Синтез и биологическая активность 2-оксоэтильных производных тиетансодержащих 1,2,4-триазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Розит Галина Анатольевна

• Розит Галина Анатольевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Розит Галина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ^ОКСОЭТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ^-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Синтез К-оксоэтильных производных 1,2,4-триазолия

1.2 Синтез К2- и К4-оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она

1.3 Биологическая активность

1.4 Выводы по главе

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-ОКСОЭТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

2.1 Синтез исходных соединений

2.2. Синтез тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов

2.3 Реакции 1-тиетансодержащих 1,2,4-триазолов с фенацилбромидами. Синтез 1-тиетансодержащих 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазолий бромидов и их аналогов

2.4 Реакции тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с фенацилбромидами. Синтез тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-4/2-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-3-онов

2.5 Синтез тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот и их солей

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Объекты исследования, реактивы, методы, оборудование

3.2 Исследование биологической активности

3.2.1 Методика определения антиагрегантной активности

3.2.2 Методика определения антикоагулянтной активности

3.2.3 Методика определения антиоксидантной активности

3.2.4 Методика определения антидепрессивной активности

3.2.5 Методика определения острой токсичности

3.2.6 Статистическая обработка результатов исследований биологической активности

3.2.7 Методы компьютерного прогнозирования физико-химических свойств и биологической активности синтезированных соединений

3.3 Экспериментальная химическая часть

3.3.1 Методики синтеза и физико-химические характеристики исходных соединений

3.3.2 Методики синтеза и физико-химические характеристики тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов

3.3.3 Методики синтеза и физико-химические характеристики тиетансодержащих

4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ий бромидов и их аналогов

3.3.3.2 Общая методика синтеза 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Н-имидазол-3-ий бромидов (2.48-2.50)

3.3.3.3 Общая методика синтеза 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-3-ий бромидов (2.51-2.54)

3.3.4 Методики синтеза и физико-химические характеристики тиетансодержащих

5-бром-2,4-дигидро-Ы4/Ы2-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-3-оно в

3.3.5 Методики синтеза и физико-химические характеристики тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот и их солей

3.3.5.1 Общая методика синтеза калиевых и натриевых солей тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот

3.3.5.2 Общая методика получения литиевых солей тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот

3.3.5.3 Общая методика получения алкиламмонниевых солей тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

4.1 Анализ результатов исследования биологической активности

4.1.1 Антиагрегантная и антикоагулянтная активность

4.1.2 Антиоксидантная активность

4.1.3 Антидепрессивная активность

4.2 Расчеты лекарствоподобия, физико-химических и фармакокинетических свойств синтезированных соединений

4.2.1 Прогноз физико-химических свойств и липофильности синтезированных соединений

4.2.2 Расчет фармакокинетических свойств синтезированных соединений

4.2.3 Прогноз токсичности в программах «Data Warrior» и «GusarOnline» тиетансодержащих 1,2,4-триазолов

4.2.4 Прогноз биологической активности тиетансодержащих 1,2,4-триазолов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность 2-оксоэтильных производных тиетансодержащих 1,2,4-триазолов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Одной из современных задач медицины и фармации является поиск новых биологически активных веществ, обладающих высокой эффективностью и малой токсичностью. Перспективным классом среди азагетероциклов являются производные 1,2,4-триазола. По данным «Эг^Вапк» фрагмент 1,2,4-триазола содержится в структурах известных лекарственных средств с противогрибковой (флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, равуконазол), противосудорожной и снотворной (эстазолам, алпразолам), анксио-литической и миорелаксантной (этизолам), противомигренозной (ризатриптан), антиагрегантной (трапидил), антидепрессантной (тразодон), противоопухолевой (анастрозол), противовирусной (рибавирин) и противосудорожной (лореклезол) активностью [44]. Особый интерес представляют тиетансодержащие производные 1,2,4-триазол-3-она, поскольку реакциями электрофильного и нуклеофильного замещения на их основе синтезированы большие ряды потенциально биологически активных веществ [24, 40, 3, 33].

Также известно, что лекарственные средства, содержащие оксоэтильный фрагмент, обладают широким спектром биологической активности [9, 110, 94, 36]. Все вышеизложенное демонстрирует потенциальную полезность соединений, содержащих как оксоэтильные, так и 1,2,4-триазольные фрагменты.

В литературе представлены единичные публикации о методах синтеза и биологической активности К-оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она, содержащих тиетановый цикл, а отсутствие публикаций о тиетансодержащих N оксоэтильных производных 1,2,4-триазолия, подтверждает актуальность их синтеза с целью поиска среди них биологически активных молекул для создания отечественных лекарственных средств.

Таким образом, разработка методов синтеза новых тиетансодержащих N оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она и 1,2,4-триазолия, а также изучение их физико-химических и биологических свойств является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время в многочисленных трудах описываются методы синтеза и биологическая активность

тиетансодержащих производных 1,2,4-триазола, проявляющих антидепрессивную активность [11, 32, 34, 15], а также влияющих на систему гемостаза [33, 12, 8, 2]. В литературе встречаются работы по синтезу и изучению биологической активности эфиров, амидов и гидразидов 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты [15, 3]. Однако о синтезе и изучении биологической активности тиетансодержащих К-оксоэтильных производных 1,2,4-триазолия, не сообщалось. В связи с этим синтез 2-оксоэтильных производных тиетансодержащих 1,2,4-триазолов с целью получения биологически активных веществ, обладающих антидепрессивной и гемореологической активностями, является актуальным.

Цель исследования. Разработка методов синтеза, исследование физико-химических свойств и биологической активности К-(2-оксоэтил)производных тиетансодержащих 1,2,4-триазолов и их гетероциклических аналогов. Задачи исследования.

1. Исследование синтеза 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, в условиях микроволновой активации.

2. Разработка методик синтеза К2/К4-моно- и К2,К4-дитиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов. Исследование реакций окисления К2,К4-дитиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов и разработка методик синтеза 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она, 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(1-оксотиетан-3 -ил)-1,2,4-триазол-3-она, 5-бром-2,4-дигидро-4-( 1,1-диоксотиетан-3-ил)-2-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она, 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она.

3. Разработка методик синтеза солей ^/^-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.

4. Исследование реакций тиетансодержащих 1Я-1,2,4-триазолов, их гетероциклических аналогов, К4/Ы2-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с фенацилбромидами. Разработка методик синтеза

тиетансодержащих 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Я-1,2,4-триазол-4-ий бромидов и 5-бром-2,4-дигидро-Ы4/К2-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-3-онов.

5. Исследование реакций гидролиза этиловых эфиров тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот. Разработка методик синтеза солей тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот.

6. Установление строения, изучение спектральных характеристик и других физико-химических свойств впервые синтезированных соединений.

7. Расчет физико-химических характеристик, токсических рисков и прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерных программ SwissADME, Admetlab 2.0, Data Warrior, PASS и Gusar Online.

8. Оценка результатов исследования биологической активности впервые синтезированных соединений с целью отбора перспективных молекул. Научная новизна. Впервые исследованы реакции 1-тиетансодержащих 3,5-

дибром-1,2,4-триазолов с гидроксидами щелочных металлов в условиях микроволновой активации. Установлено, что, как и в случае конвекционного нагрева, из 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый и тиетан-1-оксидный циклы, образуются 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетан-3-ил)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-оны, а в случае 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла.

