20.04.1998.

69. Мирсаев, Т.Р. Гепатопротекторная активность оксиметилурацила: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / Мирсаев Тагир Рафаилович. - Уфа, 2002. -22 с.

70. Лазарева, Д.Н. Иммурег: монография / Д. Н. Лазарева, Е.К. Алехин, В.В. Плечев. - Уфа, 2004. - 103 с.

71. Лазарева, Д.Н. Оксиметилурацил (Иммурег) - стимулятор иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин, В.В. Плечев // Медицинский вестник Башкортостана. - 2007. - Т. 2, № 6. - С. 70-75.

72. Изучение влияния ламивудина на течение и исходы острого гепатита В / Ю.М. Амбалов, Л.П. Сизякина, О.И. Хоменко [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - Т. 11, № 3. - С. 9-12.

73. Кравченко, А.В. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ препараты Абакавир и Ламивудин в схемах антиретровирусной терапии первой линии / А.В Кравченко, В.Г. Канестри // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2011. - № 2. - С. 49-55.

74. Anderson, A.M.L. Abacavir/Lamivudine fixed dose combination in the treatment of patients with HIV infection / A.M.L. Anderson, J.L. Lennox // HIV Therapy. -2009. - Vol. 3, № 1. - P. 19-29.

75. Peto Timothy, E.A. Use of Zidovudine / E.A. Peto Timothy // Int. J. Med. - 1989. -Vol. 70, №2.-P. 89-91.

76. Henderson, A.D. AIDS therapies (Zidovudine) / A.D. Henderson // AIDS therapies. - 1996.-39 p.

77. Катаев, B.A. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства : дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02 / Катаев Валерий Алексеевич. - М., 2006. - 46 с.

78. Сиентез тиетанзамещенных пиримид-2,4( 1Н, 3#)-дионов / В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, В.В. Лазарев, В.В. Кузнецов // Журн. органич. химии. - 2013. -Т. 49, № 5. - С. 760-762.

79. Calvenor, C.C.J. Reactions of etylene sulfides and trithiocarbonates / C.C.J. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - № 10. - P. 10501052.

80. Чернышенко, Ю.Н. Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью : автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Чернышенко Юлия Николаевна. - Уфа, 2008. - 22 с.

81. Государственный реестр лекарственный средств: в 2-х т. - М.: Медицина, 2004.-Т. II- 1790 с.

82. Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином / Г.Г. Козлова, Ю.Н. Чернышенко, Л.В. Спирихин, И.Б. Абдрахманов // Журн. органич. химии. - 2006. - Т. 42, № 11. - С. 1723-1726.

83. Мунасипова, Д.А. Синтез новых N-замещенных 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила / Д.А. Мунасипова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Башк. хим. журн. - 2013. - Т. 20, №1. - С. 11-13.

84. Мещерякова, С.А. Аминометилирование 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1#,ЗЯ)-диона / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50, № 3. - С. 434-436.

85. Марч, Дж. Органическая химия: реакции, механизмы и структура: углубленный курс для ун-тов и химических вузов: в 4 т. / Дж. Марч; под ред. И.П. Белецкой. - М.: Мир, 1988. - Т. 4. - 468 с.

86. Design and Synthesis of Pyrimidinone and Pyrimidinedione Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV / Zh. Zhang, M.B. Wallace, Jun Feng [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - № 54. - P. 510-524.

87. Boncel, S.A.U. Michael-type addition as a convenient method for regioselective N-alkylation of ambident uracils / S.A.U. Boncel, A. Gondela, K. Walczak // Synthesis. - 2010. - № 10. - P. 1573-1589.

88. Block, E. Thietanes. Thietes and Fused-ring Derivatives / E. Block // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. -Oxford; N.Y., 1997. - Vol. 7. - P. 403-448.

89. Cis and trans conformations in 3-substituted thietane-1-oxide / J.G. Contreras, S.M. Hurtado, L.A. Gerli [et al.] // J. Mol. Structur. Theochem. - 2004. - Vol. 713. -P. 207-213.

90. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / А.В. Садым, А.А. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарма. журн. - 2002. - Т. 36, № 10. - С. 21-26.

91. Поройков, В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов // Журнал Росссийского химимического обществава им. Д.И. Менделеева. - 2006. - № 2. - С. 66-75.

92. Pharmaexpert predictive services. - URL: http://www.pharmaexpert.ru/ (accessed on 9 February 2013).

93. OSIRIS Property Explorer. - URL: http://www.organic-chemistry.org

94. Арчаков, А.И. Оксигеназы биологических мембран / А.И. Арчаков. - М., 1983.- 180 с.

95. Effects of methyluracil and hydroxymethacil on free-radical oxidation in model systems / V.A. Myshkin, Z.G. Khaibullina, S.A. Bashkatov [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 1995. - T. 120, № 2. - P. 785-788.

96. Антиокислительные свойства ряда производных урацила. А.Я. Герчиков, Г.Г. Гарифуллина, И.В. Сафарова, В.П. Кривоногов / Вестник Башкирского университета. - 2004. - Т. 9, № 3. - С. 73-76.

97. 5-Амино-6-метилурацил - перспективный антиоксидант пиримидиновой структуры / А.Р. Гимадиева, В.А. Мышкин, А.Г. Мустафин [и др.] // Доклады Академии наук. - 2013. - Т. 448, № 4. - С. 484.

98. Синтез и антиокислительная активность аминометилированных производных 6-метилурацила / Ю.Н. Чернышенко, А.Г. Мустафин, А.Р. Гимадиева [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2010. - Т. 44, № 3. - С. 14-16.

99. Фархутдинов, P.P. Хемилюминисцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине: монография / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. - Уфа, 1995. - 92 с.

100. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпов // Успехи химии. - 1985. - Т. 54,№9.-С. 1540-1558.

101. Влияние вновь синтезированных производных урацила на образование активных форм кислорода / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский альманах. - 2013. - № 3. - С. 82-83.

102. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2013.-Т. 8, №4.-С. 64-67.

103. Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2013.-Т. 8, №6. -С. 163-165.

104. Фархутдинов, P.P. Свободнорадикальное окисление: мифы и реальность / P.P. Фархутдинов // Медицинский внестник Башкортостана. - 2006. - Т. 1, № 1.-С. 146-152.

105. Shishkin, O.V. Does the hydrated cytosine molecule retain the canonical structure study / O.V. Shishkin, L. Gorb, J. Leszczynski // J. Phys. Chem. B: Biophys. Chem., Biomater., Liquids. Soft Matter. - 2000. - Vol. 104, № 22. - P. 5357-5361.

106. Подшивалов, В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения: монография / В.П. Подшивалов. - Л., - 174 с.

107. Медведев, В.В. Клиническая лабораторная диагностика: справочник для врачей / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек. - СПб.: Гиппократ, 1997. - 200 с.

108. Фархутдинов, P.P. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ - 003 / P.P. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: сб. докл. науч.-практич. семинара. - М., 2005. - С. 147-154.

109. Chobanian, A.V. The Hypertension Paradox — More Uncontrolled Disease despite Improved Therapy / A.V. Chobanian // N. Engl. J. M. - 2009. - № 361 - P. 878887.

110. Морозова, Т.Е. Современные аспекты фармакотерапии артериальной гипертензии: возможности амлодипина / Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина // Лечащий врач. - 2013. - № 2. - С. 7-12.

Ш.Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит - анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - № 1. - С. 115-119.

112. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005,— 832 с.

113. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: (Справочник) / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. -Москва: Медицина, 1977. - 240 с.