«Синтез, свойства и биологическая активность О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Шумадалова Алина Викторовна

• Шумадалова Алина Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Шумадалова Алина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. Синтез и биологическая активность производных 2-тиопиримидина (обзор литературы)

1.1. Синтез производных 2-тиоурацила и 2-тиопиримидина реакциями гетероциклизации

1.2. Синтез производных 2-тиопиримидин-4(3Я)-она реакциями

по атому серы

1.3. Функционализация производных 2-тиоурацила

1.4. Биологическая активность производных 2-тиопиримидина

Выводы по главе

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований

2.1. Объекты исследования, реактивы, методы, оборудование

2.2. Методики синтеза исходных соединений

2.3. Исследование биологической активности

2.3.1. Методика определения острой токсичности

2.3.2. Методика определения антиоксидантной активности

2.3.3. Методика определения противомикробной и противогрибковой активности

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. Обсуждение результатов собственных исследований

Синтез и свойства О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина

3.1. Синтез алкилтиопиримидинов

3.2. Взаимодействие алкилтиопиримидинов с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях. Синтез О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина

3.3. Взаимодействие О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина

с гидразином

3.4. Синтез и свойства диацилгидразинов на основе 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида

3.5. Синтез гидразонов на основе 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида

3.6. Взаимодействие 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида с малеимидами

3.7. Синтез и свойства солей 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-

илтио]уксусной кислоты

Выводы по главе

ГЛАВА 4. Экспериментальная химическая часть

4.1. Методики синтеза тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина

4.2. Методики синтеза 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты и её производных: гидразида, ^-ацилпроизводных

гидразида, илиденгидразидов, гидразинилсукцинимидов, солей

Выводы по главе

ГЛАВА 5. Изучение биологической активности О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина

5.1. Компьютерное прогнозирование биологической активности

5.2. Определение противомикробной и противогрибковой активности

5.3. Определение антиоксидантной активности

5.4. Определение острой токсичности синтезированных соединений

Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 Патент РФ на изобретение №

Приложение 2 Лабораторный регламент ЛР

Приложение 3 Акт внедрения

Приложение 4 Акт внедрения

Приложение 5 Акт внедрения

Приложение 6 Акт внедрения

Приложение 7 Акт внедрения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Синтез, свойства и биологическая активность О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Одной из проблем фармацевтической химии является создание новых высокоэффективных и малотоксичных отечественных лекарственных средств. Производные 2-тиопиримидина являются перспективными базовыми объектами для синтеза новых биологически активных веществ. Это объясняется родством их структуры с природными биологически активными соединениями - нуклеотидами, алкалоидами, витаминами; широким спектром их фармакологической активности и возможностью химической модификации путем введения заместителей по атомам серы, азота и кислорода.

Некоторые производные 2-тиопиримидина применяются в медицине в качестве антитиреоидных препаратов, для внутривенного наркоза и профилактики гипоксии мозга при травмах, обладают высокой противомикробной активностью, ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что позволяет использовать их для лечения ВИЧ-инфекций. Кроме того, в ряду производных 2-тиопиримидина обнаружены соединения с высокими противовоспалительной и антиоксидантной активностями.

Производные тиетана обладают гипотензивной, антидепрессивной, проти-вомикробной активностями и представляют интерес для синтеза новых биологически активных веществ, но в литературе нет сведений о биологических свойствах тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

Поэтому исследование реакций производных 2-меркаптопиримидин-4(3Я)-она с 2-хлорметилтиираном, изучение физико-химических и биологических свойств синтезированных тиетансодержащих производных, разработка на этой основе методов синтеза новых классов потенциально биологически активных соединений является перспективным и актуальным направлением поиска новых потенциальных лекарственных средств.

Степень разработанности темы исследования. В литературе описаны исследования по синтезу и изучению биологической активности тиетансодержа-

щих производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов (N. Nishizono et а1., 2007; N. Nishizono et а1., 2011).

В Башкирском государственном медицинском университете было изучено взаимодействие производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона с 2-хлорметилтиираном, при котором были получены ^-производные, и изучены физико-химические и биологические свойства синтезированных соединений (В.А. Катаев и др., 2013; С.А. Мещерякова и др., 2016). Однако до настоящего времени остаются неизученными способы получения и свойства О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

Цель исследования: создание биологически активных веществ на основе новых О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

Задачи исследования:

1. Исследование реакций производных 2-тиопиримидина с 2-хлор-метилтиираном в протонных растворителях и разработка оптимальных способов получения О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

2. Исследование окисления О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

3. Изучение взаимодействия 6-метил-2-(алкилтио)-4-(тиетан-3-илокси)пиримидинов с гидразингидратом.

4. Исследование взаимодействия 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида с производными карбоновых кислот, с альдегидами и кетонами, Р-дикарбонильными соединениями, малеимидами. Получение солей 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты.

5. Изучение физико-химических свойств, установление структуры синтезированных соединений комплексом спектральных методов и возможных изомеров полученных соединений с применением двумерной спектроскопии ЯМР.

6. Проведение скрининга биологической активности впервые синтезированных соединений, установление зависимости «структура-активность» и отбор биологически активных веществ для дальнейших углубленных исследований.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие производных 2-тиопиримидина с 2-хлорметилтиираном. Установлено, что в протонных растворителях протекает тииран-тиетановая перегруппировка и образуется смесь продуктов О - и И3 -алкилирования с преобладанием О-тиетансодержащих производных. Максимальные выходы О - и И3 -тиетанпроизводных достигнуты при взаимодействии исходных соединений с 1,1 -кратным мольным избытком 2-хлорметилтиирана при проведении реакции при температуре 40-50°С в течение 1-2,5 ч.

Исследовано окисление О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина, установлено, что происходит десульфуризация и в результате образуется 4-(1,1 -диоксотиетан-3 -илокси)-6-метилпиримидин-2( 1Я)-он.

Изучено взаимодействие 6-метил-2-(алкилтио)-4-(тиетан-3-

илокси)пиримидинов с гидразингидратом в различных условиях, установлено, что при кипячении с избытком гидразингидрата в среде н-бутанола происходит образование 4-гидразинил-6-метил-2-(алкилтио)пиримидинов, а в случае этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата - образование 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидина. Взаимодействие этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата с избытком гидразингидрата в среде этанола при комнатной температуре приводит к образованию 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида.

Исследовано взаимодействие 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида с производными карбоновых кислот, с альдегидами и ке-тонами, ацетоуксусным эфиром, малеимидами, и впервые получены не известные ранее ИД'-диацилгидразины, ацилгидразоны, гидразинилсукцинимиды. С использованием спектроскопии ЯМР изучена Е^-изомерия гидразида, И,И'-диацилгидразинов, ацилгидразонов и показано, что гидразид существует в смеси Е,2-изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной связи с преобладанием 2-изомера; 4-(2-{2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетил}гидразинил)-4-оксобутен-2-овая кислота в ДМСО-^6 существует в виде 2с-№Е,к-С=О-конформера, И-{2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-

илтио]ацетил}бензогидразид в СВС13 существует в форме, имеющей структуру ^С-м2^С=О-конформера; ацилгидразоны в неполярных растворителях существуют в одной амидной Е-форме, в полярных растворителях находятся в смеси двух ¿^-изомеров.

Впервые получены соли 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты.

В результате исследования биологической активности выявлены соединения с высокими противомикробной, противогрибковой, антиоксидантной активностями, при этом стимулирующие образование активных форм кислорода в фагоцитах, относящиеся к классу относительно безвредных веществ. Установлено, что производные 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-

илтио]ацетогидразида проявляют высокую противомикробную активность, которая зависит от строения составляющей гидразидного фрагмента. Высокую анти-оксидантную активность проявляют илиденгидразиды 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты, при этом способность О-тиетанпроизводных уменьшать генерацию свободных радикалов зависит от строения заместителей в фенильном кольце.