Впервые из 5-бром-2-( 1,1 -диоксотиетан-3-ил)-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она синтезирован изомерный 5-бром-2,4-дигидро-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он путем снятия защитной тиетанильной группы этилатом натрия. Исследованы реакции К2/Ы4-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с 2-хлорметилтиираном, приводящие к образованию региоизомерных дитиетансо-держащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов. Определены закономерности направления реакций, структура полученнных соединений. Исследованы реакции окисления К2,К4-дитиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов и

определены условия для синтеза соединений, содержащих тиетановые циклы в различных степенях окисления серы.

При взаимодействии К2/Ы4-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов со щелочами в спиртовой среде синтезированы литиевые, калиевые и натриевые соли К2-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов и калиевые соли К4-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.

Впервые исследованы реакции 1-тиетансодержащих 1,2,4-триазолов и их гетероциклических аналогов, К4/К2-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с фенацилбромидами, и синтезированы неизвестные ранее тие-тансодержащие 4-(2-оксо-2-фенилэтил)- 1Н-1,2,4-триазол-4-ий, 3-(2-оксо-2-фенилэтил)- 1Н-имидазол-3-ий и 3-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-3-ий бромиды, а также тиетансодержащие 5-бром-2,4-дигидро-К2/К4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-3-оны.

Установлено, что щелочной гидролиз этиловых эфиров 2-[5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-4]-, 2-[5-бром-2,4-дигидро-2-

(оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот приводит к образованию соответствующих кислот. В случае этилового эфира 2-[5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла и образуется 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусная кислота.

Показано, что в результате взаимодействия тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот с щелочными металлами, алифатическими аминами образуются водорастворимые соли.

Новизна исследований подтверждена патентом РФ на изобретение №2785340 «1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромид, проявляющий антидепрессивную активность».

Теоретическая и практическая значимость. В ходе исследования разработаны методики синтеза новых рядов биологически активных соединений: К2/Ы4-моно- и К2,К4-дитиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-

онов; солей ^/Ы4-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов; тиетансодержащих 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ий бромидов и их гетероциклических аналогов; ^/Ы2-тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-3-онов; тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот и их солей.

Синтезировано 66 неописанных ранее в литературе соединений, из них фармакологический скрининг прошли: 27 соединений на наличие антикоагулянт-ной и антиагрегантной активностей, 14 соединений на наличие антиоксидантной активности, 16 соединений на наличие антидепрессивной активности.

Среди синтезированных соединений выявлены перспективные для дальнейшего углубленного изучения: 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ия бромид (2.38), проявляющий антиагрегантные свойства; 5-бром-2,4-дигидро-4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (2.17), 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (2.20) и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ия бромид (2.42), проявляющие антидепрессивные свойства.

Методология и методы исследования. При проведении исследования методологическую основу составили работы отечественных и зарубежных авторов в области синтеза и изучения биологической активности 1,2,4-триазолов. Строение и чистота синтезированных соединений установлены с помощью тонкослойной хроматографии, ВЭЖХ, температуры плавления, спектральных методов анализа: ИК-, УФ-, ЯМР -спектроскопии, ГХ/МС-спектрометрии. Вероятность наличия биологической активности, токсических рисков, расчет физико-химических свойств проведен с помощью программ SwissADME, Admetlab 2.0, Data Warrior, PASS и Gusar Online. Фармакологическая активность исследована согласно «Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Обработка результатов поводилась с помощью программы Statistica.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные методики синтеза ^-моно- и ^^4-дитиетанилпрозводных 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-она, 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис( 1 -

оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она, 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-

диоксотиетан-3-ил)-4-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она, 5-бром-2,4-дигидро-4-( 1,1 -диоксотиетан-3 -ил)-2-(1 -оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3 -она, 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис( 1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она.

2. Разработанные методики синтеза водорастворимых солей N2/N4 -тиетанилпрозводных 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-она.

3. Разработанные методики синтеза тиетансодержащих 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Я-1,2,4-триазол-4-ий бромидов и их гетероциклических аналогов.

4. Разработанные методики синтеза тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-^/Ы2-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-3-онов.

5. Разработанные методики синтеза тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот и их солей.

6. Структуры синтезированных соединений, установленные на основе спектральных данных.

7. Результаты оценки биологической активности впервые синтезированных соединений in silico, in vitro и in vivo.

Степень достоверности. Достоверность результатов исследования обеспечивалась использованием современных методов органического синтеза и установления структуры, а также биологическими методами исследования. Результаты исследований биологической активности статистически обработаны.

Апробация результатов работы. Материалы диссертации обсуждены на 81-й, 86-й Всероссийской итоговой молодежной научной конференции с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2016, 2021); на II, III, VI Всероссийской молодежной конференции Достижения молодых ученых: Химические науки (Уфа, 2016, 2017, 2021); на I Всероссийской молодежной школы - конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, РУДН, 2016); на VII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2017 г.); на II, V Всероссийской молодежной конференции Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих

биологически активных соединений (г. Уфа, ноябрь 2017, 2021); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармацевтическое образование, современные аспекты науки и практики», посвященной 35-летию фармацевтического факультета Башкирского государственного медицинского университета и 90-летию ГУП «Башфармация» (Уфа, 2017); на Международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации, организованной Южно-Казахстанской медицинской академией и Фондом Назарбаева» (10-11 декабря 2020 года, г. Шым-кент, Республика Казахстан); на Весенней школе-конференции ХимРар по медицинской химии «МедХимРар-21» (29-30 марта 2021 года в ЦВТ «ХимРар» Московская обл., г. Химки); на научно-практической конференции «Современные тенденции развития фармацевтической науки и образования», посвященной 40-летию основания кафедры фармацевтической и токсикологической химии ЮКМА и 30-летию Независимости Республики Казахстан (Шымкент, 4 ноября 2021 г.); на II Межвузовской научно-практической конференции с международным участием «Синтез наук как основа развития медицинских знаний», посвященная 50-летию кафедры фармацевтического образования Самарского государственного медицинского университета (Самара, 19 ноября 2021г.); на 8-й Международной научно-методической конференции (Воронеж, 31 марта 2022г.); на международном конкурсе постерных докладов «Наука-эффективный инструмент познания мира» (Шымкент, 2022 г.); на XII всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием Санкт-Петербург - 2022; на международной научно-практической конференции «Фармацевтическая наука XXI века: актуальные проблемы и перспективы их решений» май 2022 г., г. Уфа; на Международной Научно-практической конференции «Педиатрия и фармация XXI века: Проблемы и их решения» (18-19 ноября 2022 г., Самарканд); на IX международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации», организованной Южно-Казахстанской медицинской академией (г. Шымкент, Республика Казахстан, 2022).

Внедрение результатов исследования. Представленные в работе методы синтеза новых тиетансодержащих 2-оксоэтильных производных 1,2,4-триазолов, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, в центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, что подтверждено соответствующими актами внедрения.

