Синтез биологически активных ацетамидных производных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, содержащих тиетановый цикл тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Фаттахова Ильзира Ямилевна

• Фаттахова Ильзира Ямилевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Фаттахова Ильзира Ямилевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ N ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИН-2,4(1Я,3Я)-ДИОНА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих ^-алкильные заместители

1.2. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих N алкенильные и ^-алкинильные заместители

1.3. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих ^-бензильные заместители

1.4. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих ^-арильные заместители

1.5. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих ^-гидрокси-, ^-алкокси- и ^-феноксиалкильные заместители

1.6. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих К-гетероциклические заместители

1.7. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих

К-ацетамидные заместители

Глава 2. СИНТЕЗ ^-АЦЕТАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛПИРИМИДИН-2,4(1Я,3Я)-ДИОНА, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕТАНОВЫЙ, ОКСО- И ДИОКСОТИЕТАНОВЫЕ ЦИКЛЫ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1. Синтез исходных соединений

2.2. Синтез ^-ацетамидных производных 6-метил-3-(тиетан-3-

ил)пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона

2.2.1. Синтез #1-(аминооксоэтил)производных 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона

2.2.2. Синтез ^-ацетанилидпроизводных 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

2.2.3. Синтез гидразонов на основе 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, содержащего #-(4-ацетилфенил)ацетамидный заместитель

2.3. Синтез ^-ацетамидных производных 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

2.3.1. Синтез ^-(аминооксоэтил)производных 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

2.3.2. Синтез ^-ацетанилидпроизводных 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

2.3.3. Синтез гидразонов на основе 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, содержащего N-(4-ацетилфенил)ацетамидный заместитель

2.4. Синтез N1-ацетамидных производных 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

2.4.1. Синтез ^-(аминооксоэтил)производных 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1 Н,3Н)-диона

2.4.2. Синтез ^-ацетанилидпроизводных 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

2.4.3. Синтез гидразонов на основе 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метил-пиримидин-2,4( 1Н,3Н)-диона, содержащего N-(4-ацетилфенил)ацетамидный

заместитель

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Методики синтеза исходных соединений

3.2. Методики синтеза ^-ацетамидных производных 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

3.3. Методики синтеза ^-ацетамидных производных 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

3.4. Методики синтеза ^-ацетамидных производных 3-(1,1-диоксотиетан-3-

ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона

Глава 4. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ N АЦЕТАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-(ТИЕТАН-3-ИЛ)-, 3-(1-ОКСОТИЕТАН-3 -ИЛ)- И 3-(1,1 - ДИОКСОТИЕТАН-3 -ИЛ)-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-2,4(1Я,3Я)-ДИОНОВ

4.1. Оценка психотропной активности

4.2. Оценка противомикробной и противогрибковой активностей

4.3. Оценка антиоксидантной активности

4.4. Оценка цитотоксичности

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BSA - #,0-бис(триметилсилил)ацетамид But - бутил

DIAD - диизопропилазодикарбоксилат

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

Et - этил

НЕРТ - 1-[2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимин HOBt - гидроксибензотриазол Me - метил

TMAD - тетраметилазодикарбоксамид TMCOTf - триметилсилилтрифторметансульфонат ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ГДМС - гексаметилдисилазан

ДБУ - диазабициклоундецен (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен)

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

мМ - миллимоль

м. м. - молеклярная масса

МПК - минимальная подавляющая концентрация

ТГФ - тетрагидрофуран

ТМГ - 1,1,3,3-тетраметилгуанидин

ТМС - триметилсилан

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ЯОЭ - ядерный эффект Оверхаузера

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез биологически активных ацетамидных производных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, содержащих тиетановый цикл»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы диссертационного исследования. Создание новых высокоэффективных отечественных лекарственных средств путем модификации природных и синтетических соединений с широким спектром биологической активности является приоритетным направлением органической и медицинской химии. Среди обширных классов органических соединений особое место занимают гетероциклические соединения, в частности пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы.

Пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовый фрагмент является составной частью важных в физиологическом отношении соединений (нуклеотидов, витаминов, коферментов), играющих существенную роль в процессах жизнедеятельности организма, а также является структурной основой лекарственных средств широко применяемых в медицине в качестве препаратов, проявляющих противоопухолевую (фторурацил, фторафур), противовирусную (зидовудин, иодуксидин, фосфазид), регенерирующую и противовоспалительную (6-метилурацил), гипотензивную (урапидил) активности и многие другие.

Несмотря на множество исследований по разработке методов синтеза и изучению биологической активности ^производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов ненуклеозидной природы, синтезу ^гетерилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов посвящено незначительное количество публикаций. В литературе встречаются сообщения о синтезе (тиетан-2-ил)производных тимина [Ж М^ъИеопо et а1., 2007; N. М^ъИеопо et а1., 2011]. В Башкирском государственном медицинском университете были исследованы реакции производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлорметилтиираном и изучены некоторые химические (реакции аминометилирования, алкилирования и окисления), а также биологические свойства продуктов ^тиетанилирования [В.А. Катаев и др., 2013; С.А. Мещерякова и др., 2013].

Однако до настоящего момента титетансодержащие пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы остаются не до конца исследованными соединениями, синтетический потенциал которых не исчерпан и представляет интерес для дальнейших

исследований.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» № государственной регистрации 01200707996.

Целью данной работы является разработка эффективных методов синтеза Ы-ацетамидных производных 6-метилпиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы, изучение их биологических свойств и создание на их основе высокоэффективных биологически активных веществ.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи.

1. Синтез ЫЦаминооксоэтил)- и Ы^-ацетанилидпроизводных 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов на основе алкилирования 2-хлорацетамидами и 2-хлорацетанилидами.

2. Получение гидразонов путем взаимодействия N-(4-ацетилфенил)ацетамидных производных 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)-и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов с гидразином и его производными.

3. Установление структуры и возможных изомеров Ы-ацетанилидных производных 6-метилпиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы, и гидразонов с применением современных физико-химических методов анализа (РСА, двумерная спектроскопия ЯМР).

4. Проведение биологического скрининга впервые синтезированных Ы-ацетамидных производных 6-метилпиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы, и установление некоторых закономерностей «структура-активность».

Научная новизна. Впервые осуществлен синтез Ы1-(аминооксоэтил)- и Ы1-ацетанилидпроизводных 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов в реакциях

алкилирования с 2-хлорацетамидами и 2-хлорацетанилидами. Максимальные выходы продуктов получены при проведении реакции в ацетонитриле в присутствии 1,5-кратного мольного избытка карбоната калия.

Установлено, что впервые синтезированные ^ацетамидные производные 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащие N-(4-

ацетилфенил)ацетамидный заместитель, вступают в реакции конденсации с гидразином и его производными с образованием соответствующих гидразонов только в присутствии каталитических количеств кислот.

Показана устойчивость тиетанового, оксо- и диоксотиетановых циклов в реакциях алкилирования и конденсации. С помощью методов двумерной спектроскопии и РСА доказано, что при взаимодействии 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлорметилтиираном тиетанилирование идет по положению N3 пиримидинового цикла. Выявлено, что оксотиетаносодержащие производные существуют в виде смеси цис- и транс-изомеров с преобладанием цис-изомера.

Впервые показано, что полученные ^-ацетанилидные производные 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы, существуют в одной пространственной форме 2-конформера в твердой фазе, а в растворе ДМСО либо в форме 2-конформера, либо в смеси у Е- и 7-конформеров в зависимости от строения анилидного фрагмента. Показано, что гидразоны существуют в одной пространственной форме ЕС=А^А-с=о-изомера.

Установлено, что антимикробная, противогрибковая и антиоксидантная активности зависят от строения ацетанилидного фрагмента, а психотропная активность зависит от степени окисления серы в тиетановом цикле.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы синтеза N ацетамидных производных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы, и гидразонов на основе 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих N-(4-ацетилфенил)ацетамидный заместитель.

Показано, что ацилирование вторичных алициклических аминов эквимольными количествами 2-хлорацетилхлорида позволяет получить 2-хлорацетамиды в кристаллическом виде без дополнительной очистки.

