Синтез, свойства и биологическая активность 5-аминопроизводных 3-бром-4-нитро-1-(тиетанил-3)-1Н-пиразолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шепилова Светлана Олеговна

• Шепилова Светлана Олеговна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Шепилова Светлана Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 3,5-ГАЛОГЕН-4-НИТРОПИРАЗОЛОВ (литературный обзор)

1.1 Синтез 3,5-галоген-4-нитропиразолов 13 1.1.1Реакции нитрования 3,5-галогенпиразолов 14 1.1.2 Реакции галогенирования 4-нитропиразолов

1.2 Реакции 3,5-галоген-4-нитропиразолов

1.2.1. Реакции по положению N 3,5-галоген-4-нитропиразолов

1.2.2. Реакции по положениям ^ и С3 3,5-галоген-4-нитропиразолов

1.2.3. Реакции восстановления 3,5-галоген-4-нитропиразолов

1.3 Практическая значимость производных 3,5-галоген-4-нитропиразола

1.4 Выводы по главе 1 44 ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АМИНОЗАМЕ ЩЕННЫХ 3-БРОМ-4-НИТРОПИРАЗОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕТАНОВЫЙ, ТИЕТАН-1-ОКСИДНЫЙ И ТИЕТАН-1,1-ДИОКСИДНЫЙ ЦИКЛЫ

2.1 Синтез исходных соединений

2.2 Реакции 4-нитропиразолов с 2-хлорметилтиираном. Синтез 4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов

2.3 Реакции ^тиетансодержащих 4-нитропиразолов

2.3.1 Реакции окисления 4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов

2.3.2 Синтез 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов

2.3.3 Синтез 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1Я-пиразолов

2.3.4 Синтез 5-аминозамещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Я-пиразолов

2.3.5 Синтез 5-аминозамещенных NH-3-бром-4-нитропиразолов 85 2.3.6. Синтез 3-аминозамещенных 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-

1Я-пиразолов

2.4 Выводы по главе

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 5-АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 3-БРОМ-4-НИТРО-Ш-ПИРАЗОЛОВ

3.1 Прогноз токсичности и «подобия лекарству» в программах Swiss ADME и Data warrior

3.2 Определение параметров острой токсичности

3.3 Анализ результатов исследования биологической активности

3.3.1 Антиагрегантная и антикоагулянтная активности

3.3.2 Антиоксидантная активность

3.3.3 Антидепрессивная активность

3.3.4 Прогноз биологической активности в программе PASS online

3.4 Выводы к главе 3 144 ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.1.1 Реактивы, оборудование, методы

4.1.2 Методики синтеза и физико-химические характеристики 3,5-дибром-4-нитро-1-(тииран-2-илметил)-1Я-пиразола, 6-бром-2-[(3,5-дибром-4-нитро-1Я-пиразол-1 -ил)-метил]-7-нитро-2,3-дигидропиразоло [5,1 -¿]тиазола и тиетансодержащих 4-нитропиразолов

4.1.3 Методики синтеза и физико-химические характеристики 1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитропиразолов

4.1.4 Методики синтеза и физико-химические характеристики 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов

4.1.5 Методики синтеза и физико-химические характеристики 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(1 -оксотиетан-3 -ил)- 1Я-пиразолов

4.1.6 Методики синтеза и физико-химические характеристики 5-аминозамещенных 3-бром-1-(1,1 - диоксотиетан-3-ил)-4-нитро- 1Я-пиразолов

4.1.7 Методики синтеза и физико-химические характеристики

аминозамещенных МН-3-бром-4-нитропиразолов

4.1.8 Методики синтеза и физико-химические характеристики 3-амино-

замещенных 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро- 1Я-пиразолов

4.2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.2.1 Методика определения антиагрегантной активности

4.2.2 Методика определения антикоагулянтной активности

4.2.3 Методика определения антиоксидантной активности

4.2.4 Методика определения антидепрессивной активности

4.2.5 Методика определения острой токсичности

4.2.6. Статистическая обработка результатов исследований биологической активности

4.2.7. Методы компьютерного прогнозирования физико-химических свойств и биологической активности синтезированных соединений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-аминопроизводных 3-бром-4-нитро-1-(тиетанил-3)-1Н-пиразолов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. На сегодняшний день приоритетной задачей государственной программы «Фарма 2030» является получение новых отечественных фармакологически активных соединений для лечения социально значимых заболеваний [1]. Ключевым этапом в разработке лекарственных средств является поиск биологически активных молекул, выявление закономерности между строением и биологическими свойствами соединений, обладающих достаточной эффективностью и минимальной токсичностью.

Соединения гетероциклической природы занимают лидирующее положение среди существующих лекарственных препаратов. Важнейшими представителями гетероциклических соединений являются производные пиразола (апиксабан, целекоксиб, залеплон, кризотиниб, тенелиглиптин и др.), которые широко применяются в качестве антикоагулянтов [2], противовоспалительных [3], снотворных [4], противоопухолевых [5] и антидиабетических [6] лекарственных средств.

Перспективным направлением создания новых, потенциально биоактивных производных азолов считается введение в их структуру тиетанового цикла. На кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии БГМУ проводятся исследования по синтезу и поиску биологически активных соединений среди тиетанилазолов. На сегодняшний день известно, что производные тиетансодержащих триазолов, имидазолов и ксантинов проявляют антидепрессивную [7-17] антиагрегантную и антикоагулянтную [18-22], антиоксидантную [23], иммунотропную [24] активности. Необходимо отметить, что в литературе отсутствуют сведения об исследовании реакций пиразолов с 2-хлорметилтиираном и получении тиетан- и 1-оксотиетансодержащих производных пиразола, которые являются перспективными для изучения химических и фармакологических свойств.

Таким образом, исследование реакций производных пиразола с 2-хлорметилтиираном, разработка на их основе методов синтеза новых,

потенциально биологически активных соединений, а также изучение их химических и биологических свойств является актуальным.

Степень разработанности темы исследования. Анализ литературных данных показывает, что производные пиразола являются важными источниками получения новых биологически активных соединений [25]. На сегодняшний день в литературе описаны способы получения производных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиразолов [26-28] реакциями замещенных пиразолов с 3-галоген-1,1-диоксотиетанами. Среди синтезированных производных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиразолов описаны соединения, обладающие противоопухолевой активностью и применяющиеся для лечения эндометриоза и в качестве блокаторов кальциевых каналов [26-28], а также использующиеся в медицинской и сельскохозяйственной практике [25, 29, 30]. Однако полный синтетический и фармакологический потенциал тиетансодержащих пиразолов и их производных до настоящего времени раскрыт не был, и число работ по данной теме очень ограничено.

Цель исследования. Разработка методов синтеза, исследование физико-химических свойств и биологической активности 5-аминопроизводных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)- 1Я-пиразолов.

Задачи исследования.

1. Исследование реакций производных 3,5-замещенных и незамещенных 4-нитропиразолов с 2-хлорметилтиираном. Определение условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки. Разработка методов синтеза 4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я- пиразолов.

2. Исследование реакций окисления 3,5-замещенных и незамещенных 4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов. Разработка методов синтеза 3,5-замещенных 1-(1 -оксотиетан-3-ил)- и 1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Я-пиразолов.

3. Исследование реакций 3,5-дибром-4-нитропиразолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с алифатическими, гетероциклическими и ароматическими аминами. Разработка методов синтеза 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитропиразолов,

содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

4. Исследование реакций 5-аминозамещеных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Я-пиразолов с этилатом натрия. Синтез 5-аминозамещенных NH-3-бром-4-нитропиразолов.

5. Исследование реакций диоксотиетанилирования 5-аминозамещенных NH-3-бром-4-нитропиразолов. Разработка методов синтеза 3-аминозамещенных 5-бром-1-(1,1 - диоксотиетан-3-ил)-4-нитро- 1Я-пиразолов.

6. Установление строения, изучение спектральных характеристик и других физико-химических свойств, впервые синтезированных соединений.

7. Расчет физико-химических характеристик, токсических рисков и прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерных программ SwissADME, DataWarrior, PASS Online, Gusar Online.

8. Оценка результатов исследования биологической активности впервые синтезированных соединений с целью отбора перспективных молекул.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции алкилирования 4-нитропиразола и 3,5-дибром-4-нитропиразола 2-хлорметилтиираном. Установлены некоторые закономерности, определяющие направление реакций и структуру конечных продуктов. Реакция 3,5-дибром-4-нитропиразола с 2-хлорметилтиираном идет в среде полярных апротонных растворителей с образованием 3,5-дибром-4-нитро-1-(тииран-2-илметил)-1Я-пиразола и 6-бром-2-[(3,5-дибром-4-нитро-1Я-пиразол-1-ил)метил]-7-нитро-2,3-дигидропиразо-ло[5Д-¿]тиазола. В воде образуются продукты тииран-тиетановой перегруппировки - 4-нитро-1-(тиетан-3-ил)- 1Я-пиразолы.