Личный вклад автора. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора на этапах постановки целей и задач исследования, получения экспериментального материала (проведение синтезов, доказательство структуры соединений) и анализа результатов химических синтезов и биологических испытаний. Автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

Соответствие паспорту специальности. Диссертация соответствует формуле специальности 3.4.2 - фармацевтическая химия, фармакогнозия, пункту 1 -исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертации изложено в 23 публикациях, из которых 3 статьи, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России и 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы обсуждения результатов исследований, экспериментальной части, оценки биологической активности тиетансодержащих 1,2,4-триазолов, заключения, выводов, списка литературы и приложения.

Диссертационная работа изложена на 165 страницах, содержит 47 схем, 20 рисунков, 1 3 таблиц. Список литературы включает 11 1 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ^ОКСОЭТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ^-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ (литературный обзор)

Среди азагетероциклов 1,2,4-триазолы являются привелегированной структурой для создания лекарственных средств с психотропной (антидепрессантной, противосудорожной, снотворной, анксиолитической), антиагрегантной, противоопухолевой, противовирусной и противогрибковой активностью [44]. Разнообразие фармакологических эффектов стимулировало синтез, изучение химических и биологических свойств новых производных 1,2,4-триазола с целью разработки перспективных для применения в медицине биологически активных веществ [83].

По данным «Вг^Бапк» оксоэтильные фрагменты содержит в своей структуре ряд лекарственных средств [110]: антикоагулянтное действие проявляет кси-мелагатран (прямой ингибитор альфа-тромбина, ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов) [36]; прасугрел является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, опосредованной тромбоцитарными ADP-рецепторами класса Р2У12 [36]; пропио-мазин - атипичный антипсихотический препарат связывается с а (1), дофаминовыми, гистаминовыми Н1, мускариновыми и серотониновыми рецепторами типа 5-НТ2 [94]; кетамин, применяемый в качестве средства для наркоза в медицине (неконкурентный антагонист КМОА-рецепторов прямого действия [9]; для диагностики надпочечниковой недостаточности используется препарат - метирапон (ингибитор ферментов семейства цитохромов Р45011В и Р4502В [86]; противовоспалительным действием обладает ибудиласт (является неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, который подавляет активацию глиальных клеток и вызывает другие противовоспалительные эффекты) [70]. Все вышеизложенное демонстрирует потенциальную полезность соединений, содержащих как оксо-этильные, так и 1,2,4-триазольные фрагменты.

Введение 2-оксоэтильного фрагмента в структуру 1,2,4-триазола возможно, как по 3,5-положениям, так и по атомам азота. В данном литературном обзоре обобщены сведения по методам синтеза и биологической активности К-

оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она и 1,2,4-триазолия. Методы синтеза N-оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она и 1,2,4-триазолия рассмотрены в соответствии с модифицируемым положением и разделены на: 1) синтез N-оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она; 2) синтез N-оксоэтильных производных 1,2,4-триазолия; 3) биологическая активность N-оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она и 1,2,4-триазолия.

1.1 Синтез N-оксоэтильных производных 1,2,4-триазолия

Соли 1,2,4-триазолия идеально подходят для разработки новых лекарственных средств, поскольку их можно легко синтезировать с использованием доступных реагентов, и по своей природе они стабильны. Растворимость этих соединений в воде или спирте также является преимуществом. На основе производных 1,2,4-триазолия получены лекарственные кандидаты, обладающие селективностью, и с легкостью проникающие через мембраны [57].

Авторами работы [103,48] установлено, что в результате реакции 4-замещенных 1,2,4-триазолов в ацетоне в присутствии триэтиламина в течение 1 ч с 4-хлорфенацил бромидом образуется 1(2)-(2-(2-оксоэтил-4-хлорфенил)-)-4Я-1,2,4-триазолия бромид (схема 1.1). Эти соли в дальнейшем в присутствии триэтиламина (TEA), в хлороформе in situ образуют нестабильные илиды 1,2,4-триазолия (схема 1.1).

Схема 1. 1

о

сн2—с—<ч y-ci

,N—RrCH гог н п ©

// \\ ВгСН2С0С6Н4С1 , © . Вг -

J> 170-190°C,lh I! У TEA, СНС13

N N t=0-5°C

R

О

N—N 0

*СН-С—(ч /)—CI

I \ /

О

N

I

R

R_C6H5, С6Н4С1

Аналогичная реакция проведена авторами статьи [68] между 4-бензил-4Я-1,2,4-триазолом и 2-бромацетофенонами в ацетоне, получены 4-бензил-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4Я-1,2,4-триазолий бромиды (схема 1.2).

N-N

О

N

I

ВгСН2С0АГ Ме2С0

- О

N

74-89%

Вп

Вп

R1=H, 2-Br, 2-NO, 4-N09 4-CI

'2,

2,

Далее авторами [68] проведены реакции 4-бензил-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4Н-1,2,4-триазолий бромидов с 2Н-азиринами в присутствии триэтиламина в аце-тонитриле, которые привели к образованию пирролилтриазолий бромидов (схема

R1=H, 2-Br, 2-N02 4-N02 4-CI

Синтез N-оксоэтильных производных 1,2,4-триазолия также можно осуществлять путем кватернизации 1-замещенных 1,2,4-триазолов при продолжительном нагревании с алкилирующими агентами. Для синтеза 4-метил-2-(2-оксо-4-фенилбутил)-3,5-дифенил-1,2,4-триазолия в работе [108] проводили алкилиро-вание №(2-оксоэтил)-1,2,4-триазола тетрафторборатом триметилоксония в атмосфере азота (схема 1.4).

1.3).

Схема 1.3

РЬ

N—N

О

сн2—с—СН2-СН2

О

СНо С СНо СНг

(СНя)яОВРд

N

-ри

С1СН2СН2С1, 3,511, Д

Р1п

Н|® в?4 I

СН3 34%

В ряде работ рассмотрены реакции 4-амино-4Н-1,2,4-триазолов с фена-цилгалогенидами. Например, реакцией 4-амино-4Н-1,2,4-триазола с дифторфена-цил хлоридом и 2-бромацетофеноном в среде 2-пропанола получены 4-амино-1-(дифторфенацил)-1Н-1,2,4-триазолий хлорид [102] и 4-амино-1-(2-гидроксифенацил)-4Н-1,2,4-триазолий бромид [63] (схема 1.5).

Схема 1.5

N—N

N 1\1Н2

Р=Н, С1, СН30

VI

С-СН2С1

80°С, 18-20И, ¡РгОьГ

С-СН2Вг

Л 6*1, ¡РгОН

сн.

© С1

\=

55%

ЧГ

II

О

N

N—N4,

N—N4,

В работе [99] реакцией 4-амино-1,2,4-триазола с 1-йодпропан-2-оном при 400С в течение 4 ч получили 4-амино-1-(2-оксопропил)-1,2,4-триазолия йодид. Проведение реакции в присутствии эквимолярного количества йода при 400С в

течение 9 ч приводит к образованию 4-амино-1-(2-оксопропил)-1,2,4-триазолий трийодида (схема 1.6).

Схема 1.6

40°С, 411

N—N

N

I

1ЧН

+ Ме

сн.