Показана возможность использования метода двумерной спектроскопии NOESY и ROESY для установления пространственных форм ацетанилидов и гидразонов.

С помощью веб-сервера PASS online проведен предварительный прогноз вероятных видов биологической активности и показано, что синтезированные соединения могут проявлять ноотропное, антимикробное, противогрибковое, цитотоксическое, противовирусное, антиоксидантное действия, а также выступать в качестве ингибиторов МАО, протеасомы АТФазы, гистрина и т.д.

По результатам биологических испытаний среди впервые синтезированных соединений выявлены вещества с выраженными психотропной, антиоксидантной, антимикробной, противогрибковой активностями; а также цитотоксичностью в отношении клеток опухолевого происхождения (Нер02).

Результаты научных исследования внедрены в учебный процесс кафедры общей химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России в дисциплины по выбору «Теоретические основы методов исследования строения химических соединений» и «Углубленный курс органической химии» при проведении практических занятий со студентами 1-2 курсов специальности 33.05.01 «Фармация».

Разработан лабораторный регламент на способ синтеза #-(4-ацетилфенил)-2-[2,4-диоксо-6-метил-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1 -ил]ацет-амида - перспективного синтона в органическом синтезе.

Методология и методы решения поставленных задач. Методологическую основу исследования составили работы зарубежных и российских ученых в области синтеза и исследования биологической активности производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона. Для решения поставленных задач были использованы современные методы и приёмы синтетической химии. Структуры соединений доказаны комплексным использованием спектральных

методов - ИК спектроскопии, спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 15К, 2Б, рентгеноструктурного анализа.

Достоверность представленных результатов обеспечивалась определенным набором физико-химических и биологических методов исследования. Структура синтезированных соединений подтверждена современными физико-химическими методами. Результаты биологического исследования получены на достаточно большом количестве повторений. Все результаты обработаны методом математической статистики и являются достоверными.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Уфа-Абзаково, 2013), первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 2013), четырнадцатой всеукраинской конференции с международным участием студентов и аспирантов «Современные проблемы химии» (Киев, 2013), III Всероссийской конференции по органической химии «0ргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), VI молодежной конференции ИОХ РАН посвященной 80-летию со дня основания ИОХ РАН (Москва, 2014), IV Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2014), XV Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология» (Томск, 2014), XVII молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2014), третьей Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 19 работ, в том числе 1 патент РФ, 12 статей (из них 3 в рекомендованном перечне ВАК

Минобрнауки РФ научных журналах) и 6 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу ^замещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, обсуждения результатов, посвященных исследованиям по синтезу и свойствам новых ^ацетамидных производных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы, экспериментальной части, в которой содержатся описание методик проведения экспериментов и физико-химических характеристик впервые синтезированных соединений, выводов и списка литературы, включающего 153 источника отечественных и зарубежных работ. Общий объем диссертации составляет 156 страниц, содержит 10 таблиц, 29 рисунков, 68 схем.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ХХ век характеризуется важными научными открытиями в области изучения структуры и свойств ДНК. Несомненно, важное место в этом периоде занимает открытие структурных компонентов ДНК - нуклеотидов, в состав которых входят, как мы уже знаем, пиримидиновые и пуриновые основания. Пиримидиновые основания, играя важную биологическую роль, оказались в центре исследования их биологических свойств и химической модификации с целью улучшения и повышения биологической активности.

На сегодняшний день производные пиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона широко распространены в медицинской практике в качестве лекарственных средств с широким спектром фармакологической активности. Так, Фторафур, Допан, Азидотимидин, 5-Фторурацил являются эффективными средствами, применяемые в противоопухолевой терапии различного происхождения. 6-Метилурацил обладает анаболическими и антикатаболическими свойствами, стимулирует лейкопоэз. Пентоксил также является средством, стимулирующий функцию лейкопоэз, а также обладает фагоцитарной активностью. Некоторые производные пиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона нашли широкое применение в качестве противовирусных средств. Идоксуридин применяется при лечении инфекционных заболеваний глаза, а Зидовудин является эффективным средством в лечении ВИЧ-инфекций. И этот ряд не отражает полный список лекарственных средств на основе пиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона, применяемых в медицине.

Как правило, перечисленные производные пиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона получены путем химической модификации исходных пиримидиновых оснований (урацил, тимин) по нескольким реакционным центрам. Так, наличие двух МН-кислотных центров дает возможность вводить различные заместители в реакциях алкилирования с электрофильными реагентами [1, 2].

В данном литературном обзоре представлены основные направления исследований синтеза ^замещенных производных пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов

в реакциях с электрофильными агентами и результаты изучения их биологических свойств.

1.1. Синтез производных пиримидин-2,4(1#,3#)-дионов, содержащих

N-алкильные заместители

Основными способами N-алкилирования пиримидин-2,4-дионов являются: прямое алкилирование производных пиримидин-2,4-диона, алкилирование N1-или ^-бензоилзамещенных производных, алкилирование силильных производных. Так, в работе [3] реакцией незамещенного 5-иодурацила с алкилгалогенидами в присутствии K2CO3 получена смесь ^-моно- и NlN3-диалкилзамещенных с выходами 6-28% (схема 1.1). Соединение 2 проявляет высокую противомикробную и противогрибковую активности в отношении B. Catarrahalis, N. Mucosa, S. Pyogenes.

Схема 1.1

RBr, К2С03 -►

дмсо

О О 11

лУ c/V + Yi 1

1 R 1 R

2,4 3,5

Я = - С4Н9 (2, 3); - СН(СН3)СН2СН3 (4, 5). При аналогичных условиях алкилирования 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, но в присутствии межфазного катализатора бромида тетрабутиламмония в ДМФА, получена смесь Ы1- и Ы3-алкилзамещенных производных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона [4] (схема 1.2).

Схема 1.2

О О О

нм^Ч КВт, к2со3 ^ щЖ +

сА^Ме (Ви)4МВг, ДМФА (Ак^Ме (Ак^Ме

н я н

6 7-9 10-12

Я = -н-С3Н7 (7,10); -н-С4Н9 (8,11); -н-С5Нп (9,12).

В этой же работе отмечено, что при избытке алкилбромидов образуются преимущественно Д^Д^дизамещенные продукты.

Региоселективное алкилирование осуществлено с применением ДБУ [5]. Так, при алкилировании 5-иодурацила изопропилбромидом в ДМФА образуется #1-изопропил-5-иодурацил с выходом 47%, но в то же время наблюдается образование и Д^Д^дизамещенных продуктов не более 20% (схема 1.3).

Схема 1.3

0 О О НМ^^1 (СН3)2СНВг ^ ^^^ + (НзС)2НС^^^1

ДБУ, ДМФА О^ГГ О^¡Г

н СН(СН3)2 СН(СН3)2

1 13 14

Авторами в работе [6] исследованы реакции ^-замещенного 6-аминоурацила алкилиодидами в смеси 10-15% раствора №ОИ и этанола. Выходы образующихся Д^-^диалкилзамещенных продуктов достигают при этом 40-53% (схема 1.4).

Схема 1.4

О О

0^14 №12 №ОН, С2Н5ОН

Я1 Я1

15-17 18-20

~<| (15,16,18,19); -С2Н5 (17, 20);

Я2 = -С2Н5 (15,17,18, 20); -н-С3Н7 (16,19).

Алкилирование алкилбромидами Д^арилзамещенного 5-бромурацила в присутствии карбоната калия и в ДМФА приводит к получению Д1^3-дизамещенных продуктов с хорошими выходами 81-100% [7].

Алкилированием 5-фторурацила алкилбромидом, содержащего в концевом фрагменте ароматический заместитель, в присутствии карбоната и иодида калия в эквимольных количествах получен Д3-моноалкилзамещенный продукт с выходом 24% [8] (схема 1.5). Соединение 22 проявляет высокую

радиосенсибилизирующую активность, которая не зависит от концентрации введенного соединения.

