Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Дубровина, Светлана Сергеевна

• Дубровина, Светлана Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Дубровина, Светлана Сергеевна

Введение.

Глава 1. ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПОДХОДЫ К АНАЛИЗУ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы).

1.1. Резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам и пути ее преодоления.

1.2. Обзор подходов к изучению связи «структура-активность».

1.3. Противомикробная активность полиоксосоединеиий, производных антраниловой кислоты и гетероциклических азотсодержащих соединений.

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Характеристика культуральных свойств тест-микроорганизмов и питательных сред.

2.2. Методы исследования противомикробной активности фармакологических веществ.

2.2.1. Метод серийных разведений в жидкой питательной среде.

2.2.2. Качественный суспензионный тест.

2.2.3. Методы исследования острой токсичности химических соединений.

Глава 3. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

3.1. Скрининговые исследования производных антраниловой кислоты, полиоксосоединеиий, гетероциклических азотсодержащих соединений.

3.2. Связь структуры исследуемых соединений с противомикробной активностью.

3.2.1 Производные 5-галогенантраниловой кислоты.

3.2.2. 2-Ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионы.

3.2.3 Производные ацилпировиноградных кислот.

3.2.3.1. 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатыгетериламмония.

3.2.3.2. Енамино- и енгидразинопроизводные арилпировиноградных кислот.

3.2.3.3. Енаминопроизводные метиловых эфиров арилпиро-виноградных кислот.

3.2.3.4. Хелатные соли гетериламидов ароилпировиноградных кислот с ионами металлов.

3.2.3.5. Енаминоамиды ацилпировиноградных кислот.

3.2.3.6. Енамино- и енгидразиногидразиды ацилпировиноградных кислот.

3.2.4. Гетероциклические соединения с одним атомом азота.

3.2.4.1. 1 -Арил-4-ацил-3,5-дигидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-оны.

3.2.4.2. 5-Арил-4-ацил-1-амино(гетерил)этил -З-гидрокси-З-пирролин-2-оны.

3.2.4.3. Моно- и дикватернизованные производные 1,2-ди

3 (4)-пиридилэтанов и 1,2-ди-З (4)-пиридилэтил енов.

3.2.4.4. Производные изоиндоло-2,3,4-тригидрохинолина.

3.2.5. Гетероциклические азотсодержащие соединения с двумя гетероатомами.

3.2.5.1. Производные 6-нитробензимидазола.

3.2.5.2. Производные 3-замещенных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов.

3.2.6. Гетероциклические соединения с тремя атомами азота.

3.2.6.1. Производные 5-гетерилэтилпирроло[3,4-с]пиразола.

3.3. Квантово-химический расчет молекул исследуемых соединений.

Глава 4. УГЛУБЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВОМИКРОБ-НОГО ДЕЙСТВИЯ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Отбор соединений, обладающих высокой противомикробной активностью.

4.2. Изучение спектра противомикробного действия активных соединений.

4.3. Доклиническое изучение перспективных соединений.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений»

Актуальность

Важнейшей задачей фармацевтической науки является поиск, изучение и внедрение в клиническую практику относительно безвредных препаратов с высокой биологической активностью. Инфекционные заболевания занимают лидирующее положение среди причин нетрудоспособности, инвалидности и преждевременной смертности на Земле. В связи с этим поиск новых про-тивомикробных средств является актуальным. Анализ литературы показывает, что применяемые в медицинской практике антибиотические, антисептические и дезинфицирующие средства со временем теряют свою терапевтическую ценность, что обусловлено формированием микроорганизмами резистентных форм. Обнаружение новых видов возбудителей с неустановленной устойчивостью к современным препаратам, прецеденты биотерроризма повышают потребности здравоохранения в эффективных, более совершенных, экологически безопасных и экономически выгодных биоцидных средствах.