Новизна исследований подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение № 2626651 «(5-Бром-2-гидроксифенил)метилиденгидразид 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты, проявляющий антиоксидантную активность» (Приложение 1).

Теоретическая и практическая значимость.

В ходе исследования разработана теоретическая основа синтеза перспективных новых рядов высокоэффективных, малотоксичных биологически активных веществ на основе О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

Разработаны эффективные методы синтеза 6-метил-2-(алкилтио)-4-(тиетан-3-илокси)пиримидинов, 4-гидразинил-6-метил-2-(алкилтио)пиримидинов, 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты, её этилового эфира, гидразида, #Д'-диацилгидразинов, ацилгидразонов, гидразинилсукцини-мидов.

Показана возможность использования двумерной спектроскопии ЯМР для определения направления тиетанилирования при взаимодействии с 2-хлорметилтиираном, для установления пространственных форм N,N'-диацилгидразинов, ацилгидразонов, гидразинилсукцинимидов.

Получено и исследовано 49 новых производных 2-тиопиримидина. Изучена их биологическая активность, найдены соединения с высокими антиоксидант-ной, противомикробной, противогрибковой активностями.

Разработан лабораторный регламент на синтез этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата ЛР 01963597 - 9.01 - 16 (приложение 2).

Результаты исследования внедрены в работу кафедр послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования Института дополнительного профессионального образования (Приложение 3), общей химии (Приложение 4), фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии (Приложение 5), микробиологии, вирусологии (Приложение 6), Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (Приложение 7).

Методология и методы исследования. При проведении исследования методологическую основу составили изучение и анализ работ отечественных и зарубежных ученых в области синтеза производных 2-тиопиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона.

При выполнении работ использованы современные методы органического синтеза, выделения и очистки полученных веществ. Строение и чистота синтезированных соединений установлены с помощью элементного анализа, тонкослойной хроматографии, температуры плавления, спектральных методов анализа: ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР.

Вероятность проявления биологической активности была исследована с помощью компьютерного моделирования с использованием программы PASS.

Положения, выносимые на защиту.

1) Установленные закономерности взаимодействия производных 2-тиопиримидина с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях, окисления и гидразинолиза О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

2) Разработанные методы синтеза 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты, её солей, этилового эфира, гидра-зида, ^Д-диацилгидразинов, ацилгидразонов, гидразинилсукцинимидов.

3) Результаты изучения синтезированных соединений: физико-химические характеристики и строение впервые полученных соединений и их возможных изомеров.

4) Результаты исследования биологической активности, результаты анализа зависимости «структура-активность».

Степень достоверности. Достоверность результатов исследования обеспечивалась современными методами химического синтеза, физико-химическими, биологическими и статистическими методами исследования. Результаты исследования биологической активности статистически достоверны.

Апробация результатов работы. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на III Международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Шымкент, 2015), Х Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа-Абзаково, 2015), I Научно-практической конференции с международным участием «Дезадаптация различного генеза и пути её фармакологической коррекции» (Пятигорск, 2015), Siberian winter conference «Current topics in organic chemistry» (Sheregesh, 2015), I Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века» (Казань, 2015), X, XI Международных Пироговских научных медицинских конференциях студентов и молодых ученых (Москва, 2015, 2016), VII Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH 2016 (Москва, 2016), LXX Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и

фармации» (Минск, 2016), I Международной научно-практической конференции «Современные проблемы развития фундаментальных и прикладных наук» (Прага, 2016), 81-й Всероссийской итоговой молодежной научной конференции с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2016), XX Mendeleev Congress on general and applied chemistry (Ekaterinburg, 2016).

Внедрение результатов исследования. Описанные в работе методы синтеза, результаты исследования биологической активности используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на кафедрах послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования Института дополнительного профессионального образования, общей химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, микробиологии, вирусологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора заключается в проведении синтеза, анализе и интерпретации результатов экспериментальных данных по синтезу и определении биологической активности, подтверждении структур синтезированных соединений, подготовке публикаций по теме диссертации.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (№ государственной регистрации 115060810016).

Соответствие паспорту специальности. Диссертация соответствует формуле специальности «14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия», пункту 1.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертационной работы опубликована 21 работа, в том числе 1 патент РФ, 11 статей (из них 4 в журналах, включенных ВАК Минобрнауки РФ в перечень рецензируемых научных изданий) и 9 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу и биологической активности производных 2-тиопиримидина, главы описания материалов и методов исследований, обсуждения результатов собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина, экспериментальной химической части, изучения биологической активности О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина, выводов, списка литературы и приложений. Диссертационная работа изложена на 146 страницах, содержит 69 схем, 14 рисунков, 27 таблиц. Список литературы включает 128 работ, из которых 34 - на иностранных языках.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. Синтез и биологическая активность производных 2-тиопиримидина (обзор литературы)

В современном мире проводится активный поиск новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств для профилактики и лечения различных заболеваний. Большой интерес при этом представляют соединения гетероциклической природы, в частности производные 2-тиопиримидина. Это объясняется широким спектром их фармакологической активности и возможностью химической модификации путем введения заместителей по атомам серы, азота и кислорода.

На сегодняшний день производные 2-тиоурацила в основном применяются в медицине как антитиреоидные препараты для лечения гиперфункции щитовидной железы [6, 84, 93]. Тиобарбитураты обладают противосудорожным, снотворным действием и находят применение для внутривенного наркоза и профилактики гипоксии мозга при травмах [35, 73]. В результате недавно проведенных исследований установлено, что производные 2-тиопиримидина обладают противо-микробной активностью [110, 119, 124, 125], а также ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что позволяет использовать их для лечения ВИЧ-инфекций [5, 96, 98]. В ряду производных 2-тиопиримидина обнаружены соединения с высокой противовоспалительной и антиоксидантной активностью [41].

Производные 2-тиопиримидина могут быть получены несколькими способами, среди которых важными являются реакции образования гетероциклических соединений при взаимодействии тиомочевины и её производных с Р-дикарбонильными или нитрильными соединениями, реакции по атомам серы, азота и кислорода, функционализация производных 2-тиоурацила.

В данном обзоре литературы представлены основные направления исследований синтеза производных 2-тиопиримидина и результаты изучения их биологической активности.

1.1. Синтез производных 2-тиоурацила и 2-тиопиримидина реакциями

гетероциклизации

Производные 2-тиоурацила и 2-тиопиримидина получают гетероциклиза-цией тиомочевины, а также её производных и Р-дикарбонильных соединений или нитрильных производных.

В качестве Р-дикарбонильных соединений чаще всего применяют ацетоук-сусный эфир и его производные. Авторами работ [11, 13] 6-замещенные и 5,6-замещенные 2-тиоурацила синтезированы конденсацией производных ацетоук-сусного эфира с тиомочевиной в присутствии метилата натрия в среде метанола, выходы составляют 63-76% (схема 1.1).

Схема 1.1

О О О

+ Н2К мн2 Ме0% КУАКН

Я1 Б МеОН к^м^Б

Н

Я = Ме, н-Рг, 4-Ме-С6Н4-0-СН2, 4-Ме-С6Н4-СН2-0-СН2,

РЬ2-СН-0-СН2, РЬ-0-(СН2)2-0-СН2

Я1 = Н, Ме, РЬ-СН2 РЬ-0-(СН2)2

Реакцией ацетоуксусного эфира, аллилбромида и дальнейшей конденсацией с тиомочевиной в среде изопропанола в присутствии изопропилата натрия получают 5-аллил-6-метил-2-тиоурацил с выходом 61% [10].

Нагревание смеси изопропилата натрия, тиомочевины и ацетоуксусного эфира в течение 2 часов приводит к образованию натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с выходом 83% [90].

