Синтез, свойства и биологическая активность 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот и их амидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кириков, Артем Юрьевич

• Кириков, Артем Юрьевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кириков, Артем Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

ПИВАЛОИЛПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ (обзор литературы)

1.1. Синтез, особенности строения пивалоилпировиноградной

кислоты

1.2. Химические свойства пивалоилпировиноградной кислоты

1.2.1. Взаимодействие с мононуклеофилами

1.2.2. Химические свойства Ы-замещенных 2-амино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот

1.3. Взаимодействие с бинуклеофилами

1.4. Биологическая активность продуктов химических

превращений пивалоилпировиноградной кислоты

ГЛАВА II. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА 2-ГЕТАРИЛАМИНО-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСОГЕКС-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

2.1. Синтез новых 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот

2.2. Химические свойства енаминокислот

2.2.1. Взаимодействие с пиридиламинами

2.2.2. Внутримолекулярная циклизация

2.3. Взаимодействие 5 -/яре/и-бутил-3 -гетарилимино-2,3 -дигидрофуран-2-

онов с мононуклеофилами

2.3.1. Реакции с О-нуклеофилами

2.3.2. Реакции с Ы-нуклеофилами

2.3.2.1. Взаимодействие с первичными алифатическими и циклоалифатическими аминами

2.3.2.2. Взаимодействие с ароматическими аминами

2.3.2.3. Взаимодействие с гетариламинами

ГЛАВА III. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЕНАМИНОКИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

3.1. Острая токсичность

3.2. Противомикробная активность

3.3. Противовоспалительная активность

3.4. Изучение антипростагландиновой активности

3.5. Анальгетическая активность

3.6. Гипогликемическая активность

ГЛАВА IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Выводы

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот и их амидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Одним из направлений поиска биологически активных веществ является тонкий органический синтез.

Несмотря на то, что ацилпировиноградные кислоты (АПК), открытые еще в конце XIX века, всесторонне исследовались в течение последних 20-30 лет, они не утратили своей привлекательности для исследователей. (Гет)ароилпировиноградные кислоты, имея в своем составе несколько реакционных центров, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открываются широкие возможности для синтеза, как ациклических, так гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологического действия.

Однако практически неизученными остаются реакции алканоилпировиноградных кислот с нуклеофильными реагентами. До наших исследований отсутствовали сведения о синтезе и свойствах енаминопроизводных и енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты, содержащих в положении 2 молекулы гетарильный фрагмент. Они в фармакологическом плане могут быть не менее перспективными, чем другие производные АПК. Поэтому, весьма актуальным является дальнейшее исследование их свойств и возможности применения в органическом синтезе, с целью создания новых структур и поиска среди них лекарственных средств.

Цель работы.

Целью настоящего исследования является синтез новых биологически активных производных пивалоилпировиноградной кислоты - енаминокислот и их амидов, а также выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез и изучить особенности строения енаминокислот, содержащих в своем составе фармакофорные фрагменты антипирина, тиофена.

2. Получить аммонийные соли на основе реакции енаминокислот с пиридиламинами.

3. Изучить циклизацию 2-гетариламино-5,5-диметил~4-оксогекс-2-еновых кислот под действием уксусного ангидрида.

4. Дециклизацией 5-га/?ет-бутил-3-гетарилимино-2,3-дигидрофуран-2-онов под действием О- и И-нуклеофилов получить енаминоамиды пивалоилпировиноградной кислоты.

5. Изучить биологическую активность синтезированных соединений и выявить взаимосвязь структуры с действием

Научная новизна.

1. Установлено, что при взаимодействии пивалоилпировиноградной кислоты с аминоантипирином и аминотиофенами образуются 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновые кислоты.

2. Впервые установлено, что 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновые кислоты циклизуются в среде уксусного ангидрида в 5-трет-6утш1-3-гетарилимино-2,3-дигидрофуран-2-оны.

3. Выявлено, что дециклизация фуранонов-2 под действием спиртов, первичных алифатических, циклоалифатических и гетариламинов приводит к образованию эфиров и ТчГ-замещенных амидов 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот.