Исследованы реакции окисления производных 4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразола пероксидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты. Установлено, что в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются производные 4-нитро-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Я-пиразола.

Впервые исследованы реакции 3,5-дибром-4-нитропиразолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с аминами, которые приводят к образованию неизвестных ранее 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитропиразолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

На основании данных ЯМР-спектроскопии установлено, что синтезированные 4-нитро-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1Н-пиразолы образуются в виде 2 диастереомеров, преобладающим является транс-изомер.

Установлено, что при взаимодействии 5-аминозамещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Н-пиразолов с этилатом натрия протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла и образуются 5-аминозамещенные КИ-3-бром-4-нитропиразолы.

Показана возможность получения 3-аминозамещенных 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Н-пиразолов реакцией диоксотиетанилирования 5-аминозамещенных МН-3-бром-4-нитропиразолов 3,5-дибром-1-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолом в присутствии трет-бутилата натрия.

Впервые синтезировано 72 соединения, среди которых обнаружены вещества с антиагрегантной, антикоагулянтной, антиоксидантной и антидепрессивной активностями. Структура синтезированных соединений установлена на основании ИК-, ЯМР 1Н, 13С, 15К- и масс-спектров.

Научная новизна подтверждена заявкой на регистрацию патента РФ № RU 2801039С1 «5-Аминозамещенные тиетансодержащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью». Опубл. 01.08.2023. Бюл. № 22.

Теоретическая и практическая значимость. Разработаны методики синтеза соединений: 3,5-дибром-4-нитро-1-(тииран-2-илметил)-1Я-пиразола; 6-бром-2-[(3,5-дибром-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил]-7-нитро-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь]тиазола; 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-, 3,5-дибром-1-(1 -оксотиетан-3-ил)- и 3,5-дибром-1-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-4-нитро- 1Н-пиразолов и их 5-аминозамещенных; 5-аминозамещенных МН-3-бром-4-

нитропиразолов; 3 -аминозамещенных 5-бром-1-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Я-пиразолов.

Из 72 не описанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли 47 соединений на наличие антикоагулянтной и антиагрегантной активностей, 37 соединений на наличие антиоксидантной активности, а также 19 соединений на наличие антидепрессивной активности.

Среди синтезированных соединений выявлены перспективные для дальнейшего углубленного изучения: 1-[3-бром-4-нитро-1Я-пиразол-5-ил]метилпиперазин (72), проявляющий антиагрегантную активность; 3-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)- 1Я-пиразол-5-ил]пиперазин (27), 1-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)- 1Я-пиразол-5-ил]-4-метилпиперазин (28), 3-бром-1 -(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-Ы-фенил-1Я-пиразол-5-амин (53) и 3-бром-4-нитро-К-фенил-1Я-пиразол-5-амин (67), проявляющие антидепрессивно-подобную активность.

Методология и методы исследования. При проведении исследования методологическую основу составили работы отечественных и зарубежных авторов в области синтеза и изучения биологической активности тиетансодержащих гетероциклов. Строение и чистота синтезированных соединений установлены с помощью тонкослойной хроматографии, ВЭЖХ, температуры плавления, спектральных методов анализа: ИК-спектроскопии, УФ-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии, ГХ/МС-спектроскопии. Вероятность наличия биологической активности, токсических рисков и расчет физико-химических свойств определена с помощью программ SwissADME, DataWarrior, PASS Online, Gusar Online. Фармакологическая активность исследована согласно «Руководству по проведению фармакологических исследований лекарственных средств». Обработка результатов поводилась с помощью программы Statistica.

Положения, выносимые на защиту. 1. Разработанные методы синтеза 3,5-дибром-4-нитро-1-(тииран-2-илметил)-1Я-пиразола, 6-бром-2- [(3,5-дибром-4-нитро- 1Я-пиразол-1 -ил) метил]-7-

нитро-2,3 - дигидропиразоло [5,1 -¿]тиазола и 4-нитро-1 -(тиетан-3 -ил)-1Н-пиразолов.

2. Разработанные методы синтеза производных 1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 1 -(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Н-пиразолов.

3. Разработанные методы синтеза 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитропиразолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

4. Разработанные методы синтеза 5-аминозамещенных МН-3-бром-4-нитропиразолов.

5. Разработанные методы синтеза 3-аминозамещенных 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-1Я-пиразолов.

6. Структуры синтезированых соединений, установленные на основании спектральных исследований и других физико-химических свойств.

7. Результаты расчета физико-химических характеристик, токсических рисков и прогноза биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерных программ SwissADME, DataWarrior, PASS Online, Gusar Online.

8. Результаты анализа биологической активности впервые синтезированных соединений с целью отбора перспективных молекул.

Степень достоверности. Достоверность результатов исследования обеспечивалась использованием современных физико-химических методов анализа для установления структуры (спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, ИК и ГХ/МС-спектрометрия), а также биологических методов исследования. Результаты исследований фармакологической активности статистически обработаны.

Апробация результатов работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на III, IV, V всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород - и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2018, 2020, 2021); на всероссийской научной конференции «Марковниковские чтения: органическая химия - от Марковникова до наших дней» (Москва: МГУ имени М. В. Ломоносова, 2020); на международной научной

конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Шымкент, Республика Казахстан, 2020); на весенней школе-конференции ХимРар по медицинской химии «МедХимРар-21» (Москва, 2021); на VI всероссийской (заочной) молодежной конференции «Достижения молодых ученых: химические науки» (Уфа, 2021); на 5-ой Российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 2021); на 86-й, 87-ой всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2021, 2022); на международной научно-практической конференции «Современные тенденции развития фармацевтической науки и образования», посвященной 30-летию Независимости Казахстана и 40-летию со дня образования кафедры фармацевтической и токсикологической химии Южно-Казахстанской медицинской академии (Шымкент, Республика Казахстан, 2021); на II межвузовской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 50-летию кафедры фармацевтического образования Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2021); на 8-й международной научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Актуальные вопросы разработки и исследования новых лекарственных средств» (Воронеж, 2022); на IX международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Шымкент, Республика Казахстан, 2022); на Международной Научно-практической конференции «Педиатрия и фармация XXI века: Проблемы и их решения» (Самарканд, 2022).

Внедрение результатов исследования. Представленные в работе методы синтеза новых 5-аминопроизводных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии и в центральной научно-исследовательской

лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, что подтверждено соответствующими актами внедрения.

Личный вклад автора заключается в том, что автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора как на этапах постановки задач и разработки теоретических подходов к их выполнению, так и при получении экспериментального материала (проведении синтезов, доказательстве структуры соединений) и анализе полученных результатов.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

Соответствие паспорту специальности. Диссертация соответствует формуле специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия, пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертации изложено в 21 публикации, из которых 4 статьи в журналах Перечня ВАК РФ, из них 3 статьи в журналах базы данных Scopus и Патент РФ № RU 2801039С1.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов исследований, экспериментальной части, оценки биологической активности, заключения, списка литературы и приложения. Диссертационная работа изложена на 217 страницах, содержит 62 схемы, 45 рисунков, 17 таблиц. Список литературы включает 168 работ, из которых 70 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 3,5-ГАЛОГЕН-4-НИТРОПИРАЗОЛОВ

(литературный обзор)

Одной из важнейших задач фармацевтической химии является разработка методов синтеза биологически активных веществ, в том числе гетероциклических соединений. В последнее время возрос интерес к изучению химических и биологических свойств соединений, структура которых включает фрагмент пиразола.

В 1883 году немецкий химик Людвиг Кнорр обнаружил жаропонижающее действие производного пиразола (2,3-диметил-1-фенил-3-пиразолин-5-она) и назвал его антипирином [31]. Первый природный пиразол - 1-пиразолилаланин выделен в 1959 году из семян арбуза [32]. Кроме того, пиразольное кольцо содержится в структуре таких известных препаратов, как целекоксиб, силденафил, апиксабан, гранисетрон, риоцигуат, залеплон и других [33, 34].

Пиразол и его производные обладают многими видами фармакологической активности: антимикробной, противовоспалительной, жаропонижающей, противоопухолевой, противовирусной, анальгетической, фунгистатической и гипогликемической [35, 36]. Количество публикаций, связанных с разработкой и получением новых производных пиразола, продолжает ежегодно увеличиваться.

3,5-Галоген-4-нитропиразолы представляют собой перспективный строительный блок, открывающий большие синтетические возможности для модификации практически всех положений пиразольного цикла и для получения новых биологически активных веществ.

В данном обзоре обобщены сведения по методам получения и свойствам 3,5-галоген-4-нитропиразолов.