Для синтеза калиевой соли 6-метил-2-тиоурацила на первом этапе к предварительно полученному этилату калия прибавляют растертую тиомочевину и ацетоуксусный эфир, реакционную смесь кипятят в течение 2 часов. Далее полученную соль очищают осаждением хлороводородной кислотой и последующим растворением в растворе гидроксида калия [32] (схема 1.2).

О

9 ? + Н2ы ш2 Дга

М/Х/ ОЕ' Б Ме N »К

Аналогично синтезируют 6-метил-2-тиоурацил [20]. Полученную натриевую соль обрабатывают концентрированной хлороводородной кислотой, выход составляет 51%.

Синтез 5-[2-(фенокси)этил]производных 6-метил-2-тиоурацила заключается в конденсации этил-2-(2-феноксиэтил)-3-оксобутаноатов с тиомочевиной при кипячении в метаноле в присутствии избытка метилата натрия, выходы составляют 67-77% [12, 45] (схема 1.3).

Схема 1.3

н2мкн2 + о

(Ж

МеСЖа

Т " I |1 ТК МеОН

Н

Я = Н, 2-Ме, З-Ме, 4-Ме, 3,5-Ме2 В аналогичных условиях осуществляют синтез 6-замещенных производных 2-тиоурацила путем циклоконденсации бензоилуксусного, циануксусного или ацетоуксусного эфира с тиомочевиной [73].

Взаимодействием тиомочевины и Р-кетоэфира в присутствии этилата натрия получено 6-[(2,4-дихлорфенокси)метил]производное 2-тиоурацила [106] (схема 1.4).

Схема 1.4 о

С1

С1

/=< О О Н21^КН2 ЕЮЫа С1

N ^ Н

С1'

2-Тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-оны синтезированы при длительном кипячении Р-кетоэфиров с тиомочевиной в абсолютном этаноле в присутствии этилата калия [76] (схема 1.5).

+ HoN^NH, EtOK

Y —-к

О

NH

R^^^Cl s EtOH

V

R = F, CI; R1 = Me, Et, z-Pr, H При добавлении Р-кетоэфира к водному раствору сульфата S-метилтиомочевины и карбоната калия получен 2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4(3Я)-он с выходом 96% [92] (схема 1.6).

Схема 1.6

к2со3 о

R^^/OMe HN^NH2 H20,(MeCN) А

он о 1 -o,5H2so4 -^ Л т1

ин и SMe комн.т., 8 ч. R^N^SMe

R = CF3, CHF2, CF2CHF2 В работах [66, 112] при нагревании альдегида, тиомочевины, Р-кетоэфира в уксусной кислоте в присутствии 12-фосфорномолибденовой кислоты получены эфиры 6-метил-4-алкил(фенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-

карбоновых кислот с выходами 50-80% (схема 1.7).

Схема 1.7

R Н

О , 9 9 12-фосфорномолибденовая кислота ^ ООС-.

H N NH + + ÏÏ ÏÏ i ^-фосфорномолиоденовая кислота " ~—NH

2 Y 2 R^H Me ^ OR1 СН3СООН ^

Me N ^S H

R = Ph, 4-Me-Ph, 4-MeO-Ph, 4-Cl-Ph, 4-Br-Ph, 2-N02-Ph, 3-N02-Ph, 4-N02-Ph, Ph R1 = Et, Me

В качестве ß-дикабонильных соединений используют также ацетилацето-ны. 4,6-Диметил-1-меркаптопиримидин с выходом 83% синтезирован при взаимодействии ацетилацетона и тиомочевины в присутствии хлороводородной кислоты в среде этанола [103] (схема 1.8).

О О НС1

мЛЛ1е + ЕЮН>

Ме

* Л

Ме" N БН

1-Амино-4-метил-6-фенилпиримидин-2-тион получен реакцией бензоил-ацетона и тиосемикарбазида при кипячении в среде этанола в присутствии катализатора пиперидина [97] (схема 1.9).

Схема 1.9

О о

ЛЛ

о

н

Ме N

+ н2к-гш-с-:ын2-►

РЬ" ^ Ме ЕЮН II I

Й1

Авторами работы [119] синтезирован 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-он реакцией тиомочевины и этилцианоацетата в присутствии этилата натрия (схема 1.10).

Схема 1.10

о

в

СЖ

ЕКЖа

О

н

Взаимодействием 1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-карбальдегида, тиомочевины, этилцианоацетата в присутствии безводного карбоната калия при кипячении в течение 18 часов в среде абсолютного этанола получен 6-(1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-5-карбонитрил с выходом 31% [34] (схема 1.11).

Схема 1.11 О

Ме л'/г

Ме

Синтез производных 2-тиоурацила осуществляют взаимодействием производных фенилацетонитрила с этиловым эфиром 2-бромпроизводных карбоновых кислот, с последующей обработкой полученных Р-кетоэфиров тиомочевиной в присутствии этилата натрия. Выходы составляют 62-64% [125, 127] (схема 1.12).

Схема 1.12

о й

Я = Ме,

X = 4-С1, 3,4(ОМе)2, 4-Ме Построение 2-тиопиримидиновой системы осуществлено циклоконденса-цией 2-[амино(алкилтио)метилен]малононитрила с сероуглеродом [117] (схема 1.13).

Схема 1.13

ск Б

ш

я./8 +С82-►

№12 1Ш2С8 N^8

Н

Я = Н, Вп

1.2. Синтез производных 2-тиопиримидин-4(3#)-она реакциями

по атому серы

Для получения производных 2-тиопиримидин-4(3Я)-она по атому серы применяются несколько способов: взаимодействие натриевых или калиевых солей 2-тиоурацила с соответствующими галогенпроизводными; алкилирование 2-тиоурацилов в среде полярного растворителя ДМФА в присутствии карбоната калия; обработка щелочного водного, водно-диоксанового или метанольного раствора 2-тиоурацила галогенпроизводными.

Часто для синтеза ^-замещенных производных 2-тиопиримидин-4(3Я)-она получают соответствующие натриевые или калиевые соли с дальнейшим их

взаимодействием с галогенпроизводными. Так, 2-метил(бензил)тиопиримидин-4(3Н)-оны, описанные в работах [25, 28, 46], синтезированы в результате реакции З-натриевой соли 2-тиоурацила с метил(бензил)бромидом с выходами 92-99% (схема 1.14).

Схема 1.14

О О

гГ%н . __ -_ Л

ш

К' ^а

1Л„ + Юг -" А

Я= Ме, Вп

Реакция производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с мети-лиодидом в среде 96%-ного этанола и гидроксида калия приводит к образованию З-монопроизводных (схема 1.15), однако при проведении реакции в среде безводного ДМФА в присутствии карбоната калия образуются смеси продуктов по-лиалкилирования, так как формирующаяся в ДМФА сольватная оболочка вокруг образующегося аниона непрочная, и метилиодид реагирует как с более нуклео-фильным З-анионом, так и с другими таутомерными формами этого аниона с де-локализацией заряда на атоме кислорода или на одном из атомов азота [77].

Схема 1.15

О

кон ~ н

ЕЮН \ / N аМе

-С1

Исследование влияния условий проведения реакции алкилирования 6-бензгидрил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (в среде ДМФА в присутствии карбоната калия, в щелочном растворе в среде этанола, в среде абсолютного этанола в присутствии этилата натрия) на выход продуктов 2-(алкилтио)-6-бензгидрилпиримидин-4(3Н)-онов отражено в работе [43]. Установлено, что наибольший выход целевого продукта получен в среде абсолютного этанола в присутствии этилата натрия.

В работах [24, 90] изучено получение 2-алкенилтиопиримидин-4(3Я)-онов взаимодействием натриевых солей 2-тиопиримидин-4(3Я)-она с галогеналкена-ми в водной, водно-спиртовой средах, диметилформамиде. Установлено, что выход продуктов алкилирования не зависит от применяемого растворителя и повышается до 70% при использовании межфазного катализатора (ТБАБ или ДМСО) и добавлении к реакционной смеси щелочи вследствие увеличения нук-леофильности субстрата (схема 1.16).