4. На основании данных ИК, ЯМР !Н спектроскопии и масс-спектрометрии установлена структура и выявлены особенности строения полученных соединений.

5. Исследована биологическая активность синтезированных соединений. Выяснены некоторые закономерности связи строения с активностью.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных производных пивалоилпировиноградной кислоты — 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот, 5-т/?ея7-бутил-3-гетаршшмино-2,3-дигидрофуран-2-онов, эфиров 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот, М-замещенных амидов 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот. Синтезировано 66 новых соединений. Среди полученных соединений проведен скрининг на наличие противовоспалительной, анальгетической, гипогликемической и противомикробной активности. Для дальнейшего углубленного изучения предложены: 2-[(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Я-пиразол-4-ил)амино]-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновая кислота, 2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-2-ил)амино]-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновая кислота, 2-[(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Я-пиразол-4-

ил)амино]-5,5-диметил-4-оксо-М-фенетилгекса-2-енамид.

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации 01.9.50 00 7426).

Личный вклад автора.

Автор непосредственно участвовал в изучении и обобщении данных отечественной и зарубежной литературы, синтезе органических соединений, проведении биологических испытаний, обработке и обосновании экспериментальных данных, апробации результатов исследований, подготовке и написания научных публикаций по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава в Пермской государственной фармацевтической академии в 2010-2013 годах; на конференциях с международным участием: «XIV молодежная конференция по органической химии» Екатеринбург 2011 г; «Синтез знаний в естественных науках рудник будущего: проекты, технологии, оборудование» Пермь 2011 г; IV Международной научно-практической конференции «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития» Москва 2012г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации.

Содержание работы изложено на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Список литературы включает 113 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 21 таблицу, 7 схем, 2 рисунка.

Глава 1 посвящена синтезу, химическим свойствам и биологической активности продуктов химических превращений пивалоилпировиноградной кислоты.

Во 2 главе приводится обсуждение результатов собственных исследований.

В 3 главе приведены результаты изучения фармакологической активности полученных соединений.

В 4 главе изложена экспериментальная химическая часть исследования.

ГЛАВА I. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПИВАЛОИЛПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ (обзор литературы)

Ароилпировиноградные кислоты и их производные: эфиры, амиды, гидразиды изучены достаточно подробно. К настоящему времени гораздо менее исследованными являются химические превращения алканоилпировиноградных кислот. В данном обзоре рассматривается литературный материал по синтезу и реакционной способности пивалоилпировиноградной кислоты, а также приводятся краткие сведения о биологической активности продуктов её химических превращений.

1.1. Синтез, особенности строения пивалоилпировиноградной кислоты

Основным методом получения пивалоилпировиноградной кислоты (I) является гидролиз её эфиров в мягких условиях. Сами эфиры получают конденсацией Клайзена пинаколина (II) с диэтилоксалатом(Ш) в присутствии оснований-алкоголятов. Этот метод описан в ряде работ, начиная с 1910 года [1-3]

0№

В работе [4] приведены данные о синтезе пивалоилпировиноградной кислоты (I) в результате гидролиза 5,5-диметил-2-метилимино-4-оксогексанонитрила (IV) под действием соляной кислоты.

сн.

н3с. н3с'

Н+; НС1

N

\

сн.

соон

IV

I

В 1990 году появилось краткое сообщение о синтезе пивалоилпировиноградной кислоты, однако конкретная методика, константы и выходы продукта не были описаны [5].

Сравнительно недавно были опубликованы данные о синтезе пивалоилпировиноградной кислоты (I) непосредственно конденсацией Клайзена, с использованием двукратного избытка метилата натрия [6-12]

0№

н3сч н3с—

н3с

,0 оч

+

"сн3 с2н5о'

/г 2СН3СЖа \

ос2н5

II

III

ONa

•о н+;нс1

СООН

н3с

I

В работе [9] спектральными методами изучена таутомерия пивалоилпировиноградной кислоты (I). Установлено, что в водных растворах пивалоилпировиноградной кислоты, кроме енольной (А) и дикетонной форм (Б), присутствует гидратная форма (В).

