Синтез, свойства, биологическая активность амидо- и гидразонопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Виноградова Юлия Игоревна

• Виноградова Юлия Игоревна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Виноградова Юлия Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. Синтез, свойства и биологическая активность алкилпроизводных 2-тио-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она и 2-тиопиримидина (обзор литературы)...11 1.1 Региоселективный синтез 8-производных 2-тио-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она

1.2. Синтез пиримидинконденсированных систем реакциями алкилирования

1.3. Синтез 8,0- и дизамещенных производных 2-тиопиримидина

1.4. Биологическая активность алкилзамещенных производных

2-тио-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она и 2-тиопиримидина

Выводы по главе

ГЛАВА 2. Прогноз биологической активности

ГЛАВА 3. Материалы и методы исследований

3.1. Объекты исследования, реактивы, методы, оборудование

3.2. Методики синтеза исходных соединений

3.3. Исследование биологической активности

3.3.1. Методика определения антиоксидантной активности

3.3.2. Методика определения антиагрегационной активности

3.3.3. Методика определения антикоагуляционной активности

3.3.4. Методика определения противомикробной и противогрибковой активности

3.3.5. Методика определения острой токсичности

3.3.6. Статистическая обработка результатов

3.3.7. Методы компьютерного прогнозирования физико-химических свойств и

биологической активности синтезированных соединений

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов собственных исследований

4.1. Синтез исходных соединений

4.2. Синтез ацетамидпроизводных 6-метил-2-тиопиримидина

4.3. Синтез гидразонов на основе 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида

4.4. Синтез гидразонопроизводных 6-метил-[2-(2-оксопропил)тио]-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина

4.4.1. Синтез 6-метил-[2-(2-оксопропил)тио-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина

4.4.2. Синтез гидразонов на основе 6-метил-[2-(2-оксопропил)тио]-4-(тиетан-3-

илокси)пиримидина

Выводы по главе

ГЛАВА 5. Экспериментальная химическая часть

5.1. Методики синтеза амидов 6-метилпиримидин-2-илтиоуксусной

кислоты

5.2. Методики синтеза О-тиетанзамещенных ацетамидпроизводных 6-метил-2-тиопиримидина

5.3. Методики синтеза гидразонов на основе 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида

5.4. Методики синтеза гидразонов на основе 6-метил-[2-(2-оксопропил)тио]-4-

(тиетан-3-илокси)пиримидина

ГЛАВА 6. Биологическая активность амидо- и гидразонопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина

6.1. Анализ результатов антиоксидантной активности

6.2. Анализ результатов антиагрегационной и антикоагуляционной активности

6.3. Анализ результатов противомикробной и противогрибковой активности

6.4. Анализ результатов острой токсичности синтезированных соединений

Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

165

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства, биологическая активность амидо- и гидразонопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Многие современные лекарственные средства содержат в своей структуре гетероциклы. В медицине успешно применяются препараты, в которых действующее вещество является производным 2-тиопиримидина, в качестве антитиреоидных, противомикробных, проотивовирусных, противовоспалительных, антиоксидантных,

кардиотонических средств. В связи с возможностью химической модификации путем введения заместителей по атомам серы, кислорода и азота 2-тиопиримидин является перспективным соединением для синтеза новых более эффективных, более селективных и безопасных лекарственных средств.

Перспективным направлением поиска производных 2-тиопиримидина, обладающих биологической активностью, является исследование реакций с новыми реагентами, приводящими к образованию неизвестных рядов соединений.

В Башкирском государственном медицинском университете синтезирован ряд новых О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина, обладающих противомикробной, противогрибковой, антиоксидантной активностью (И. Я. Фаттахова и др., 2016 г.; С. А. Мещерякова и др., 2017 г.). Было изучено взаимодействие гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты с производными карбоновых кислот, арилмалеимидами, альдегидами (С. А. Мещерякова и др., 2017 г.; S. Zhao et al., 2022 г.). Однако до настоящего времени остаются неизученными способы получения и свойства амидов 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты и гидразонов 2-(2-оксопропил)тио- и 2-[(2-гидразонопропил)тио)]-6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина.

Таким образом, синтез и исследование свойств амидо- и гидразонопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина и разработка на их основе методов синтеза новых классов потенциально биологически активных соединений является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. Несмотря на многочисленные исследования по методам синтеза S-, N и О-производных тиопиримидина, обладающих разнообразной биологической активностью, синтезу О-гетерилзамещенных 5-алкилпиримидина посвящено незначительное количество работ (Мещерякова С.А., 2015 г.; Мещерякова, С. А. и др., 2016 г.; I. A. Novakov et.al., 2020 г.). На момент начала исследований в литературе описаны синтез гидразида О-тиетанилпиримидин-2-илтиоуксусной кислоты и способы получения его производных, среди которых выявлены перспективные противомикробные соединения (С.А. Мещерякова, 2016 г., С.А. Мещерякова и др., 2017 г.), что позволяет оценить перспективность дальнейшего поиска биологически активных веществ в ряду О-тиетанилтиопиримидина путем разработки способов синтеза новых 5-алкилпроизводных и изучения их синтетических возможностей.

Цель исследования: Разработка методов синтеза новых амидо- и гидразонопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина, изучение их химических, физико-химических свойств и биологической активности.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Разработать методики синтеза 5-(2-оксопропил)- и ацетамидопроизводных 2-тиопиримидина и их тиетанилирования.

2. Исследовать реакции аминолиза этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата с аминами различного строения. Разработать методы синтеза.

3. Разработать методики синтеза новых 5-ацетогидразонов, содержащих в ацетильной группе фрагмент 6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-ила.

4. Исследовать реакции 6-метил-[2-(2-оксопропил)тио]-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина с гидразином и его производными. Разработать методы синтеза.

5. Установить строение и изучить физико-химические свойства впервые синтезированных амидо- и гидразонопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина, рассчитать их физико-химические параметры лекарственного

сходства, провести прогноз биологической активности с использованием компьютерных программ SwissADME, ADMETlab, pkCSM, PASS-online.

6. Оценить результаты исследования биологической активности впервые синтезированных соединений, выявить наиболее перспективные для дальнейшего углубленного изучения соединения.

Научная новизна.

Впервые осуществлен синтез S-ацетамидопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина тиетанилированием полученных S-ацетамидопроизводных 2-тиопиримидина 2-хлорметилтиираном и на основе изучения реакции аминолиза эфира 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты.

Осуществлен синтез новых S-ацетогидразонов, содержащих в ацетильной группе фрагмент 6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-ила.

Определены особенности взаимодействия 6-метил-2-тиоурацила с 1 -хлорпропан-2-оном и полученного 5-(2-оксопропил)замещенного с 2-хлорметилтиираном. Установлено, что при алкилировании 1-хлорпропан-2-оном образуется смесь S- и S,N- производных 2-тиопиримидина, тогда как при алкилировании S-монозамещенного 2-хлорметилтиираном - преимущественно О-тиетанилпроизводное.

Впервые исследованы реакции 6-метил-[2-(2-оксопропил)тио]-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина с гидразином и его производными.

Методами ЯМР-, 2D ЯМР-, ИК-спектроскопии установлена структура впервые синтезированных S-ацетамидов, S-ацетогидразонов и гидразонов на основе S-оксопропилпроизводного 6-метил-4-(тиетан-3-илокси)-2-

тиопиримидина, а также изучена их пространственная ЕД-изомерия и направление реакции алкилирования.

Проведен анализ результатов биологической активности впервые синтезированных соединений, среди которых выявлены вещества, обладающие противомикробной, противогрибковой, антиоксидантной, антиагрегационной и антикоагуляционной активностями.

Научная новизна исследований подтверждена приоритетными справками на 3 изобретения:

1. #-пиридин-4-илметилен-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2илтио]ацетогидразид, обладающий антиагрегационной и антикоагуляционной активностью №2024104630 от 26.02.2024;

2. #-бутил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетамид, проявляющий антиоксидантную активность №2024104637 от 26.02.2024;

3. 2-бромо-1 -(4-бромофенил)этилиден-2- [6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]-ацетогидразид, обладающий антикоагуляционной и антиагрегационной активностью №2024104638 от 26.02.2024.

Теоретическая и практическая значимость.

Разработаны препаративные методики получения ^-ацетамидопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина, новых гидразонопроизводных: 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида, 6-метил-[2-(2-

оксопропил)тио-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина.

Синтезировано 50 соединений, из них 43 ранее не описанных в литературе, 14 из них исследованы на антиоксидантную активность, 20 - на антиантиагрегационную и антикоагуляционную активности, 29 - на противомикробную и противогрибковую активности, выявлен ряд соединений, перспективных для дальнейшего углубленного изучения.

Результаты исследования внедрены в работу кафедр общей химии, фармации, фармакологии, фармацевтической, аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ.