1.1 Синтез 3,5-галоген-4-нитропиразолов

Методы синтеза 3,5-галоген-4-нитропиразолов можно разделить на две группы: первая — введение нитрогруппы в 4-положение 3,5-галогенпиразолов; вторая — галогенирование 4-нитропиразолов по положениям 3/5.

1.1.1 Реакции нитрования 3,5-галогенпиразолов

За последние сто лет учеными широко исследованы пути синтеза 4-нитропиразолов. Наиболее распространенные методы введения нитрогруппы в структуру пиразола с использованием нитрующей смеси и подбором определенных условий проведения синтеза приводятся в ряде работ.

В работе [37] для получения 1-алкил(арил)-3-алкил(арил)-4-нитро-5-хлор-пиразолов использовали две методики. В первой использовали нитрующую смесь, состоящую из 65% раствора серного ангидрида в серной кислоте и азотной кислоты в соотношении 2:1, при температуре 120-140 °С. Выход 1-алкил(арил)-3-алкил(арил)-4-нитро-5-хлорпиразолов составил 45-83 %. Во второй методике использовали 2-2,2-кратный мольный избыток 60% азотной кислоты и большой избыток ПФК. Выход продуктов 45-78 %. Обе методики обеспечивают хорошие выходы конечных продуктов, но нитрование по второй методике требует в 2 раза меньше времени и низкой температуры, а нитрующий агент менее агрессивен (схема 1.1).

В патенте Reinhold Gehring [29] нитрование 1-(2,4,6-трихлорфенил)-5-хлорпиразола проводили азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида при 18-25 °С 2,5 ч. Выход 4-нитро-1-(2,4,6-трихлорфенил)-5-хлорпиразола составил 73% (схема 1.2).

Схема 1.1

Ш03/ БОз 95% Н280, или НГТО3/ПФК

'4

Я

NO,

HN03/(CH3C0)20 18-25 °C *

CI CI

В ряде работ для введения нитрогруппы в 4 положение использовали реакцию нитродебромирования. Нитрование 3,4,5-трибромпиразола проводили с использованием азотной кислоты в присутствии уксусной кислоты и уксусного ангидрида при температуре 15 °С в течение 2 ч. Выход 3,5-дибром-4-нитропиразола составил 65 % (схема 1.3) [38].

Схема 1.3

HN03/(CH3C0)20 15°С ^

Вгч N0,

К

N Вг Н

Нитродебромирование 3,4-дибром-1,5-диметилпиразола смесью концентрированной азотной кислоты и 95 %-ной серной кислоты приводит к образованию 3-бром-1,5-диметил-4-нитропиразола. Выход продукта составил 26 % (схема 1.4) [39].

Схема 1.4

Вгч Вг Вг. N02

НЖ>3/95% Н2804 [/ ^

К" ин3 30 мин при 25 °С* ^/^сн, | 1 ч при 60 °С |

СН3 СН3

ч Вг

К.

Получение 3,5-бром-4-нитропиразолов осуществлялось в два этапа. На

первом этапе бромированием 1-метилпиразола в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия получили 2 изомера: 4,5-дибром-1-метилпиразол и 3,4-дибром-1-метилпиразол. Авторам не удалось разделить полученные изомеры, поэтому для дальнейшего нитрования использовали смесь изомеров. Известно, что нитродебромирование происходит с использованием нитрующей смеси, состоящей из разведенной серной кислоты или 20 % серного ангидрида и концентрированной азотной кислоты по методике [40]. В ходе реакции получили изомерные 5-бром-1-метил-4-нитропиразол и 3-бром-1-метил-4-нитропиразол. Разделение полученных соединений проводили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, соотношение изомеров приблизительно 5:1. Нитрование изомеров с использованием 20 % раствора серного ангидрида в серной кислоте протекало быстрее, из реакционной смеси выделили только 5-бром-1-метил-4-нитропиразол с выходом 55 % (схема 1.5) [41].

Схема 1.5

В работе [42] исследовали термическую перегруппировку нитрогруппы в 3,4,5-трибром-1-нитро-7Я-пиразоле при нагревании в разных растворителях. В бензоле протекало образование 3,5-дибром-4-нитро-1Я-пиразола, 3,4,5-трибром-1Я-пиразола и 3,5-дибром-4-нитро-1-фенил-1Я-пиразола. При нагревании в толуоле образовался 3,5-дибром-4-нитро-1Я-пиразол, 3,4,5-трибром-7Я-пиразол и немного 1-бензил-3,4,5-трибром-1Я-пиразол. Термолиз в ацетонитриле привел как к образованию 3,5-дибром-4-нитро-1Я-пиразола, так и его изомера, 3,4-

дибром-5-нитро-1Я-пиразола. Выход 3,5-дибром-4-нитро-1Я-пиразола в бензоле 27 %, в толуоле 50 %; в ацетонитриле 80 %; выход 3,5-дибром-4-нитро-1-фенил-1Я-пиразола в бензоле 30 % (схема 1.6).

Схема 1.6

80%

В работе Е.В. Третьяковой [43] изучено влияние заместителей в 3/5 положение пиразольного цикла на реакцию нитродеиодирования 4-йод-1-метилпиразола. Для этого были оптимизированы условия: заменили 20 % раствор серного ангидрида на 94 % серную кислоту, а температуру реакции уменьшили. Авторами установлено, что введение донорного заместителя (метильной группы) в положении 3 или 5 пиразольного цикла приводит к увеличению скорости нитрования по сравнению с незамещенным 4-йодпиразолом - продолжительность реакции 5 мин, выход 94 %. Присутствие карбоксильной группы значительно замедлило процесс нитродейодирования. Продолжительность реакции составила 35 мин с выходом для 3-карбоксипроизводного — 71 % и 180 мин с выходом 62 % для 5-карбоксипиразола. Присутствие дополнительного атома йода в молекуле пиразола приводит к ускорению реакции нитрования. Продолжительность реакции составила от 3—10 мин для 3,4-дийод-, 3,4,5-трийодпиразолов и 4,5-дийод-3-нитропиразола. Выход продуктов реакции 62-94 % (схема 1.7).

ЯЛ N0,

НЖ>3/ 94% Н2804

Ш2 I I Ша I COOH I

I H CHз I I I COOH

Выход, % 94 87 90 94 89 71 62

1.1.2 Реакции галогенирования 4-нитропиразолов

Введение в 3 и/или 5 положение 4-нитропиразолов различных галогенов возможно с использованием различных условий.

В работе [42] бромирование 4-нитропиразола проводили в присутствии гидроксида натрия в воде в течение 4 ч при комнатной температуре. Выход 3,5-дибром-4-нитропиразола составил 72 % (схема 1.8).

Схема 1.8

N02 Вг N02

[/ ^ Вг2)Ка0Н,Н20 ^ // ^

н н

Взаимодействие 4-нитро-1Я-пиразола с диметилсульфатом в присутствии основания приводит к образованию 1-метил-4-нитро-1Я-пиразола, который реагирует с гексахлорэтаном в присутствие LiГМДС или н-бутил лития в ТГФ при температуре -78 °С. В результате образуется 1-метил-4-нитро-5-хлор-1Я-пиразол с выходом 20 % (схема 1.9) [44].

N0,

N0

N02

N3011, (СН3)2804

72 ч

СГ

сн3

н

N

сн3

Реакции 3,4,5-тринитро-1Я-пиразола и 1-метил-3,4,5-тринитро-1Я-пиразола с концентрированными растворами галогеноводородных кислот приводят к образованию 5-галоген-1-К-3,4-динитропиразолов. Авторами установлено, что нагревание 3,4,5-тринитропиразола и 1-метилзамещенного тринитропиразола при 60-70 °С в концентрированных водных растворах хлористоводородной или бромистоводородной кислот приводит к образованию 5-галоген-1-Я-3,4-динитропиразолов. Для тринитропиразола полная конверсия достигается за 15 ч с выходом продуктов 90 и 60 %, а для ^метилзамещенного тринитропиразола за 5 ч с выходом продуктов 90% и 80 % (схема 1.10) [45].

Синтез 5-йод-4-нитропиразолов может быть осуществлен путем замещения атома хлора в 1 -арил-5-хлор-4-нитропиразоле при взаимодействии с йодидом натрия. Реакция осуществляется в инертном органическом растворителе (бензол, толуол, гексан, циклогексан, хлороформ, тетрахлорметан, диэтиловый эфир, метанол, этанол, пропанол) в присутствии катализатора ТБАИ (схема 1.11) [29].

Схема 1.10

я

Я= Н; Ме

Я

Я= Н, На1= С1/Вг Я= Ме, На1= С1/Вг

N0

N0

N81, ТБАИ, 20-80°С

С1 С1

Еще одним способом введения атома галогена в положение 5 пиразольного цикла является реакция Зандмейера. Таким образом авторы работы [29] синтезировали 5-бром-4-нитро-1-(2,3,4-трихлорфенил) пиразол с использованием трет-бутилнитрита в бромоформе при температуре 50 °С. Выход продукта составил 82 % (схема 1.12).