Схема 1.5

О О

НТГ ны^^^^к' р

л- __

{ \ -► I N02 \

0 N К2С03, К1, ДМСО ГУ ° N

н

21 I 22

N02

Реакцией натриевых солей С5,С6-дизамещенных пиримидин-2,4-дионов с дибромалкилами получены соответствующие ^Д^диалкилпроизводные. Синтез протекает в ДМФА в присутствии 8- или 10-кратного избытка дибромалкила, выходы составляют 14-81% [9-11] (схема 1.6).

Схема 1.6

О 0№ О

^а, ВиОН^ К |ГК1 Вг-Х-Вг ^ Вг^Ы^у*1

КаО^Ая2 ДМФА 0^>Ак2

н Л

Вг

2,23-25 26-30

Я1 = Н (2, 23, 27, 28); Ме (24, 26); Вг (25, 29, 30); Я2 = Ме (2, 28); Н (23-27, 29, 30).

X = (СН2)6 (26-28); (СН2)5 (29); ^^^ (30).

Использование силилированного урацила в реакциях алкилирования с алкилбромидами позволяет получить ^-монозамещенные продукты. Так, авторами в работе [12] синтезированы (арил)бутилпроизводные урацила при нагревании выше 160 °С с выходами 26-40% (схема 1.7).

Взаимодействием #3-бензоилзамещенного тимина с алкилбромидами, в структуре которого имеется дифторометилфосфатный остаток, в присутвтсии эквимольного количества ТМГ в ДМСО и с последующим снятием бензоиловой

защиты получены соответствующие Д1-алкилзамещенные с выходами 64-76% [13].

Схема 1.7

О

"Л

н

23

ГДМС

отмс

КГ

Л

ТМСО N

Я-

Ян

160 °с

31-34

Я = Н (31); 2-Ме (32); З-Ме (33); 4-Ме (34).

Конденсацией Д3-бензоилзамещенного тимина с гидроксисодержащими производными циклобутана получены соответствующие Д1-циклобутилсодержащие производные тимина [14, 15]. Реакция осуществляется в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в ТГФ (схема 1.8).

Схема 1.8

РЬ

О О

АЛ-«Л/

н

Ме

Я

Я

РЬ

о о

-о -он

РЬ

БШ), РРЬ3 ТГФ

к

Ме

-РЬ

-о

35

36, 37

Я2

я1

Я1 = Н (36), ОСОСНз (37); Я2 = ОСОСН3 (36), Н (37).

Алкилирование пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов возможно не только с использованием алкилгалогенидов, но и алкилсульфатами или фосфатами. Авторами в работе [16] показано, что алкилированием 6-метилпиримидин-

2,4(1Я,3Я)-диона 3,5-кратным избытком диметилсульфата в 15%-ном растворе №ОИ получен Ы^Ы^диметилзамещенный продукт 38 с выходом 70% (схема 1.9).

Схема 1.9

О О

НК^Ч (Ме)3804>Ка0Н>

Ме ~Ме

Н I

Ме

6 38

В работах [17, 18] также описан способ получения Ы^Ы3-диметилзамещенного производного тимина с использованием диметилсульфата и диметилфосфата в ДМФА. При использовании диметилсульфата происходит образование побочных продуктов О-алкилирования.

Удобным способом синтеза Ы-алкилзамещенных пиримидин-2,4-дионов является реакция присоединения по Михаэлю непредельными реагентами, содержащими одну двойную связь. Так, при взаимодействии тимина и урацила с акролеином в присутствии К2СО3 образуются преимущественно Ы1-алкилзамещенные продукты 39 и 40 с выходами 50-70% (схема 1.10), а также смесь Ы1- и Ы1,Ы3-дизамещенных продуктов [19].

Схема 1.10

Я

° N °

^ДуК ^

Л^ J к2со3 )

СГ N 2 3 СГ N О

Н ^н

23, 24 39, 40

Я = Н (23, 39), Ме (24, 40).

В работах [20, 21] приведены результаты исследования реакции тимина с а,Р-ненасыщенными карбонильными соединениями в присутствии различных основных компонентов (триэтиламин, гидроксид калия, 2,4-диаминотолуол) в ацетонитриле.

Реакцией по Михаэлю получена смесь Ы1- и Ы3-алкилзамещенных производных тимина, содержащих в своей структуре бензтиазольный цикл [22].

Преимущественно образуется ^-замещенный продукт 41 с выходом 80%. Синтез проводится в ТГФ и присутствии каталитических количеств БщКБ (схема 1.11).

Схема 1.11

1 1 ---^ X Л + о2 I

0^14 Ви4ОТ, ТГФ СГ N СГ N

н ру н

24 802 41 42

К.

N

Ме

1.2. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих ^-алкенильные и ^-алкинильные заместители

^-Алкенил- и ^-алкинилзамещенные производные пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов синтезируют аналогично алкилпроизводным: алкенилгалогенидами, гидрикси- и ацилсодержащими непредельными соединениями. Так, реакцией урацила с цис-1,4-дихлорбутен-2-ом в ДМФА и присутствии К2С03 получена смесь #1-моно- и ^Д-^дизамещенных продуктов [23] (схема 1.12).

Схема 1.12

23 43 44

В этой же работе описано алкилирование #3-бензоилурацила транс-1,4-дихлорбутен-2-ом в аналогичных условиях, но при температуре 60 °С. Алкилирование #3-бензоилурацила цис-1,4-дихлорбутен-2-ом осуществлено в присутствии основного агента КаИ.

Удобным способом синтеза алкенил- и алкинилзамещенных является использование в качестве основания ДБУ [5]. Алкилирование С5,С6-дизамещенных пиримилин-2,4-дионов 1-бром-3-метилбутен-2-ом протекает с образованием соответствующих Ы^-алкенил- и Ы^Д-диалкенилзамещенных продуктов (схема 1.13). Выходы продуктов 55-60 не превышает 20%.

Схема 1.13

R1 = I (1, 49, 25); Вг (39, 50, 56); С2Н5 (45, 47, 51, 57); изо-С3Н7 (46, 48, 52, 58); R2 = Н (1, 25, 45, 46, 49-52, 55-58); С1 (47, 48, 53, 54, 59, 60).

Реакцией силилированного урацила с циннамилбромидом в 1,2-дихлорэтане получен монозамещенный продукт 61 с выходом 90% [24] (схема 1.14).

Схема 1.14

Реакцией урацила и 5-фторурацила с 2-4-хлорбутен-2-ил- и Е-4-бромбутен-2-ил-производными фталимида в ДМФА и присутствии К2СО3 получены Ы1-алкенилпроизводные пиримидин-2,4-диона с выходами 45-71% [25] (схема 1.15). Исследование противовирусной и цитотоксической активностей выявило наличие у синтезированныех соединений слабой активности.

В продолжение исследований реакций 2-4-хлорбутен-2-ил- и Е-4-бромбутен-2-ил-производных фталимида с пиримидин-2,4-дионами, в работе [26] осуществлен синтез 5-иодурацила с данными алкилирующими агентами в аналогичных условиях, которые показали некоторую анти-ВИЧ-1 и анти-ВИЧ-2

активности, а также оказались цитотоксичными в отношении клеток гепатоцеллюлярной карциномы.

Схема 1.15

О

НИ

Х^1

О^к К2С03 ДМФА

н '

21,23 | 62-65

Ы1 = Р (21, 62 (г), 63 (г)); Н (23, 64 (Е), 65 (Е);

; X = С1, Вг О

Синтез алкенилсодержащих пиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионов осуществляется также с использованием ацилсодержащих реагентов. Так, реакцией Ы3-бензоилтимина 35 с винилацетатом в среде аргона в присутствии 3-кратного избытка Na2PdQ4 синтезирован Ы3-бензоил-Ы1-винилтимин 66 с выходом 74% [27] (схема 1.16).

О

О О А о о

ме рЛА

N Ка2РёС14 О^к

н к

35 66

Схема 1.16

Ме

Реакцией О-ацетилпроизводных L-аскорбиновой кислоты с силилированным 5-иодурацилом в ацетонитриле осуществлен синтез Ы1-алкенилзамещенных продуктов, содержащих остаток аскорбиновой кислоты [28]. Одно из соединений обладают высокой противоопухолевой активностью.