Методология и методы исследования. Методологическая основа построена на анализе публикаций отечественных и зарубежных ученых в области синтеза производных 2-тио-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она, 2-тиопиримидина и изучении их биологической активности. При выполнении исследования применялись основные методы органического синтеза, выделения и очистки.

Чистота синтезированных соединений определена с помощью ТСХ, температуры плавления, строение установлено с помощью ИК-, 1Н, 13С, 15N, 2D ЯМР-спектроскопии, элементного анализа. Прогноз физико-химических свойств, биологической активности, токсических рисков выполнен с использованием программ SwissADME, ADMETlab, pkCSM, PASS-online. Результаты биологических исследований обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США).

Положения, выносимые на защиту.

1. Методы синтеза амидопроизводных 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты.

2. Методы синтеза новых гидразонопроизводных: 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида и 6-метил-[2-(2-оксопропил)тио-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина.

3. Физико-химические свойства и структура впервые синтезированных соединений.

4. Компьютерный прогноз физико-химических свойств, биологической активности, токсических рисков синтезированных соединений.

5. Результаты исследования биологической активности впервые синтезированных соединений.

Степень достоверности. Достоверность результатов проведенных исследований подтверждена с применением сертифицированных и поверенных приборов для установления структуры (ИК-, 1Н, 13С, 15N, 2D ЯМР-спектроскопия). Результаты биологических исследований статистически достоверны и обоснованы достаточным объемом выборочных совокупностей.

Личный вклад автора. Сформулированы цели и задачи научной работы, проведен поиск и анализ литературных данных, осуществлен прогноз биологической активности in silico, выполнена экспериментальная часть, включающая синтез, исследование физико-химических свойств и установление строения амидо- и гидразонопроизводных О-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина.

Автором проведена сравнительная оценка результатов биологических исследований, подготовлены научные публикации, оформлены заявки на патенты.

Апробация результатов работы. Основные результаты исследовательской работы докладывались и обсуждались на Всероссийской (национальной) научной конференции «Научные исследования: теория и практика в современном мире» (Санкт-Петербург, 2021), I Всероссийской научно-практической конференция «Достижения современной науки: биотехнология, химия и фармация (БТХФ-2023)» (Симферополь, 2023), IX Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2023. Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Актуальные вопросы разработки и исследования новых лекарственных средств» (Воронеж, 2023), II Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2023), VII Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2023), X международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Шымкент, 2023), научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Инновации в медицине и фармации - 2023» (Минск, 2023).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 16 работ, 11 статей (из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России) и 5 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях, получены приоритетные справки на 3 изобретения: №2024104630; №2024104637; №2024104638 от 26.02.2024.

Внедрение результатов исследования. Описанные в работе методы синтеза, результаты исследования биологической активности используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на кафедрах фармации, общей химии, фармацевтической, аналитической и токсикологической химии, фармакологии.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Диссертационная работа выполнена в соответствии с

планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (№ государственной регистрации 224020101048-4).

Соответствие паспорту специальности. Диссертация соответствует формуле специальности «3.4.2 - фармацевтическая химия, фармакогнозия», пункту 1.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 16 работ, 11 статей (из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России) и 5 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях, получены приоритетные справки на 3 изобретения: №2024104630, №2024104637, №2024104638 от 26.02.2024

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 169 листах и состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературы и приложений. В главах представлены литературный обзор, прогноз биологической активности, материалы и методы исследования, обсуждение результатов собственных исследований, экспериментальная часть, анализ результатов биологической активности. Работа содержит 30 таблиц, 65 схем, 13 рисунков. Список литературы включает 133 наименования.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. Синтез, свойства и биологическая активность алкилпроизводных 2-тио-2,3-дигидропиримидин-4(1#)-она и 2-тиопиримидина (обзор литературы)

Создание новых отечественных высокоэффективных и безопасных лекарственных средств является приоритетной задачей современной фармацевтической науки. В связи с этим ведется поиск новых перспективных биологически активных веществ, в том числе среди гетероциклических соединений в ряду производных пиримидина.

В настоящее время для конструирования новых химических соединений с заданными свойствами испольуются компьютерные, теоретические и экспериментальные методы, объединенные в понятие молекулярный дизайн. Выявление взаимосвязи между молекулярной структурой и конкретной биологической активностью имеет важное значение для успешного и рационально обоснованного открытия лекарств.

Один из возможных путей модификации молекулы - это введение различных алкильных заместителей, которые бы усиливали фармакологическое действие или благодаря которым молекула приобретала бы новые виды биологической активности.

Согласно литературным данным, одной из разновидностей химической модификации 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она и его производных является реакция алкилирования, имеющая свои особенности за счет наличия пяти альтернативных нуклеофильных центров (Ы1, Ы3, Б, О и С5) в молекуле тиоурацила. Поэтому в реакциях алкилирования могут образовываться четыре региоизомерных продукта монозамещения, а также шесть дизамещенных производных или их смесь [1, 2]. Наиболее нуклеофильным центром является сера, атомы Ы1 и Ы3 менее нуклеофильны, а О и С5 слабо электрофильны. Алкилирование традиционно проводят алкилгалогенидами в основных средах (ДБУ, КОН) и в органических растворителях (ДМФА). Селективное

алкилирование N О или ^-центра зависит от различных факторов: наличия и природы заместителей, условий реакции и природы алкилгалогенидов.

1.1 Региоселективный синтез ^-производных 2-тио-2,3-дигидропиримидин-

4(1Н)-она.

Авторами работы [40] путем алкилирования производных 2-тиоурацила метилиодидом в водно-щелочной среде были получены замещенные 2-метилмеркаптопиримидин-4-оны, доказано, что реакция протекает хемо- и региоселективно с участием исключительно атома серы.

В результате дальнейшей функционализации (фосфорилирования) продуктов диэтилхлорфосфатом в безводном бензоле в присутствии К2С03 установлено, что скорость реакции зависит от строения исходных пиримидинов, а наличие электроноакцепторных заместителей замедляет реакцию. Анализ спектров ЯМР показал, что фосфорилирование идет региоселективно по атому азота N (схема 1).

Схема 1

8 8-СН3 ^_^осн2снз п 8-СН3

II кон по%1 Л ^ОСН2СНз СН3СН2СХр^ л

нЛн + Снл } мн _о_^ сн3сн2о ¥ ¥

кААо 50°С кЛА)

я2 Ь12 ы2

Ы^Н, Ме,СБ3 КН2 РЬ , ОН ; К2=Н, Ме, СК

Реакцией замещенных тиоурацилов с йодистым метилом в 10% водном растворе гидроксида натрия при нагревании до 90оС в течение 12-14 часов были получены соответствующие ^-метилированные производные [63] (схема 2).

Схема 2

8 0—СН3

II NaOH 10% |

3 к^о

Я = Н; СН3; ЪГН2

В работе [2] экспериментально изучена реакционная способность нуклеофильных центров 6-полифторалкил-2-тиоурацилов путем анализа продуктов их алкилирования метилиодидом и этилиодидом. По опубликованным данным, 5-алкилирование идет при добавлении метилиодида в присутствии K2CO3 в ТГФ при 20°С или в ацетонитриле при -15°С (Схема 3).

Схема 3

РзСу^уО СН31 РзС^^О

ьш^кн N^N11

Т т

Авторы работы [35] алкилированием натриевой соли 5-аллил-6-метил-2-тиоурацила бензилхлоридом, аллилбромидом получили 2-бензилтио- и 5-аллил-2-аллилтио-6-метилпиримидин-4(3Я)-оны с выходами 42 и 47% соответственно (схема 4). Реагенты брали в эквимольном соотношении, реакцию проводили в водно-спиртовой среде при нагревании до 50°С в течение 2 ч.

Схема 4

о

ЕЮН

Ш у ^ юс

И. — СЬ^С^Нд; X — Вг; Я = СН2СН=СН2; X = С1

5-Монозамеш,енные с выходами 91-97% получены при взаимодействии натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с бензилгалогенопроизводными при мольном соотношении реагентов 1:1,1 в среде диоксана [12, 14, 30, 33] (схема 5).

Схема 5

О о

ГШ + 1Ша1 -► У

Я = Вп, СН2С6Н4(^-ОРЬ), СН2С6Н4(и-Аё) На1 = С1, Вг

^-селективное алкилирование 2-тиоурацила проводили бензилбромидом и 3-фторбензилбромидом в этаноле при 50^ в присутствии стехиометрического количества гидроксида натрия с образованием через 3 ч продуктов с выходами 75% и 72% соответственно [103].

Авторами работ [11, 14] разработана методика получения 5-моно-производных 6-метил-2-тиоурацила реакцией нуклеофильного замещения хлора в бензилхлориде и .м-феноксибензилхлориде в водно-диоксановой среде в присутствии натриевой щелочи. Изучено влияние условий на ход реакции алкилирования и установлено, что наибольшие скорость реакции и выход продуктов достигаются при температуре 50оС. Авторы также отмечают, что скорость реакции снижаетсяв 6 раз при введении в .^-положение бензольного кольца электронодонорного заместителя.