Схема 1.12

N0,

N0

\ СНВг3 (СН3)3С0-К=0, 50°С N -:->

С1 С1

В случае 3-амино-4-нитропиразола реакцию замещения диазониевой группы проводят в присутствии хлорида меди (I) и нитрита натрия в концентрированной хлористоводородной кислоте [46]. 4-Нитро-3-хлорпиразол образуется с выходом 43 % (схема 1.13).

N0, £

N Н

ГШ.

N0,

£1

КаГТО2, СиС1 N НС1, Н20, 25°С, 12ч

О

N Н

1.2 Реакции 3,5-галоген-4-нитропиразолов

В последнее время большое внимание уделяется изучению химических свойств 3,5-галоген-4-нитропиразолов, которые являются удобными структурными единицами для синтеза линейных, конденсированных и других производных пиразола. 3,5-Галоген-4-нитропиразолы проявляют отличную реакционную способность в присутствии высокоэлектрофильных и основных реагентов: по положению N протекает алкильное замещение и реакции присоединения, тогда как положения С5 и С3 легко подвергаются реакциям замещения с использованием Ы-, С-, О- и нуклеофилов, 4-нитрогруппа вступает в реакции восстановления, кроме того, известны реакции циклизации с образованием конденсированных гетероциклических соединений (Рисунок 1.1).

X N

РЬ X'

м

х к

I

Л'

N0, X'

И

л

Я(Н)

О-Я' К'-ОН

п

я™ N

I

я

02М СИ я™ N

I

Я

Я"СН-СНЯ' 0,к X'

/к7 «

СН / - - -

Яе // / Я'-НК "к

сн/ ¿

с-ш

о2к Х'

я

X, X'= Н, Вг, С1;

Я= Н, А1к, Аг о

/ . а

я'-о "К'

I

я

X'

п

Я'-в N

I

я

Рисунок 1.1 - Примеры некоторых реакций 3,5-галоген-4-нитропиразолов

1.2.1. Реакции по положению N 3,5-галоген-4-нитропиразолов

Ряд работ посвящен реакциям 3,5-дибром-4-нитропиразола с различными алкилирующими агентами.

В работе [47] алкилирование 3,5-дибром-4-нитро-7Я-пиразолов проводили алкилгалогенидами в ДМФА в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре. Выход 1-алкилпроизводных составил до 72,6 % (схема 1.14).

В патенте [48] в результате взаимодействия 3,5-дибром-4-нитропиразола с бензилхлоридами в присутствии гидрида натрия в среде ДМФА при 80 °С 3 ч получены 1-бензил-3,5-дибром-4-нитропиразолы. Выход продуктов 68-96 % (схема 1.14).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шепилова Светлана Олеговна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Небогатова, В. А. Синтез и биологическая активность производных [7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусных кислот : специальность 14.04.02 "Фармацевтическая химия, фармакогнозия" : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Небогатова Вероника Андреевна. -Уфа, 2020. - 188 с.

2. Real-world use of apixaban for stroke prevention in atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis / M. Proietti, I. Romanazzi, G. F. Romiti [et al.] // Stroke: a Journal of Cerebral Circulation. - 2018. - Vol. 49, № 1. - P. 98-106.

3. Quane, P. A. Pharmacology of benzydamine / P. A. Quane, G. G. Graham, J. B. Ziegler //Inflammopharmacology. - 1998. - Vol. 6. - P. 95-107.

4. Дадашева, М. Н. Применение препарата анданте (залеплон) при кратковременной инсомнии / М. Н. Дадашева // Неврологический журнал. - 2008. - Т. 13, № 6. - С. 49-51.

5. Structure-activity relationships and therapeutic potentials of 5-HT7 receptor ligands: an update / M. N. Modica, E. Lacivita, S. Intagliata [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 61, № 19. - P. 8475-8503.

6. Goda, M. Teneligliptin for the treatment of type 2 diabetes. / M. Goda, T. Kadowaki // Drugs of Today - 2013. - Vol.49, № 10. - P. 615-629.

7. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1Я-1,2,4-триазол-4-ий бромидов / Ф. А. Халиуллин, Е. Э. Клен, И. Л. Никитина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, № 12. - С. 27-34.

8. Мифтахова, А. Ф. Изучение механизма антидепрессивного действия нового производного 1-(тиетанил-3)имидазолов в тестах нейрофармакологического взаимодействия / А. Ф. Мифтахова, И. Л. Никитина, Р. А. Габидуллин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2021. - Т. 16, № 1(91). - С. 52-57.

9. Синтез и антидепрессивная активность 8-аминозамещенных 1 -бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Ю. В. Шабалина, Ф. А.

Халиуллин, И. Л. Никитина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. -Т. 53, № 11. - С. 21-24.

10. Синтез и антидепрессивная активность 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-онов / Ф. А. Халиуллин, И. Л. Никитина, Е. Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, № 2. - С. 13-19.

11. Синтез, антидепрессивная активность и прогноз токсических рисков 3-алкокси(сульфанил)тиетан-1,1-диоксидов / Ф. А. Халиуллин, И. Л. Никитина, Е. Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 12. - С. 815

12. Синтез новых производных 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты с антидепрессивной активностью / Е. Э. Клен, И. Л. Никитина, О. А. Иванова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2017. - Т. 20, № 12. - С. 4-9.

13. Синтез, антидепрессивная активность и прогноз т sШco фармакокинетических и токсикологических свойств 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов / Е. Э. Клен, И. Л. Никитина, Н. Н. Макарова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 10. - С. 15-21.

14. Патент № 2459818 С1 Российская Федерация, МПК C07D 331/04, А61К 31/4196, А61Р 25/24. Производные 5-бром-2-(тиетан-3-ил)-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-она, проявляющие антидепрессивную активность : № 2011118399/04 : заявл. 06.05.2011 : опубл. 27.08.2012 / Е. Э. Клен, И. Л. Никитина, А. Г. Гильманова [и др.].

15. Компьютерный анализ зависимости структура - антидепрессивная активность в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида / И. Л. Никитина, Р. А. Габидуллин, Е. Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 4. - С. 17-22.

16. Патент № 2424799 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/38, А61Р 25/24. Способ коррекции депрессивных расстройств производными тиетан-1,1-диоксида в эксперименте: № 2010111980/15 : заявл. 29.03.2010 : опубл. 27.07.2011 / О. А. Иванова, И. Л. Никитина, Р. А. Габидуллин [и др.].

17. Изучение антидепрессивной активности и профиля безопасности новых производных тиетан-1,1-диоксида / О. А. Иванова, И. Л. Никитина, Р. А. Габидуллин [и др.] // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2011. - Т. 26, № 1-1. - С. 127-131.

18. Синтез и антиагрегационная активность солей 2-[3-метил-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф. А. Халиуллин, Ю. В. Шабалина, А. В. Самородов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, № 1. - С. 29-32.

19. Синтез, антиагрегантная и антикоагулянтная активность солей тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот / К. Г. Гуревич, А. Л. Ураков, Г. А. Розит [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, № 5. - С. 3-8.

20. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020621890 Российская Федерация. База данных влияния тиетансодержащих ксантинов на показатели агрегации тромбоцитов и плазменное звено гемостаза : № 2020621704 : заявл. 29.09.2020 : опубл. 15.10.2020 / Е. Э. Клен, М. А. Уразбаев, В. А. Небогатова [и др.].

21. Синтез, антиагрегационная и антикоагулянтная активность солей 2-[3-метил-8-морфолино-7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты / Е. Э. Клен, В. А. Небогатова, Л. И. Баширова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - Т. 23, № 1. - С. 23-29.

22. Синтез и гемореологические свойства новых производных 1,2,4-триазола / Е. Э. Клен, Ф. А. Халиуллин, А. А. Спасов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 9. - С. 15-17.

23. Патент № 2740926 С1 Российская Федерация, МПК C07D 473/06, А61К 31/522, А61Р 39/06. Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность : № 2020129249 : заявл. 02.09.2020 : опубл. 21.01.2021 / Ф. А. Халиуллин, А. В. Самородов, Ж. К. Маматов [и др.].

24. Синтез и иммунотропная активность производных(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот,содержащих тиетановый цикл / Ф. А. Халиуллин, Е. К.

Алехин, Е. Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 1. - С. 12-15.

25. Janin, Y. L. Preparation and chemistry of 3/5-halogenopyrazoles / Y. L. Janin // Chemical Reviews. - 2012. - Vol. 112, №. 7. - P. 3924-3958

26. Patent US20080096950A1. Compounds Useful In Therapy / K. R. Gibson, S. E. Skerratt, K. N. Dack. - Publication 2008.

27. Patent W02015092610A1. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors / S. E. Skerratt, S. K. Bagal, N. A. Swain [et al.]. - Publication 2015.