н3с

НзС' ^С "ОН +/_н20 НзС

о НО ОН О

в

А

Авторами работ [9-12] также исследовано строение пивалоилпировиноградной кислоты методами !Н и 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии. По мнению авторов в кристаллическом состоянии и в растворе дейтерированного хлороформа пивалоилпировиноградная кислота (I) имеет строение 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-^)-гексеновой кислоты. В спектре ЯМР ^Н, снятого в растворе ДМСО-ёб? кроме енольной(А) и кетонной форм (Б), обнаружено 5% формы 5-трет-бутп-5-гидрокситетрагидрофуран-2,3 -диона (Г).

о /

1.2. Химические свойства пивалоилпировиноградиой кислоты

Благодаря наличию нескольких реакционных центров в молекуле пивалоилпировиноградиой кислоты (I), имеется возможность модификации химической структуры с целью её функционализации, либо введения различных заместителей, обуславливающих физиологическую активность.

С-электрофильный центр Рис. 1. Реакционные центры в молекуле пивалоилпировиноградиой кислоты (I)

1.2.1. Взаимодействие с мононуклеофилами

Реакции алканоилпировиноградных кислот с мононуклеофилами практически не известны. Первое сообщение о синтезе амида пивалоилпировиноградиой кислоты появилось более полувека назад в работе [4]. Химические превращения пивалоилпировиноградиой кислоты (ПВК) интенсивно стали изучаться сравнительно недавно. В результате исследований установлено, что направление реакции ПВК с аминами зависит от условий её проведения.

В работах [11-14] описано взаимодействие пивалоилпировиноградиой кислоты (I) в мягких условиях с алкил-, арил-, гетариламинами. В результате реакции были выделены замещенные амиды пивалоилпировиноградиой кислоты (V).

о о

н3с

рн3

о

n-

-R

Н3С

но Ън° н VI

Н,0

h2n-r

н3сХсн3° I

н3с> н3с

рн3

о

V

-R

N-

о. '

%Н Н

Авторы объясняют такое протекание реакции тем, что первоначальная нуклеофильная атака амина происходит по лактонному карбонилу циклической формы кислоты, дальнейшим её раскрытием и последующей дегидратацией промежуточного полуацеталя (VI) и образованием амидов пивалоилпировиноградной кислоты (V)

Сплавление пивалоилпировиноградной кислоты (I) с арил- и гетариламинами протекает региоселективно и приводит к образованию 2-аминопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот (VII) [14-18].

Н3С Н3С

СН

О

О. „о

-Н

НзС

он h2n-r Н3С

рн3

о

он

о.

R

о он

I VII

В работах [11,19-21] авторами отмечено, что при сплавлении ПВК (I) с бензокаином, 3-аминофенолом и 2-нитроанилином образуются циклические продукты -3-ариламино-5-т/?ет-бутил-5-гидроксифуран-2-(5Н)-оны (VIII), однако они не приводят убедительных доказательств структуры полученных соединений.

„ п СН3 О Н N.

° он -н2о (N30)3^0^°

I VIII

Я= 4-С2Н5ООСС6Н4, 3-НОС6Н4, З-МО2С6Н4,

Недавно были опубликованы данные о синтезе 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот (IX), существующих в растворах виде двух енаминокетонных (А, Б) и циклической форм (В) [22-24] реакцией ПВК (I) с первичными аминами.

Однако авторам такую циклическую форму (В) в качестве индивидуальных веществ выделить не удалось, хотя в спектрах ПМР некоторых полученных енаминокислот, такая форма присутствует.

Взаимодействие пивалоилпировиноградной кислоты (I) с вторичными аминами исследовано на двух примерах. В результате реакции с диэтиламином в среде этанола был выделен М^-диэтиламид пивалоилпировиноградной кислоты (X) [13], а при сплавлении с дифениламином получена 5,5-диметил-4-оксо-2-(дифениламино)-2-гексеновая кислота (XI) [11].