В работе [91] представлено ^-алкилирование производных 2-тиоурацила этилиодидом при кипячении в течение 10 часов в этаноле в присутствии эквимольного количества ацетата натрия. Взаимодействием с гидразин гидратом при кипячении в этаноле был получен 4-арил-2-гидразинил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил. Обработка исходного соединения йодом в щелочной среде приводит к димеризации с образованием соответствующего дисульфидного производного (схема 6).

Схема 6

о

о

о

п

н

Н2К-ТчГН2 ■ н2о

о

В работе [106] приводится региоселективное 5-алкилирование 6-метил-2-тиоурацила с различными липофильными боковыми цепями (схема 7). Авторы разработали новую методику алкилирования с высокими выходами без катализатора в ионных жидкостях на основе 3-метил-1-этил-имидазолия с переменными анионами. Ионные жидкости - это соли, которые остаются жидкими при температуре ниже 100°С, известны своими уникальными физическими и сольватирующими свойствами. В отличие от обычных органических растворителей, ионные жидкости обладают выдающимися свойствами благодаря своей ионной природе, низкому давлению пара и высокой сольватационной способности, тем самым улучшая проникновение лекарственных средств через физиологические барьеры, увеличивая биодоступность.

Схема 7

О^^СНз О^^СНз ^^ О^ХНз

Н1^1ЧН ^^ + Я-Вг _^ нА

п т ^

8 БН ¿-К

А = ОАс; ШТ; Р¥6; ВР4; Ж>3; С1

Я = С4Н9; С12Н25; С14Н29; С16Н33; С18Н37; СПН21; РЬСН2 Авторами работы [24] установлено, что взаимодействие 6-метил-1 и 6-(трифторметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с N

бромометилфталимидом в ДМФА в присутствии калия карбоната приводит к образованию только ^-алкилзамещенных продуктов (схема 8).

Схема 8

О Вг

N11

А*

№СН2

К ^ К2СОэ ДМФА

И. — СН3; СБ3

Аналогично получены 2-[2-(#-фталимидо)этил]тиопиримидин-4(3Н)-оны и 2-[3- (#-фталимидо)пропил]тиопиримидин-4(3Н)-оны [117].

S-алкилирование 4,6-диарил-2-алкилтиопиримидина проводили

эквимольным соотношением галогеналканов в среде NaOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 дней, затем нейтрализовали уксусной кислотой. Полученные продукты собирали фильтрованием, промывали петролейным эфиром и водой. Выход 35-74% [122].

В работе [65] синтезирован ряд новых 6-арилзамещенных производных тиоурацила, содержащих триазоло-тиадиазольный фрагмент (схема 9). Алкилирование проводили в ацетонитриле в присутствии и K2CO3 при кипячении. Целевые продукты очищали с помощью колоночной хроматографии. Выход продуктов составил 50-65%.

R2 = Н, 2-С1, 4-С1, 2,4-Cl, 2,6-Cl, 4-Ph

Авторы работы [107] осуществили S-моноалкилирование производных 2-бензилтиопиримидина замещенными бензилхлоридом и бензилбромидом в ДМФА в присутствии 1,5-кратного избытка карбоната калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-8 часов, затем нейтрализовали разбавленным раствором HCl. Образовавшийся осадок фильтровали и очищали хроматографически. Выход продуктов составил 50%-94% (схема 10).

В работе [44] в качастве алкилирующего агента использован 1,3-диметил-6-хлорурацил, реакцию 4-замещенных 5-амино-6-меркаптопиримидинов проводили в среде метанола в присутствии гидроксида калия. Выходы (5'-

Схема 9

N-N

О

аминопиримидинилтио-6')урацилов в результате 5-алкилирования составили 7082% (схема 11).

Схема 10

я,

X = С1, Вг; Я = Н, СН3; Я! = Н, С1, СООМе

Схема 11

Я1

О

N

гга.

+

Л X _ _

Я Т^ БН N О

О

X КН2 11

К-Ме КОН ^

^^ МеОН Я^К^Б^м^г

Ме

N О Ме

Я = Н, ГШ2; Я1 = 1*(Ме)2, КНСН(Ме)2, №Ше, Ме, ОМе

Авторами [133] синтезированы 5-(3-амино-2-гидроксипропил)производные взаимодействием алициклических аминов с 5-(3-хлор-2-

гидроксипропил)сульфанил]-6-(гептадек-8-ен-1-ил)пиримидин-4(1Я)-оном (выход 53%), полученным алкилированием 6-олеил-2-тиоурацила 2-хлорметилоксираном в присутствии гидрокарбоната натрия в среде этанола при комнатной температуре в течение 24 часов (схема 12).

Схема 12

О ГГ I

он

о

О

Лш _

я к^вн МаНС03

■С1 Лш

ОН

Я — С17Н33; X — СН2, NH

Разработана методика региоселективного аминоалкилирования соответствующих 5-замещенных 6-гидрокси-2-тиоурацилов #-(2-хлорэтил)-амином при кипячении в абсолютном ¡-РтОИ в течение 42 ч [70, 97]. Авторы

изучили влияние присутствия конкурирующего с тионовой группой 5-нуклеофильного центра в радикале в положении 5 пиримидинового фрагмента на региоселективность реакции и установили, что аминоалкилирование сохранило региоспецифический характер, в результате чего образовывались только продукты алкилирования по тионовой группе (схема 13).

Схема 13

О О

нм^У^-8^ ^_. + нк^у-^6

Н С1

К+К=(СН2)4; (СН2)5

В работе [31] описано региоспецифичное алкилирование 5-замещенных 6-гидрокси-2-тиоурацила #Д-диалкил-#-(2-хлорэтил)аминами в безводном ¡-РтОИ, приводящее к образованию 5-моноаминоалкилпроизводных (схема 14).

Схема 14

К1Аш *»Дн +

н

Я1 = ьРг; -СН(Ме)СН2СН2Ме; -СН2СН28Ме; Я2=Ме, Ш

5-(4-Феноксифенил)ацетамидные производные 2-тиоурацилов с выходами 63-76% получены алкилированием 5,6-дизамещенных 2-тиоурацила 2-хлоро-#-(4-феноксифенил)ацетамидом в ДМФА в присутствии карбоната калия [7] (схема

15).

В работе [109] авторы алкилировали исходный 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он соответствующими 2-хлорацетамидами в диметилформамиде (ДМФА) в присутствии карбоната калия и доказали, что в данном случае идет только 5-алкилирование, которое приводит к образованию 2-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)тиоацетамидов с выходами 68-89% (схема 16).

о

о

Я = Н, Ме, Вп, Р11-0-(СН2)2;

Я1 = Ме, н-Рг, 4-Ме-С6Н4-0-СН2, 4-Ме-С6Н4-СН2-0-СН2, (РЬ)2-СН-0-СН РЬ-0-(СН2)2-0-СН2

Схема 16

о

н

О

к,со

о

Н3С

н

N.

Я

о

Я= РЬ; 4-МеРЬ, МеОРЬ, С1РЬ, 2,5-МеРЬ, 2,5-МеОРЬ , 2,4,6-МеРЬ; 2,4,6-С1РЬ; 2-Ме,3-С1РЬ.

Авторы отмечают известный факт, что использование первичных алкилгалогенидов в качестве алкилирующих агентов приводит к образованию смеси продуктов алкилирования, состоящей из моно- и дизамещенных Б, Б,Ы1 и Б,ЫЪ [64], однако в случае использования в качестве растворителя ДМФА образуются только Б-производные, что подтверждают данные хроматографии (ТСХ, ВЭЖХ) и 1Н ЯМР-спектроскопии, что авторами объясняется экранированием атомов азота.

Авторами работы [113] была исследована реакция алкилирования 6-метил-2-тиоурацила эфирами бром- и хлоруксусной кислот, приводящая к образованию эфира 2-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-илтио)уксусной кислоты в разных условиях: в ДМФА в присутствии триэтиламина или карбоната натрия, в этаноле в присутствии этилата натрия или в водно-щелочном растворе. Наибольший выход продукта алкилирования (68%) достигался при проведении реакции в смеси этанол-вода в присутствии карбоната калия при комнатной температуре в течение 7 часов.

Исследован также аминолиз синтезированного эфира - этил-2-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-илтио)ацетата в реакциях с гидрохлоридом

метиламина, бензиламином и с аминами, содержащими фрагмент адамантана. Выходы амидов составили 30-79% [113]. Взаимодействие этил-2-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-илтио)ацетата с фениламином в кипящем этаноле приводит к замещению остатка эфира тиоуксусой кислоты и образованию 2-анилинозамещенного производного тиопиримидина (схема 17).