28. Koenigs, R. M. Patent AU2016336777A1. Pyrazolyl substituted tetrahydropyranylsulfones / R. M. Koenigs, M. Reich, S. Schunk. - Publication 2018.

29. Patent US4681618A. 1-Aryl-5-halo-4-nitopyrazoles, herbicidal compositions containing them, and herbicidal method of using them / R. Gehring, 0. Schallner, J. Stetter [et al.]. - Publication 1987.

30. Patent US4770692A. 4-Cyano(nitro)-5-oxy(thio)-pyrazole derivatives, composition containing them, and herbicidal and plant growth regulating methods of using them / J. Stetter, R. Gehring, O. Schallner [et al.]. - Publication 1988.

31. Kumar, K. A. Pyrazoles: synthetic strategies and their pharmaceutical applications-an overview / K. A. Kumar, P. Jayaroopa // International Journal of PharmTech Research. - 2013. - Vol. 5, № 4. - P. 1473-1486.

32. Current status of pyrazole and its biological activities / M. J. Naim, O. Alam, F. Nawaz [et al.] // Journal of Pharmacy & Bioallied Sciences. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 2-17.

33. Synthesis and Evaluation of Pyrazole Derivatives as Potent Antinemic Agents / G. Kaur, D. Utreja, N. Jain, N. K. Dhillon // Russian Journal of Organic Chemistry. -2020. - Vol. 56, № 1. - P. 113-118.

34. Pyrazole and its biological activity / V. Yerragunta, D. Suman, V. Anusha [et al.] // PharmaTutor. - 2014. - Vol. 2, № 1. - P. 40-48.

35. Synthesis and pharmacological activities of pyrazole derivatives: A review / K. Karrouchi, S. Radi, Y. Ramli [et al.] // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 1. - P. 134.

36. Design, synthesis, and characterization of a fluoro substituted novel pyrazole

nucleus clubbed with 1,3,4-oxadiazole scaffolds and their biological applications / S. C. Karad, V. B. Purohit, J. R. Avalani [et al.] // RSC Advances. - 2016. - Vol. 6, № 47. -P. 41532-41541.

37. Synthesis and properties of 5-chloro-4-nitropyrazoles / G. V. Bozhenkov, V. A. Savosik, L. I. Larina [et al.] // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 42, № 6. - P. 901-906.

38. Fessmann T. Patent W02003008385A1. Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical aminoalkyle ou aminoalcenyle et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques / T. Fessmann, E. Terranova. - Publication 2003.

39. Synthesis of 3-amino-4-nitropyrazoles / V. Perevalov, M. A. Andreeva, L. I. Baryshnenkova [et al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1983.-Vol. 19. - P. 1326-1330.

40. The Nitration of Brominated Pyrazoles in Aqueous Sulfuric Acid / K. Chang, M. R. Grimmett, D. D. Ward [et al.] // Australian Journal of Chemistry. - 1979. - Vol. 32, № 8. - P. 1727-1734.

41. Amination of isomeric bromo-1-methylnitropyrazoles/ Perevalov, V.P., Baryshnenkova, L.I., Andreeva, M.A. [et al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds.-1983. - № 19. -P. 1322-1326.

42. Juffermans, J. P. H. Pyrazoles. 19. Selective thermolysis reactions of bromo-1-nitro-1H-pyrazoles. Formation of 3-nitro-1#-vs. 4-nitro-1#-pyrazoles //The Journal of Organic Chemistry. - 1986. - Vol. 51, № 24. - P. 4656-4660.

43. Tret'yakov, E. V. Nitrodeiodination of 4-iodo-l-methylpyrazoles / E. V. Tret'yakov, S. F. Vasitevsky/ Russian Chemical Bulletin. - 1996. - Vol. 45, № 11. - P. 2581-2584.

44. Patents US20160213652A1. Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use / J. Burch, M. Sun, X. Wang, [et al.]. - Publication 2016.

45. Hydrogen halides as nucleophilic agents for 3,4,5-trinitro-1#-pyrazoles / I. L. Dalinger, I. A. Vatsadze, T. K. Shkineva [et al.] // Mendeleev Communications. - 2012. -Vol. 22, № 1. - P. 43-44.

46. Patent WO2017106771A1. Pyrrolopyrimidine compounds, use as inhibitors of the kinase lrrk2, and methods for preparation thereof / C. E. Augelli-Szafran, M. Suto, R. Galemmo [et al.]. - Publication 2017.

47. Patent W02009140451A1. Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing said compounds, and use thereof / R. M. Dahlgren, W. D. Laidig, M.-I. Lim [et al.]. - Publication 2009.

48. Patent US5534267A. Composition for the oxidative dyeing of hair containing 4,5-diaminopyrazole derivatives as well as new 4,5-diaminopyrazole derivatives and process for their synthesis / H. Neunhoeffer, S. Gerstung, T. Clausen, W. R. Balzer. -Publication 1996.

49. Saunier, J.-B. Patent US20060277693A1. Composition for dyeing keratin fibers, comprising at least one diamino-N,N-dihydropyrazolone derivative, at least one coupler and at least one associative polyurethane polymer / J.-B. Saunier. - Publication 2006.

50. Patent W02020150545A1. Pyrazole derivatives as modulators of the wnt/b-catenin signaling pathway / S. K. Kc, C. C. Mak, B. W. Eastman [et al.]. - Publication 2020.

51. Osyanin, V. A. Synthesis of naphtho[1,2-e]-pyrazolo[5,1-6][1,3]oxazines / V. A. Osyanin , V. Y. Nakushno , Y. Klimochkin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. -2011. - Vol. 47, № 6. - P. 913-916.

52. Mazeikaite, R. Synthesis of substituted-3-iodo-1#-pyrazole derivatives and their further modification under Sonogashira cross-coupling reaction conditions / R. Mazeikaite, J. Sudzius, G. Urbelis [et al.] //Arkivoc. - 2014. -№6. - P. 54-71.

53. Patent W02020144638A1. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors / J. Cisar, S. Kuduk. Chao-Yuan Wang, Yvan Rene Ferdinand Simonnet, Colleen Elizabeth Keohane - Publication 2020.

54. Patent W02019012093A1. Inhibitors of leucine rich repeat kinase 2 / X. Ding, M.-H. Ho, F. Ren [et al.]. - Publication 2019.

55. Patent US20190192668A1. Irak degraders and uses thereof/ K. Therapeutics.-Publication 2017.

56. Patent US20090282622A1. Keratin Dyeing Compounds, Keratin Dyeing

Compositions Containing Said Compounds, and Use Thereof / R. M. Dahlgren, W. D. Laidig, M.-I. Lim, [et al.]. - Publication 2009.

57. Fessmann, T. Patent US20040143909A1. Diaminopyrazole compounds and the use thereof in the oxidation dyeing of keratinous fibres / T. Fessmann, E. Terranova. -Publication 2004.

58. Vidal, L. Patent EP1550656A1. Dérivés de 4-5-diamino-N,N-dihydro-pyrazol-3-one utilisés pour la teinture des fibres keratiniques / L. Vidal, A. Fadli. - Publication 2005.

59. Bruno, N. C. Design and preparation of new palladium precatalysts for C-C and C-N cross-coupling reactions / N. C. Bruno, M. T. Tudge, S. L. Buchwald // Chem. Sci. - 2013. - Vol. 4, № 3. - P. 916- 920.

60. Combined XRD and DFT studies towards understanding the impact of intramolecular H-bonding on the reductive cyclization process in pyrazole derivatives / P. Szlachcic, T. Uchacz, M. Gryl [et al.] // Journal of Molecular Structure— 2020. -Vol. 1200. - P. 127087.

61. Synthesis of some 1,3-dimethyl-6-substituted-1#-pyrazolo[3,4-è]pyrazin-5(4#)-ones / K. A. Abu Safieh, F. S. Al-Masri, M. T. Ayoub [et al.] // Zeitschrift für Naturforschung B. - 2012. - Vol. 66, № 11. - P. 1136-1140.

62. Synthesis of 5-substituted 1,3-dimethylpyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazines / K. A. Abu Safieh, A. M. Abu Mahthieh, M. M. El-Abadelah [et al.] // Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly. - 2007. - Vol. 138, № 2. - P. 157-160.

63. Baryshnenkova L. I. Synthesis of 3-and 5-hydrazino-1-methyl-4-nitropyrazoles / L. I. Baryshnenkova, V. Perevalov, V. Polyakov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1997. - № 33. - P. 1113.

64. C-alkyl-4-nitropyrazoles from 5-chloro-4-nitropyrazoles / V. A. Savosik, G. V. Bozhenkov, A. N. Mirskova [et al.] // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2006. -Vol. 42, № 10. - P. 1507-1509.