Взаимодействием урацила и тимина с 2-кратным избытком пропаргилбромида в присутствии эквимольного количества К2СО3 получена

соответствующая смесь Ы^-алкинил- и Ы^Д-диалкинилзамещенных продуктов в соотношении примерно 1:1 [29] (схема 1.17).

Я = Н (23, 67, 68); Ме (24, 69, 70).

Реакцией пропиларгилбромида с С5,С6-замещенными производными пиримидин-2,4-диона в ДМФА и присутствии ДБУ получены Ы3-алкинилзамещенные продукты [5, 30].

Реакцией бензоилзамещенных производных урацила и тимина с 2-аллилпент-4-ен-1-олом в диоксане, в присутствии PPh3 и DIAD получены соответствующие Ы1-алкадиенилзамещенные продукты 72 и 73 с выходами 69 и 77%, соответственно, [31] (схема 1.18).

Я= .......

Аналогичным способом осуществлена конденсация Ы3-бензоилзамещенного тимина с производным 2-фторпентен-2-диола по реакции Мицунобу с образованием соответствующего Ы1-алкенилзамещенного бензоилтимина с выходом 72% [32].

Схема 1.17

Вг

Схема 1.18

1.3. Синтез производных пиримидин-2,4-дионов, содержащих ^-бензильные заместители

Синтез Д-бензилзамещенных, как незамещенных, так и силилированных производных пиримидин-2,4-дионов, осуществляется с использованием бензилгалогенидов различного строения в присутствии карбонатов или гидридов щелочных металлов. Авторами в работе [33] приведены результаты взаимодействия 6-хлорурацила с бензилбромидом. Синтез протекает в ДМФА и присутствии К2COз, выход образовавшегося Д1-бензил-6-хлорурацила составляет 55% (схема 1.19). Последующая обработка продукта гидрокси-3,5-диметилбензилом в присутствии PPhз и DIAD приводят к образованию Д^Д3-дибензилзамещенного 6-хлорурацила 76 с выходом 86%.

Аналогичными способами получены различные Д1-моно-, Д3-моно- и Д^Д3-дибензилзамещенные продукты 5-галогенпроизводных урацила [34]. В реакциях использованы различные 2-хлор-, 4-хлор-, 2,4-диметил- и 2,5-диметилбензилхлориды.

Д-бензилзамещенные производные 6-хлорурацила также получены действием а-бром-о-толунитрила в смеси ДМФА-ДМСО (6:1) в присутствии NaH и LiBr с выходом 54% [35] (схема 1.20).

Схема 1.19

Ме

74

75

О

О

ск

о

Вг

Н

ИаН, ЫВг ДМФА-ДМСО

74

77

Реакцией 3,5-дихлорбензилхлорида с 5-фторурацилом в бензоле в присутствии водного раствора NaOH и каталитических количеств Bu4NBr получен Д^бензилзамещенный 5-фторурацил [36]. В аналогичных условиях при действии на 5-фторурацил 3,4-дихлорбензилхлорида образуется Д^Д3-дизамещенный 5-фторурацил.

Д^Бензилзамещенные производные пиримидин-2,4-дионов получены при действии на Д3-бензоилзамещененные производные тимина и урацила 4-иодбензилбромидом в ДМФА и присутствии K2CO3 [37]. Последующая обработка продуктов 78 и 79 36%-ным раствором аммиака в метаноле приводит к образованию Д^монозамещенных производных тимина и урацила 80 и 81 (схема

При аналогичных условиях реакцией ^-замещенного урацила с бензилбромидом получен дизамещенный урацил, содержащий в положении 3 бензиловый заместитель, с выходом 90% [38]. При таких же условиях получены Д1,Д3-дизамещенные производные урацила при действии на Д1-алкенилзамещенные урацилы различными бензилгалогенидами, содержащих хлор- и бромалкилильные остатки, с выходами 73-81% [24]. Реакция Д1-защищенного урацила с бензилбромидом, содержащем в положении 2 диэтилфосфатный остаток, в ДМФА, но в присутствии NаH, синтезировано Д^Д3-дизамещенное производное урацила [39]. Взаимодействием Д3-алкенилзамещенного 6-метилпиримидин-2,4-диона с 2,6-дифторбензилбромидом в присутсвии (Bu)4NF в смеси ТГФ-ДМФА (1:1) осуществлен синтез Д1,Д3-дизамещенного продукта с выходом 59% [40]. При действии на Дизамещенный 5-

1.21).

бромурацил и-метоксибензилхлоридом в ацетонитриле в присутствии ДБУ получен Д^Д-дизамещенный 5-бромурацил с выходом 67% [41].

Ы = Ме (35, 78, 80); Н (71, 79, 81).

Использование силилированных производных пиримидин-2,4-дионов в синтезе Д-бензилзамещенных приводит к более высоким выходам целевых продуктов. Так, в работе [42] описан способ получения Д1-бензилзамещенных производных тимина и урацила с выходами 68-87%. Реакция протекает при 3-кратном избытке соответствующего бензилхлорида в 1,2-дихлорэтане в присутствии каталитических количеств 12 (схема 1.22). Показано, что наличие бензильного фрагмента в положении 1 увеличивает анти-ВИЧ-1 активность.

Схема 1.21

О

Схема 1.22

О

шч

ТМСС1

тмсо

-2,

N

н

23, 24

82-89

Я1 = Н (23, 82-85); Ме (24, 86-89); Я2= 3-С1 (82, 86); 4-С1 (83, 87); 2-Ж>2 (84, 88); 2,4,6-Ме3 (85, 89).

Аналогичная реакция приведена для 5-бромурацила, при предварительной обработке которого Д,0-бис(триметилсилил)ацетамидом и последующим действием 2,6-дифторбензилбромида, образуется ^-бензил-5-бромурацил с выходом 99% [43, 44].

Реакция силилированных С5-замещенных производных пиримидин-2,4-дионов с 4-(фенокси)бензилбромидом в дихлорэтане приводит к образованию соответствующих Д1-(фенокси)бензилпроизводных с выходами 60-74% [45, 46] (схема 1.23).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фаттахова Ильзира Ямилевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кочетков, Н.К. Органическая химия нуклеиновых кислот / Н.К. Кочетков, Э.И. Будовский. - М.: Химия, 1970. - 717 с.

2. Шабарова, З.А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов / З.А. Шабарова, А.А. Богданов. - М.: Химия, 1978. - 582 с.

3. Synthesis of N-substituted 5-iodouracils as antimicrobial and anticancer agents / S. Prachayasittikul, N. Sornsongkhram, R. Pingaew [et al.] // Molecules. - 2009. -Vol. 14, № 8. - P. 2768-2779.

4. Фаттахов, А.Х. Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных С(5)-, N(1)-, ^3)-замещенных производных урацила : автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Фаттахов Альберт Ханифович. - Уфа, 2011. - 25 с.

5. Региоселективное алкилирование урацила и его производных / Н.Н. Курочкин, В.И. Тараров, М.С. Дреничев, С.Н. Михайлов // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. - С. 327.

6. Synthesis and biological evaluation of pyrido[2,3-d]pyrimidine2,4-dione derivatives as eEF-2K inhibitors / R. Edupuganti, Q. Wang, C.D.J. Tavares [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - Vol. 22, № 17. - P. 4910-4916.

7. Synthesis and evaluation as PDE4 inhibitors of pyrimidine-2,4-dione derivatives / M.P. Goivannoni, A. Graziano, R. Matucci [et al.] // Drug Dev. Res. - 2011. - Vol. 72. - P. 274-288.

8. Synthesis aerobic cytotoxity, and radiosensitizing activity of novel 2,4-dinitrophenylamine tethered 5-fluorouracil and hydroxyurea / A. Khalaj, A.R. Doroudi, S.N. Ostad [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16, № 23. - P. 6034-6038.

9. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 41, № 9. - P. 1093-1101.