Схема 17

О

РЬОТЬ

О

ГШ

_ Л

Н3С N 8 СОСЖ

ГШ

н3с 3 н

о

гш

Л

Н3С' Ме

1ШЯ

О

Я = СН3; РЬСН2;

Ме

Ме

В качестве алкилирующего агента авторами [34] использован эфир 2- бром-2-метилуксусной кислоты и показано, что алкилирование 6-[арилметоксиметил]-и 6-[2-арилокси-этоксиметил]производных 2-тиоурацила в щелочной среде приводит к образованию ^-монопроизводных (схема 18).

Схема 18

о

ич н

ск

X

ВгСН(СН3)СООС2Н5

н,с

Я,

Н3С^О

О

ш

8ЛК

О

X

я,

о

Я!=Н; 4-С1, 3-С6Н50, 4-Вг, 4-С6Н5 ,4-СН3 Х=СН2; (СН2)20

Взаимодействием 6-амино-2-тиоурацила с #-(4-ацетилфенил)-2-хлорацетамидом был получен #-(4-ацетилфенил)-2-[(4-амино-6-гидроксипиримидин-2-ил)тио]ацетамид с выходом 81%. Реакцию проводили при

комнатной температуре в ацетоне в присутствии карбоната калия в качестве катализатора при перемешивании в течение 4 часов [111] (схема 19).

Схема 19

к2С03

о

il NH + ° + C1

н

С целью получения тиоурацилилуксусных кислот алкилирование производных тиоурацила монохлоруксусной кислотой проводили в водном растворе гидроксида натрия при перемешивании в течение 3 часов с последующим подкислением смеси соляной кислотой. Выход продуктов составил 73-77% [128].

В работе [123] приведено алкилирование производных 6-арил-5-циано-2-тиоурацила в тетрагидрофуране коммерчески доступными галогенпроизводными карбоновых кислот: хлоруксусной кислотой, этилхлорацетатом, аллилбромидом, диэтилброммалонатом и этилформиатом в описанных выше условиях, с образованием соответствующих Б-замещенных производных (схема 20).

Схема 20

ТГФ

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Виноградова Юлия Игоревна, 2024 год

Список литературы

1. 6-Трифторметил-2-тиоурацил и его аналоги в реакциях с (4-бромбутил)ацетатом и 2-бромацетофеноном / А. Е. Иванова, О. Г. Худина, Я. В. Бургарт [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2019.

- № 6. - С. 1190-1195. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2538-8

2. Алкилирование 6-полифторалкил-2-тиоурацилов галогеналканами / О. Г. Худина, А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт [и др.] // Журнал органической химии.

- 2019. - Т. 55, № 6. - С. 879-890. - Б01 10.1134/80514749219060077.

3. Аналоги димефосфона I. Синтез и строение некоторых арил- и ацилгидразонов димефосфона / Б. И. Бузыкин, В. Н. Набиуллин, Е. В. Миронова [и др.] // Журнал общей химии. - 2012. - Т. 82, № 10. - С. 16001618.

4. Бабушкина, А. А. Синтез и функционализация 5-алкил-6-метил-2-тиоурацилов / А. А. Бабушкина, Д. М. Егоров, К. И. Каскевич // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 11. - С. 1718-1723.001 10.31857/Б0044460Х20110116

5. Балакин, К.В. Компьютерные методы прогнозирования метаболизма физиологически активных веществ / К.В. Балакин, Я.А. Иваненков // Биомедицинская химия. - 2005. - Т. 51, № 4. - С. 384-412.

6. Буркутбаева, М.М. Влияние химических токсикантов (эндокринных дизрапторов) на обмен гормонов щитовидной железы / М.М. Буркутбаева // Международный студенческий научный вестник. - 2014.- № 4.

7. Гейсман, А.Н. Синтез 5-(4-феноксифенил)ацетамидных производных 6-замещенных 2-тиоурацилов как вероятных противовирусных агентов / А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко // Фундам. исслед. - 2015. - №2. - С. 4225-4230.

8. Гефенас, В. N(1)-, N(3)- и О-алкилирование 2-метилсульфанил-5-циано-4(3Я)-пиримидинона 4-замещенными ю-бромацетофенонами в системе

ацетонитрил-К2СОз / В. Гефенас, Ж. Станкявичюте, А. Малинаускас // ХГС. - 2009. - №11. - С. 1754-1756.

9. Еркин, А.В. Синтез производных 2-(пиразол-1-ил)пиримидина циклоконденсацией (6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил) гидразона этилацетоацетата с ароматическими альдегидами / А.В. Еркин,

B.И. Крутиков, М.А.Чубраев // ЖОХ. - 2004. - Т.74, № 3. - С. 466-471.

10.Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: (Справочник) / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. - М.: Медицина, 1977. - 240 с.

11. Изучение влияния температуры и углеводородного радикала на реакцию 6-метил-2-тиоурацила с .м-феноксибензилхлоридом / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А. Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014г. - Т.17, №13. - С. 53-55.

12.Квантово-химический анализ реакционной способности S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов / А.И. Рахимов, Е.С. Титова, Р.Г. Федунов, В.А. Бабкин // Известия ВолгГТУ. -2008. - №5. - С. 70-75.

13. Ким, Д. Г. Галогенциклизация 2-аллил(пропаргил)сульфанил- 6-аминопиримидин-4(3Д)-онов / Д. Г. Ким, К. Ю. Ошеко, Т. В. Фролова // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53, № 12. - С. 1863-1866.

14. Кинетика реакций О-натриевой соли 6-метил-2-алкил(аралкил)тиоурацила с галогенпроизводными / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А. Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. -2014. - Т.17, №15. -

C.24-26.

15.Кривовяз, А.А. Синтез ацетамидных производных пиримидина и прогноз их биологической активности / А.А. Кривовяз, В.Г. Лендел // Ученые записки Таврического национального университета В.И. Вернадского. Биология, химия. - 2011. - Т.24, №2. - С. 360-366.

16.Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2020 - 1216 с.

17.Мещерякова С.А. Взаимодействие тиетансодержащих гидразидов 2- (6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил)уксусной кислоты с N фенилмалеимидом // ЖОрХ.- 2015.- Т. 51, № 1.- С. 140-141

18.Мещерякова, С. А. взаимодействие гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты с ^арилмалеимидами / С. А. Мещерякова, А. В. Шумадалова // Башкирский химический журнал. - 2016. - Т. 23, № 4. - С. 45-48.

19.Мещерякова, С.А. Синтез новых производных тиетанилпиримидина и тиетанилимидазола / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - С. 1373-1375.

20.Миронов, А. Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств // М.: Гриф и К. - 2012. - Т. 944.

21. Модификация реакции Черняка-Айнхорна в синтезе физиологически активных производных пиримидина / Д. С. Шейкин, И. А. Новаков, М. Б. Навроцкий [и др.] // Сборник тезисов докладов Четвёртого Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике, Новый Свет, Крым, 23-26 сентября 2018 года / Под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. - Новый Свет, Крым: Издательство «Перо», 2018. - С. 195.

22.Муриити, А. К. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила ю-дибромалканами / А.К. Муриити, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2007. - Вып. 1. - С. 5-7.

23.Муриити, А.К. О взаимодействии 6-метил-2-тиоурацила с 1,2-дибромэтаном / А. К. Муриити // Фундам. исслед. - 2008. - №7. - С. 76-77.

24.Особенности протекания реакции Черняка-Айнхорна с функциональными производными 2-тиоурацила и биологические свойства полученных соединений / И. А. Новаков, Д. С. Шейкин, В. В. Чапуркин [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 3. - С. 365-370. - Б01 10.31857/Б0044460Х20030051.

25.Патент № 2279426 C1 Российская Федерация, МПК C07D 239/56. Способ получения 2-(n-(1 -адамантил)тио)-4-(1 -адамантил)окси)-6-метилпиримидина : № 2005107258/04 : заявл. 15.03.2005 : опубл. 10.07.2006 / А. И. Рахимов, Е. С. Титова ; заявитель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ), Институт химических проблем экологии (ИХПЭ).

26.Патент № 2671573 C1 Российская Федерация, МПК C07D 409/12, A61K 31/506, A61P 31/04. 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты, проявляющий противомикробную активность : № 2018131852 : заявл. 03.09.2018 : опубл. 02.11.2018 / А. В. Шумадалова, С. А. Мещерякова, В. А. Катаев, А. К. Булгаков

27.Петунина, Н.А. Болезнь Грейвса - нерешенные вопросы в лечении / Н.А. Петунина, Л.В. Трухина, Н.С. Мартиросян // Доктор.ру. - 2014. - №8. - С. 49-53.

28.Прогноз in silico токсикологических и фармакокинетических характеристик лекарственных соединений / П. М. Васильев, А. В. Голубева, А. Р. Королева [и др.] // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2023. - Т. 11, № 4. - С. 390-408. - DOI 10.30895/2312-7821-2023-11-4-390-408.

29.Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит - анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - № 1. - С. 115-119.