65. Oscar, G. A. Patent US3121092A. Pyrazole derivative / G. A. Oscar. -Publication 1964.

66. Patent EP0627423A1. Substituted pyrazole derivative and agrohorticultural

bactericide / Yasuyuki Nissan Chemical Industries Ltd Nakajima. - Publication 1995.

67. Patent WO2019012093A1. Inhibitors of leucine rich repeat kinase 2 / X. Ding, M.-H. Ho, F. Ren [et al.]. - Publication 2019.

68. Tret'yakov, E. V. Synthesis of vicinal aminoiodo- and (acetylamino)iodo-l-alkylpyrazoles / E. V. Tret'yakov, S. F. Vasitevsky// Russian Chemical Bulletin. -1996. - № 45. - P. 2585- 2587.

69. Fessmann, T. Patent EP02764952A. Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical aminoalkyle ou aminoalcenyle et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques / T. Fessmann, E.Terranova - Publication 2007.

70. DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration / Wishart David S., Knox Craig, A. C. Guo [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2006. -Vol. 34, № 1. - P. 668-672.

71. The therapeutic voyage of pyrazole and its analogs: A review / M. F. Khan, M. M. Alam, G. Verma [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 120. - P. 170-201.

72. Recently reported biological activities of pyrazole compounds / J. V. Faria, P. F. Vegi, A. G. C. Miguita [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 25, № 21. - P. 5891-5903.

73. Heterocyclic compounds: pharmacology of pyrazole analogs from rational structural considerations/ R. F. Costa, L. T. Cordova, V. N. Killah [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. 12. - P. 1-9.

74. Patents US20160213652A1. Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use / J. Burch, M. Sun, X. Wang, [et al.]. - Publication 2016.

75. Patent W02019243550A1. Thiophene derivatives for the treatment of disorders caused by ige / P. T. Chovatia, R. L. Connelly, R. J. Franklin [et al.] - Publication 2019.

76. Inoue, H. Patent W02004111054A1. Pyridinylpyrazolopyrimidinone derivatives as pde 7 inhibitors / H. Inoue, H. Murafuji, Y. Hayashi. - Publication 2004.

77. Treuner, U. D. Patent US4077956A. 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters / U. D. Treuner. - Publication 1978.

78. Bell, A. S. Patent US5250534A. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents / A. S. Bell, D. Brown, N. K. Terrett. - Publication 2012.

79. Yet, L. Privileged structures in drug discovery: medicinal chemistry and synthesis. - John Wiley & Sons, 2018. - 560 p.

80. Vilsmeier-Haack formylation of 2-(1#-pyrazol-1-yl) ethanol and its methyl derivatives / Rstakyan, V. I., Akopyan, A. E., Baltayan, A. H. // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - Vol. 85. - P. 1191-1193.

81. Wright, S. W. Steric redirection of alkylation in 1#-pyrazole-3-carboxylate esters / S. W. Wright, E. P. Arnold, X. Yang. // Tetrahedron Letters. - 2018. - Vol. 59, № 4. -P. 402-405.

82. Выджак, Р. Н. Алкилирование 4-(фенилтио)-1Я-пиразол-5-олов метилбромацетатом / Р. Н. Выджак, С. Я. Панчишин, В. С. Броварец // Журнал Общей Химии. - 2017. - Т. 87, № 2. - С. 255-262.

83. Mosallanejad, A. Application of tsunoda reagent to the convenient synthesis of drug-like pyrazoles / A. Mosallanejad, O. Lorthioir // Tetrahedron Letters. - 2018. -Vol. 59, № 18. - P. 1708-1710.

84. Synthesis of 1-Adamantyl-3,4,5-R1,R2,R3-Pyrazoles / G. M. Butov, B. A. Lysykh, I. L. Dalinger [et al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - Vol. 50, № 5. - P. 752-756.

85. Duprez, V. An efficient synthesis of P-hydroxyethylpyrazoles from propylene and styrene oxide using Cs2CO3 / V. Duprez, A. Heumann // Tetrahedron Letters. - 2004. -Vol. 45, № 29. - P. 5697-5701.

86. Regueiro-Ren, A. Cyclic sulfoxides and sulfones in drug design / A. Regueiro-Ren. // Advances in Heterocyclic Chemistry. - 2021. - Vol. 134. - P. 1-30.

87. Patent WO2015074064. Tetrahydroquinoline Compositions as Bet Bromodomain Inhibitors / K. W. Bair, T. Herbertz, G. S. Kauffman [et al.]. - Publication 2015.

88. Клен, Е. Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном / Е. Э. Клен, Ф. А. Халиуллин, Г. Ф. Исхакова // Журнал органической химии. - 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881-1882.

89. Реакции 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с NH-азолами / Ф.

А. Халиуллин, Е. Э. Клен, Н. Ю. Макарова, А. Г. Пестрикова // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50, № 2. - С. 278-281.

90. Khaliullin, F. A. Thietane ring as a novel protecting group / F. A. Khaliullin, E. E. Klen // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2009. - Vol. 45, № 1. - P. 135-138.

91. Klen, E. E. Reactions of 1,2,4-triazole derivatives with a "Model" thiirane / E. E. Klen, F. A. Khaliullin // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2010. - Vol. 46, № 5.

- P. 685-688.

92. Katritzky, A. R. The principles of heterocyclic chemistry / A. R. Katritzky Open Library ID: 0L21400113M. - London : Methuen, 1967

93. Шепилова, С. О. Усовершенствование методики синтеза 3,5-дибром-4-нитропиразола / С. О. Шепилова, А. С. Григорьева. - 2018. - С. 91-92.

94. Culvenor, C. C. J. 232. Reactions of ethylene oxides. Part I. Preparation of ethylene sulphides and trithiocarbonates / C. C. J. Culvenor, W. Davies, K. H. Pausacker // Journal of the Chemical Society (Resumed). - 1946. - P. 1050-1052.

95. Томашевский, А. А. Взаимодействие (а-галогеноалкил) тииранов с нуклеофильными реагентами III. * Реакции (а-хлоралкил) тииранов и эпигалогенгидринов с фенолами / А. А. Томашевский, В. В. Соколов, А. А. Потехин // Журнал органической химии. - 2003. - Т. 39, №. 2. - С. 249-257.

96. Взаимодействие ($\acute\alpha$-галогеноалкил) тииранов с нуклеофильными реагентами. IV. Алкилирование сульфамидов (хлорметил) тиираном. Синтез и свойства З-(ариламино) тиетанов. / В. В. Соколов, А. Н. Буткевич, В. Н. Юсковец [и др.] // Журнал органической химии. - 2005. - Т. 41, №. 7. - С. 1046-1057.

97. Халиуллин, Ф. А. Алкилирование производных ксантина и бензимидазола эпитиохлогидрином / Ф. А. Халиуллин, В. А. Катаев, Ю. В. Строкин // Химия Гетероциклических Соединений. - 1991. - № 4. - С. 516-518.

98. Халиуллин, Ф. А. Гидразинолиз диметиловых эфиров 1 -тиетанилзамещенных 2-бромимидазол-4, 5-дикарбоновых кислоТ / Ф. А. Халиуллин, А. Р. Валиева, Г. Ф. Магадеева // Журнал органической химии. - 2015.

- Т. 51, № 1. - С. 94-97.

99. Патент № 2537948 C1 Российская Федерация, МПК C07D 409/04, A61K 31/4178, A61K 31/38. Производные 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, проявляющие антидепрессивную активность : № 2014105543/04 : заявл. 14.02.2014 : опубл. 10.01.2015 / Ф. А. Халиуллин, И. Л. Никитина, А. Р. Валиева [и др.]

100. Реакции тииранов с NH-гетероциклами. 1. Исследование реакции 2-хлорметилтиирана с 3,5-дибром-4-нитропиразолом / Ф. А. Халиуллин, Е. Э. Клен, Н. Н. Макарова [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2020. - Т. 56, № 9. - С. 1213-1217.

101. Шепилова, С. О. Прогноз биологической активности производных 2,3-дигидропиразоло[5,1-6]тиазолов / С. О. Шепилова, Е. Э. Клен // Сборник материалов. Международная научно-практическая конференция «Современные тенденции развития фармацевтической науки и образования», посвященной 30-летию Независимости Казахстана и 40-летию со дня образования кафедры фармацевтической и токсикологической химии Южно-Казахстанской медицинской академии. - г. Шымкент, Республика Казахстан, 2021. - Т. 94, №4. -С. 46-48.

102. Boraei A. T. Regioselectivity of the alkylation of S-substituted 1, 2, 4-triazoles with dihaloalkanes/ A. T. Boraei, E. S. El Ashry, A. Duerkop // Chemistry Central Journal. - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 1-13.