10. Semenov, V.E. Synthesis of acyclic and macrocyclic analogs of di-, tri-, and tetranucleotides / V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik // Russ. J. Gener. Chem. - 2007. - Vol. 77, № 8. - P. 1430-1440.

11. Macrocyclic 5-bromuracil derivatives: synthesis and transformation of a uracil ring / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova [et al] // Tetrahedron Lett. -2008. - Vol. 49, № 41. - P. 5994-5997.

12. Противовирусные агенты. IV. Синтез 1-[4-(арил)бутил]-производных урацила / Д.А. Бабков, М.П. Парамонова, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научно-мед. Журн. - 2011. - № 3. - C. 15-19.

13. Fluorophosphonylated nucleoside derivatives as new series of thymidine phosphorylase Multisubstrate inhibitors / S.A. Diab, C. De Schutter, M. Muzard [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 6. - P. 2758-2768.

14. Synthesis of mono- and polyhydroxylated cyclobutane nucleoside analogs / Y. Marsac, A. Nourry, S. Legoupy [et al.] // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61, № 32. -P. 7607-7612.

15. A benzyloxy group migration under Mitsunobu reaction conditions / Y. Marsac, A. Nourry, S. Legoupy [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45, № 34. - P. 6461-6463.

16. Antiparasitic activity of highly conjugated pyrimidine-2,4-dione derivatives / N. Azas, P. Rathelot, S. Djekou [et al.] // Farmaco. - 2003. - Vol. 58, № 12. - P. 1263-1270.

17. HSAB-driven chemoselective N1-alkylation of pyrimidine bases and their 4-methoxe- or 4-acetylamino-derivatives / F. Gambacorta, D. Tofani, V.A. Loreto [et al.] // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, № 29. - P. 6848-6854.

18. Thermochemistry of uracils. Experimental and computational enthalpies of formation 5,6-dimethyl-, 1,3,5-trimethyl-,1,3,5,6-tetramethyluracils / R. Notario, V.N. Emel'yanko, M.V. Roux [et al.] // J. Phys. Chem. A. - 2013. - Vol. 117, № 1. - p. 244-251.

19. Cleaves, J.H. The reactions of nitrogen heterocycles with acrolein: scope and prebiotic significance / J.H. Cleaves // Astrobilology. - 2002. - Vol. 2, № 4. - P. 403-415.

20. Peshakova, L. Synthesis of some mono- dioxoalkylthymine and their derivatives / L. Peshakova, V.Z. Kalcheva // Chemistry. - 1990. - № 30. - P. 438-439.

21. Interaction of thymine and uracils with some a,P-unsaturated acid esters / L. Peshakova, V.Z. Kalcheva, L. Madxhova // Izv. Chem. - 1991. - Vol. 24, № 1. -P. 91-95.

22. Aza-Michael access to fluoroalkylidene analogues of biomolecules / A. Prunier, C. Calata., J. Legros [et al.] // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78, № 16. - P. 8083-8097.

23. One-pot click synthesis 1,2,3-triazole-embedded unsaturated uracil derivatives and hybrids of 1,5- and 2,5-disubsituted tetrazoles and pyrimidines / S. Kristafor, A. Bistrivic, J. Plavec [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56, № 10. - P. 12221228.

24. Противовирусные агенты. VI. Синтез новых 1-циннамил-3-бензил производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгогр. научно-мед. Журн. - 2011. - № 4. - P. 25-29.

25. Synthesis, X-ray crystal structural study, antiviral and cytostatic evaluations of the novel unsaturated acyclic and epoxide nucleoside analogues / V. Kristafor, S. Raic-Malic, M. Cetina [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14, № 23. - P. 8126-8138.

26. Synthesis, cytostatic and anti-HIV evaluations of the new unsaturated acyclic C-5 pyrimidine nucleoside analogues / T. Gazivoda, S. Raic-Malic, V. Kristafor [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, № 10. - P. 5624-5634.

27. The cohalogenation of 1-N-vinylpyrimidinediones: a new approach to nucleoside analogues / N. Baret, J.-P. Dulcere, J. Rodriguez [et al.] // Eur. J. Org. Chem. -2000. - Vol. 8. - P. 1507-1516.

28. The novel C-5 aryl, alkenyl, and alkynyl substituted uracil derivatives of L-ascorbic acid: synthesis, cytostatic, and antiviral activity evaluations / T. Gazivoda, S. Raic-Malic, M. Marjanovic [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15, № 2. - P. 749-758.

29. Synthesis of novel pyrimidine nucleoside analogues owning multiple bases/sudar and their glycosidase inhibitory activity / R.K. Thakur, A. Mishra, K.K.G. Ramakrishna [et al.] // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70, № 45. - P. 8462-8473.

30. Ингибиторы поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила: пат. 2527457 Рос. Федерация: МПК C07D 239/54, A61K 31/505, A61P 9/10, A61P 3/10, A61P 19/02, A61P 35/00 / Захаренко А.А.,

Курочкин Н.Н., Колганова Н.А., Ходырева С.Н., Тимофеев Э.Н., Михайлов

C.Н., Лаврик О.И., Тараров В.И., Дреничев М.С.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН). - № 2012141239/04; заявл. 27.09.2012; опубл. 27.08.2014. Бюл. № 17.

31. New 1,6-heptadiens with pyrimidine bases attached: synthesis and spectroscopic analyses / H.Y. Hammud, A.M. Ghannoum, F.A. Fares [et al.] // J. Mol. Struct. -2008. - Vol. 881, № 1. - P. 11-20.

32. Hollestein, M. Synthesis and incorporation into PNA of fluorinated olefinic PNA (F-OPA) monomers / M. Hollestein, C.J. Leumann // Org. Lett. - 2003. - Vol. 5, № 11. - P. 1987-1990.

33. Synthesis of 1-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives with potential anti-HIV activity / Y. Isono, N. Sakakibara, P. Ordonez [et al.] // Antivir. Chem. Chemother. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 57-65.

34. Синтез, противоопухолевые и антибактериальные свойства новых N-алкилпроизводных пиримидина / А.А. Арутюнян, С.С. Мамян, Г.М. Степанян, Р.В. Пароникян // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 6. - С. 19-21.

35. Design and synthesis of pyrimidinone and pyrimidinedione inhibitors of dipeptidyl peptidase IV / Z. Zhang, M.B. Wallace, J. Feng [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. -Vol. 54, № 2. - P. 510-524.

36. Alksnis, E. Adenine and uracil derivatives with antitubercular activity / E. Alksnis,

D. Korneeva, E. Lukevics // Chem. Hetrocycl. Comp. - 2001. - Vol. 37, № 6. - P. 743-746.

37. Substituted benzyl-pyrimidines targeting thymidine monophosphate kinase of Mycobacterium tuberculosis: synthesis aand in vitro anti-mycobacterial activity / C. Gasse, D. Douguet, V. Huteau [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, № 11. - P. 6075-6085.

38. Palladium-catalyzed synthesis of benzo[c]pyrimido[1,6-a]azepine scaffold from Morita-Baylis-Hillman adducts: intramolecular 6-arylation of uracil nucleus / H.S. Lee, K.N. Kim, S.H. Kim, J.N. Kim // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53, № 5. -P. 497-501.

39. Structure-acrivity relationship studies on N3-substituted willardiine derivatives acting as AMPA or kainate receptor antagonists / N.P. Dolman, J.C.A. More, A. Alt [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49, № 8. - P. 2579-2592.

40. Synthesis and structure-acrivity relationships of 1-arylmethyl-5-aryl-6-methyluracils as potent gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Z. Guo, Y.-F. Zhu, T.D. Gross [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 5. - P. 1259-1271.

41. Synthesis of 6-alkyluridines from 6-cyanouridine via Zinc (II) chloride-catalyzed nucleophilic substitution with alkyl Grignard reagents / Yu-Ch. Shih, Ya-Y. Yang, C.-C. Lin, Y.-C. Chein // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78, № 8. - P. 4027-4036.