ЧГ

о

Аг, СН3СМ

40°С, 9Ь, I

Аг, СН3СЫ

СН~—С—Ме

I II

N—N0 О

N

I

1ЧН

СН9—С—Ме

I II

N—N0 О

N

I

1ЧН

75%

г

59%

В статьях [87,54] показан способ получения 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазолий бромидов реакцией 1,3-замещенных 1,2,4-триазолов с 2-бромацетофеноном при кипячении 8-48 ч в ацетонитриле(схема 1.7).

Схема 1.7

Н2

Я2

Р3

N—14'

N—14'

ВгСН2СОРИ

-Р1

МеСЫ

Р3

^=1-1, Ме

^=Ме, РЬ, -С(СН3)2С0РИ Р3=-СН2С00С2Н5 -СН2СООМе,-СН2СОМе,Н

N

I

СН9—С—РИ

II

о

63-94%

© Вг

В работе [87] рассмотрено получение 4-этоксикарбонилметилпроизводных. Например, 3-ацетонил-4-[(2-оксоэтил-2-этокси)]-5-метил-1-фенил-1,2,4-триазолий бромид получен реакцией с этилбромацетатом (схема 1.8).

н2с-

о=с

Ме

N—N—РИ

N—N—РИ

ВгСН2С00С2Н5

-3

70°С, 24И CHз0N0

н2с-

о=с

"Ме

0 Вг

Ме

К®

сн2—с—ос2н5

13%

В случае незамещенного 1,2,4-триазола реакции с фенацилбромидами приводят к образованию продуктов 1,4-дизамещения. 1,4-Бис-[2-оксо-2-(4-бромфенил)этил]-1,2,4-триазолий бромид [108] получен реакцией 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона и 1,2,4-триазола в ДМФА в атмосфере азота (схема 1.9). Для синтеза 1,4-бис-(фенацил)-1Н-1,2,4-триазолий бромидов использовали 2-кратный избыток 2-гидрокси-4-метоксифенацил бромида (схема 1.9).

Схема 1.9

ВгСН2СОС6Н4Вг

N—|\1Н

ОМР, 311,Д

9%

вгсн;

но

осн.

РМР, п

ОСНс

49%

осн.

В работе [102] исследована реакция 1,2,4-триазола с дифторфенацил хлоридом в среде изопропанола. В результате реакции образуется 1,4-бис(дифторфенацил)-1Н-1,2,4-триазолий хлорид (схема 1.10).

Р

Согласно литературным данным [99] в присутствии оснований алкилирова-ние 1,2,4-триазолов органическими хлор- и бромогалогенидами происходит исключительно по пиррольному азоту. Авторами [99] установлено, что реакция 1,2,4-триазол-3-амина с 1-йодпропан-2-оном в отсутствие оснований и катализаторов протекает по положениям К1 и К4. По данным 1Н ЯМР первичный полупродукт этой реакции представляет собой ^-замещенный 3-аминотриазол. Высвобождающийся йодистый водород частично восстанавливает исходный йодокетон с выделением йода, который участвует в образовании 3-амино-1,4-бис(2-оксопропил)-4Я-1,2,4-триазолия трийодида (схема 1.11).

Схема 1.11 о

СН2-С-Ме

I

14—N0

Л>1

СН2—С—Ме О _

70

%

В статье [102] показан другой способ получения 1,4-(дифторфенацил)-1Я-1,2,4-триазолий хлоридов из 4-амино-1,2,4-триазола, основанный на последовательном взаимодействии с дифторфенацилхлоридом, синтезе соли диазония с последующим замещением диазогруппы фенацилом (схема 1.12).

N—N Ме сн21

" "

н2м

ЛУ

V 40°С, 9Д

Д Аг, ЕЮН

н и

N—N

1ЧН

2

СН2—С-Ме II О

¡РгОН, 80°С, 8-91п

_. СН2—N

86%

1.2 Синтез и ^-оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-она

Синтез К-оксоэтильных производных 1,2,4-триазол-3-онов проводится реакциями алкилирования триазольного кольца по ^/К4-положениям галогенуксус-ными кислотами и галогенкетонами. В зависимости от наличия заместителей у атомов азота триазольного цикла образуются продукты моно- или диалкилирова-ния.

Большинство работ посвящено алкилированию положения К2. Реакции 5-замещенных 4-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с хлоруксусной кислотой в присутствии этилата натрия приводят к образованию соответствующих 2-(3-оксо-1,2,4-триазолил-2)уксусных кислот с выходами близкими к количественным (схема 1.13) [59].

Р

N—N4

АА

М' "о I

С6Н5

С1СН2С00Н ЫаОЕ^ЕЮН

Р

N—N—042-0

лх

/

чон

I

СбНб 68-81%

Р=СН3 СН2С6Н5 С6Н5

Авторами патента [78] получен метиловый эфир 2-[5-(4-хлорфенил)-3-оксо-4-((28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазолил-2]уксусной кислоты. Реакцию метилгалогенацетата с 5-(4-хлорфенил)-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-3-оном проводили в атмосфере аргона при комнатной температуре в присутствии трет-бутоксида калия или карбонат калия и катализатора йодида калия (схема 1.14).

Схема 1.14

N—N4

сн2—с—0СН3 N—N о

V

I

ноА /

На1СН2С00СН3 са1.

лДЛ

сн,

сн

V

I

нол /

сн,

сн

На1= С1 (са1.:К2С0з/К1); Вг (саМКСПВи)

47%, 50%

Авторами работ [105,60,53,72] продемонстрировано алкилирование положения К2 1,2,4-триазол-3-она. Получены эфиры 2-(3-оксо-1,2,4-триазолил-2)уксусных кислот в результате реакций 1,2,4-триазол-3-онов с эфирами галоге-нуксусных кислот в присутствии этилата натрия. Последующей реакцией с гидра-зингидратом в бутаноле получали гидразид эфира 2-(4-амино-3-оксо-5-(тиофен-2-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазолил-2)уксусной кислоты (схема 1.15).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Розит Галина Анатольевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вальдман, А.В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения : учеб. / А.В. Вальдман, В.П. Пошивалов. - Ленинград: Медицина Ленинградское отд-ние, 1984. - 208 с.

2. Влияние новой калиевой соли на основе 3-тиетанилзамещенного триазола на систему гемостаза/ А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, А.Р. Халимов, и др. //Биомедицина. - 2016, №. 3. - С. 59-67.

3. Гильманова, А.Г. Синтез и прогноз биологической активности производных 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты / А.Г. Гильманова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. - 2012. -Т. 19, № 1 - P. 53-56.

4. Гильманова, А.Г. Синтез биологически активных тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов: автореферат дис. ... кандидата фармацевтических наук: 14.04.02 / А.Г. Гильманова. - Москва, 2013. - 23 с.

5. Синтез, антиагрегантная и антикоагулянтная активность солей тиетансо-держащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот / К.Г. Гуревич, А.Л. Ураков, Г.А. Розит, Е.Э. Клен, А.В. Самородов, Ф.А. Халиуллин // Химико-Фармацевтический Журнал. - 2021. - Т. 55, № 5. - С. 3-8.

6. Пат. 2424799 Российская Федерация, МПК A61K 31/38, A61P 25/24. Способ коррекции депрессивных расстройств производными тиетан-1,1-диоксида в эксперименте / О. А. Иванова, И. Л. Никитина, Р. А. Габидуллин [и др.]; - № 2010111980/15; заявл. 29.03.2010 ; опубл. 27.07.2011.