103. Клен, Е. Э. Реакции тииранов с NH-гетероциклами: II1. С-бром/нитро-1-(тиетан-3-ил)пиразолы - удобные синтоны для получения замещенных 1 -(тиетан-3-ил)пиразолов / Е. Э. Клен, Н. Н. Макарова, Ф. А. Халиуллин [и др.] // Журнал органической химии. - 2022. - Т. 58, № 9. - С. 926-935.

104. Шепилова, С. О. Синтез тиетанилпиразолов и их взаимодействие с нуклеофильными реагентами / С. О. Шепилова, Н. Н. Макарова // Сборник тезисов. Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения: органическая химия от -Марковникова до наших дней». - Москва: МГУ имени М. В. Ломоносова, 2020. - С. 184.

105. Lesniak, S. In rehensive heterocyclic chemistry III/ S. Lesniak, A. R. Katritzky,

Ch. A. Ramsden [et al.]. - Elsevier, 2008. - P. 1-13718.

106. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл. - БИНОМ. Лаб. знаний, 2011.

107. Шепилова, С. О. Масс-спектрометрия в анализе тиетансодержащих производных пиразола и 1,2,4-триазола / С. О. Шепилова, Г. А. Розит, Е. Э. Клен // Журнал гепато-гастроэнтерологических исследований. - Т. 3. - С. 90-92.

108. Polyfunctional pyrazoles. 1. Synthesis of 3-aryl-1-(2-cyanoethyl)-4-formylpyrazoles and their 3-(5-methylfur-2-yl)-substituted analog / M. K. Bratenko, V. A. Chornous, N. P. Voloshin [et al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1999. -Vol. 35, № 9. - P. 1075-1077.

109. Block, E. Thietanes and thietes: fused-ring derivatives / E. Block, M. De Wang // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. - Elsevier, 1996. -P. 803-821.

110. Шепилова, С. О. Синтез 1,2,4-триазол-3-онов и пиразолов содержащих тиетан-оксидный цикл / С. О. Шепилова, Г. А. Розит // Сборник тезисов. Весенняя школа-конференциюя ХимРар по медицинской химии «МедХимРар-21». -Москва, 2021.

111. Шепилова, С. О. ИК-спектрометрия в анализе тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов и 3,5-дибром-4-нитропиразолов / С. О. Шепилова, Г. А. Розит, Е. Э. Клен // Сборник материалов. II Межвузовской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 50-летию кафедры фармацевтического образования Самарского государственного медицинского университета «Синтез наук как основа развития медицинских знаний». - Самарский государственный медицинский университет. г. Самара, 2021. - С. 86-91.

112. Cis and trans conformations in 3-substituted thietane-1-oxide / J. G. Contreras, S. Marcela Hurtado, L. A. Gerli [et al.] // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. -2005. - Vol. 713, № 1-3. - P. 207-213.

113. Dittmer, D. C. Carbon-13 chemical shifts of 3-substituted thietanes, thietane 1-oxides and thietane 1, 1-dioxides / D. C. Dittmer, B. H. Patwardhan, J. T. Bartholomew // Organic Magnetic Resonance. - 1982. - Vol.18, № 2. - P. 82-86.

114. Халиуллин, Ф. А. Синтез и биологическая активность 5-алкокси- и 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов / Ф. А. Халиуллин, Е. Э. Клен, В. Н. Павлов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, № 3. - С. 15-20.

115. Шепилова, С. О. Реакция 3,5-дибром -4-нитро-1-(тиетанил-3)пиразола с аминами / С. О. Шепилова // Сборник тезисов. IV Всероссийская научная конференция. «Проблемы и достижения химии кислород - и азотсодержащих биологически активных соединений». - Уфа: РИЦ БашГУ, 2020. - С. 103-104.

116. Шепилова, С. О. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих производных пиразола и 1,2,4-триазола / С. О. Шепилова, Г. А. Розит, Никитина, Е. А. // Сборник материалов IX международная научная конференция молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации». -г. Шымкент: Научный журнал Южно-Казахстанский медицинской академии "Вестник", 2022. - Т.4, №98. - С. 131-132.

117. Шепилова, С. О. Применение микроволнового излучения в синтезе 3-бром-5-диэтиламино-4-нитро-1-(тиетанил-3)пиразола / С. О. Шепилова, Е. Э. Клен // Сборник тезисов. VI Всероссийской (заочной) молодежной конференции «Достижения молодых ученых: химические науки». - Уфа: РИЦ БашГУ, 2021. -С. 146-148.

118. Патент № 2801039 С1 Российская Федерация, МПК C07D 409/04, С07Б 409/14, А61К 31/4155. 5-аминозамещенные тиетансодержащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью : № 2022130410 : заявл. 24.11.2022 : опубл. 01.08.2023 / Е. Э. Клен, И. Л. Никитина, С. О. Шепилова [и др.].

119. Шепилова, С. О. Исследование строения 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетанил-3)-1Я-пиразолов методом ИК-спектроскопии / С. О. Шепилова, Е. Э. Клен, Ф. А. Халиуллин // Башкирский Химический Журнал. - 2022. - Т. 29, № 3. - С. 40-43.

120. Рубцова, С. А. Полезная Сераорганическая Химия / С. А. Рубцова, К. С. Родыгин, А. В. Кучин // Известия Коми Научного Центра Уро Ран. - 2010. - № 3.-

C.3.

121. Skeletal reorganization divergence of N-sulfonyl ynamides / L. Zeng, Y. Lin, J. Li [et al.] // Nature Communications. - 2020. - Vol. 11, № 1. - P. 5639.

122. Клен, Е. Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами: автореферат дис. ... доктора фармацевтических наук: 14.04.02. Клен. Е.Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранми: автореф. дис. ... д-ра фармац. наук: 14.04.02/ Клен Елена Эдмундовна.- М., 2010.- 47 с. / Е.Э. Клен. - Москва, 2010. - 47 с.

123. Straightforward access to 4-membered sulfurated heterocycles: introducing a strategy for the single and double functionalization of thietane 1-oxide / L. Carroccia, L. Degennaro, G. Romanazzi [et al.] // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2014. - Vol. 12, № 14. - P. 2180-2184.

124. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3-метил-7-(1 -оксотиетанил-3)-ксантинил-1 ]уксусных кислот / К. Г. Гуревич, А. Л. Ураков, Е. Э. Клен [и др.] // Химико-Фармацевтический Журнал. - 2020. - Т. 54, № 3. - С. 3-10.

125. Zumbrunn, A. The first versatile synthesis of 1-alkyl-3-fluoro-1#-[1, 2, 4] triazoles / A. Zumbrunn // Synthesis. - 1998. - Vol. 1998, № 9. - P. 1357-1361.

126. Халиуллин, Ф. А. Тиетанильная защитная группа в синтезе 5-арилокси(сульфонил)-3-бром-1,2,4-триазолов / Ф. А. Халиуллин, Е. Э. Клен, Н. Н. Макарова // Журнал органической химии. - 2018. - Т. 54, № 12. - С. 1841-1844.

127. Brown, J. D. Comprehensive Heterocyclic Chemistry/ Brown, J. D. In Katritzky, AR, Rees, CW, Eds. - Pergamon press: Oxford 1984. - Vol. 7. - P. 403.

128. Makarova, N. N. Dioxothietanylation of heterocycles 2*. Imidazoles and benzimidazoles / N. N. Makarova, E. E. Klen, F. Khaliullin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. - Vol. 55, № 9. - P. 823-826.

129. Klen, E. E. Dioxothietanylation of Heterocycles 1. N-(1,1-Dioxothietan-3-yl)-1,2,4-triazoles / E. E. Klen, N. N. Makarova, F. A. Khaliullin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - Vol. 48, № 10. - P. 1473-1476.

130. ACD V., Elucidator S. Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada. - 2019.

131. Kinetics and mechanism of heteroaromatic nitration. Part II. Pyrazole and imidazole/ M. V. Austin, J. R. Blackborow, J. H. Reed [et al.] // Journal of the Chemical Society (resumed). - 1965. - P. 1051-1057.

132. Daina, A. A BOILED-Egg To Predict Gastrointestinal Absorption and Brain Penetration of Small Molecules / A. Daina, V. Zoete // ChemMedChem. - 2016. -Vol.11, № 11. - P. 1117-1121.

133. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy [et al.] // Advanced drug delivery reviews. - 1997. - Vol. 23, № 1-3. -P.3-25.

134. Lipinski, C. A. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability / C. A. Lipinski // Journal of pharmacological and toxicological methods. -2000. - Vol. 44, № 1. - P. 235-249.

135. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates / D. F. Veber, S. R. Johnson, H.-Y. Cheng [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2002. - Vol. 45, № 12. - P. 2615-2623.

136. Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: The possibilities and limitations / V. V. Poroikov, D. A. Filimonov, T. A. Gloriozova [et al.] // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - Vol. 68, № 12. - P. 2143-2154.