42. Malik, V. Unique clorine effect in regioselective one-pot synthesis of 1-alkyl-/allyl-3-(o-chlorbenzyl) uracils: anti-HIV activity of selected uracil derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, № 25. - P. 59445951.

43. Identification of 1-arylmethyl-3-(2-aminoethyl)-5-aryluracil as novel gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Y.-F. Zhu, T. D. Gross, Zh. Guo [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46, № 11. - P. 2023-2026.

44. 3-(2-aminoalkyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl-uracils as orally bioavailable antagonists of the human gonadotropin releasing hormone receptor / F.C. Tucci, Y.-F. Zhu, Zh. Guo [et al.] // J. Med. Chem. -2004. - Vol. 47, № 14. - P. 3483-3486.

45. Синтез 1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила и из 3 бензилированных аналогов как потенциальных противовирусных агентов / А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научно-мед. журн. - 2012. - № 2. - С. 24-28.

46. Синтез 1-(3-феноксибензил)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / М.С. Новиков, А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко, А.А. Озеров // Бюллетень Волгогр. НЦ РАМН. - 2009. - № 1. - С. 17-19.

47. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научно-мед. журн. - 2012. - № 2. - С. 22-24.

48. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[3-(фенокси)бензил]-производных 5-(фениламино)урацила как потенциальных ингибиторов репродукции вируса гепатита С / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М. С. Новиков // Волгогр. научно-мед. журн. - 2013. - № 1. - С. 27-30.

49. Синтез производных 5-фениламиноурацила как потенциальных анти-ВГС агентов / Е.С. Гуреева, Д.А. Бабков, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 11. - С. 570-574.

50. Синтез и анти-ВГС активность новых 1-[4-(фенокси)бензил]-производных 5-фениламиноурацилов / Е.С. Гуреева, Д.А. Бабков, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 11. - С. 1574-1578.

51. Gondela, A. A Convenient method for N1-arylation of uracil derivatives / A. Gondela, K. Walczak // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47, № 27. - P. 46534657.

52. Khalafi-Nezhad, A. Regioselective N-arylation of some pyrimidine and purine nucleobases / A. Khalafi-Nezhad, A. Zare, A. Parhami // Synth. Commun. - 2006.

- Vol. 36, № 23. - P. 3549-3562.

53. Microwave-assisted N-nitroarylation of some pyrimidine and purine nucleobases / A. Khalafi-Nezhad, A. Zare, A. Parhami [et al.] // Can. J. Chem. - 2006. - Vol. 84, № 7. - P. 979-985.

54. Zare, A. KF/Al2O3 as a highly efficient reagent for the synthesis of N-aryl derivatives of pyrimidine and purine nucleobases / A. Zare, A. Hasaninejad, A.R. Moosavi-Zare // Arkivoc. - 2008. - Vol. XVI. - P. 178-188.

55. Zhou, T. Selective copper-catalyzed N-monoarylation and N1,N3-diarylation of uracils and its derivatives with diaryliodonium salts / T. Zhou, T.-C. Li, Z.-C. Chen // Helvetica Chimica Acta. - 2005. - Vol. 88, № 2. - P. 290-296.

56. Synthesis of 1-arylated derivatives of 5-fluorouracil as potential antitumor drugs / J. You, Sh. Chen, Y. Wang, Y. Chen // J. Chem. Reaearch. - 2000. - № 10. - P. 466-467.

57. Jacobsen, M.F. Effecient N-arylation and N-alkenylation of the five DNA/RNA nucleoases / M.F. Jacobsen, M.M. Knudsen, K.V. Gothelf // J. Org. Chem. - 2006.

- Vol. 71, № 24. - P. 9183-9190.

58. Copper nanoparticle-doped silica cuprous sulfate as a highly efficient and reusable heterogeneuous catalysis for N-arylation of nucleobases and N-heterocyclic compounds / M.N. Soltani Rad, S. Behrouz, M.M. Doroodmand, N. Moghtaderi // Synthesis. - 2011. - № 23. - С. 3915-3924.

59. Synthesis and evaluation of novel 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil analogs as potential anti-HIV-1 agents / N. Sakakibara, T. Hamasaki, M. Baba [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013 - Vol. 21, № 18. - P. 5900-5906.

60. Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of novel N-alkylated 6-isobutil-and propyl pyrimidine derivatives / T. Gazivoda Kraljevic, N. Ilic, V. Stepanic [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24, № 13. - P. 2913-2917.

61. Synthesis of 1-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)uracils and their activity against L1210 and macrophage RAW 264.7 cells / A. Copic, J. Suwinski, K. Walczak [et al.] // Nucleosid. Nucleotid. Nucl. Acids. - 2002. - Vol. 24, № 4-5. - P. 377-383.

62. Preparation and antiviral properties of new acyclic, achiral nucleoside analogues: 1- or 9-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)prop-1-enyl]nucleobases and 1- or 9-[2,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]nucleobases / T. Boesen, C. Hadsen, D.S. Pedersen [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2004. - Vol. 2, № 8. - P. 1245-1254.

63. Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, Г.Г. Козлова [и др.] // Журн. орг. хим. - 2006. - Т. 42, № 11. - С. 1723-1726.

64. Computationally-Guided optimization of f docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents / M. Bolani, R.A. Domaoal, V.V. Thakur [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 24. - P. 8582-8591.

65. 1,2,3-triazole-containing uracil derivatives with excellent pharmacokinetics as a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors / H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 54, № 14. - P. 6427-6437.

66. Lee, Y.S. Regioselective alkylation and arylation at the 6-position of pyrimidine: synthesis of 5-alkyl-6-arylmethyl-2,4,-pyrimidinediones / Y.S. Lee, Y.H. Kim // Synth. Commun. - 1999. - Vol. 29, № 9. - P. 1503-1517.

67. Озеров, А.А. Синтез 3-О-ариловых эфиров (R,S)-9-(2,3-дигидрокисипропил)аденина и его пиримидиновых аналогов - новых

потенциальных ингибиторов ^-аденозил-Е-гомоцистеингидролазы / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.К. Брель // Химия Геторцикл. соед. - 1999. - № 1. -С. 82-86.

68. Противовирусные агенты. II. Синтез производных 1-[5-(фенокси)пентил]урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгогр. научно-мед. журн. - 2011. - № 2. - С. 17-21.

69. Противовирусные агенты. I. Синтез производных 1-[ю-(3,5-диметилфенокси)алкил]-производных урацила / Д.А. Бабков, М.П. Парамонова, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научно-мед. журн. -2011. - № 2. - С. 15-17.

70. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 1-[ю-(фенокси)алкил и -алкенил]-производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, В.Т. Валуев-Эллистон [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 9. - С. 30-34.

71. Synthesis and anti-HCMV activity of 1-[®-(phenoxy)alkyl]uracil derivatives and analogues thereof / M.S. Novikov, D.A. Babkov, M.P. Paramonova [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21, № 14. - P. 4151-4157.

72. 1-[2-(2-benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / M.S. Novikov, O.N. Ivanova, A.V. Ivanov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. -Vol. 19, № 19. - P. 5794-5802.

73. Новые №[2-(бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований -синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.И. Луганченко [и др.] // Волгогр. научно-мед. журн. - 2012. - № 4. - С. 15-18.

74. Гейсман, А.Н. Синтез 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных урацила и их 1-алкоксиметильных производных аналогов / А.Н. Гейсман, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2013. - Т. 10, № 15. - С. 3477-3480.

75. Оптимизация структуры метилированных производных 1-(бензиолксиметил)-5-(ариламино)-урацила, обладающих анти-ВИЧ-1 активностью / А.А. Лобачев, А.А. Озеров, М.С. Новиков [и др.] // Вестн. ВолГМУ. - 2012. - Т. 41, № 1. - С. 91-93.

76. Синтез и противовирусные свойства в отношении ВИЧ-1 новых метилированных производных 1 -(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила /

А.А. Лобачев, М.С. Новиков, А.А. Озеров, Р.У. Букхайт / Изв. ВУЗов. Прикладная химия и биотехнология. - 2011. - № 1. - С. 35-37.