Схема 1.16

О

О

ж

II А Ш1 та2 К Д Д

Я = Н, Е^ Я1 = Ме, С¥ъ; К2 = Н, Ме, Вг; Я3 = Н, Ме, С1; Я4 = Н, Ме, С1

Добавлением пропаргилбромида к ^-натриевой соли 6-метил-5-этил-2-тиоурацила в присутствии эквимольного количества гидроксида натрия в водной среде осуществлен синтез 2-пропаргилтио-6-метил-5-этилпиримидин-4(3Я)-она с выходом 55% [26] (схема 1.17).

Схема 1.17

"А1 + вг^ — V?« =

2-Пропаргилтио-6-трифторметилпиримидин-4(3Я)-он получен реакцией натриевой соли 6-трифторметил-2-тиоурацила с пропаргилбромидом в среде ДМФА [89], выход продукта при этом составляет 79%.

В аналогичных условиях авторами [75] получен 4,6-диметил-2-[3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропилтио]пиримидин с выходом 40% (схема 1.18).

Схема 1.18

Ме Ме гр^ + с1(сн2)зы/ К-РЬ-► грк

При нагревании калиевой соли 6-метил-2-тиопиримидин-4(3Я)-она с раствором хлоруксусной кислоты в среде этанола происходит образование гетероциклической кислоты [32] (схема 1.19).

Схема 1.19

О

/О

+ _^

С1 ОН -

Ме" N ^К ме^ чон

Взаимодействие натриевой соли 4-амино-6-гидрокси-2-тиопиримидина с диметилсульфатом в водной среде при поддержании рН в пределах 2-7 позволяет получить 4,6-дигидрокси-2-метилтиопиримидин с выходом 99% [117] (схема 1.20).

Схема 1.20

№ он

7 + Ме-О-8-О-Ме -

но" но

З-Замещенные производные 2-тиоурацила получают также взаимодействием его с галогенпроизводными в метанольной или водной среде в присутствии щелочей. Так, в работе [71] алкилирование производных 2-меркаптопиримидина хлорацетамидами или соответствующими замещенными бензилхлоридами проводится в водной среде, алкил-, аллил-, ацетиламидо-, бензилбромидами - в среде метанола (схема 1.21).

Схема 1.21

он он

К\| N , ШОН

У I + 1Ша1 -1

Я1 = Н, Вп; Я= Ви, Вп, СН2СН=СН2, СН2СОЫН2, СН2(2,4-Ме2С6Н3) На1 = Вг, С1

Синтез пиримидин-4(3Я)-онов, содержащих ароматический заместитель при атоме серы, осуществлен реакцией 6-метил-2-тиоурацила с эквимольным ко-

личеством бензилбромида в среде ДМФА при добавлении карбоната калия [65] (схема 1.22).

Схема 1.22

я о я о

Vй + Вг _К! , ^ //

н

Я = Н, Ме, ОМе; Я1 = Н, Ме, С1, ОРЪ

При взаимодействии 5-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с галогенсо-держащими производными углеводородов при мольном соотношении реагентов 1:1,1 в среде диоксана получены соответствующие 5-монопроизводные с выходами 91-97% [29, 30, 56, 63, 64] (схема 1.23).

Схема 1.23

О

о

Ме N

N11 + ЯНа1

Л,

№1

Л

Ме" N БЯ

Я = Вп, СН2С6Н4(ж-ОРЬ), СН2С6Н4(я-Ас1) На1 = С1, Вг

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шумадалова Алина Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алкилирование тетрагидропиримидин-2-тионов этилхлорацетатом /

A.К. Ширяев, Н.Г. Колесникова, Н.М. Кузнецова, Е.А. Лашманова // ХГС. - 2013. - №11. - С. 1812-1817.

2. Амидоалкилирование 2-тиоурацила и циклизации его N3-амидоалкильных производных / С.В. Ключко, Б.М. Хутова, Л.П. Приказчикова, Б.С. Драч // Журнал оргашчно!' та фармацевтично!' xïmîï. - 2006. - Т.4, №4. - С. 45-48.

3. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова,

B.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2013. - Т. 8, № 4. - С. 64-67.

4. Бабаева, Е.В. Базовые приемы работы на твердой фазе: от азбуки пептидного синтеза к библиотекам неприродных аминокислот / Е.В. Бабаев, Д.С. Ермолатьев // Российский Химический Журнал (ЖРХО им. Д. И. Менделеева). -2009. - Т. 53, №5. - С. 42-56.

5. Бабушкин, А.С. 2-(Алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(3Я)-оны: синтез и исследование физико-химических свойств и энантиоселективности противовирусного действия: авто-реф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Бабушкин Александр Сергеевич - Волгоград: 2014. - 24 с.

6. Болезнь Грейвса и репродуктивная функция у женщин / Т.В. Каши-рова, И.Е. Корнеева, С.Г. Перминова, В.В. Фадеев // КЭТ. - 2007. - №2. - С. 1925.

7. Буркутбаева, М.М. Влияние химических токсикантов (эндокринных дизрапторов) на обмен гормонов щитовидной железы / М.М. Буркутбаева // Международный студенческий научный вестник. - 2014. - № 4.

8. Вайнилавичюс, П. Превращения метиловых эфиров (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси)- и (3,4-дигидро-6-метил-2-метилтио-4-оксо-3-

пиримидинил)уксусных кислот / П. Вайнилавичюс, В. Сядярявичюте, С. Мо-цишките // ХГС. - 1992. - №12. - С. 1665-1659.

9. Взаимодействие 6-бензил-5-метил-2-(метилсульфанил)-пиримидин-4(3Н)-она с алифатическими и жирноароматическими аминами / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, A. Mai [и др.] // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45, вып. 5. - С. 786-789.

10. Воробьев, Д.В. Перегруппировка Кляйзена для 4-аллилокси-6-метил-2-этилтиопиримидина / Д.В. Воробьев, Н.Е. Шишова, А.В. Белик // Вестник Чел-ГУ. - 1996. - №1. - С. 47-50.

11. Гейсман, А.Н. Синтез 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных ура-цила и их 1-алкоксиметильных аналогов / А.Н. Гейсман, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундам. исслед. - 2013. - №10. - С. 3477-3480.

12. Гейсман, А.Н. Синтез 6-диарилзамещенных производных пирими-дин-4(3Н)-она [Электронный ресурс] / А.Н. Гейсман, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №6. Режим доступа: http://www.science-education.ru/l 13-11062

13. Гейсман, А.Н. Синтез 5-(4-феноксифенил)ацетамидных производных 6-замещенных 2-тиоурацилов как вероятных противовирусных агентов / А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко // Фундам. исслед. - 2015. - №2. - С. 4225-4230.

14. Гетероаннелирование 6-полифторалкил-2-тиоурацилов / О.Г. Худи-на, А.Е. Иванова, Я.В. Бургарт и др. // Известия АН. Серия химическая. - 2013. -№ 4. - С. 1059-1064.

15. Гефенас, В. N(1)-, N(3)- и О-алкилирование 2-метилсульфанил-5-циано-4(3Н)-пиримидинона 4-замещенными ю-бромацетофенонами в системе ацетонитрил-К2С03 / В. Гефенас, Ж. Станкявичюте, А. Малинаускас // ХГС. -2009. - №11. - С. 1754-1756.

16. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издания. -М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2015. - Т. 1. -1470 с.

17. Е,7-Изомерия гиромитрина и его аналогов / К.Н. Зеленин, В.В. Пин-сон, А.А. Потехин [и др.] // ЖОрХ. - 1978. - Т. 14. - С. 490-495.

18. Еркин, А.В. Влияние модификации структуры 2-бензиламино-4-(4-иодфенил)амино-6-метилпиримидина на биологическую активность его производных / А.В. Еркин, В.И. Крутиков // ЖОХ. - 2012. - Т.82, вып. 9. - С. 15321537.