Поиск новых соединений, обладающих антимикробным действием, осуществляется по нескольким направлениям, одно из которых - целенаправленный синтез химических веществ с заданными биологическими свойствами. В связи с этим выявление и оценка зависимости фармакологической активности соединений от их структуры являются актуальными как для теоретических основ органической химии, так и для создания лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия. Обзор научной литературы позволяет сделать вывод, что поиск потенциальных противомикробных соединений следует вести среди рядов антраниловой и ацилпировиноградных кислот, производных пиридина. Высокая реакционная способность и широкий круг химических превращений производных ацилпировиноградных кислот позволяют широко их использовать для конструирования разнообразных нециклических и гетероциклических систем. Среди них обнаружены соединения, обладающие противомикробной, противоопухолевой, противовоспалительной и другими видами активности при низкой токсичности. Многообразие гетероциклических систем позволяет синтезировать соединения с широким спектром фармакологической активности. В частности, производные пиридина обладают противотуберкулезным, ноотропным, гипотензивным, бактерицидным и другими действиями. Кватернизованные соли пиридина нашли применение в качестве кожных антисептиков. Таким образом, производные данных классов химических веществ перспективны для поиска новых противомикробных соединений, а оценка их биологической активности является актуальной.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является поиск соединений с противомик-робным действием среди производных антраниловой кислоты, полиоксо-соединений : 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений и отбор активных веществ, перспективных для внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи.

1. Провести скрининговые исследования новых производных антраниловой и ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к штаммам грамположительных кокков Staphylococcus aureus АТСС 653 8-Р и грамотрицательных палочек Escherichia coli АТСС 25922 на наличие среди них веществ, обладающих противо-микробной активностью.

2. Выявить наиболее активные соединения для дальнейших исследований.

3. Определить спектр противомикробного действия активных соединений по отношению к другим тест-штаммам микроорганизмов, как к музейным {Staphylococcus epidermidis АТСС 14990, Bacillus subtilis АТСС 6633, Bacillus cereus АТСС 8035, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027,

Candida albicans ATCC 24433), так и к клиническим резистентным штаммам. Оценить острую токсичность активных соединений.

4. Установить качественную зависимость противомикробной активности исследованных соединений от их химической структуры, параметров квантово-химического расчета.

Научная новизна

Впервые изучена противомикробная активность 270 неописанных ранее в литературе производных антраниловой и ацшгпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к тест-штаммам S. aureus ATCC 6538-Р, Е. coli ATCC 25922. Проведенный анализ результатов скрининга позволил выявить 32 соединения, обладающие умеренной и высокой противомикробной активностью по отношению к грамположительному микроорганизму, и 27 веществ - по отношению к грамотрицательному. Проведены углубленные исследования 9 активных веществ, не уступающих по силе действия известным препаратам, по отношению к грамположительным коагулазонегативным коккам, аэробным грамотрицательным неферментирующим палочкам, спорообразующим грамположительным палочкам рода Bacillus, грибам рода Candida. Показана перспективность поиска соединений с выраженным противомикробным действием среди рядов производных амидов ацилпировиноградной кислоты, монокватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов.

Установлена некоторая качественная связь химической структуры изученных соединений с данным видом активности. Впервые проведен расчет величины дипольного момента молекул 40 исследованных соединений.

Практическая значимость

Обнаружено, что перспективными для дальнейшего изучения являются енаминопроизводные ацилпировиноградных кислот и их амиды и моно-кватернизованные 1,2-ди-3(4)~пиридилэтилены, обладающие выраженной противомикробной активностью. Они имеют потенциальную возможность использования в практической медицине. Среди производных данных рядов отобраны 9 соединений, которые по степени выраженности бактерио-статического эффекта в отношении тест-штаммов S. aureus и Е. coli превосходят препараты сравнения. Установлен спектр противомикробного действия и класс опасности данных веществ. По результатам углубленных исследований 2 соединения : М-(2',4',6'-триметилфенил)амид 2-(Р-Ы'Д\Г-диэтиламино-этиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид l-fN-це-тил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена рекомендованы для проведения доклинических испытаний с целью внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедр фармацевтической технологии, органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, кафедры общей и биоорганической химии ГОУ ВПО «ПГМА. Росздрава».

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на конференциях и конгрессах различного уровня : межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регион» (Пермь, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», (Пятигорск, 2005), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), международной научно-практической конференции «Здоровье и образование», (Палермо - Пермь, 2007), региональной конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии» (Екатеринбург-Пермь, 2007), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы : 1 статья в издании, рекомендуемом ВАК, 6 статей и 5 тезисов докладов конференций различного уровня. Подана 1 заявка на выдачу патента РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (номер государственной регистрации 01.9.10018875).

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы, приложения. Содержит 35 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 155 источников отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Дубровина, Светлана Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Скрининговые исследования 270 новых продуктов органического синтеза среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений : 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировино-градных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений выявили 32 вещества, обладающие противомикробной активностью по отношению к S. aureus и 27 - по отношению к Е. coli, что составляет соответственно 11,8% и 9,9% от общего количества соединений. Для дальнейшего изучения отобрано 9 активных соединений.