30.Рахимов, А.И. Синтез симметричных и несимметричных S-,O-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила / А.И. Рахимов, Е.С. Титова // Известия ВолгГТУ. - 2006. - №1. - С. 66-72.

31.Региоспецифичное S-аминоалкилирование 5-замещенных производных 6-гидрокси-2-тиоурацила в синтезе структурных аналогов изотиобарбамина /

И. А. Новаков, Д. С. Шейкин, В. В. Чапуркин [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2021. - № 5. - С. 943-948.

32.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

33. Синтез 2-(п-(1 -адамантил)метилфенилтио)-4-(п-(1 -адамантил)метилфенилокси)-6-метилпиримидина / Е.С. Титова, А.И. Рахимов, В.А, Бабкин [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, №13. - С. 18-19.

34. Синтез и антигликирующая активность новых Б-карбоксиалкильных производных 2-тиоурацила / А. А. Спасов, А. Н. Гейсман, В. А. Косолапов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 7. - С. 18-22.

- Б01 10.30906/0023-1134-2019-53-7-18-22.

35.Синтез и галогенциклизация 2-бензил(аллил)сульфанил-5-аллил-6-метилпиримидин-4(3Я)-онов / К. Ю. Петрова, Д. Г. Ким, В. В. Шарутин, Д. М. Захарова // Журнал органической химии. - 2020. - Т. 56, № 1. - С. 41-46.

- Б01 10.31857/Б051474922001005Х.

36.Синтез и дифторметилирование 2-[п-(1-адамантил)бензил]сульфанил-6-метилпиримидин-4(3Я)-она / А. И. Рахимов, Е. С. Титова, И. Ю. Каменева, Р. Н. Саклаков // Известия Волгоградского государственного технического университета. - 2011. - № 2(75). - С. 60-63.

37. Синтез и исследование противомикробной и противогрибковой активности новых биологически активных Д-фенилацетамидных производных тиетанилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2018. - Т. 13, № 3(75). - С. 66-69.

38. Синтез и противомикробная активность новых производных ацетогидразида О-тиетанилтиоурацила / С.А. Мещерякова, А.В. Шумадалова, Ю.И.

Виноградова, В.А. Катаев, А.К. Булгаков, А.А. Булгакова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2023. - Т.18, №6 (108). - С. 39-43.

39.Синтез и строение пиридиноилгидразонов димефосфона, обладающих антимикобактериальной активностью / Б.И. Бузыкин, В.Н. Набиуллин, Р.С. Гареев [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 1. - С. 36-40.

40. Синтез и фосфонилирование 5-метилтиоурацила и его производных / А. С. Скрылькова, Н. А. Носова, Д. М. Егоров [и др.] // Журнал общей химии. -2023. - Т. 93, № 6. - С. 911-918. - DOI 10.31857/S0044460X23060100

41. Синтез новых О-тиетанзамещенных ацетамидных производных 6-метил-2-тиопиримидина, обладающих антиоксидантной активностью/ Ю.И. Виноградова, С.А. Мещерякова, А.В. Шумадалова, К.А. Назмиева // Медико-фармацевтический журнал «Пульс» - 2024. - Т.26, № 2. - С. 98-103.

42. Синтез новых серосодержащих ацилпроизводных пиримидина и исследование их влияния на генерацию активных форм кислорода и процессы перекисного окисления липидов in vitro / И. Я. Фаттахова, С. А. Мещерякова, В. А. Катаев [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2016. - Т. 11, № 5(65). - С. 136-140.

43. Синтез производных 2-амино-6-метилпиримидин-4(3Я)-тиона и их стимулирующее действие на рост растений / Э. Н. Амбарцумян, А. С. Ворсканян, Л. В. Шахбазян, А. П. Енгоян // Журнал общей химии. - 2020. -Т. 90, № 2. - С. 225-235. - DOI 10.31857/S0044460X20020079.

44. Синтез, свойства и превращения производных 1,3-диметил-6-(5'-аминопиримидилтио-6')урацилов / Т.С. Сафонова, М.П. Немерюк, М.М. Лиховидова // Хим.-фарм. журн. - 2008. - Т.42, № 1. - С. 13-16.

45.Синтез, строение, противомикробная и противогрибковая активности диацилгидразинов тиетанилпиримидин-2,4(Ш,3Я)-дионового ряда / С. А. Мещерякова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2017 - Т. 20, № 1 - С. 20-25.

46.Температура плавления (0ФС.1.2.1.0011.18) // XIV Государственная Фармакопея Российской Федерации. Том 1. - Москва, 2018. - С. 570-582.

47. Температурные пределы перегонки и точка кипения (ОФС.1.2.1.0013.15) // XIV Государственная Фармакопея Российской Федерации. Том 1. - Москва, 2018. - С. 587-590.

48.Томашевский, А.А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами III. Реакции (а-хлоралкил)тииранов и эпигалогенгидринов с фенолами / А.А. Томашевский, В.В. Соколов, А.А. Потехин // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39, №2. - С. 249-257

49.Шумадалова, А.В. Синтез новых биологически активных тиетансодержащих производных тиопиримидина / А.В. Шумадалова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - Т. 12, № 4(70). - С. 59-62.

50.5-A1ky1-6-benzy1-2-(2-oxo-2-pheny1ethy1su1fany1)pyrimidin-4(3#)-ones, a series of anti-HIV-1 agents of the dihydro-a1koxy-benzy1-oxopyrimidine fami1y with pecu1iar structure-activity re1ationship ргоШе / M.B. Nawrozkij, D. Roti1i, D. Taranti-по [et a1.] // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, №15. - P. 4641-4651.

51.Abde1 Ha1im, Sh. Experimenta1 and theoretica1 study оп the regiose1ective bis- ог po1ya1ky1ation of 6-aшino-2-шercapto-3H-pyriшidin-4-one using zeo1ite nano-go1d cata1yst and a quantum hybrid computationa1 method / Sh. Abde1 Ha1im, H. M. E. Hassaneen // RSC Advances. - 2022. - Vo1. 12, No. 55. - P. 35794-35808. - DOI 10.1039/d2ra06572j.

52. Abu-Hashem, A.A. Synthesis, Antioxidant, Antituomer Activities of Some New Thiazo1opyrimidines, Pyrro1othiazo1opyrimidines and Triazo1opyrro1othiazo1opyrimidines Derivatives / A.A. Abu-Hashem, , M.M. Youssef, , H.A.R. Hussein, // J. Chin. Chem. Soc. - 2011.- Vo1. 58. - P. 41-48. https://doi.org/10.1002/iccs.201190056

53.Admet1ab: A p1atform for systematic ADMET eva1uation based on a comprehensive1y co11ected ADMET database / J. Dong, Z. J. Yao, Y. Cheng [et a1.] // Journa1 of Cheminformatics. - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 10:29. - DOI 10.1186/s 13321-018-0283-x.

54.Analgesic, anticonvulsant and anti-inflammatory activities of some synthesized benzodiazipine, triazolopyrimidine and bis-imide derivatives/ Said S.A., Amr A.E., Sabry N.M., Abdalla M.M.// Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44, № 12. -P. 4787-4792 https://doi.org/10.1016/i.eimech.2009.07.Q13

55.Aue, W.P. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance / W. P. Aue, E. Bartholdi, and R. R. Ernst. // J. Chem. Phys. - 1976. -Vol. 64, №5. - P. 2229-2246. DOI: 10.1063/1.432450

56.Bax, A. Correlation of proton and nitrogen-15 chemical shifts by multiple quantum NMR / A. Bax, R.H. Griffey, B.L. Hawkins. // J. Magn. Reson. - 1983.

- Vol. 55, №2. - P. 301-315. DOI: 10.1016/0022-2364(83)90241-X

57.Bober, K. Application of TLC for evaluation of the lipophilicity of newly synthetized esters: Betulin derivatives / K. Bober, E. B^benek, S. Boryczka // Journal of Analytical Methods in Chemistry. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1297659.

- DOI 10.1155/2019/1297659.

58.Born, G. V. R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G. V. R. Born // Nature. - 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

59.Calvenor, C.C. Reactions of ethylene sulfides and trithiocarbonates / C.C. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - P. 1050-1052.

60. Computational Investigation of Darapladib and Rilapladib Binding to Platelet Activating Factor Receptor. A Possible Mechanism of Their Involvement in Atherosclerosis/ Athanasios Papakyriakou, George M. Stamatakis & Constantinos A. Demopoulos/ International Journal of Chemistry. - 2014. - Vol. 6, № 1. - P. 50-60. doi: 10.5539/ijc.v6n1p50

61.Conjugates of amiridine and thiouracil derivatives as effective inhibitors of butyrylcholinesterase with the potential to block p-amyloid aggregation/O. G. Khudina, M. V. Grishchenko, G. F. Makhaeva [et .al]// Archiv der Pharmazie. -2024. - Vol. 357, №2. https://doi.org/10.1002/ardp.202300447

62.Daina, A. iLOGP: a simple, robust and efficient description of noctanol/water partition coefficient for drug design using the GB/SA approach. / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // J Chem Inf Model. - 2014. - Vol. 54, №12 - P.3284-3301

63.Daina, A. SwissADME: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 42717. - DOI 10.1038/srep42717.