7. Исхакова, Г. Ф. Синтез и свойства серосодержащих производных 1,2,4-триазола : специальность 14.04.02 "Фармацевтическая химия, фармакогнозия" : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Исхакова Гульназ Фатиховна. - Пермь, 2004. - 156 с.

8. Поиск Активных Соединений Среди Производных Азотсодержащих Гете-роциклов, Влияющих На Систему Гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов и др.// Фундаментальные Исследования. - 2011, № 3. - С. 61-66.

9. Sinner, B. Ketamine/ B. Sinner, B. M.Graf //Modern anesthetics. - 2008. - С. 313-333.

10. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-Дибром-1,2,4-Триазола С 2-Хлорметилтиираном / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Журнал Органической Химии. - 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881-1882.

11. Клен, Е.Э. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5%арилокси%3%бром%1,2,4%триазолов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, И.Л. Никитина, О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин // Башкирский Химический Журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 112-114.

12. Клен, Е.Э. Синтез и гемореологические свойства новых производных 1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов, Н.Н. Макарова, Л.Ф. Багаут-динова, Л.В. Науменко // Химико-Фармацевтический Журнал. - 2008. - Т. 42 -№ 9. - С. 15-17.

13. Клен, Е.Э. 3,5-Дибром-1-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолновый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Н.Н. Макарова // Журнал Органической Химии. - 2008. - Т. 44 -, № 11 -С. 1729-1731.

14. Клен, Е. Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами : специальность 14.04.02 "Фармацевтическая химия, фармакогнозия" : диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук / Клен Елена Эдмундовна. - Москва, 2010. - 453 с.

15. Синтез новых производных 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты с антидепрессивной активностью / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, О.А. Иванова, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин // Вопросы Биологической, Медицинской И Фармацевтической Химии. - 2017. - Т. 20, № 12. - С. 4-9.

16. Горишний, В. Я. Синтез, физико-химические свойства, биоподобие и противоопухолевая активность эфиров и амидов 2-[5-(4-бромбензилиден)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил]-3-метилбутановой кислоты / В. Я. Горишний, В. С. Ма-тийчук //Журнал органической химии. - 2021. - Т. 57, №. 1. - С. 35-42.

17. Шохин, И. Е., Методы прогнозирования кишечной проницаемости лекарственных веществ с применением компьютерного моделирования / И. Е. Шохин, Г. В. Раменская //Биомедицина. - 2011. - №. 2. - С. 35-40.

18. Миронов, А. Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств //М.: Гриф и К. - 2012. - Т. 944.

19. Небогатова, В.А. Исследование Реакций Гидролиза Этиловых Эфиров Тие-тансодержащих Гетерилуксусных Кислот / В.А. Небогатова, Г.А. Тараканова, Е.Э. Клен //Успехи синтеза и комплексообразования. - 2016. - С. 157-157.

20. ОФС.1.2.1.0011.15 Температура плавления | Фармакопея.рф-URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1 -2-1 -0011- 15-temperatura-plavleniya.

21. Analysis of the physicochemical properties of acaricides based on Lipinski's rule of five/ X. Chen, H. Li, L. Tian [et al.] //Journal of computational biology. - 2020. - Т. 27, №. 9. - С. 1397-1406.

22. Беккер, Р. А. Препараты лития в психиатрии, наркологии и неврологии. Часть II. Биохимическая/ Р. А. Беккер, Ю. В. Быков //Acta biomedica scientifica. -2019. - Т. 4. - №. 2. - С. 80-100.

23. Сидоров, К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. - 1973. - Т. 13. - С. 47-57.

24. Патент № 2459818 C1 Российская Федерация, МПК C07D 331/04, A61K 31/4196, A61P 25/24. Производные 5-бром-2-(тиетан-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она, проявляющие антидепрессивную активность : № 2011118399/04 : заявл. 06.05.2011 : опубл. 27.08.2012 / Е. Э. Клен, И. Л. Никитина, А. Г. Гильмано-ва [и др.].

25. Габидуллин, Р. А. и др. Автоматизация поведенческих экспериментов с помощью компьютерной программы «AutoTST» / Р. А. Габидуллин, О. А. Иванова, И. Л. Никитина и др. //Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2009. - Т. 24, №. 1. - С. 57-58.

26. Розит, Г. А. Разработка методов синтеза тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот / Г. А. Розит, Е. Э. Клен //

Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2016. - № S4. - С. 524-528.

27. Розит, Г. А. Синтез и прогноз биологической активности производных тие-тансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил4]уксусных кислот / Г. А. Розит, Е. Э. Клен // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2016. - № S1. - С. 196-198.

28. Розит, Г. А. Синтез и противовоспалительная активность солей тиетансо-держащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот / Г. А. Розит, Н. Н. Макарова // Достижения молодых ученых: химические науки : Тезисы докладов II Всероссийской молодежной конференции, Уфа, 18-21 мая 2016 года. - Уфа: Башкирский государственный университет, 2016. - С. 137-139.

29. Розит, Г. А. Разработка методов синтеза и прогноз биологической активности солей тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот / Г. А. Розит, Е. Э. Клен // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2017. - № S2. - С. 814-817.

30. Розит, Г. А. Синтез и прогноз биологической активности 2-[5-бром2,4-дигидро-3-оксо-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил4]уксусной кислоты / Г. А. Розит, Е. Э. Клен // Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений : тезисы II Всероссийской молодежной конференции, Уфа, 15-18 ноября 2017 года. - Уфа: Башкирский государственный университет, 2017. - С. 99-101.

31. Синтез и свойства новых производных тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот / Г. А. Розит, Е. Э. Клен, И. Л. Никитина, А. Ф. Мифтахова // Достижения молодых ученых: химические науки : Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции, Уфа, 17-20 мая 2017 года / Министерство образования и науки РФ, Башкирский государственный университет. - Уфа: Башкирский государственный университет, 2017. - С. 134-136.

32. Синтез и антидепрессивная активность эфиров 2-(3-бром-1, 2, 4триазолил-5-тио) уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл/ Е. Э. Клен, Ф. А. Халиул-

лин, Л. Ф. Агзамова и др. //Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, №. 4.

- С. 21-22.

33. Синтез и антикоагуляционная активность солей 5-бром-2-(тиетанил-3)-1, 2, 4-триазол-3-она/ А. Г. Гильманова, Г. А. Тимирханова, Е. Э. Клен и др. //Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, №. 1. - С. 73-75.

34. Синтез и нейротропная активность производных 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1, 2, 4-триазолил-5-сульфанил] уксусной кислоты/ Е. Э. Клен, И. Л. Никитина О. А. Иванова и др. //Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, №. 5 (65). - С. 128-132.

35. Синтез и антидиабетическая активность производных тиазоло [2, 3-f] пурина и их аналогов/ А. А. Спасов, Ф. А. Халиуллин, Д. А. Бабков и др.//Химико -фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51, №. 7. - С. 13-19.

36. Справочник лекарственных препаратов Видаль. Описание лекарственных средств// Видаль Россия-URL: https://www.vidal.ru/

37. Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдо-радзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ. М.: РУДН. - 2005. - С. 147-154.

38. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения / Д.А. Филимонов, Д.С. Дружи-ловский, А.А. Лагунин и др.// Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2018.

- Т. 1 - № 1.

39. Хабриев Р. У. и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2005.

40. Синтез и антидепрессивная активность 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-онов / Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен и др. // Химико-Фармацевтический Журнал. - 2021. - Т. 55, № 2. - С. 13-19.

41. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1 H -1,2,4-триазол-4-ий бромидов / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, И.Л.

Никитина и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, № 12 -С. 27-34.

42. Патент № 2740926 C1 Российская Федерация, МПК C07D 473/06, A61K 31/522, A61P 39/06. Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность : № 2020129249 : заявл. 02.09.2020 : опубл. 21.01.2021 / Ф. А. Халиуллин, А. В. Самородов, Ж. К. Маматов [и др.].

43. ChemOffice Professional Academic Edition [Электронный ресурс]. URL: https://sitesubscription.cambridgesoft.com/.

44. Aggarwal, R. An insight on medicinal attributes of 1, 2, 4-triazoles / R. Ag-garwal, G. Sumran // European journal of medicinal chemistry. - 2020. - V. 205. - P. 112652.

45. Alpers, T. Perfluorinated 1,2,3- and 1,2,4-Triazolium Ionic Liquids: Perfluorinat-ed 1,2,3- and 1,2,4-Triazolium Ionic Liquids / T. Alpers, T.W.T. Muesmann, O. Temme [et al.] // European Journal of Organic Chemistry. - 2018. - Vol. 2018 - № 31 -P. 4331-4337.

46. Clarke, N. An apparatus for producing and monitoring platelet aggregation in whole blood/ N. Clarke, T. Moriarty, B. P. Woods //Irish Journal of Medical Science. -1972. - V. 141. - P. 61-68.

47. van Noordwijk, A. J. An accurate method for estimating an approximate lethal dose with few animals, tested with a Monte Carlo procedure/ A. J. van Noordwijk, J. van Noordwijk //Archives of toxicology. - 1988. - V. 61. - P. 333-343.

48. Babaev, E.V. Cyclization Reactions of Kröhnke-Mukaiyama Salts / E.V. Babaev // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - V. 52, № 9 - P. 666-674.

49. Levy, P. S. Reviews, Notes, and Listings: Basic and Clinical Biostatistics. - 1993.

50. Microwave-Assisted Synthesis, Antioxidant, and Antimicrobial Evaluation of Pi-perazine-Azole-Fluoroquinolone Based 1,2,4-Triazole Derivatives / S. Basoglu Ozdemir, N. Demirbas, A. Demirbas [et al] // Journal of Heterocyclic Chemistry. -2018. - V. 55, № 12 - P. 2744-2759.

51. The striatum and the organization of forced swimming in rats / V.A. Batrurin, E.V. Shchetinin, E.B. Arushanian, G.I. Manzhikova // Zhurnal Vysshei Nervnoi Deiatelnosti Imeni I P Pavlova. - 1989. - V. 39, № 4 - P. 633-639.

52. Synthesis and Anticancer Evaluation of Some New 4-Amino-3- (p-methoxybenzyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazole-5-one Derivatives / O. Bekircan, M. Kucuk, B. Kahveci, H. Bektas // Zeitschrift für Naturforschung B. - 2008. - V. 63, № 11 -P. 1305-1314.

53. Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New 1,2,4-Triazole Derivatives / H. Bekta§, N. Karaali, D. §ahin, A. Demirba§, §.A. Karaoglu, N. Demirba§ // Molecules. - 2010. - V. 15, № 4 - P. 2427-2438.

54. Bélai, I. Effects of anti-ecdysteroid quaternary derivatives of azole analogues of metyrapone on the post-embryonic development of the red cotton bug (Dysdercus cin-gulatus F) / I. Bélai, G. Fekete // Pest Management Science. - 2003. - V. 59, № 4 -P. 401-409.

55. Synthesis of some new hybride molecules containing several azole moieties and investigation of their biological activities / S. Ceylan, H. Bayrak, A. Demirbas, S. Ulker, S. Alpay-Karaoglu, N. Demirbas // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2014. -V. 40, № 3 - P. 314-329.

56. Chen, S. C. A. Antifungal agents/ S. C. A. Chen, T. C. Sorrell //Medical Journal of Australia. - 2007. - V. 187. - №. 7. - P. 404.

57. Crandall I. E., Szarek W. A., Vlahakis J. Z. Triazolium and imidazolium salts and uses thereof : пат. 8632914 США. - 2014.

58. Daina, A. SwissADME: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Mich-ielin, V. Zoete // Scientific Reports. - 2017. - V. 7 - P. 42717.

59. Demi, N. Synthesis and Characterization of New Triheterocyclic Compounds Consisting of 1,2,4-Triazol-3-one, 1,3,4-Thiadiazole and 1,3,4-Oxadiazole Rings / N. Demi. - 2005. - V. 29 - P. 125-133.

60. Demirbas, N. Synthesis and antimicrobial activities of some new [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and [1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazines /

N. Demirbas, S.A. Karaoglu, A. Demirbas, E. Çelik // Arkivoc. - 2005. - V. 2005, № 1 - P. 75-91.

61. Demirbas, N. Synthesis and Biological Activities of New 1,2,4-Triazol-3-one Derivatives / N. Demirbas, A. Demirbas, S.A. Karaoglu // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2005. - V. 31, № 4 - P. 387-397.

62. Preparation and antimicrobial activity evaluation of some new bi- and trihetero-cyclic azoles / S. Demirci, S. Basoglu, A. Bozdereci, N. Demirbas // Medicinal Chemistry Research. - 2013. - V. 22 - № 10 - P. 4930-4945.

63. 2-Hydroxyphenacyl azoles and related azolium derivatives as antifungal agents. / S. Emami, A. Foroumadi, M. Falahati [et al.]// Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2008. - T. 18. - №. 1. - C. 141-146.

64. de l'Europe C. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes/Convention européenne sur la protection des animaux vertébrés utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scien-tifiques:[Strasbourg, 18. III. 1986]. - Conseil de l'Europe Section des publications, 1986.

65. Novel 8-amino-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin-3-one derivatives as potent human adenosine A1 and A2A receptor antagonists. Evaluation of their protective effect against P-amyloid-induced neurotoxicity in SH-SY5Y cells / M. Falsini, D. Catarzi, F. Varano [et al.] // Bioorganic Chemistry. - 2019. - V. 87 - P. 380-394.

66. Prediction of the Biological Activity Spectra of Organic Compounds Using the Pass Online Web Resource / D.A. Filimonov, A. Lagunin, T. Gloriozova [et al.]// Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - V. 50 - P. 444-457.

67. Potential Antiviral Of Catechins And Their Derivatives To Inhibit Sars-Cov-2 Receptors Of M Pro Protein And Spike Glycoprotein In COVID-19 Through The In Sil-ico Approach / F. Frengki, H. Vanda, D. Khambri [et al.]// urnal Kedokteran Hewan-Indonesian Journal of Veterinary Sciences. - 2020. - V. 14, №. 3.