2. Проведенные углубленные исследования противомикробного действия 9 соединений по отношению к музейным штаммам : S. epidermidis ATCC 14990, В. subtilis ATCC 6633, В. cereus ATCC 8035, С. albicans ATCC 243244, P. aeruginosa ATCC 9027 и клиническим резистентным штаммам S. aureus, S. epidermidis, E. coli позволяют выделить 2 соединения, которые по степени выраженности бактериостатического действия превосходят препараты сравнения. По острой токсичности исследованные соединения относятся к умеренно и малоопасным веществам.

3. Выявлены некоторые закономерности качественной взаимосвязи химической структуры соединений с противомикробной активностью. Установлено, что в ряду замещенных амидов 4-арил-2-алкиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот значительное влияние на проявляемое действие оказывает сочетание диэтиламиноэтильного радикала в енаминогруппе и ароматических заместителей в амидном звене молекулы. В ряду кватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов противомикробная активность обусловлена одним ониевым центром в молекуле и определенным соотношением липо-фильных и липофобных частей их структуры. В ряду производных 3,4-ди-гидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов наиболее выраженному проявлению бактериостатического действия способствует наличие в 3-ем положении бензок-сазинового цикла объемного а-нафтильного фрагмента.

4. Проведен квантово-химический расчет молекул, который обнаружил влияние дипольного момента молекул на противомикробную активность соединений в рядах производных 5-галогенантраниловой кислоты, эфиров и амидов АПК, гетероциклических азотсодержащих соединений. Обнаружено, что с увеличением дипольного момента молекулы бактериостатическое действие изученных соединений усиливается, а для енаминопроизводных амидов ацилпировиноградных кислот, имеющих третичный бутильный радикал в 4-м положении молекулы, активность снижается.

5. Рекомендовано для доклинического исследования два соединения : ]ЧГ-(2',4',6'-триметилфенил)амид 2-(Р-]\Г,]Ч'-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид 1-[Н-цетил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена с наиболее выраженными бактериостатическими свойствами, представляющие интерес для дальнейшего изучения с целью создания новых эффективных противомикробных средств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Дубровина, Светлана Сергеевна, 2009 год

1. Альберт, А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии / А. Альберт. В 2 томах. Т. 1. М. : Медицина, 1989. - 400 с.

2. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот.4*. Синтез и биологическая активность некоторых арилиденгидразидов ароилпировиноградных кислот / В.О. Козьминых, Н.В. Сафонова, А.В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. 1994. - Т. 28, № 3. - С. 42-45.

3. Антибактериальная активность производных 2,4-динитропиридиния / А.Н. Гафарова, А.И. Нугманов, Р.З. Гильманов, Т.В. Гарипов // Енамины в органическом синтезе : доклады IV Всерос. конф. Пермь, 2007. -С. 83-87.

4. П.Арзамасцев, Е.В. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов / Е.В. Арзамасцев, Б.И. Любимов // Эксперим. и клин, фармакология. 1995. - № 3. -С. 7-12.

5. Афиногенов, Г.Е. Современные подходы к гигиене рук медицинского персонала / Г.Е. Афиногенов, А.Г. Афиногенова / Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2004. - Т. 6. - № 1. - С. 65-91.

6. Афиногенов, Г.Е. Сравнение методов оценки эффективности дезин-фектантов и антисептиков / Г.Е. Афиногенов, М.В. Краснова, А.Г. Афиногенова // Дезинфекц. дело. 2008. - № 4. - С. 40-44.

7. Бактерицидные четвертичные аммониевые соли на основе эфиров мо-нохлоруксусной кислоты / А.Е. Эпштейн, В.Е. Лиманов, М.Ю. Телегин и др. // Хим.-фарм. журн. 1980. - Т. 14, № 5. - С. 23-25.

8. Баренбойм, Г.М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г.М. Баренбойм, В.Г. Маленков. М. : Наука, 1986. - 363 с.

9. Беленький, M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/М.Л. Беленький. Рига, 1971. - 151 с.

10. Биоритмы антибиотикорезистентности микроорганизмов / О.В. Бухарин, Н.Б. Перунова, С.Б. Фадеев и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2008. - № 5. - С. 35-38.

11. Боев, В.И. Противомикробная активность а-алкилмеркурированных солей пирилия, пиридиния, хинолиния и бензазолиев / В.И. Боев, А.И. Москаленко, Е.Д. Даева // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т.29, № 11.-С. 29-31.

12. Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология : учебник / Л.Б. Борисов. М. : Мед. информац. агент-во, 2001. -736 с.

13. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-амино-3-Я-1,2,4-(4Н)-триазолами и антимикробная активность продуктов реакций / Т.Н. Янборисов, Н.Н. Касимова, А.В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн,- 1995.-Т. 29, №8.- С.29-31.

14. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и фармакологическая активность полученных соединений /B.J1. Гейн, В.В.Юшков, Н.Н.Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т.41, № 7. - С. 25-29.

15. Галынкин, В.А. Фармацевтическая микробиология / В.А. Галынкин, Н.А. Заикина, В.И. Кочеревец, Т.С. Потехина. М. : Арнебия, 2003. -352 с.

16. Гейн, B.JL Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гете-роил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 6. - С. 31-32.

17. Гейн, B.JI. Синтез и противомикробная активность 6-этилсульфонил-З-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов / B.JI. Гейн, Н.А. Рассудихина, Э.В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 32-33.

18. Гетериламиды а-оксокислот в синтезе биологически активных соединений / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков и др. // Вестн. ПГФА. 2007.- № 2. - С.89-92.

19. Государственная фармакопея РФ. Ч. 1. / Науч. центр экспертизы средств мед. применения. 12-е изд., доп. - М. : Науч. центр экспертизы средств мед. применения МЗСР РФ, 2008 - С. 141-220.

20. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание : в 2 томах / под общ. ред. Р.У. Хабриева. ISBN.5-225-03993-6. -М. : Науч. центр экспертизы средств мед. применения МЗСР РФ, 2006. -Т.1 - С. 520.

21. Граник, В.Г. Основы медицинской химии / В.Г. Граник. М. : Вузовская книга, 2006. - 384 с.

22. Долженко, А.В. Синтез и биологическая активность 1,3,5-триазино-1,2-а.бензимидазол-2-аминов / А.В. Долженко, В.К. Чуй // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т. 41, № 9. - С. 17-19.

23. Дудник, Ю.В. Перспективы создания препаратов, активных в отношении устойчивых форм бактерий / Ю.В. Дудник // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 44. - С. 15-18.

24. Егоров, Н.С. Основы учения об антибиотиках : учебник / Н.С. Егоров. -6-е изд., перераб, доп. М. : изд-во МГУ, Наука, 2004. - 582 с.

25. Залесов, В.В. Введение в медицинскую химию : метод, рук. / В.В. За-лесов. Пермь : изд-во ПТУ, 2002. - 34 с.

26. Зимичев, А.В. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность 2-11-4-К'-хинолинов / А.В. Зимичев, М.Н. Земцова, П.Л. Трахтен-берг//Хим.-фарм. журн. 2009. - Т. 43, № 1. - С. 12-13.

27. Исследование количественной взаимосвязи структура-антибактериальная активность производных хинолона / В.А. Потемкин, М.А.

28. Гришина, А.В. Велик, О.Н. Чупахин // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 1. - С. 22-25.

29. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, И.А. Зупанец, Г. Сим // Хим.-фарм. журн. 1996,- Т. 30, № 12. - С. 43-45.

30. Кафтырева, JI.A. Резистентность к дезинфектантам энтеробактерий -возбудителей зооантропонозных инфекций / Л.А. Кафтырева, С.А. Егорова, М.А. Макарова // Дезинфекц. дело. 2008. - № 3. - С. 43-45.

31. Кожный антисептик «Октенидин» // Поликлиника. 2006. - № 2. -С. 90-91.

32. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (обзор) / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 2.-С. 10-20.

33. Козьминых, В.О.Синтез и биологическая активность замещенных амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот // Хим.-фарм. журн. -2006.-Т. 40, № 1.-С. 9-17.

34. Количественные соотношения структура-активность орто-аминоме-тилфенолов и их производных / Л.А. Кудрявцева, А.Б. Миргородская, Ж.В. Молодых и др. // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27, № 8. - С. 27-30.

35. Комплексный подход к изучению механизмов действия противо-микробных и противовирусных средств / В.А. Быков, В.А. Дубинская, Л.Б. Ребров и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 3. - С. 3-7.

36. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. -Минск : Высш. шк., 1995. 367 с.