64.Danel Bs. Pedersen EB, Nielsen C. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 2,3-dihydro-7#-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones/ Danel Bs, Pedersen EB, Nielsen C. // J Med Chem. -1998. - Vol. 41 - P. 191-198. CrossRef DOI: 10.1021/jm970443m

65.Design, synthesis and antimicrobial activities of thiouracil derivatives containing triazolo-thiadiazole as SecA inhibitors/ P. Cui, Xiaoliu L., Mengyuan Zh. [et al.] / European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 127, № 15. - P. 159165.

66.Doddrell, D.M. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer / D. M. Doddrell, D. T. Pegg, M. R. Bendall. // J. Magn. Reson. - 1982. - Vol. 48, №2. - P. 323-327. DOI: 10.1016/0022-2364(82)90286-4

67.Duffy, F. J. Computational approaches to developing short cyclic peptide modulators of protein-protein interactions / F. J. Duffy, M. Devocelle, D. C. Shields // Methods in Molecular Biology. - 2015. - Vol. 1268. - P. 241-271. -DOI 10.1007/978-1-4939-2285-7_11.

68.Edwards, M.P. Role of Physicochemical Properties and Ligand Lipophilicity Efficiency in Addressing Drug Safety Risks /M.P. Edwards, D.A. Price // Annual Reports in Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45, №1 - P. 381-391 DOI:10.1016/S0065-7743(10)45023-X..

69.Egan, W.J. Prediction of drug absorption using multivariate statistics / W.J. Egan, K.M. Merz, J.J. Baldwin // J Med Chem. - 2000. - Vol. 43, №21. - P. 3867-3877

70.Erkin, A. V. 2-[(2-Amino-6-methylpyrimidin-4-yl)sulfanyl]-#-arylacetamides: Discovery of a new class of anti-tubercular agents and prospects for their further structural modification / A. V. Erkin, E. B. Serebryakov, V. I. Krutikov // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2023. - Vol. 83. - P. 129189. -DOI 10.1016/j.bmcl.2023.129189.

71.Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F. Lombardo, B. Dominy, P.J. Feeney // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 46, №1-3 - P. 3-26. DOI: 10.1016/S0169-409X(00)00129-0.

72.Experiments for recording pure-absorption heteronuclear correlation spectra using pulsed field gradients / A.L. Davis, J. Keeler, E.D. Laue, D. Moskau // J. Magn. Reson. - 1992. - Vol. 98, №1. - P. 207-216. DOI: 10.1016/0022-2364(92)90126-R

73.Further conventions for NMR shielding and chemical shifts (IUPAC Recommendations 2008) / R. K. Harris, E. D. Becker, S. M. Cabral De Menezes et.al. // Pure Appl. Chem. - 2008. - Vol. 80, № 1. - P. 59-84. DOI: 10.1351/pac200880010059

74.Ghose, A.K. A knowledge based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases. / A.K. Ghose, V.N. Viswanadhan, J.J. Wendolski // J Comb Chem. - 1999. - Vol. 1, №1. - P. 55-68

75.Gradient selection in inverse heteronuclear correlation spectroscopy / W. Willker, D. Leibfritz, R. Kerssebaum, W. Bermel // Magn. Res. Chem. - 1993. - Vol. 31, №3. - P. 287-292. DOI: 10.1002/mrc.1260310315

76.Grandhee, S.K. Mechanism of formation of the Maillard protein cross-link pentosidine. Glucose, fructose, and ascorbate as pentosidine precursors / S. K. Grandhee, V.M. Monnier // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, №18 - P. 1164911653.

77.Hurd, R. E. Gradient-enhanced proton-detected heteronuclear multiple-quantum coherence spectroscopy / R.E. Hurd, B. K. John // J. Magn. Reson. - 1991. - Vol. 91, № 3. - P. 648-653. DOI: 10.1016/0022-2364(91)90395-A

78.In silico evaluation of some 4-(quinolin-2-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as potent V600E-BRAF inhibitors with pharmacokinetics ADMET and druglikeness predictions / A.B. Umar, A. Uzairu, G.A. Shallangwa, S. Uba // Future J. of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - Vol. 6, № 61. - P. 1-10.

79.Innovative antimicrobial substances based on uracil ^-derivatives / S. Zhao, J. Wu, S. Meshcheryakova [et al.] // Drug Development Research. - 2022. - Vol. 83, № 3. - P. 578-585. - DOI 10.1002/ddr.21886.

80.Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy / J. Jeener, B.H. Meier, P. Bachmann, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. - 1979. - Vol. 71, №11. - P. 4546-4553. DOI: 10.1063/1.438208

81.K. A. Piechowicz1, Synthesis and evaluation of 5,6-disubstituted thiopyrimidine arylaminothiazoles as inhibitors of the calcium-activated chloride channelTMEM 16A/Ano 1 // K. A. Piechowicz1, E. C. Truong1, K. M. Javed1, et.al.// J Enzyme Inhib Med Chem. - 2016. - Vol. 31, No. 6. - P. 1163-1177 DOI: 10.3109/14756366.2015.1135912

82.Lee H.W. Molecular design, synthesis, and hypoglycemic and hypolipidemic activities of novel pyrimidine derivatives having thiazolidinedione/ Lee H.W., Kim B.Y., Ahn J.B. [et.al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 40, № 9. - P. 862-874. https://doi.org/10.1016/jeimech.2005.03.019

83.Leeson, P.D. The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry/ P.D. Leeson, B.Springthorpe // Nature Reviews. Drug Discovery. - 2007. - Vol. 6, №11 - P. 881-890. DOI:10.1038/nrd2445. PMID 17971784.

84. Leo, A. Partition coefficients and their uses / A. Leo, C. Hansch, D. Elkins // Chem Rev - 1971. — Vol. 71, №6. — P. 525—616. -DOI: 10.1021/cr60274a001.

85.Lipinski, C. A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution | C.A. Lipinski // Drug Discovery Today. - 2004. - Vol. 1, №4. - P. 337-341. doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007.

86. Methimazole and propylthiouracil design as a drug for anti-graves' disease: Structural studies, Hirshfeld surface analysis, DFT calculations, molecular docking, molecular dynamics simulations, and design as a drug for anti-graves' disease/ E. I. Edache, A. Uzairu, P.A.Mamza // Journal of Molecular Structure. -2023. - Vol. 1289. - P. 135913.

87.Mohamed, M.S. Synthesis of certain pyrimidine derivatives as antimicro-bial agents and anti-inflammatory agents / M.S. Mohamed, S.M. Awad, A.I. Sayed // Molecules. - 2010. - №15. - P. 1882-1890.

88.Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates / D.F. Veber, S.R. Johnson, H.Y. Cheng [et.al.] // J Med Chem. - 2002. - Vol.45, №12. - P. 2615-2623.

89.Muegge, I. Simple selection criteria for drug-like chemical matter / I. Muegge, S.L. Heald, D. Brittelli // J Med Chem. - 2001. - Vol. 44, №12. - P. 1841-1846

90.Nagayama, K. Experimental techniques of two-dimensional correlated spectroscopy / K. Nagayama, A. Kumar, K. Wuthrich, R. R. Ernst. // J. Magn. Reson. - 1980. - Vol. 40, №2. - P. 321-334. DOI: 10.1016/0022-2364(80)90255-3

91.Naglaa F. H. Mahmoud. Synthesis of Novel Substituted Tetrahydropyrimidine Derivatives and Evaluation of Their Pharmacological and Antimicrobial Activities/ Naglaa F. H. Mahmoud, Eman A. Ghareeb/Journal of heterocyclic chemistry. - 2019. - Vol.56, №1. - P.81-91

92.New 2,4-disubstituted-2-thiopyrimidines as VEGFR-2 inhibitors: Design, synthesis, and biological evaluation / H. T. Abdel-Mohsen, H. I. El Diwani, A. S. Girgis [et al.] // Archiv der Pharmazie. - 2019. - Vol. 352, № 11. - P. 1900089. -DOI 10.1002/ardp.201900089.

93.P. Crepaldi. 6-Amino-2-mercapto-3#-pyrimidin-4-one derivatives as new candidates for the antagonism at the P2Y12 receptors/P. Crepaldi, B. Cacciari, M.-C. Bonache, et. al.//Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17№ 1. - P. 4612-4621 DOI:10.1016/j.bmc.2009.04.061

94.Pharmacophore modeling, 3D-QSAR, docking and ADME prediction of quinazoline based EGFR inhibitors / G. Verma, M. F. Khan, W. Akhtar [et al.] // Arabian Journal of Chemistry. - 2019. - Vol. 12, No. 8. - P. 4815-4839. - DOI 10.1016/j.arabjc.2016.09.019. .