19. Еркин, А.В. Разработка унифицированных путей синтеза моно- и полициклических биологически активных производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов: автореф. дис. ... докт. хим. наук: 02.00.03 / Еркин Андрей Викторович - СПб.: 2011. - 38 с.

20. Еркин, А.В. Синтез производных 2-(пиразол-1-ил)пиримидина цик-локонденсацией (6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил) гидразона этил-ацетоацетата с ароматическими альдегидами / А.В. Еркин, В.И. Крутиков, М.А.Чубраев // ЖОХ. - 2004. - Т.74, вып. 3. - С. 466-471.

21. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: (Справочник) / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. - М.: Медицина, 1977. - 240 с.

22. Изучение влияния температуры и углеводородного радикала на реакцию 6-метил-2-тиоурацила с .м-феноксибензилхлоридом / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А. Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014г. - Т.17, №13. - С. 53-55.

23. Изучение особенностей взаимодействия 5-алкил-6-(2,6-дигалогенбензил)-2-тиоурацилов с а-пропиленоксидом / И.А. Новаков, Б.С. Ор-линсон, Л.Л. Брунилина [и др.] // Успехи синтеза и комплексообразования: матер. третьей всерос. конф. - М., 2014. - С. 30.

24. Исследование ^-производных 2-тиоурацилов методом масс-спектрометрии / Т.В. Фролова, А.А. Анучин, Е.И. Бахтеева, Д.Г. Ким // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2010. - №31. - С. 29-34.

25. Исследование влияния условий проведения реакции нуклеофильного замещения на изменение концентрации ^-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А. Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. -Т.17, №14. - С. 15-17.

26. Исследование методом рентгеноструктурного анализа производных 2-тиоурацила / Т.В. Фролова, Д.Г. Ким, В.В. Шарутин, К.Ю. Ошеко // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2015. - Т.7, №3. - С. 11-18.

27. Катаев, В.А. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства: автореф. дис. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Катаев Валерий Алексеевич - М.: 2006. - 46 с.

28. Квантово-химические исследования механизма синтеза 2-метил(бензил)тио-4-метил(бензил)оксипиримидина / В.А. Бабкин, А.И. Рахимов, Е.С. Титова [и др.] // Химическая физика и мезоскопия. - 2007. - Т. 9, №3. - С. 263-275.

29. Квантово-химический анализ реакционной способности S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов / А.И. Рахимов, Е.С. Титова, Р.Г. Федунов, В.А. Бабкин // Известия ВолгГТУ. - 2008. -№5. - С. 70-75.

30. Кинетика реакций О-натриевой соли 6-метил-2-алкил(аралкил)тиоурацила с галогенпроизводными / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А. Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. -2014. - Т.17, №15. - С.24-26.

31. Клен, Е.Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тиранами: автореф. дисс. ... докт. фарм. наук: 14.04.02 / Клен Елена Эдмундовна - М.: 2010. - 47 с.

32. Кривовяз, А.А. Синтез ацетамидных производных пиримидина и прогноз их биологической активности / А.А. Кривовяз, В.Г. Лендел // Ученые записки Таврического национального университета В.И. Вернадского. Биология, химия. - 2011. - Т.24, №2. - С. 360-366.

33. Кулаков, И.В. Некоторые исследования внутримолекулярной циклизации 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-(1Я)-2-тионов в бициклические тиазоло[3,2-а]пиримидины / И.В. Кулаков // ХГС. - 2009. - №8. - С.1274-1276.

34. Манахелохе, Г.М. Синтез производных 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидина на основе 1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-

карбальдегида / Г.М. Манахелохе, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2014. - №4. - С. 34-37.

35. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -М.: ООО «Новая волна», 2004. - 540 с.

36. Мещерякова С.А. Взаимодействие тиетансодержащих гидразидов 2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил)уксусной кислоты с N-фенилмалеимидом // ЖОрХ.- 2015.- Т. 51, № 1.- С. 140-141.

37. Мещерякова, С.А. Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S- и ^-производных пиримидина: автореф. дисс. ... докт. фарм. наук: 14.04.02 / Мещерякова Светлана Алексеевна - М.: 2016. - 48 с.

38. Мунасипова, Д.А. Синтез, свойства и биологическая активность тие-танпроизводных 6-метилурацила: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Мунасипова Диана Айдаровна. - Уфа, 2015. - 24 с.

39. Муриити, А. К. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила ю-дибромалканами / А.К. Муриити, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2007. - Вып. 1. - С. 5-7.

40. Муриити, А.К. О взаимодействии 6-метил-2-тиоурацила с 1,2-дибромэтаном / А. К. Муриити // Фундам. исслед. - 2008. - №7. - С. 76-77.

41. Мышкин, В.А. Антиоксидантные свойства производных пиримидина и их молекулярных комплексов с биологически активными веществами в различных окислительных системах / В.А. Мышкин, Д.В. Срубилин, Д.А. Еникеев // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - №2. - С. 151-154.

42. Навроцкий, М.Б. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 2-[(2-фталимидоэтил)тио]-4(3Я^пиримидинона / М.Б. Навроцкий // Хим.-фарм. журн. - 2005. - №9. - С. 16-19.

43. Навроцкий, М.Б. Синтез, противовирусная и цитотоксическая активность 2-(алкилтио)-6-бензгидрил-4(3Я)-пиримидинонов / М.Б. Навроцкий // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т.37, №9. - С. 22-24.

44. Новаков, И.А. Десульфуризация 2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Я)-пиримидинонов оксиранами и 2-галогенацетонитрилами/ И.А. Новаков, Б.С. Ор-линсон, М.Б. Навроцкий // ЖОрХ. - 2005. - Т.41, вып. 4. - C. 617-619.

45. Новиков, М.С. Синтез 5-[2-(фенокси)этил]производных 6-метилурацила, 6-метил-2-тиоурацила и 2-амино-6-метилпиримидин-4(3Я)она / М.С. Новиков, А.А. Озеров, О.Г. Сим // ХГС. - 2005. - №8. - С. 1213-1217.

46. О механизме реакции 6-метил-2-тиоурацила с бензилхлоридом / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А. Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т.17, №15. - С. 19-20.

47. Орлов, М.А. Присоединение гидразидов и арилгидразинов к циклическим имидам малеиновой кислоты / М.А. Орлов, Н.И. Коротких // Журнал органической и фармацевтической химии.- 2009.- Т. 7, №4. - С. 64-69.

48. Ошеко, К.Ю. Гетероциклизация 2-пропаргилтио-6-метил-5-этил-4(3Я)-пиримидинона / К.Ю. Ошеко, Т.В. Фролова, Д.Г. Ким // Успехи синтеза и комплексообразования: матер. третьей всерос. конф. - М., 2014. - С. 252.

49. Пакальнис, В.В. Взаимодействие ароил- и гетероароилтрифторацето-нов с ацилгидразинами: регионаправленность и таутомерия продуктов конденсации / В.В. Пакальнис, И.В. Зерова, С.И. Якимович // ЖОХ. - 2007. - Т. 77. - С. 1665-1676.

50. Петунина, Н.А. Болезнь Грейвса - нерешенные вопросы в лечении / Н.А. Петунина, Л.В. Трухина, Н.С. Мартиросян // Доктор.ру. - 2014. - №8. - С. 49-53.

51. Петунина, Н.А. Синдром тиреотоксикоза. Подходы к диагностике и лечению / Н.А. Петунина, Н.С. Мартиросян, Л.В. Трухина // Трудный пациент. -2012. - Т.10, №1. - С. 20-24.

52. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит - анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - № 1. - C. 115-119.

53. Противоопухолевые эффекты ферроценсодержащих соединений в эксперименте / Л.А. Островская, Л.В. Снегур, Н.В.Блюхтерова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т.9, №2. - С. 57.

54. Рахимов, А.И. Нуклеофильное замещение в бензил- и 1-(хлорметил)-3-феноксибензилхлоридах с участием 4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-2-пиримидинтиолат аниона / А.И. Рахимов, Ю.В. Попов, Е.С. Титова // Известия ВолгГТУ. - 2005. - №1. - С. 61-64.