68. Synthesis, Transformations of Pyrrole- and 1,2,4-Triazole-Containing Ensembles, and Generation of Pyrrole-Substituted Triazole NHC / L.D. Funt, O.A. Tomashenko,

A.F. Khlebnikov [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. - 2016. - V. 81, № 22 -P. 11210-11221.

69. Synthesis of new 1,2,4-triazole-(thio)semicarbazide hybrid molecules: Their tyrosinase inhibitor activities and molecular docking analysis / E. Gultekin, O. Bekircan, Y. Kolcuoglu, A. Akdemir // Archiv der Pharmazie. - 2021. - V. 354, № 8 -P. 2100058.

70. Ibudilast for prevention of oxaliplatin-induced acute neurotoxicity: a pilot study assessing preliminary efficacy, tolerability and pharmacokinetic interactions in patients with metastatic gastrointestinal cancer / C. Teng, S. E. Reuter, P. L. Blinman [et al.] //Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2020. - V. 86. - P. 547-558.

71. Jones, M.T. Emerging 5-HT receptor antagonists for the treatment of Schizophrenia / M.T. Jones, M. Strassnig, P.D. Harvey // Expert opinion on emerging drugs. -2020. - T. 25, №. 2. - C. 189-200.

72. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some 3-Alkyl-4-(arylmethyleneamino)-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones./ B. Kahveci, O. Bekircan, S.A. Karaoglu // Indian journal of chemistry section b-organic chemistry including medicinal chemistry - 2006. - V. 37, № 15 - P. 2614-2617,

73. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Coumarin-Triazole Hybrid Molecules as Potential Antitumor and Pancreatic Lipase Agents: Coumarin-Triazole Hybrid Molecules / B. Kahveci, F. Yilmaz, E. Mente§e, S. Ulker // Archiv der Pharmazie. -2017. - V. 350, № 8 - P. 1600369.

74. Khaliullin, F.A. Thietane ring as a novel protecting group / F.A. Khaliullin, E.E. Klen // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2009. - V. 45. - P. 135-138.

75. Khaliullin, F.A. Thietanyl Protection in the Synthesis of 5-Aryloxy(sulfonyl)-3-bromo-1,2,4-triazoles / F.A. Khaliullin, E.E. Klen, N.N. Makarova // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2018. - V. 54, № 12 - P. 1856-1859.

76. Bupropion Hydrochloride / S.R. Khan, R.T. Berendt, C.D. Ellison [et al.] // Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology. - 2016. - T. 41 - C. 130.

77. Klen, E.E. Dioxothietanylation of Heterocycles 1. N-(1,1-Dioxothietan-3-yl)-1,2,4- triazoles / E.E. Klen, N.N. Makarova, F.A. Khaliullin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - V. 48, № 10 - P. 1473-1476.

78. Kolkhof, P. Nils GRIEBENOW, Dormagen (DE); / P. Kolkhof, F. Kolling. -2016. - P. 45.

79. Synthesis, Characterization AND Antimicrobial Evaluation of some Triazole derivative containing Thiophen Ring / P.S. Kumar, D. Mishra, G. Ghosh, B.B. Panda, C.S. Panda //International Journal of ChemTech Research. - 2010. - V. 2, №. 4. - P. 19591965.

80. QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction / A. Lagunin, A. Zakharov, D. Filimonov, V. Poroikov //Molecular informatics. - 2011. - V. 30, №. 2-3. - P. 241-250.

81. Laufer, S. Regiospecific and Highly Flexible Synthesis of 1,4,5-Trisubstituted 2-Sulfanylimidazoles from Structurally Diverse Ethanone Precursors / S. Laufer, D. Hauser, A. Liedtke // Synthesis. - 2008. - Vol. 2008 - № 2 - P. 253-266.

82. Lesniak, S. Thietanes and thietes: monocyclic / S. Lesniak, W.J. Kinart, J. Lewkowski. - Elsevier, 2008.

83. Lin, Z.J. Synthesis and Anti-proliferative Activity of N , N' -bis-substituted 1,2,4-Triazolium Salts against Breast Cancer and Prostate Cancer Cell Lines / Z.J. Lin, J. Bies, S.S. Johnson, J.D. Gorden, J.F. Strickland, M. Frazier, J.M. Meyers, K.L. Shel-ton // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - V. 56, №. 2. - P. 533-538.

84. Makarova, N.N. Dioxothietanylation of heterocycles 2*. Imidazoles and benzim-idazoles / N.N. Makarova, E.E. Klen, F. Khaliullin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. - V. 55, № 9. - P. 823-826.

85. Conventional and microwave irradiated synthesis, biological activity evaluation and molecular docking studies of highly substituted piperazine-azole hybrids / A. Mermer, S. Demirci, S.B. Ozdemir, A. Demirbas, S. Ulker, F.A. Ayaz, F. Aksakal, N. Demirbas // Chinese Chemical Letters. - 2017. - V. 28, № 5 - P. 995-1005.

86. Drouet J. B. et al. Metyrapone effects on systemic and cerebral energy metabolism //European journal of pharmacology. - 2012. - V. 682, №. 1-3. - P. 92-98.

87. Moderhack, D. A new series of non-classical type C heteropentalenes: 2 H -pyrrolo[2,1- c ][1,2,4]triazoles / D. Moderhack, J.-C. Schneider // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2007. - V. 44, № 2 - P. 393-401.

88. Nasri, S. Strategies for synthesis of 1,2,4-triazole-containing scaffolds using 3-amino-1,2,4-triazole / S. Nasri, M. Bayat, K. Kochia // Molecular Diversity. - 2022. -V. 26, № 1 - P. 717-739.

89. Newby, D. Decision trees to characterise the roles of permeability and solubility on the prediction of oral absorption / D. Newby, A.A. Freitas, T. Ghafourian // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 90 - P. 751-765.

90. Guideline P. B. T. OECD guideline for the testing of chemicals //The Hersh-berger. - 2001. - V. 601. - P. 858.

91. Pathania, S. Analysing FDA-approved drugs for compliance of pharmacokinetic principles: should there be a critical screening parameter in drug designing protocols? / S. Pathania, P. Singh // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2020. -V. 17, №. 4. - P. 351-354.

92. Podlogar, B. Computational methods to estimate drug development parameters / B. Podlogar, I. Muegge, L. Brice // Current opinion in drug discovery & development. -2001. - V. 4 - P. 102-109.

93. Regulatory and legal regulation of the activities of nurseries and experimental biological clinics (vivariums)/ E. D. Bondareva, M. N. Makarova, M. A. Kovaleva [et al.] //Laboratory animals for scientific research. - 2018. - № 4. - P. 100-115.

94. Propiomazine--a new adjunct to preanesthetic medication/ H. Schnitzer, G. AC, J. Barcham [et al.] //The Journal of Abdominal Surgery. - 1962. - V. 4. - P. 157-160.

95. Patent No. 2166330 C2 IPC C07D 233/68, A61K 31/41, A61K 31/415. A combination containing an angiotensin II receptor antagonist and an epoxysteroid aldosterone receptor antagonist: No. 98100250/14: application 05.06.1996: publ. 10.05.2001 / D. S. Alexander, D. R. Shukh, R. D. Gorzinski.