37. Крученок, Т.Б. Научные основы направленного поиска новых дезинфицирующих средств и изучение их механизма действия / Т.Б. Крученок // Проблемы дезинфекции и стерилизации : сборник науч. трудов МНИИВС. М. : изд-во МНИИВС, 1985. - С. 6-13.

38. Кулешова, Л.И. Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях / Л.И. Кулешова, Е.В. Пустоветова, Л.А. Рубашкина.-Ростов н/Д : Феликс, 2003.- 352 с.

39. Кутырев, В.В. Актуальные проблемы особо опасных инфекционных болезней и санитарная охрана территорий в современных условиях / В.В. Кутырев // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2008. -№ 1.-С. 17-23.

40. Лиманов, М.О. Синтез и бактерицидная активность катионных поверхностно-активных веществ, содержащих асимметричный атом азота / М. О. Лиманов, С.Б. Иванов, Т.Б. Крученок // Хим.-фарм. журн. -1984. Т. 18, № 6. - С. 703-706.

41. Марданова, Л.Г. Биологическая активность и взаимосвязь «структура-действие» некоторых метаболитов триптофана и их производных : автореферат дис.доктора фарм. наук / Л.Г. Марданова. Пермь, 2003. -47 с.

42. Маслюков, А.П. О механизме бактерицидного действия химических дезинфектантов / А.П. Маслюков, Ю.А. Рахманин, Г.А. Матюшин // Гигиена и санитария. 1991. - № 11. - С. 6-11.

43. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2005. - С. 174, 905, 951.

44. Маянский, Д.Н. Лекции по клинической патологии : рук. для врачей -М. : ГОЭТАР-Медиа, 2007. С. 280-286.

45. Методы экспериментальной химиотерапии / под ред. Г.Н. Першина.-М. : Медицина, 1971.- 540 с.

46. Мокрушина, Г.А Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) / Г.А. Мокрушина, О.Н. Чупахин, В.Н. Чарушин // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29, № 9. - С. 5-19.

47. Морозова, Н.С. Проблемные вопросы лабораторного контроля противоэпидемического режима ЛПУ / Н.С. Морозова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2000. - № 5. - С. 29-31.

48. Орлов, В.Д. Медицинская химия : учеб. для студентов хим. специальностей вузов / В.Д. Орлов, В.В. Липсон, В.В. Иванов. Харьков : Фолио, 2005.-461 с.

49. Падейская, Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин : особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикроб, терапия. 2001.-№ 5. - С. 150-155.

50. Петухова, И.Н. Динамика устойчивости P. aeruginosae к цефтазидиму в онкологическом стационаре / И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, А.З. Смолянская // Инфекции и антимикроб, терапия. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 113-116.

51. Платонов, B.C. Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-ди-арил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. канд. фарм. наук. / B.C. Платонов. Пермь, 2004. - 18 с.

52. Поиск биологически активных соединений в ряду (3-ацетиламино- и Р-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, P.P. Махмудов, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 6. - С. 20-22.

53. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. J1.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М. : Боргес, 2002. - 384 с.

54. Причины внутрибольничной заболеваемости дизентерией Флекснера в стационарах психиатрического профиля / В.И. Сергевнин, Е.В. Сармо-метов, А.Н. Сковородин и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2000. № 5. - С. 56-58.

55. Проблемы дезинфекции и деконтаминации в системе биологической защиты и профилактики инфекционных заболеваний / В.П. Никольская, О.Б. Пудова, В.В. Буянов и др. // Вестн. РАМН. 2000. - № 10. -С. 3-6.

56. Проблемы эффективности и безопасности применения химических средств для дезинфекции, предстерилизационной очистки и стерилизации / В.М. Бахир, В.И. Вторенко, С.А. Паничева и др. // Мед. консультация. 2003. - № 1. - С. 3-11.

57. Прозоровский, В.В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.В. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - № 4. - С. 497-502.

58. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Т.А. Силина и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 5. - С. 24-26.

59. Противомикробные свойства поверхностно-активных антисептических средств производных полиметилен диамина / О.В. Гудзь, Г.Т. Писько, В.Г. Овчинников и др. //Микробиолог, журн. - 1987. - № 9. - С. 82-83.

60. Пулина, Н.А. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: автореферат дис. док. фарм. наук / Н.А. Пулина. Пермь, 2009. - 43 с.

61. Рассказова, А. Эпидемии в России будут : НИИ дезинфектологии разрешил / А. Рассказова // Сестра милосердия. 2002. - № 4. - С. 42-43.

62. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с о-амино-фенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, Э.В. Долбилкина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 9. с. 32-35.

63. Селезнева, Е.С. Экспериментальные адаптации у Staphylococcus aureus к сульфурильным производным бензазолидов / Е.С. Селезнева, Е.И. Теньгаев // Хим.-фарм. журнал. 2008. - Т. 42, № 7. - С. 3-7.

64. Симонян, С.С. Основные принципы создания средств ООО «ДНПК» Альфа» для дезинфекции и предстерилизационной очистки / С.С. Симонян, О.А. Симонян // Поликлиника. Спецвыпуск.- 2006.- С. 34-37.

65. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина и др. //Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31,№ 11. - С. 35-36.

66. Синтез и антимикробная активность p-N-ацилгидразидов 4-арил-2-гид-рокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В. Зверева, А.В. Милютин, Т.Ф. Одегова, Е.Н. Федоренко // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т.42, № 9. - С. 32-33.

67. Синтез и антимикробная активность P-N-бензоилгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В.

68. Зверева, О.В. Бобровская, А.В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38, № 10.-С. 38-41.

69. Синтез и антимикробная активность p-N-бензоилгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В. Зверева, А.В. Милютин, О.В. Бобровская, Т.Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. -2005. Т. 37, №3.-С. 21-22.

70. Синтез и антибактериальная активность N-алкилпиридиниевых подан-дов / И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов и др. // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 11. - С. 17-19.

71. Синтез и антибактериальная активность арилиден- и 5-нитрофурфу-рилиденгидразидов 2-ариламино-5,6-триметилен(тетраметилен)нико-тиновых кислот / Р.Н. Галеева, Г.Н. Новоселова, М.Ю. Гаврилов и др. //Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31, № 6. - С. 38-39.

72. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинов и хиноксалинов / А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, И.О. Белевич, Н.Ю. Лисовенко // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 11. - С. 31 -32.

73. Синтез и антимикробная активность амидов Ы-ацил-5-бромантраниловых кислот / А.В. Долженко-Подчезерцева, В.В. Новикова, Л.М. Коркоди-нова, Т.Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 1. - С. 17-18.

74. Синтез и антимикробная активность замещенных амидов 4-арил-З-фе-нилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот / Е.В. Пименова, Р.А. Ха-матгалиев, Э.В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1999. - Т. 33, № 8. -С. 22-23.

75. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Юшков и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, №7.-С. 14-16.

76. Синтез и антимикробная активность продуктов взаимодействия 3-аро-ил-2,4-дигидро-1Н-пирролобензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной итиомочевинной / И.В. Машевская, С.В. Кольцова, Э.В. Воронина и др. //Хим.-фарм. журн.-2001.-Т. 35.-№ 1,-С. 19-21.

77. Синтез и биологическая активность 2-оксиалкиламмониевых, солей (ор-ганилтио)уксусных кислот / Г.Г. Левковская, Ю.И. Крюкова, Э.Э. Кузнецова и др. // Хим.-фарм. журн. 1983. - Т. 17, № 6. - С. 67-68.

78. Синтез и биологическая активность 3-галогенозамещенных 2,4-диок-собутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козь-миных, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. -2003.-Т. 37, №2. -С. 21-24.

79. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гид-роксиэтиламиноэтил)-Зпирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, А.Л. Моисеев и др. // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т. 41, № 9. - С. 22-25.

80. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-2-(диэтиламино)этил.3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 5. - С. 14-16.

81. Синтез и биологическая активность .Ч-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А.В. Долженко, Л.М. Коркодинова, М.В. Василюк и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 8. - С. 12-14.

82. Синтез и биологическая активность бензоилметилтиопроизводных пиридина, хинолина и акридина / А.А. Мартыновский, А.А. Бражко, В.Г. Булах и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25, № 4. - С. 20-22.

83. Синтез и биологическая активность замещенных пиридиламинов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, JI.P. Амиров, Ф.Я. Назметдинов и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 5. - С. 47-49.

84. Синтез и биологическая активность замещенных солей N-N'-алкиленбиспиридиния / Н.А. Морозова, В.А. Седавкина, JI.K. Куликова и др.//Хим.-фарм. журн. 1983.-Т. 17, № 11.-С. 1312-1315.

85. Синтез и иммупотропная активность производных (бенз-имидозалил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, К.Э. Клен и др. // Хим.-фарм. журн. -2001.- Т. 35, № 1.-С. 12-15.