55. Рахимов, А.И. Синтез 1-дифторметил-2-тион-6-метил-4(3Я)-пиримидинона и 4-дифторметокси-6-метил-2(1Я)-пиримидинтиона / А. И. Рахимов, И. Ю. Каменева // Известия ВолгГТУ. Химия и технология элементооргани-ческих мономеров и полимерных материалов. - 2006. - С. 43.

56. Рахимов, А.И. Синтез симметричных и несимметричных S-,O-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила / А.И. Рахимов, Е.С. Титова // Известия ВолгГТУ. - 2006. - №1. - С. 66-72.

57. Реакции окисления и изомерия тиетансодержащих гетероциклов / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова [и др.] // ЖОХ. - 2014. - Т. 84. -С. 773-776.

58. Реакционная способность и O-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-тиоалкил(аралкил)урацилов / А.И. Рахимов, Е.С. Титова, Р.Г. Федунов [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2013. - №5. - С. 16-20.

59. Реакция дифторкарбена с 2(1Я)-тион-6-метил-4(3Я)-пиримидиноном / А.И. Рахимов, И.Ю. Каменева, Р.Г. Федунов, С.В. Кудашев // Известия ВолгГТУ. - 2007. - №4. - С. 80-83.

60. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

61. Рутавичюс, А. Синтез и строение гидразонов, полученных на основе гидразидов [5-(пирид-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио]уксусной или [5-(пирид-4-

ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио]пропионовой кислот / А. Рутавичюс, С. Валюлене, З. Куодис // ХГС. - 2000. - № 7. - С. 966-971.

62. Сайчик, А.Д. Синтез и галогенциклизация диаллильных производных 6-метил-2-тиоурацила / А.Д. Сайчик, Т.В. Фролова, Д.Г. Ким // Успехи синтеза и комплексообразования: матер. третьей всерос. конф. - М., 2014. - С. 275.

63. Синтез 2-(п-(1-адамантил)метилфенилтио)-4-(п-(1-адамантил)метилфенилокси)-6-метилпиримидина / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А, Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. -2014. - Т. 17, №13. - С. 18-19.

64. Синтез 2-(п-(1 -адамантил)метилфенилтио)-6-метилпиримидин-4(3Я)-она / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А. Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - №13. - С. 12-13.

65. Синтез 2-бензилтио-5-бензил-6-метил-пиримидин-4(3Я)-онов как потенциальных противовирусных агентов / М.С. Новиков, М.Б. Бараташвили, Е.В. Варавкина, А.А Озеров // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. -2008. - №4. - С. 20-21.

66. Синтез 2-гидроксиимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов / И.В. Воз-ный, Д.П. Степанов, А.Ф. Мишнев, Р.Жалубовскис // ХГС. - 2012. - №11. - С. 1846-1848.

67. Синтез ацетанилидов - производных 2-тио-6-фенилурацила как вероятных анти-ВИЧ-1 агентов / А.А. Озеров, М.С. Новиков, Г.Н. Солодунова, М.П. Парамонова // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2010. - №4. - С. 17-19.

68. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[[2-(3,5-диметилфенокси)этил]тио]пиримидин-4(3Я)-онов / М.С.Новиков, А.А. Озеров, О.Г. Сим, Р.У. Букхайт // ХГС. - 2004. - №1. - С. 42-47.

69. Синтез и биологическая активность производных пиримидина / А.Р. Гимадиева, Ю.Н. Чернышенко, А.Г. Мустафин, И.Б. Абдрахманов // Башкирский химич. журн. - 2007. - Т.14, №3. - С. 5-20.

70. Синтез и исследование противогрибковой активности 5-аминометил-и 3-ацетамидпроизвоных диоксотиетанурацила / С.А.Мещерякова, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахова [и др.] // Химия и химическое образование. XXI век: материалы конференции. - Владикавказ, 2014. - С. 149-152.

71. Синтез и противоопухолевая активность некоторых 2-5,-замещенных производных пиримидина / Л.А. Григорян, М.А. Калдрикян, Р.Г. Мелик-Оганджанян [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2005. - №9. - С. 18-22.

72. Синтез и противоопухолевая активность новых 2-тио, 2-аминозамещенных пиримидинов / Л.А. Григорян, М.А. Калдрикян, Р.Г. Мелик-Оганджанян, Ф.Г. Арсенян // Хим.-фарм. журн. - 2011. - Т.45, №3. - С. 9-12.

73. Синтез и психофармакологические свойства новых циклических производных 2-тиоурацила / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.К. Муриити [и др.] // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2008. - №2. - С. 26-28.

74. Синтез и строение пиридиноилгидразонов димефосфона, обладающих антимикобактериальной активностью / Б.И. Бузыкин, В.Н. Набиуллин, Р.С. Гареев [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 1. - С. 36-40.

75. Синтез и фармакологическая активность ю-(4-фенилпиперазин-1-ил)алкилтиопиримидинов / В.С. Резник, Н.Г. Пашуров, А.С. Михайлов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т.38, №12. - С. 11-14.

76. Синтез новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалогенбензил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4(3Я)-она и особенности их окисления / И.А. Но-ваков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий [и др.] // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46, вып. 11. -С. 1684-1987.

77. Синтез новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалогенбензил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4(3Я)-она и особенности их окисления / И.А. Но-ваков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий [и др.] // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46, вып. 11. -C. 1684-1987.

78. Синтез новых серосодержащих ацилпроизводных пиримидина и исследование их влияния на генерацию активных форм кислорода и процессы пе-рекисного окисления липидов in vitro / И.Я. Фаттахова, С.А. Мещерякова, В.А.

Катаев [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, №5. - С. 136-140.

79. Синтез пиримидинилкетонов и их циклических производных из 6-метил-2-тиоурацила / А.А. Яволовский, Л.В. Грищук, И.М. Ракипов [и др.] // ЖОХ. - Т. 82. - С. 639-642.

80. Синтез, изомерия и гипотензивная активность тиетансодержащих гидразонов урацилилуксусной кислоты / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, К.В. Николаева [и др.] // Биоорганическая химия. - 2014. - T. 40, № 3. - C. 327.

81. Синтез, свойства и превращения производных 1,3-диметил-6-(5'-аминопиримидилтио-6')урацилов / Т.С. Сафонова, М.П. Немерюк, М.М. Лихови-дова // Хим.-фарм. журн. - 2008. - Т.42, № 1. - С. 13-16.

82. Синтез, строение, противомикробная и противогрибковая активности диацилгидразинов тиетанилпиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионового ряда / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2017. - Т. 20, №1. - С. 20-25.

83. Структурно-динамические модели и спектральная идентификация 2-тиоурацилов в конденсированном состоянии / М.Д. Элькин, Н.А. Равчеева, А.А. Попов [и др.] // Журнал фундаментальных и прикладных исследований. Естественные науки. - 2012. - №3. - С. 235-240.

84. Тен, Г.Н. Определение таутомерных структур тиозамещенных ура-цила методами ИК и РКР спеткроскопии / Г.Н. Тен, Т.Г. Бурова, В.И. Баранов // ЖСХ. - 2007. - Т.48, №3. - С. 492-500.

85. Тен, Г.Н. Определение таутомерных структур тиозамещенных ура-цила методами ИК и РКР спектроскопии / Г.Н. Тен, Т.Г. Бурова, В.И. Баранов // ЖСХ. - 2007. - Т. 47, №3. - С. 492-500.

86. Томашевский, А. А. Взаимодействие (а- галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами III. Реакции (а- хлоралкил)тииранов и эпигалоген-гидринов с фенолами / А. А. Томашевский, В. В. Соколов, А. А. Потехин // ЖОрХ - 2003. - Т. 39. - С. 249- 257.

87. Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: сборник докладов - М.: Изд-во РУДН, 2005. - С. 147-154.

88. Фокин, А.В. Химия тииранов // А.В. Фокин, А.Ф. Коломиец. - М.: Наука, 1978. - 344 с.

89. Фролова, Т.В. Исследование ^-производных 2-тиоурацилов методом ЯМР 1Н / Т.В. Фролова, Д.Г. Ким // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2011. -№12. - С. 29-35.

90. Фролова, Т.В. Синтез и исследование S-аллильных производных 2-тиоурацилов / Т.В. Фролова, Д.Г. Ким, П.А. Слепухин // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2010. - №11. - С. 9-15.

91. Хейфец, Г.М. Влияние структуры 1- и 3-метилпиримидин-4-онов на скорость нуклеофильного замещения 2-метилтиогруппы / Г.М. Хейфец, В.А. Гиндиц, Т.А. Николова // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40, вып. 1. - С. 113-121.

92. Худина, О.Г. 2-Метилсульфанил-6-полифторалкилпиримидин-4-оны: синтез и реакции нуклеофильного замещения / О.Г. Худина, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // ХГС. - 2014. - № 6. - С. 928-935.

93. Черновьянц, М.С. Хроматографическое определение 6-замещенных 2-тиоурацилов, препаратов тиреостатического действия / М.С. Черновьянц, А.О. Долинкин, И.В. Браславская // ЖАХ. - 2008. - Т. 63, №9. - С. 930-934.

94. Якимович, С.И Взаимодействие 3-метоксиметилиденпентан-2,4-диона и этилового эфира и 2-этоксиметилиден-3-бутановой кислоты с бензоил-гидразином / С.И. Якимович, И.В. Зерова, В.В. Пакальнис // ОрХ. - 2008. - Т. 44. - С. 625-627.

95. 5-Alkyl-2-[(aryl and alkyloxylcarbonylmethyl)thio]-6-(1-naphthylmethyl) pyrimidin-4(3#)-ones as an unique HIV reverse transcriptase inhibitors of S-DABO series/ Y. He, F. Chen, G. Sun [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14, №12. - P. 3173-3176.

96. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3#)-ones,

a series of anti-HIV-1 agents of the dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine family with peculiar structure-activity relationship profile / M.B. Nawrozkij, D. Rotili, D. Taranti-no [et al.] // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, №15. - P. 4641-4651.

97. Al-Issa, S.A. Synthesis and anticancer activity of some fused pyrimidines and related heterocycles / S.A. Al-Issa // SPJ. - 2013. - №21. - P. 305-316.

98. Artico, M. Selected non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): The DABOs family / M. Artico // Drugs of the Future. - 2002. - Vol. 27, №2. - P. 159-175.

99. Aue, W.P. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance / W.P. Aue, E. Bartholdi, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. - 1976. - Vol. 64, № 5. - P. 2229-2246.

100. Bax, A. Correlation of proton and nitrogen-15 chemical shifts by multiple quantum NMR / A. Bax, R.H. Griffey, B.L. Hawkins // J. Magn. Reson. - 1983. - Vol. 55, № 2. - P. 301-315.

101. Bax, A. Practical aspects of two-dimensional transverse NOE spectroscopy / A. Bax, D.G. Davis // J. Magn. Reson. - 1985. - Vol. 63, № 1. - P. 207-213.

102. Calvenor, C.C. Reactions of ethylene sulfides and trithiocarbonates / C.C. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - P. 1050-1052.

103. Defeng, X. A convenient synthesis of 4,6-dimethyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidine / X. Defeng, Z. Zhiling, W. Ziqiao // J. Chem. Res. -Vol.37, №12. - P. 715-782.

104. Discovery of dihydro-alkyloxy-benzyl-oxopyrimidines as promising antiInfluenza virus agents / M. Yu, A. Liu, G. Du [et al.] // Chem. Biol. Drug. Des. - 2011. Vol. 78, №4. - P. 596-602.

105. Doddrell, D.M. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer / D.M. Doddrell, D.T. Pegg, M.R. Bendall // J. Magn. Reson. - 1982.-Vol. 48.- P. 323-327.

106. Elshery, M. Synthesis of new cyclic and acyclic 5-halouridine derivatives as potential antiviral agents / M. Elshery, J. Balzarini, C. Meier // Synthesis. - 2009. -№5. - P. 841-847.

107. Experimental techniques of two-dimensional correlated spectroscopy / K. Nagayama, A. Kumar, K. Wuthrich, R.R. Ernst // J. Magn. Reson. - 1980. - Vol. 40, № 2. - P. 321-334.

108. Experiments for recording pure-absorption heteronuclear correlation spectra using pulsed field gradients / A.L. Davis, J. Keeler, E.D. Laue, D. Moskau // J. Magn. Reson. - 1992. - Vol. 98, № 1. - P. 207-216.

109. Facile synthesis, pure DFT calculations, and PM3 semiempirical MO method validation of regiospecificity of novel 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives / A. El-Shafei, A.A. Fadda, S. Bondock [et al.] // Synth. Commun. - 2010. -Vol. 40. - P. 2788-2805.

110. Fathalla, O.A. Synthesis of new 2-thiouracil-5-sulphonamide derivatives with antibacterial and antifungal activity / O.A. Fathalla, S.M. Awad, M.S. Mohamed // Arch. Pharmacal Res. - 2005. - Vol.28, №11. - P. 1205-1212.

111. Gradient selection in inverse heteronuclear correlation spectroscopy / W. Willker, D. Leibfritz, R. Kerssebaum, W. Bermel // Magn. Res. Chem. - 1993. - Vol. 31, № 3. - P. 287-292.

112. Heravi, M.M. 12-Molybdophosphoric acid: a recyclable catalyst for the synthesis of Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidine-2(1#)-ones / M.M. Heravi, K. Bakhtiari, F.F. Bamoharram/ / Catal. Commun. - 2006. - №7. - P. 373-376.

113. Hurd, R.E. Gradient-enhanced proton-detected heteronuclear multiple-quantum coherence spectroscopy / R.E. Hurd, B.K. John // J. Magn. Reson. - 1991. -Vol. 91, № 3. - P. 648-653.

114. Hwang, T.-L. Cross relaxation without TOCSY: transverse rotating-frame Overhauser effect spectroscopy / T.-L. Hwang, A.J. Shaka // J. Am. Chem. Soc. -1992. - Vol. 114, № 8. - P. 3157-3159.

115. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy / J. Jeener, B.H. Meier, P. Bachmann, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. - 1979. - Vol. 71, № 11. - P. 4546-4553.

116. Jacobsen, S.A. Phenylation of pyrimidinones using diphenyliodonium salts / S.A. Jacobsen, S. Rodbotten, T. Benneche // Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions 1. - 1999. - P. 3265-3268.

117. Khalifa, M. Utility of alkylthiopyrimidines in heterocyclic chemistry / M. Khalifa, M. Metwally // Journal of chemical acta. - 2012. - №1. - P. 14-21.

118. Manna, D. Antithyroid drugs and their analogues: synthesis, structure, and mechanism of action / D. Manna, G. Roy, G. Mugesh // Acc. Chem. Res. - 2013. -Vol. 46, №11. - P. 2706-2715.

119. Mohamed, M.S. Synthesis of certain pyrimidine derivatives as antimicrobial agents and anti-inflammatory agents / M.S. Mohamed, S.M. Awad, A.I. Sayed // Molecules. - 2010. - №15. - P. 1882-1890.

120. Parallel synthesis of 5-cyano-6-aryl-2-thiouracil derivatives as inhibitors for hepatitis C viral NS5B RNA-dependent RNA polymerase / Y. Ding, J.-L. Girardet, K.L. Smith // Bioorg. Chem. - 2006. - Vol. 34, №1. - P. 26-38.