96. Design and synthesis of some azole derivatives as potential antimicrobial agents / D. Sahin, H. Bayrak, A. Demirbas [et al.] // Medicinal Chemistry Research. - 2012. -V. 21, № 12 - P. 4485-4498.

97. Sancak, K. 1-(Benzoylmethyl)-4-(3,5-dimethyl-4 H -1,2,4-triazol-4-yl)-3-(2-thienylmethyl)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H )-one / K. Sancak, U. Qoruh, Y. Ünver [et al.] // Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. - 2005. - Vol. 61 - № 6 -P. o1785-o1787.

98. Sayeed M. A. et al. A study of in-vitro interaction of ketotifen fumarate with de-sloratadine at different gastric and intestinal pH //IOSR-JPBS. - 2013. - V. 8. - P. 11320.

99. Shagun, L.G. Alkylation of C- and N-aminotriazoles with a-iodoketones / L.G. Shagun, I.A. Dorofeev, N.O. Yarosh [et al.] // Russian Journal of Organic Chemistry. -2013. - V. 49. - P. 1676-1679.

100. Shaveta, null. Hybrid molecules: The privileged scaffolds for various pharmaceuticals / null Shaveta, S. Mishra, P. Singh // European Journal of Medicinal Chemistry. -2016. - V. 124 - P. 500-536.

101. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry, P. Simon // Psychopharmacology. - 1985. - V. 85, № 3 -P. 367-370.

102. Sundaram, D. Synthesis and antifungal studies of bis-mono and di fluorophenacyl azolium compounds / D. Sundaram // Der Pharma Chemica. - 2014. - V. 6 - P. 64-69.

103. New synthesis of triazolo [5, 1-a] and [3, 4-a] isoindoles by internal electrocy-clisation of disubstituted triazolium ylides / G. G. Surpateanu, P. Woisel, G. Vergoten [et al.] //Heterocyclic Communications. - 2003. - V. 9, №. 1. - P. 45-50.

104. The application of in silico drug-likeness predictions in pharmaceutical research / S. Tian, J. Wang, Y. Li [et al.] // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2015. - V. 86 -P. 2.

105. New thiophene-1,2,4-triazole-5(3)-ones: Highly bioactive thiosemicarbazides, structures of Schiff bases and triazole-thiols / Y. Ünver, K. Sancak, F. Qelik [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - V. 84 - P. 639-650.

106. 1 -Acetonyl-4-(3,5-diethyl-4 H -1,2,4-triazol-4-yl)-3-(2-thienylmethyl)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H )-one / R. Ustaba§, U. Qoruh, K. Sancak [et al.] // Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. - 2006. - V. 62, № 10 - P. o4265-o4267.

107. 1-(Benzoylmethyl)-4-[(2,4-dichlorobenzylidene)amino]-3-(2-thienylmethyl)-4,5-dihydro-1 H -1,2,4-triazol-5-one / R. Ustaba§, U. Qoruh, K. Sancak [et al.] // Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. - 2007. - V. 63, № 6 -P. o2982-o2983.

108. Anti-Plasmodium activity of imidazolium and triazolium salts. / J. Vlahakis, C. Lazär, I. Crandall, W. Szarek // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2010. - V. 18. -№. 16. - P. 6184-6196.

109. Ketoalkylation of 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one in dimethylsulfoxide / M.G. Voronkov, N.O. Yarosh, L.V. Zhilitskaya [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2013. - V. 83, № 12 - P. 2340-2342.

110. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018 / D.S. Wishart, Y.D. Feunang [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2018. - V. 46, № D1 - P. D1074-D1082.

111. Xiong, G. ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties / G. Xiong, Z. Wu, J. Yi [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2021. - V. 49 - № W1 - P. W5-W14.

ПРИЛОЖЕНИЕ

450008. г.Уфа, ул. Ленина, 3

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по научной и международной деятельности ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России

уЩГШ^*/ —^

И. Ш. Ахатов

20 Лг.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Розит Галины Анатольевны на тему: «Синтез и биологическая активность 2-оксоэтильных производных тиетагсодержащих 1,2,4-триазолов» по специальности 3.4.2 Фармацевтическая химия, фармакогнозия в научную работу кафедры фармакологии с курсом клинической фармаколога и Федерального государственною бюджетного образовательного учреждения высшею образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии: председателя — заведующего кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н., доцента А. П. Самородова; членов комиссии — профессора кафедры фармакологии с кутком клинической фармакологии, д.м.н. И. Л. Никитиной, профессора кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.фарм.н. Ю. Г. Афанасьевой, подтверждает использование результатов, полученных в ходе работы над кандидатской диссертацией Розит Галиной Анатольевной, в научных исследованиях кафедры в области поиска новых биологически активных веществ с аггтидспрессивной активностью. Среди исследованных 2-океоэтильных производных тиетансодержадцих 1,2,4-триаэолов выявлены соединения с антидепрессивной активностью, превышающей препарат сравнения. Перспективным для углубленною изучения фармакологических свойств является Н1,1 -диоксотиетан-3-ил )-4-(2-оксо-2-фенил этил)-1 //-1,2,4-триазол-4-ия бромид.

Председатель комиссии:

Заведующий кафедрой фармакологии

с курсом клинической фармакологии, д.м.н., доцент

К

В. Самородов

ил.

Члены комиссии:

Профессор кафедры фармакологии

с курсом клинической фармакологии, д.м.н. И. Л. Никитина

Профессор кафедры фармакологии

с курсом клинической фармакологии. д.фарм.и| Ю. Г. Афанасьева

450008. г.Уфа, ул. Ленина, 3

Лодпи!

V •

Заверяю ___

V' ж ■ ¡ь - ГБ0У'А?;*7'ГЯ

Мию^.мпн Росс«»-

• '. . > -'•М-,'

2ЙГ

УТВЕРЖДАЮ

J Проректор по научной и международной

деятельности ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России

«•«•и <----------------------

И. Ш. Ахатов 20 - ? г.

' акт внедрения

результатов кандидатской диссертации Розит Галины Анатольевны на тему: «Синтез и биологическая активность 2-оксоэтильных производных тметансодержаших 1.2.4-триазолов» по специальности 3.4.2 Фармацевтическая химия, фармакогнозия в научную работу центральной научно-исследовательской лаборатории Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ): председателя — заведующего ЦНИЛ. к.б.н., доцента кафедры фундаментальной и прикладной микробиологии К. С. Мочалова; членов комиссии — заведующего кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н.. доцента А. В. Самородова. старшего научного сотрудника

ЦНИЛ, к.б.н. Т. А. Валиевой, подтверждает использование результатов, полученных в ходе работы над кандидатской диссертацией Розит Галиной Анатольевной, в научных исследованиях ЦНИЛ в области поиска новых биологически активных веществ с шгтиоксилантиой. антиагрегантной и ангикоагуляционной активностью. Среди исследованных 2-оксо»тильных производных таетансодсржшцих 1,2.4-триаэолов выявлены перспективные для дальнейшего изучения соединения, влияющие на систему гемостаза.

Председатель комиссии: Заведующий ЦНИЛ. доцент кафедры фундаментальной и прикладной микробиологии, к.б.н.

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н., доцент

Старший научный сотрудник ЦНИЛ. к.б.н.

К. С. Мочалов

А. В. Самородов Т. А. Валнева