137. Шепилова, С. О. Прогноз биологической активности и токсических рисков 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Я-пиразолов / С. О. Шепилова, Е. Э. Клен // Сборник тезисов. V Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений. - Уфа: РИЦ БашГУ, 2021. - С. 75-76.

138. Шепилова, С. О. Прогноз физико-химических характеристик и биологической активности 5-аминозамещенных тиетанилпиразолов / С. О. Шепилова, Е. Э. Клен // Сборник материалов. 87-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы

теоретической и практической медицины». - Уфа: БГМУ, 2022. - С. 1-5.

139. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction / A. Lagunin, A. Zakharov, D. Filimonov [et al.] // Molecular Informatics. - 2011. - Vol. 30, № 2-3. - P. 241-250.

140. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

141. Сидоров, К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. - 1973. - Т. 13. - С. 47-57.

142. Прозоровский, В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних доз и концентраций биологически активных веществ. / В. Б. Прозоровский. - Байкальск: Изд-во Обществадуховной и психической культуры, 1994. - 46 с.

143. Silva, V. L. M. Current progress on antioxidants incorporating the pyrazole core / V. L. M. Silva, J. Elguero, A. M. S. Silva // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 156. - P. 394-429.

144. Фархутдинов, Р. Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 / Р. Р. Фархутдинов, С. И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ. М.: РУДН. - 2005. - С. 147-154.

145. The divergent effects of CDPPB and cannabidiol on fear extinction and anxiety in a predator scent stress model of PTSD in rats / J. Shallcross, P. Hamor, A. R. Bechard [et al.] // Frontiers in behavioral neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 91.

146. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / D. A. Filimonov, A. A. Lagunin, T. A. Gloriozova [et al.] // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2014. - Vol. 50. - P. 444-457.

147. Макарова, Н. Н. Поиск новых антиагрегантов, антикоагулянтов и антиоксидантов в ряду тиетанилпиразолов / Н. Н. Макарова, С. О. Шепилова, Л. И. Баширова // Сборник материалов. Международной научной конференции

молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации», организованной Южно-Казахстанской медицинской академией и Фондом Назарбаева в режиме видеоконференцсвязи. - г. Шымкент, Республика Казахстан, 2020. - С. 47-48.

148. Шепилова, С. О. Синтез тиетансодержащих пиразолов и 1,2,4-триазол-3-онов - потенциальных антиагрегантов / С. О. Шепилова, Г. А. Розит // Сборник материалов. Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Актуальные вопросы разработки и исследования новых лекарственных средств: Сборник трудов 8-й Международной научно-методической конференции. -Воронеж: Воронежский государственный университет, 2022. - С. 612-616.

149. Шепилова, С. О. Синтез и биологическая активность 3,5-дибром-4-нитро-1-(1-оксотиетан-3-ил)пиразола / С. О. Шепилова, Е. Э. Клен // Сборник тезисов. 86-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины. -Уфа: БГМУ, 2021. - С. 1-5.

151. ОФС.1.2.1.0011.18 Температура плавления. - URL: http://pharmacopeia.ru/c1d4da043aaaefd5915a91 c35d831536-570.html (дата обращения: 10.01.2023).

152. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств/. Миронов А. Н., Бунатян Н. Д. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

153. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - Издание 2-е, переработанное и дополненное. -Москва : Издательство "Медицина", 2005. - 832 с.

154. Born, G. V. R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G. V. R. Born // Nature. - 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

155. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123) (рус., англ.) от 18 марта 1986 - URL: https://docs.cntd.ru/document/901909691 (дата обращения: 26.01.2023).

156. Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского

экономического союза в сфере обращения лекарственных средств от 03 ноября 2016 - URL: https://docs.cntd.ru/document/456026101 (дата обращения: 18.03.2023).

157. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 N 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 13.10.2010 N 18713) - КонсультантПлюс. - URL: (дата обращения: 26.01.2023).

158. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry, P. Simon // Psychopharmacology. - 1985. - Vol. 85, № 3. P. 367-370.

159. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния / Е. В. Щетинин, В. А. Батурин, Э. Б. Арушанян [и др.] // Журнал Высшей Нервной Деятельности Им. И.п. Павлова. - 1989. - Т. 39, № 5. - С. 958-964.

160. Вальдман А. В., Пошивалов В. П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения //Медицина. - 1984. - Т. 208.

161. Габидуллин Р.А. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008610170 / Габидуллин Р.А., Иванова О.А. - Москва, 2008.

162. Porsolt, R. D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R. D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre // Nature. - 1977. -Vol. 266. - P. 730-732.

163. Прозоровский, В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / В. Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - Т. 25, № 1. - С. 115-119.

164. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Гланц, С. - Практика, М., 1998.-459 c.

165. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / А. В. Садым, А. А. Лагунин, Д. А. Филимонов [и др.] // Химико -фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 10. - P. 21-26.

166. Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Scientific Reports.- 2017. - Vol. 7, №. 1. - P. 42717.

167. DataWarrior: an open-source program for chemistry aware data visualization and analysis / T. Sander, J. Freyss, M. von Korff, C. Rufener // Journal of chemical information and modeling. - 2015. - Vol. 55, № 2. - P. 460-473.

168. Kaushik, M. A Review of innovative chemical drawing and spectra prediction computer software / M. Kaushik // Mediterranean Journal of Chemistry. - 2014. - Vol. 3, №. 1 - P. 759-766.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Стр.: 1

щ

ж***®

'Щ

УТВЕРЖДАЮ

I [рорсктор по научной и международной . деятельности ФГЩУ ВО БГМУ Минздрава России

/и 1и. Ш. Ахатов

(ЛУ» у*:' Ь^ч' 20 ■ Зг. 1 * /

а,: *«#*

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Шепиловой Светланы Олеговны на тему: «Синтез, свойства и биологическая активность 5-аминопроизиодных 3-бром-4-нитро-1-(тистанил-3)-1#-пиразолов» по специальное™ 3.4.2 Фармацевтическая химия, фармакогнозия ы научную работу кафедры фармакологи с курсом клинической фармакологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский тсударствснный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии: председателя заведующего кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н.. доцента А. В Самородова: членов комиссии — профессора кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н. И. Л. Никитина, профессора кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологи, д.фарм.н Ю. Г. Афанасьевой, подтверждает использование результатов, полученных в ходе работы над кандидатской диссертацией Шепиловой Светланы Олеговны, в научных исследованиях кафедры в области поиска новых биологически активных веществ с антидепрессивной активностью. Среди исследованных 5-амннопроизводных З-бром-4-нитро-1 -{тистанил-З}-1 //-пиразолов выявлены соединения с антндспресснвной активностью, превышающей препарат сравнения.

Председатель комиссии:

Заведующий кафедрой фармакологии

с курсом клинической с]>армакологии. д.м.н., доцент

А. В.

Самородов

Члены комиссии:

Профессор кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, д м. н.

Прос|>ессор кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, д. фарм.

И.Л. Никитина

Ю. Г. Афанасьева

Подпис

Заверяв: - '^ '"-Ш

450008. г.Уфа. ул. Ленина, 3

УТВЕРЖДАЮ

/ ^ У ' ;,п]Црсктр по научной и международной 1 !> -Ы 4 гЬ.'ятхльноетн ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России

\х-. : 'ШГ НШТ{ТП&Ч и. Ш. Ахатов

Щцгр » \ _20^2 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов кандидатской диссертации Шепиловой Светланы Олеговны на тему: «Синтез, свойства и биологическая активность 5-амннопроизводных З-бром-4-нитро-Чгиетаннл-3)-1 //-пиразодов» по специальности 3.4.2 Фармацевтическая химия, фармакогнозия в научную работу центральной научно-исследовательской лаборатории Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ): председателя - заведующего ЦНИЛ, к.б.и.. доцента кафедры фундаментальной и прикладной микробиологии К. С. Мочалова: членов комиссии заведующего кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н. доцента А. В. Самородова, старшего научного сотрудника ЦНИЛ, к.б.н. Т.

А. Валиевой, подтверждает использование результатов, полученных в ходе работы нал кандидатской диссертацией Шепиловой Светланы Олеговны, в научных исследованиях ЦНИЛ в области поиска новых биологически активных веществ с антиоксидантной, антиагрегантной и аптакоагуляционной активностью. Среди исследованных 5-аминопро из водных З-бром-4-нигро-1 -<тистанил-3)-1 Я-пиразолов выявлены

перспективные для дальнейшего изучения соединения, влияющие на систему гемостаза.

Председатель комиссии: Заведующий ЦНИЛ, доцент кафедры фундаментальной и прикладной микробиологии, к.б.н.

А

К. С. Мочалов

Члены комиссии:

Заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н.. доцент

Старший научный сотрудник ЦНИЛ, к.б.н.

А. В Самородов Т. А. Вапиева