86. Синтез и противовирусная активность гидразидов 4-хинолинкар-боновых кислот / М.Н. Земцова, А.В. Зимичев, П.Л. Трахтенберг и др. // Хим.-фарм. журн. 2008.- Т. 42, № 10. - С. 21-23.

87. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих производных пиридо1,2-а.бензимидазолов / С.К. Котовская, З.М. Баскакова, В.Н. Чарушин [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 11. - С. 12-16.

88. Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-Зпирролин-2-онов / B.JT. Гейн, В.А. Михалев, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т. 41, № 4. - С. 30-32.

89. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1 -(N,N^h-метиламиноэтил)-3-гидрокси-Зпирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина, Л.Ф. Гейн // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 3. -С. 31-34.

90. Синтез и противомикробная активность замещенных амидов и гидразидов 1чГ-ацил-5-бромантраниловой кислоты / К.В. Андрюков,М.В. Томилов, Л.М. Коркодинова, Т.Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. 2007. -Т. 41, №9.-С. 29-31.

91. Синтез и противовоспалительная активность амидов Ы-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л.М. Коркодинова, М.В. Василюк, В.П. Котегов // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 12.-С. 12-13.

92. Синтез и противовоспалительная активность новых М-ацил-5-бромантраниламидов / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л.М. Коркодинова, О.Л. Визгунова и др. // Хим.-фарм. журн. 2004.- Т. 38, №8. - С. 27-28.

93. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-З-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Т.Е. Рюмина и др. // Хим.-фарм. журн. 1996.- Т. 30, №2. - С. 25-26.

94. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгид-разоно)-4-оксобутеновых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козь-миных, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. -Т. 38, № 7. - С. 22-26.

95. Синтез и противомикробная активность амидов М-ацил-5-бром-антраниловой кислоты / А.В. Долженко-Подчзерцева, В.В. Новикова,

96. JI.M. Коркодинова и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 1. -С. 17-18.

97. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)ариламино-4-оксо-7-2-бутеновых кислот и продуктов их модификации / А.А. Ботева, О.П. Красных, С.С. Дубровина и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 8. - С. 12-15.

98. Синтез и противомикробная активность тетрагидрохинолин-8-олов / В.В. Жандарев, М.Е. Гошин, Ю.М. Кострова и др. // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 34-36.

99. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Ю. Порсева, Л.Ф. Гейн и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 9. - С. 23-25.

100. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С.С. Катаев, Н.В. Кутковая, P.P. Махмудов, В.В. Залесов // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 3. - С. 16-17.

101. Синтез, антитромбиновая и противотуберкулезная активность 2-гидразинопроизводных метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот / С.Ю. Солодников, Г.Д. Майлс, О.П. Красных и др. // Хим.-фарм. журн.- 2002. Т. 36, № 5.- С. 10-11.

102. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, В.В. Юшков, Н.А. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. -2005. Т. 39, № 9. - С. 33-36.

103. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-М-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 8. -С. 25-26.

104. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-трет-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 11.-С. 19-21.

105. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность замещенных амидов 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, P.P. Махмудов и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. -Т. 36, № 11.-С. 28-30.

106. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (ароилпировиноградныхкислот) / А.В. Милютин, JT.P. Амиров, И.В. Крылова и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

107. Синтез, свойства и биологическая активность Р-ароилпирувоил-гидразидов N-метил- и N-фенилантраниловых кислот / А.В. Милютин, Н.В. Сафонов, В.П. Чесноков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 5. - С. 26-28.

108. Синтез, свойства и противомикробная активность замещенных амидов №ацил-5-йод-(5-бром или 3,5-дибром)антраниловых кислот / К.В. Андрюков, А.Г. Гольдштейн, JI.M. Коркодинова и др. // Вестн. ПГФА. Пермь, 2007. - № 2. - С. 18-22.

109. Спектр фармакологической активности и токсические свойства бензимидазола (обзор) / А.А Спасов, И.Н. Иежина. Л.И. Бугаева, А.А. Анисимова // Хим.-фарм. журн. 1999. - Т. 33, № 5. - С. 6-17.

110. Сравнительная антибактериальная активность диоксидина, производных хинолонкарбоновой кислоты и квидитена в условиях аэро- и анаэробиоза / Т.В. Пушкина, Т.П. Радкевич, Е.Н. Падейская и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29, № 9. - С. 3-4.