95.Physiochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes / J.D. Hughes, J. Blagg, D.A. Price [et.al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol.18, № 17, - P. 4872-4875. doi:10.1016/j.bmcl.2008.07.071.

96.Pires, D. E. V. pkCSM: Predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures / D. E. V. Pires, T. L. Blundell, D. B. Ascher // Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 58, № 9. - P. 40664072. - DOI 10.1021/acs.jmedchem.5b00104.

97.Pyrimidine thioethers: A novel class of antidepressant agents, endowed with anxiolytic, performance enhancing and nootropic activity / R. Fioravanti, E. Proia, I. N. Tyurenkov [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. -2023. - Vol. 245, № 2. - P. 114902. - DOI 10.1016/j.ejmech.2022.114902.

98. Rapid assessment of a novel series of selective CB(2) agonists using parallel synthesis protocols: A Lipophilic Efficiency (LipE) analysis / T. Ryckmans , M.P. Edwards, V.A.Horne [et.al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2009. - Vol. 19. №15 - P. 4406-4409 DQI:10.1016/i.bmcl.2009.05.062.

99.Rizk, S. A. Synthesis, spectroscopic characterization and computational chemical study of 5-cyano-2-thiouracil derivatives as potential antimicrobial agents / S. A. Rizk, A. M. El-Naggar, A. A. El-Badawy // Journal of Molecular Structure. -2018. - Vol. 1155. - P. 720-733. - DOI 10.1016/j.molstruc.2017.11.066.

100. Robustness of Biological Activity Spectra Predicting by Computer Program PASS for Noncongeneric Sets of Chemical Compounds / V. V. Poroikov, D. A. Filimonov, Yu. V. Borodina [et al.] // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 2000. - Vol. 40, № 6. - P. 1349-1355. -DOI 10.1021/ci000383k.

101. Selby, T. P. Syntensis of Novel Dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidinone Derivatives / T. P. Selby, B. K. Smith // J. Heterocycl. Chem. - 1989. - №26. - P. 1237-1240.

102. Shiryaev, A. K. Synthesis of 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidines / A. K. Shiryaev, N. S. Baranovskaya, M. S. Eremin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - Vol. 48, No. 10. - P. 1550-1554. - DOI 10.1007/s10593-013-1172-x.

103. Sidhoum, M. A. 4-Aminopyrimidine libraries from the Ugi-Smiles reaction of thiouracil / M. A. Sidhoum, L. El Kaim, L. Grimaud // Tetrahedron. - 2018. -Vol. 74, No. 38. - P. 5222-5231. - DOI 10.1016/j.tet.2018.04.058

104. Simple method of calculating octanol/water partition coefficient / L. Moriguchi, S. Hirono, Q. Liu [et.al.] // Chem Pharm Bull. - 1992. - Vol. 40, №1

- P. 127-130.

105. Structure Activity Relationship of 4-Amino-2-thiopyrimidine Derivatives as Platelet Aggregation Inhibitors/ B. Cacciaria , P. Crepaldia, Chun Yan Chengc [et. al.] //Med Chem. - 2019. - Vol. 15, № 8. - P. 863-872 doi:10.2174/1573406415666190208124534

106. Studies on solubility and S-alkylation of 2-thiouracil in ionic liquids / S. T. Nestor, A. N. Hawkins, X. Xhani [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2018.

- Vol. 265. - P. 463-467. - DOI 10.1016/j.molliq.2018.06.026.

107. Study of the influence of N-alkylation of 2-benzylthiopyrimidines on the growth of two bacteria of medical interest / Armand Patrick Achi, Doumadé Zon, Adéyolé Timotou [et al.] // GSC Advanced Research and Reviews. - 2022. - Vol. 12, № 3. - P. 018-025. - DOI 10.30574/gscarr.2022.12.3.0230.

108. Synthesis and anticonvulsant activity of 6-methyl-2-((2-oxo-2-arylethyl)thio)pyrimidin-4(3#)-one derivatives and products of their cyclization/ H.I.Severina, O.O. Skupa, N. Voloshchuk, M. Suleiman // Pharmacia - 2019. -Vol. 66, № 3. - P. 141-146. DOI 10.3 897/pharmacia. 66.e38137

109. Synthesis and anticonvulsant activity of 6-methyl-2-thioxo-2, 3-dihydropyrimidin-4(1#)-one acetamides/H.I. Severina, O.O. Skupa, et al. / Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2019. - Vol.9, №2. - P.12-19./ DOI: 10.7324/JAPS.2019.90202

110. Synthesis and biological activity of 2-[6-methyl-4-(thietan-3-yloxy)pyrimidin-2-ylthio]acetohydrazide derivatives / S. Meshcheryakova, A. Shumadalova, O. Beylerli, I. Gareev // ADMET and DMPK. - 2021. - Vol. 9, № 2. - P. 167-176. - DOI 10. 5599/admet. 941.

111. Synthesis and biological evaluation of some heterocyclic scaffolds based on the multifunctional N-(4-acetylphenyl)-2-chloroacetamide / E. Abdel-Latif, M. M. Fahad, A. El-Demerdash, M. A. Ismail // Journal of Heterocyclic Chemistry. -2020. - Vol. 57, № 8. - P. 3071-3081.

112. Synthesis and Novel Bioactivities of Substituted 6-Propylthiouracils/ S.Prachayasittikul, N. Sornsongkhram, R. Pingaew, S. Techatanachai// European Journal of Scientific Research. - 2009. - №36. - C. 236-245.

113. Synthesis of 2-[(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetamides/ A. K. Shiryaeva, A. M. Gulyaevaa, V. A. Shiryaeva, U. M. Aristovaa / Russian Journal of Organic Chemistry. - 2023. - T. 59, № 4. - C. 738-742.

114. Synthesis of 2-[(®-phthalimidoalkyl)sulfanyl]- pyrimidin-4(3H)-ones, their cytotoxicity and in vitro activity against HIV-1/2/ I. A. Novakov, D. S. Sheikin et al.// Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2020. - Vol.56, №1. - P.67-72. DOI 10.1007/s10593-020-02624-5

115. Synthesis of 5#-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives from 6-methyl-2-thiouracil and 1-acyl-2-bromoacetylenes. X-ray structural study of 3-benzoyl-7-methyl-5#-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one / V. N. Elokhina, A. S.

Nakhmanovich, Z. V. Stepanova [et al.] // Russian Chemical Bulletin. - 1996. -Vol. 45, № 9. - P. 2189-2191. - DOI 10.1007/BF01430737.

116. Synthesis of New 3-Heteroarylindoles as Potential Anticancer Agents/ Abdelhamid A.O, Gomha S.M., Abdelriheem N.A., Kandeel, S.M. // Molecules. - 2016. - Vol. 21, № 7. - P. 929. https://doi.org/10.3390/molecules21070929

117. Synthesis of novel 2-(substituted amino)alkylthiopyrimidin-4(3#)-ones as potential antimicrobial agents / M.I. Attia, A.A. El-Emam, A.A. Al-Turkistani [et al.] // Molecules. - 2014. - №19. - P. 279-290.

118. Synthesis of novel pyrazole and pyrimidine derivatives bearing sulfonamide moiety as antitumor and radiosensitizing agents / M.M. Ghorab, F.A. Ragab, H.I. Heiba [et al.] // Med. Chem. Res. - 2012. - V.21. №7. - P. 13761383.

119. Synthesis, antibacterial activities and molecular docking study of thiouracil derivatives containing oxadiazole moiety/Peng-Lei Cui, Di Zhang,Xiu-Min Guo [et. al.] // An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry. - 2021. - Vol. 51, № 11. - P. 1754-1762. https://doi.org/10.1080/00397911.2021.1904990

120. Synthesis, anti-inflammatory and ulcerogenicity studies of some substituted pyrimido[1,6-a]azepine derivatives/ El-Sayed N.A., Awadallah F.M., Ibrahim N.A., El-Saadi, M.T.// Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - P. 3147-3154. https://doi.org/10.1016/i.eimech.2010.04.005

121. Synthesis, characterization and docking study of novel pyrimidine derivatives as anticancer agents / M. M. T. El-Saidi, A. A. El-Sayed, N. R. Mohamed [et al.] // Indonesian Journal of Chemistry. - 2020. - Vol. 20, № 5. - P. 1163-1177. - DOI 10.22146/ijc.50582.

122. Synthesis, characterization and evaluation of thiopyrimidine derivatives as possible antimicrobial agents // Indian Journal of Chemistry. - 2022. - Vol. 61, No. 3. - DOI 10.56042/ijc.v61i3.61719.