77. Орлова, Ю.А. Прогноз токсичности и метаболизма 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила, обладающего анти-ВИЧ-1 активностью in vitro / Ю.А. Орлова, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Волгогр. научно-мед. журн. - 2012. - № 3. - С. 18-19.

78. Synthesis of 6-arylvinyl analogues of the HIV drugs SJ-3366 and Emivirine / M. Wamberg, E.B. Pedersen, N. El-Brollosy, C. Nielsen // Bioorg. Med. Chem. -2004. - Vol. 12, № 5. - P. 1141-1149.

79. N3 Hydroxylation of pyrimidine-2,4-diones yields dual inhibitors of HIV reverse transcriptase and integrase / J. Tang, K. Maddali, C.D. Dries [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 2, № 1. - P. 63-67.

80. Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thimine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka, H. Takashima, M. Ubasawa [et al.] // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35, № 25. - P. 4713-4719.

81. Synthesis and evaluation of double-prodrugs against HIV. Conjugation of D4T with 6-benzyl-1-(ethoxymethyl)5-isopropyluracil (MKC-442, Emivirine)-type reverse transcriptase inhibitors via the SATE approach / L. Petersen, P.T. Jorgensen, C. Nielsen [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48, № 4. - P. 12111220.

82. Synthesis of new MKC-442 analogues containing alkenyl chains or reactive functionalities at C-5 / L. Petersen, T.H. Hansen, N.M. Khalifa [et al.] // Monatsh. Chem. - 2002. - Vol. 133, № 7. - P. 1031-1043.

83. Synthesis and evaluation of new potential HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. New analogues of MKC-442 containing Michael acceptors in the C-6 position / L. Petersen, C.H. Jessen, E.B. Pedersen, C. Nielsen // Org. Biomol. Chem. - 2003. - Vol. 1, № 20. - P. 3541-3545.

84. 3-Hydroxypyrimidine-2,4-diones as an inhibitor scaffold of HIV integrase / J. Tang, K. Maddali, M. Metifiot [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 7. -P. 2282-2292.

85. 6-Benzoyl-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones as dual inhibitors of HIV reverse transcriptase and integrase / J. Tang, K. Maddali, C.D. Dries [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 8. - P. 2400-2402.

86. Pomeisl, K. Pd-catalyzed Suzuki-Miyara coupling reactions in the synthesis of 5-aryl-1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]uracils as potential multisubstrate inhibitors of thymine phosphorilase / K. Pomeisl, A. Holy, R. Pohl // Tetrahedron Lett. - 2007.

- Vol. 48, № 17. - P. 3065-3067.

87. Chemical Synthesis of Heterocyclic - Sugar Nucleoside Analogues / G. Romeo, U. Chiacchio, A. Corsaro [et al.] / Chem. Rev. - 2010. - Vol. 110, № 6. - P. 33373370.

88. Facile synthesis of tetrahydro-2-furylated pyrimidines and purines using new catalyst of cesium chloride / C.H. Lee, J.Y. Kim, W.J. Kim, Y.H. Kim // Heterocycles. - 1990. - Vol. 31, № 2. - P. 211-215.

89. Синтез 1-[5(2)-фторметилтетрагидрофурил-2]урацилов / Л.Т. Каулиня, Л.М. Ягупольский, Н.В. Кондратенко [и др.] / Хим. гетероцикл. соед. - 1982. - № 2. - С. 256-259.

90. 1,3-Dihydrobenzo [c]furan nucleoside analogues: additional studies of the thymine derivative / D. Egron, C. Perigaud, G. Gosselin [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett.

- 2003. - Vol. 13, № 24. - P. 44734-4475.

91. Synthesis of thietane nucleosides by glycosidation of thietanose derivatives with nucleobases / N. Nishizono, M. Sugo, M. Machida, K. Oda // Tetrahedron. - 2007.

- Vol. 63, № 47. - P. 11622-11625.

92. Synthesis of thietane nucleoside with an anomeric hydroxemethyl group / N. Nishizono, Y. Akama, M. Agata [et al.] // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67, № 2. -P. 358-363.

93. Discovery of a new class of highly potent inhibitors of acid ceramidase: synthesis and structure-activity relationship (SAR) / D. Pizzirani, C. Pagliuca, N. Realini [et al.] // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56, № 9. - P. 3518-3530.

94. Парамонова, М. П. Синтез и противовирусная активность N-бензилзамещенных урацилов и их аналогов : дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Парамонова Мария Петровна. - Пятигорск, 2013. - 131 с.

95. Противовирусные агенты. III. Синтез новых 1-бензил-3-ацетанилид-производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгогр. научно-мед. журн. - 2011. - № 3. - P. 11-14.

96. Амидоалкилирование пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот / Б.М. Хутова, C.B. Ключко, Л.П. Приказчикова // Хим. гетероцикл. соед. - 1991. -№ 4. - С. 512-515.

97. Scaffold hopping: exploration of acetanilide-containing uracil analogues as potential NNRTls / D.A. Babkov, V.T. Valuev-Elliston, M.P. Paramonova [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, № 5. - P. 1069-1081.

98. Keuser, C. Oligopyrrole carboxoamides linked with a nucleoside as potential DNA minor groove binding ligands: synthesis, DNA binding and biological evaluation / C. Keuser, U. Pindur // Pharmazie. - 2006. - Vol. 61, № 4. - P. 260-268.

99. Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors / H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa [et al.] // J. Med. Chem. -2012. - Vol. 55, № 7. - P. 2960-2969.

100. Kim, P.H. Synthesis and characterization of cationic PNA bearing 5-ю-aminopropyl-uracil / P.H. Kim, C. Switzer // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55, № 40. - P. 5580-5582.

101. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. - М., 2000. - Т. 1. - 540 с.; Т. 2. - 606 с.

102. Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов / В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, В.В. Лазарев, В.В. Кузнецов // Журн. орг. хим. - 2013. - T. 49, № 5. - C. 760-762.

103. Реакции окисления и изомерия тиетансодержащих гетероциклов / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова, И.Я. Фаттахова // Журн. общ. химии. - 2014. - T. 84, № 5. - C. 773-776.

104. Синтез, изомерия и гопотензивная активность тиетансодержащих гидразонов урацилилуксусной кислоты / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, К.В. Николаева [и др.] // Биоорг. химия. - 2014. - T. 40, № 3. - C. 327.

105. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Мед. вестн. Башкортостана. - 2013. - T. 8, № 4. - C. 64-67.

106. Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Мед. Вестн. Башкортостана. - 2013. - Т. 8, № 6. - С. 163-163.

107. Синтез и исследование противогрибковой активности 5-аминометил- и 3-ацетамидпроизвоных диоксотиетанурацила / С.А.Мещерякова, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахова [и др.] // Химия и химическое образование. XXI век: материалы конференции. - Владикавказ, 2014. - С. 149-152.

108. Мунасипова, Д.А. Синтез, свойства и биологическая активность тиетанпроизводных 6-метилурацила : автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Мунасипова Диана Айдаровна. - Уфа, 2015. - 24 с.

109. Противовирусные агенты. III. Синтез новых 1-бензил-3-ацетанилид-производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров [и др.] // Волгогр. научно-мед. журн. - 2011. - № 3. - С. 11-14.

110. Синтез ацетанилидов - производных 2-тио-6-фенилурацила как вероятных анти-ВИЧ-1 агентов / А.А. Озеров, М.С. Новиков, Г.Н. Солодунова, М.П. Парамонова // Бюллетень Волгогр. НЦ. - 2010. - № 4. - С. 17-19.

111. Синтез и противомикробная активность ацетанилидов и ацетилгидразонов тиетанилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионового ряда / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2015. - Т. 49, № 9. - С. 28-31.

112. Calvenor, C.C.J. Reactions of etylene sulfides and trithiocarbonates / C.C.J. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - P. 1050-1052.

113. Беккер, Х. Органикум: пер. с нем. / Х. Беккер, Р. Беккер, К. Гевальд [и др.]. -М.: Мир, 2008. - Т. 2. - 488 с.