121. Pospieszny, T. Thio analogs of pyrimidine bases: synthesis, spectroscopic study, and in silico biological activity evaluation of new 2-o-(m- and p-) chlorobenzylthio-6-methyl-5-piperidino-(morpholino-)methyluracils / T. Pospieszny, M. Szymankiewicz, E.Wyrzykiewicz // ISRN Organic Chemistry. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-6.

122. Synthesis and antitumor activity of pyrido[2,3-d]pyrimidine and pyrido[2,3-<i][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine derivatives that induce apoptosis through G1 cell-cycle arrest / M. Fares, S. M. Abou-Seri, H. A. Abdel-Aziz [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 83. - P. 155-166.

123. Synthesis and biological evaluation of 6-substituted 5-alkyl-2-(phenylaminocarbonylmethylthio)pyrimidin-4(3H)-ones as potent HIV-1 NNRTIs / M. Yu, Zh. Li, Sh. Liu [et al.] // ChemMedChem. - 2011. - Vol. 6, №5. - P. 826-833.

124. Synthesis of new 2-thiouracil-5-sulfonamide derivatives with biological activity / O.A. Fathalla, W.A. Zaghary, H.H. Radwan [et al.] // Arch. Pharmacal Res. -2002. - Vol.25, №3. - P. 258-269.

125. Synthesis of novel 2-(substituted amino)alkylthiopyrimidin-4(3#)-ones as potential antimicrobial agents / M.I. Attia, A.A. El-Emam, A.A. Al-Turkistani [et al.] // Molecules. - 2014. - №19. - P. 279-290.

126. Synthesis of novel pyrazole and pyrimidine derivatives bearing sulfonamide moiety as antitumor and radiosensitizing agents / M.M. Ghorab, F.A. Ragab, H.I. Heiba [et al.] // Med. Chem. Res. - 2012. - V.21. №7. - P. 1376-1383.

127. Synthesis of novel uracil non-nucleosides analogues of 3,4-dihydro-2-alkylthio-6-benzyl-4-oxopyrimidines and 6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-isopropyluracil / N. R. El-Brollosy; M. A.Al-Omar; O.A. Al-Deeb; A. A. El-Emam; Nielsen, C. Nielsen // J. Chem. Res. - 2007. - P. 267-267

128. Wagner, R. Gradient-Selected NOESY - A Fourfold Reduction of the Measurement Time for the NOESY Experiment / R. Wagner, S. Berger // J. Magn. Reson. A. - 1996. - Vol. 123, № 1. - P. 119-221.

ПРИЛОЖЕНИЯ

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Шумадаловой Алины Викторовны на тем): «Синтез, свойства и биологическая активность О-тиетансодержаицих производных 2-тиопиримидина» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную и научную работу кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования Института дополнительного профессионального образования Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования: заведующего кафедрой, д.фарм.н., профессора В.А. Катаева, профессора, д.фарм.н. Г.М. Латыповой, доцента, к.фарм.н. Г.В. Аюповой, подтверждает, что полученные в ходе работы над кандидатской диссертацией Шумадаловой Алиной Викторовной результаты: препаративные методы синтеза, спектральные характеристики, строение новых О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина и результаты их биологических испытаний -используются в учебном процессе кафедры в разделе: «Получение лекарственных средств природного и синтетического происхождения. Основы медицинской химии». Использование указанных результатов способствует расширению теоретических знаний о свойствах гетероциклических соединений, методах фармацевтического анализа и позволяет повысить качество преподавания и уровень подготовки специалистов с фармацевтическим образованием (интернов, ординаторов, слушателей программ ДПО).

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования.

д.фарм.н.. профессор

Профессор кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования, д.фарм.н., доцент

Доцент кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования, к.фарм.н.. доцент

Г.В. Аюпова

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

«УТВЕРЖДАЮ»

^saartt^

Пр&ректор по научной и инновационной

Г> V ^

работе <%ГБОУ ВО БГМУ Минздрава России ^5:тор медицинских наук, профессор ,■'-> ' '"Т-^ И.Р. Рахматуллина _20 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Шумадаловой Алины Викторовны на тему: «Синтез, свойства и биологическая активность О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную работу кафедры общей химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей химии: заведующего кафедрой, д.фарм.н., доцента С.А. Мещеряковой, профессора, д.х.н. P.M. Кондратенко, доцента, к.х.н. С.Х. Нафиковой, подтверждает, что разработанные в процессе выполнения диссертационной работы Шумадаловой Алиной Викторовной препаративные методы синтеза новых О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина, полученные результаты интерпретации их ИК спектров, спектров ЯМР и результаты скрининга биологической активности используются в учебном процессе при проведении занятий со студентами 1-2 курсов, обучающимися по специальности 33.05.01 «Фармация», по дисциплинам по выбору «Теоретические основы методов исследования строения химических соединений» и «Углубленный курс органической химии». Внедренные результаты способствуют повышению качества преподавания и уровня подготовки студентов.

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой общей химии, д.фарм.н., доцент

Профессор кафедры общей химии, д.х.н., доцент

P.M. Кондратенко

Доцент кафедры общей химии, к.х.н., доцент

С.Х. Нафикова

450008. г. Уфа, ул. Ленина. 3

«УТВЕРЖДАЮ»

ор по научной и инновационной

;БОУ ВО БГМУ Минздрава России

'Ор-мейицинских наук, профессор

^^ И.Р. Рахматуллина

20 /у- г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Шумадаловой Алины Викторовны на тему: «Синтез, свойства и биологическая активность О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную и научную работу кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии: заведующего кафедрой, д.фарм.н., профессора Ф.А. Халиуллина, профессора, д.фарм.н. Е.Э. Клён, профессора, д.фарм.н. В.М. Дианова, подтверждает, что разработанные в процессе выполнения диссертационной работы Шумадаловой Алиной Викторовной препаративные методы синтеза новых О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина, результаты интерпретации их спектров ЯМР, ИК и результаты биологических испытаний используются в учебном процессе при проведении занятий по дисциплине «Фармацевтическая химия» и в научно-исследовательской работе кафедры по направлению - синтез биологически активных соединений на основе реакций тииранов с гетероциклами. Внедренные результаты способствуют расширению знаний студентов, аспирантов о свойствах гетероциклических соединений и синтетическом потенциале тиетансодержащих производных.

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой фармацевтической химии

с курсами аналитической и токсикологической

химии, д.фарм.н.. профессор

Ф.А. Халиуллин

Профессор кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, д.фарм.н., доцент

Е.Э. Клён

Профессор кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, д.фарм.н.. доцент

450008. г. Уфа. ул. Ленина. 3

«УТВЕРЖДАЮ»

Прорёктор по научной и инновационной работе Ф['ЪОУ ВО БГМУ Минздрава России '-: доктор медицинских наук, профессор

' " И.Р. Рахматуллина

X® ЩШ^_20._:/_ г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Шумадаловой Алины Викторовны на тему: «Синтез, свойства и биологическая активность О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в научно-исследовательскую работу Центральной научно-исследовательской лаборатории Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников Центральной научно-исследовательской лаборатории: и.о. зав. ЦНИЛ, н.с., к.б.н. К.С. Мочалова, в.н.с. ЦНИЛ, д.м.н., проф. P.P. Фархутдинова, н.с. ЦНИЛ Ю.Л. Баймурзиной, подтверждает использование результатов, полученных Шумадаловой Алиной Викторовной в ходе работы над кандидатской диссертацией «Синтез, свойства и биологическая активность О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина», для разработки экспериментальных моделей для проведения скрининга антиокислительных свойств новых производных пиримидинового ряда аспирантами Центральной научно-исследовательской лаборатории. Синтезированные соединения проявляют отчетливую антиокислительную активность и могут рассматриваться как потенциальные лекарственные средства группы антиоксидантов.

Члены комиссии:

Зав. ЦНИЛ, н.с., к.б.н.

В.н.с. ЦНИЛ. д.м.н., проф

Н.с. ЦНИЛ

450008. г. Уфа, ул. Ленина, 3