111. Сравнительная антимикробная активность некоторых соединений хиноксалина, 1,4-бензоксазина и их азааналогов / И.В. Машевская,

112. И.А. Толмачева, Э.В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 2. - С. 33-35.

113. Сравнительная характеристика чувствительности патогенных и оппортунистических грибов к препаратам четвертично-аммониевых соединений / Т.Д. Тарасова, А.В. Липницкий, B.C. Лесовой, В.Н. Анд-рус // Дезинфекц. дело. 2008,- № 3. - С. 38-43.

114. Сравнительный анализ антибактериальной активности антисептиков и антибиотиков на выборках Ps. aeruginosa / А.П. Красильников, П.И. Булай, А.А. Адарченко, О.П. Собещук // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - № 8. - С. 30-33.

115. Стромберг, А.Г. Физическая химия : учеб. для хим.-технолог. специиальностей вузов / А.Г. Стромберг, Д.П. Семченко. М. : Высш. шк, 1988. - 379 с.

116. Фармакологическая активность 2-метоксифенилзамещенных 9-диалкиламиноэтилимидазо1,2-а.бензимидазолов / В.А. Анисимова,

117. A.А. Спасов, В.А. Косолапов и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 9. - С. 26-32.

118. Федорова, Л.С. Методология создания новых дезинфицирующих средств / Л.С. Федорова// Дезинфекц. дело. 2008. - № 3. - С. 34-38.

119. Целенаправленный поиск новых антигельминтиков производных 5(6)-аминофенилтио(окси)-2-аминобензимидазола. 1. Исследование связи структура - биологическая активность / Т.С. Соломинова,

120. B.C. Пилюгин, А.А. Тюрин и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 8. - С. 20-24.

121. Шандала, М.Г. Перспективы и проблемы современной дезин-фектологии / М.Г. Шандала // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2003. - № 3. - С. 119-125.

122. Шандала, М.Г. Современное состояние и возможные перспективы решения проблемы тестирования вирулицидности дезинфицирующих средств / М.Г. Шандала // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 2. - С. 42-43.

123. Шандала, М.Г. Субклеточные механизмы действия дезинфек-тантов. Влияние йода и хлорамина Б на рибосомы бактерий / М.Г. Шандала, Н.Н. Мищенко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - № 4. - С. 7-10.

124. Широнина, Т.М. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбо-нильных соединений с 0,N- и Ы,ТЧ-бинуклеофилами : автореферат дис. канд. фарм. наук / Т.М. Широнина. Пермь, 2002. - 18 с.

125. Шкарин, В.В. Дезинфектология : рук. для студентов мед. вузов и врачей /В.В. Шкарин, М.Ш. Шафеев. Ниж. Новгород : изд-во НГМА, 2003.-368 с.

126. Шкарин, В.В. Характеристика устойчивости к дезинфицирующим средствам возбудителей внебольничных инфекций /В.В. Шкарин, О.В. Ковалишена, А.С. Благонравова // Дезинфекц. дело. 2008. -№ 3. - С. 52-57.

127. Экспериментальные исследования и клиническое применение октенисепта в ринологии / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов, С.П. Разинь-ков и др. // Рос. ринология. 1996. - № 5. - С. 23-25.

128. Яковлев, С.В. Линезолид первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов : перспективы лечения грам-положительных инфекций / С.В. Яковлев // Инфекции и антимикроб, терапия. - 2001. - Т. 3, № 6. - С. 169-174.

129. Experimente zur physiologischen Verbesserung von Desin-fektionsmitteln / C. Beyer, K.D. Wozniak, K. Hohne, R. Laub // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. - № 11. - S. 625-626.

130. Heeg, P. Schleimhautantiseptik derzeitiger Stand und Aspekte einer zukiinftigen Entwicklung / P. Heeg // Zeitschrift gesamte Hygiena. - 1990. -№ 2.- S. 83-86.

131. Practical quidelines for the treatment of candidiasis / J.Y. Rex, T.J. Walsh, J.D. Sobel et all. // Clin. Infect. Dis. 2000. - V.30 (4). - P. 662678.

132. Socolowa, N.F. Antimicrobielle Wirksamkeit von Handeantiseptica / N.F. Sokolowa, A.N. Sukiasjan, W.I. Belowa // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. -№ 2. - S. 81-82.

133. Untersuchungen zur Anwendung von Desinfektionsmittellosungen an einer Universitatsklinik / Ch. Miihlhausen, H. Liitz, E. Schtitz, S. Korn // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. - № 11. - S. 622-624.