114. Synthesis, evaluation and molecular docking of triazolopyrimidine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors / M. Sharma, M. Gupta, D. Singh [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. - 2012. - Vol. 80, № 6. - P. 918-928.

115. Sharma, M. Synthesis and evaluation of thiouracil derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors / M. Sharma, D. Singh, M. Gupta // Chem. Biol. Drug Des.

- 2013. - Vol. 81, № 2. - P. 257-264.

116. Synthesis, evaluation and molecular docking prolyl-fluoropyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors / M. Sharma, M. Gupta, D. Singh [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - Vol. 82, № 2. - P. 156-166.

117. Garuti, L. Synthesis and Antiviral Activity of Some N-Benzenesulphonylbenzimidazoles / L. Garuti, M. Roberti, C. Cermelli // Bioorg. Med. Chem. Letters. - 1999. - Vol. 9, № 17. - P. 2525-2530.

118. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений: пер. с англ. / Т. Джилскрит. - М.: Мир, 1996. - 464 с.

119. Методы синтеза производных 3-аминотиетана (обзор) / А.П. Буткевич, В.В. Соколов, А.А. Томашевский, А.А. Потехин // Хим. гетероцикл. соед. - 2007.

- № 5. - С. 655-682.

120. Потапов, В.М. Стереохимия / В.М. Потапов. — М.: Химия, 1976. - 696 с.

121. Рубцова, С.А. Полезная сераорганическая химия / С.А. Рубцова, К.С. Родыгин, А.В. Кучин // Изв. Коми научного центра УрО РАН. - 2010. - № 3. -С. 18-25.

122. Synthetic bicyclic iminosugar derivatives fused thiazolidin-4-one as new potential HIV-RT inhibitors / H. Chen, T. Yang, S. Wei [et al.] // Bioorg. Med. Chem. -2012. - Vol. 22, № 23. - P. 7041-7044.

123. Antagonists of the Human CCR5 Receptor as Anti-HIV-1 Agents. Part 1: Discovery and Initial Structure±Activity Relationships for 1 -Amino-2-phenyl-4-(piperidin-1-yl)butanes / C.P. Dorn, P.E. Finke, B. Oates [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11, № 2. - P. 259-264.

124. Клен, Е.Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами : автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 14.04.02 / Клен Елена Эдмундовна. - М., 2010. - 48 с.

125. Катаев, В.А. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02 / Катаев Валерий Алексеевич. - М., 2006. - 48 с.

126. QS and trans conformations in 3-substituted thietane-1-oxide / J.G. Contreras, S.M. Hurtado, L.A. Gerli [et al.] // J. Mol. Struct. Theochem. - 2004. - Vol. 713, № 1-3. - P. 207-213.

127. Novel Bntiarthritic Agents with 1,2-Isothiazolidine-1,1-dioxide (y-Sultam) Skeleton: Cytokine Suppressive Dual Inhibitors of Cyclooxygenase-2 and 5-Lipoxygenase / M. Inagaki, T. Tsuri, H. Jyoyama [et al.] // J. Med. Chem. -2000. - Vol. 43, № 10. - P. 2040-2048.

128. Braverman, S. Base catalyzed rearrangement of p-conjugated sulfur and selenium bridged propargylic systems / S. Braverman, Y. Zafrani, H. E. Gottlieb // Tetrahedron. - 2001. - Vol. 57, № 44. - P. 9177-9185.

129. Халиуллин, Ф.А. Тиетанильная защита в синтезе 1-алкил-8-бром-3-метил-3,7-дигидро-1Я-пурин-2,6-дионов / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, Р.М. Шарафутдинова // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46, № 5. - С. 698-701.

130. Doddrell, D.M. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer / D.M. Doddrell, D.T. Pegg, M.R. Bendall // J. Magn. Reson. - 1982. -Vol. 48, № 15. - P. 323-327.

131. Experimental techniques of two-dimensional correlated spectroscopy / K. Nagayama, A. Kumar, K. Wuthrich, R.R. Ernst // J. Magn. Reson. - 1980. - Vol. 40, № 2. - P. 321-334.

132. Aue, W.P. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance / W.P. Aue, E. Bartholdi, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. - 1976. - Vol. 64, № 5. - P. 2229-2246.

133. Experiments for recording pure-absorption heteronuclear correlation spectra using pulsed field gradients / A.L. Davis, J. Keeler, E.D. Laue, D. Moskau // J. Magn. Reson. - 1992. - Vol. 98, № 1. - P. 207-216.

134. Hurd, R.E. Gradient-enhanced proton-detected heteronuclear multiple-quantum coherence spectroscopy / R.E. Hurd, B.K. John // J. Magn. Reson. - 1991. - Vol. 91, № 3. - P. 648-653.

135. Gradient selection in inverse heteronuclear correlation spectroscopy / W. Willker, D. Leibfritz, R. Kerssebaum, W. Bermel // Magn. Res. Chem. - 1993. - Vol. 31, № 3. - P. 287-292.

136. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy / J. Jeener, B.H. Meier, P. Bachmann, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. - 1979. - Vol. 71, № 11. - P. 4546-4553.

137. Wagner, R. Gradient-Selected NOESY - A Fourfold Reduction of the Measurement Time for the NOESY Experiment / R. Wagner, S. Berger // J. Magn. Reson. A. - 1996. - Vol. 123, № 1. - P. 119-221.

138. Bax, A. Practical aspects of two-dimensional transverse NOE spectroscopy / A. Bax, D.G. Davis // J. Magn. Reson. - 1985. - Vol. 63, № 1. - P. 207-213.

139. Hwang, T.-L. Cross relaxation without TOCSY: transverse rotating-frame Overhauser effect spectroscopy / T.-L. Hwang, A.J. Shaka // J. Am. Chem. Soc. -1992. - Vol. 114, № 8. - P. 3157-3159.

140. Bax, A. Correlation of proton and nitrogen-15 chemical shifts by multiple quantum NMR / A. Bax, R.H. Griffey, B.L. Hawkins // J. Magn. Reson. - 1983. - Vol. 55, № 2. - P. 301-315.

141. Sheldrick, G.M. A short history SHELXL / G.M. Sheldrick // Acta Cryst. - 2008. -A64. - P. 112-122.

142. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea [et al.] // J. Appl. Cryst. - 2009. - Vol. 42. -P. 339-341.

143. Pharmaexpert predictive services. URL: http://www.pharmaexpert.ru/ (accessed on 15 March 2015).

144. Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Галеева.

- Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

145. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. — 2-изд., перераб. и доп. — М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005.

— 832 с.

146. 5-Амино-6-метилурацил - перспективный антиоксидант пиримидиновой структуры / А.Р. Гимадиева, В.А. Мышкин, А.Г. Мустафин [и др.] // Доклады Академии наук. - 2013. - Т. 448, № 4. - С. 484.

147. Влияние 6-метилурацила на окислительные реакции в модельных системах различной степени сложности / Л.Н. Шишкина, Ю.П. Таран, C.B. Елисеева, В.Г. Булгаков // Изв. Академии Наук. Сер. Биология. - 1992. - № 3. - С. 350357.

148. Ингибирующее влияние производных 6-метилурацила на свободнорадикальное окисление 1,4-диоксана / Л.Р. Якупова, А.В. Иванова, Р.Л. Сафиуллин [и др.] // Изв. Академии Наук. Сер. Химия. - 2010. - № 3 - С. 507-511.

149. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпов // Успехи химии. - 1985. - Т. 54, № 9. - С. 1540-1558.

150. Фархутдинов, Р.Р. Хемилюминисцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине: монография / Р.Р. Фархутдинов, В.А. Лиховских. - Уфа, 1995. - 92 с.

151. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Мед. вестн. Башкортостана. - 2013. -Т. 8, № 4. - С. 64-67.

152. Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Мед. вестн. Башкортостана. - 2013. -Т. 8, № 6. - С. 163-165.

153. Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ - 003 / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: сб. докл. науч.-практич. семинара. - М., 2005. - С. 147-154.