123. Synthesis, characterization and molecular docking studies of thiouracil derivatives as potent thymidylate synthase inhibitors and potential anticancer

agents / A. M. El-Naggar, M. M. Abou-El-regal, S. A. El-Metwally [et al.] // Molecular Diversity. - 2017. - Vol. 21, № 4. - P. 967-983. - DOI 10.1007/s11030-017-9776-1

124. Synthesis, docking study, and pharmacological evaluation of S-acetamide derivatives of 4,6-dimethyl-2-thiopyrimidine as anticonvulsant agents / H. I. Severina, V. A. Georgiyants, O. O. Skupa, N. I. Voloshchuk // Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2020. - Vol. 10, № 7. - P. 1-8. - DOI 10.7324/JAPS.2020.10701.

125. Tetko, I.V. Prediction of Log P with property-based methods / I.V. Tetko, G.I. Poda // Molecular drug properties: measurement and prediction. - 2008. -Vol. 40. №1 - P. 381-406

126. The challenge of peptide nucleic acid synthesis/ K. P. Nandhini ab, Danah Al Shaer, Fernando Albericio, Beatriz G. de la Torre//Chem. Soc. Rev. - 2023. -Vol. 52, № 7. - P. 2764-2789.

127. The log P Parameter as a Molecular Descriptor in the Computer-aided Drug Design - an Overview / J. Kujawski, H. Popielarska, A. Myka et.al. // Computational methods in science and technology. - 2012. - Vol. 18. №2 - P. 81-88.

128. The potential antiviral activity of a novel pyrimidine derivative against Herpes Simplex Virus type-1 (HSV-1)/ Saif M. Hassan, Ashwaq Najemaldeen, Abbas al-Jaf, Yasmeen Ali Hussien /Sys Rev Pharm. - 2020. - Vol. 11, № 2. - P. 795-806.

129. Wagner, R. Gradient-Selected NOESY - A Fourfold Reduction of the Measurement Time for the NOESY Experiment / R. Wagner, S. Berger // J. Magn. Reson. A. - 1996. - Vol. 123, №1. - P. 119-221. DOI: 10.1006/jmra.1996.0222

130. Walaa S. El-serwy. Molecular Docking Study of Newly Synthesized Thiopyrimidines as Antimicrobial Agents Targeting DNA Gyrase Enzyme/

Walaa S. El-serwy, Hanaa S. Mohamed, Weam S. El-serwy [et al.] /Journal of heterocyclic chemistry. - 2019. - Vol. 56, № 7. - P. 2027-2035.

131. Wang, Y., Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives containing a Schiff base moiety as potential antiviral agents/ Wang, Y., Xu, F., Zhu, Y.[et.al.]// Bioorg. Med. Chem.Lett. - 2018. - Vol. 28, № 17. - P. 2979-2984. https://doi.org/10.1016/i.bmcl.2018.06.049

132. Wildman, S.A. Prediction of physicochemical parameters by atomic contributions / S. A.Wildman, G.M. Crippen // J Chem Inf Comput Sci. - 1999. Vol. 39, №5 - P. 868-873

133. Yakout, El. S. M. A. Bioactive Small Molecules Having a Fatty Residue. Part VI: Synthesis, Cytotoxicity Evaluation, and Molecular Docking Studies of New Pyrimidine Derivatives as Antitumor Agents / El. S. M. A. Yakout, H. A. A. El. Salam, G. A. M. Nawwar // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2020. -Vol. 56, № 12. - P. 2212-2221. - DOI 10.1134/s107042802012026x.

ПРИЛОЖЕНИЯ

«УТВЕРЖДАЮ»

Проректор по учебной работе

результатов кандидатской диссертации Виноградовой Юлии Игоревны на тему: «Синтез, свойства, биологическая активность амидо- и гидразононроизводных 0-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина» по специальности 3.2.4 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную и научную работу кафедры фармации Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской

Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармации: заведующего кафедрой, д.фарм.н., профессора В.А. Катаева, профессора, д.фарм.н. Г.М. Латыповой, доцента, к.фарм.н. Г.В. Аюповой подтверждает, что полученные в ходе работы над кандидатской диссертацией Виноградовой Юлией Игоревной результаты: препаративные методы синтеза, спектральные характеристики, строение новых амидо- и гидразонопроизводных 0-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина и результаты их биологических испытаний используются в учебном процессе кафедры в разделе: «Получение лекарственных средств природного и синтетического происхождения. Основы медицинской химии». Использование указанных результатов способствует расширению теоретических знаний о свойствах гетероциклических соединений, методах фармацевтического анализа и позволяет повысить качество преподавания и уровень подготовки специалистов с фармацевтическим образованием (магистров, ординаторов, обучающихся по программам

ДПО).

В.А. Катаев

Члены комиссии: Профессор кафедры фармац д.фарм.н., доцент

М. Латыпова

Доцент кафедры фармации,

Г.В. Аюпова

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский унйвшёй&9 здравоохранения Российской Федерации, 450008, Респуб»шса,]^Е№#й^ Ленина, д.З, тел. [phone], ЬазЬзти^^ЗРЙЙ^д-и

министерства :тан, г. Уфа, ул.

«УТВЕРЖДАЮ»

И.о. проректора по научной ^'Г^№ад,еждународпой деятельности

БГМУ Минздрава России ^в^4|цицинских наук, профессор ¡^^ М.Ф. Кабирова

W^ÄiikU 2°ii г.

AKT ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Виноградовой Юлии Игоревны на тему: «Синтез, свойства, биологическая активность амидо- и гидразонопроизводных 0-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина» по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную и научно-исследовательскую работу кафедры общей химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей химии: председателя -заведующего кафедрой общей химии, д.фарм.н., профессора С.А. Мещеряковой, членов комиссии - доцента кафедры общей химии, к.фарм.н., A.B. Шумадаловой, доцента кафедры общей химии, к.х.н. Д.А. Мунасиповой подтверждает, что разработанные в процессе выполнения диссертационной работы Виноградовой Юлией Игоревной препаративные методы синтеза новых амидо- и гидразонопроизводных 0-(тиетан-3-ил)-2-гиопиримидина, полученные результаты интерпретации их ЯМР спектров, ИК спектров, и результаты скрининга биологической активности используются в учебном процессе при проведении практических занятий и научно-исследовательских работ со студентами 1-2 курсов, обучающимися по специальности 33.05.01 «Фармация», по дисциплинам по выбору «Теоретические основы методов исследования строения химических соединений» и «Синтетические и природные биологически активные соединения». Внедренные результаты способствуют повышению качества преподавания и уровня подготовки студентов.

Председатель комиссии: Заведующий кафедрой общей химии, д.фарм.н., профессор

Члены комиссии: Доцент кафедры общей химии, к.фарм.н., доцент Доцент кафедры общей химии, к.х.н., доцент

( * ■■

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный 'мед . здравоохранения Российской Федерации, 45000$,Pfi.i.

Ленина, д.З, тел. [phone]'"

-.ГГ'ь.: -*:Л . , Л.

ОЛ. Мещерякова

A.B. Шумадалова Д.А. Мунасипова

:тет» Министерства тостан, г. Уфа, ул.

'>-. - * и h у 4 i ■

«УТВЕРЖДАЮ»

И.о. проректора по научной

н н ¿^;МЪкду народной деятельности

/ ВО БГМУ Минздрава России к

медицинских наук, профессор

_М.Ф. Кабирова 20 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Виноградовой Юлии Игоревны на тему: «Синтез, свойства, биологическая активность амидо- и гидразонопроизводных 0-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина» по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармакологии: председателя -заведующего кафедрой, д.м.н., доцента A.B. Самородова, членов комиссии - профессора кафедры, д.м.н., профессора ИЛ. Никитиной, доцента кафедры, к.м.н. Ю.А. Богдановой подтверждает использование результатов, полученных Виноградовой Юлией Игоревной в ходе работы над кандидатской диссертацией на тему «Синтез, свойства, биологическая активность амидо- и гидразонопроизводных 0-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина», в научных исследованиях кафедры в области поиска новых биологически активных веществ с антиоксидантной, антикоагуляционной и антиагрегационной активностью. Среди исследованных амидо- и гидразонопроизводных 0-(тиетан-3-ил)-2-тиопиримидина выявлены соединения, обладающие антиоксидантной, антикоагуляционной и антиагрегационной активностью. Перспективными для углубленного изучения фармаколог ических свойств являются: А^-бутил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацегамид, А^'-пиридин-4-илметилен-2-[6-метил-4-(тистан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид, 2-бромо-1 -(4-бромофенил)этилиден-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид.

Председатель комиссии: Заведующий кафедрой фармакологии, д.м.н., доцент

Члены комиссии: Профессор кафедры фармакологии, д.фарм.н., профессор Доцент кафедры фармакологии, к.фарм.н.

A.B. Самородов

Ю.Г. Афанасьева

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный мед здравоохранения Российской Федерации, 450008, Ленина, д.З, тел. 8(347)2-'

Старцева

ЬщМ jgSfrl

ЩшефЁяШ» Министерства '*—" ЖЙ^ор'тостан, г. Уфа, ул.

i- о »*