н3с н3с

сн

о

он

О,. /О

н

н,с

сн3

о

-н2о

/

.с2н5

N.

О /0

н

чс2н5

X

(С6Н,)2-МН.

-н2о

н3с н3с

о

.сн,

"он б й-с6н5

с6н5 XI

1.2.2. Химические свойства ]Ч-замещеиных 2-амиио-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еиовых кислот

В работе [25] показано, что при кратковременном нагревании 14-замещенных 2-амино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот с гетариламинами в этаноле образуются 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеноаты 2-пиридиламмония и З-метил-2-пиридиламмония (XII).

н3с н3с

.сн

о

он

о.

I

Н3С № Н3С

Н2К-Не1

н3с. /сн3 Н3С

О

О.,

н я

0

НзИ—Het

XII

ын—я

0

о он

Н3С Н3С

СНз

ш—я

о

о <Э о

©

Н3К—Не1

К=4-СН3ОС6Н4, 2-1С6Н4, 2,4-(С1)2С6Нз, Не^ 2-пиридил, 3-СН3-2-пиридил

В литературе приводятся сведения о том, что 2-аминопроизводные ароилпировиноградных кислот (IX) подвергаются циклодегидратации в среде уксусного ангидрида с образованием 5-арил-3-имино-2,3-дигидро-2-фуранонов (XIII) [26-28].

о

я

IX

он

О... N. 1

н к

Ас20

О 0А)Н

-н20

XIII

к- -о

Иначе протекает реакция 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот (XIV) в уксусном ангидриде. В результате реакции были выделены продукты ацилирования гидроксильной группы циклической формы В - 4-ариламино-2-гарега-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илaцeтaты(XV) [29].

н3с н3с

.сн

о

он

о., .и. н

ын-я

Ас20

н3с.

о -АсОН Н3СЛСН3 °

Н3С сн3

XIV XV

4-Ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетаты (XV) нашли применение в синтезе енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты (XVI), имеющих в своей структуре разные заместители [11, 30-32].

н3с.

Н3С

сн

о

N.

ын-я

АсО /=(

О. „К.

Н

Н3с (СН3

н3сч

Н3С

о

о N..

НзСх\)^о -Ас0Н

/ XVI

П 1 »1

к1

N.

н

0 Лмд ° %

Я=Аг; Я'=Аг, Не! 16

1.3. Взаимодействие с бинуклеофилами

К настоящему времени реакционная способность ПВК изучена с такими бинуклеофильными реагентами как о-аминофенол, гидразин, арил- и ацилгидразины, гидразоны кетонов, о-фенилендиамины, 1,2-диаминоциклогексан, 2,3-диаминопиридин, основания Шиффа.

При кратковременном нагревании пивалоилпировиноградной кислоты (I) с оаминофенолом или его нитропроизводными в уксусной кислоте, образуются замещенные 3-пивалоилметилен-2,3-дигидро-4//-1,4-бензоксазин-2-оны (XVII) [33].

няс

XVIII

Взаимодействие пивалоилпировиноградной кислоты (I) с гидразином и арилгидразинами протекает по-разному. Так реакция кислоты (I) с гидразингидратом в этаноле приводит к образованию гидразида 5-трет-бутилпиразол-3-карбоновой кислоты (XIX) [35-37,39].

2Н2Н4- Н20 Н3С

сн

н,с

(Ы2н4- 2НО)

НЯС

н,с

СбН5*ШКН2

мнмн2

н-,с

соон

В случае реакции с фенилгидразином была выделена 1-фенил-5-трет-бутилпиразол-3-карбоновая кислота (XX) [34-38].

2,4-Динитрофенилгидразин, обладающий пониженной

нуклеофильностью, реагирует с ПВК (I) как мононуклеофил, атакуя первичной аминогруппой атом углерода в положении 2 молекулы кислоты. В результате реакции образуется 5,5-диметил-4-оксо- 2-(2',4'-динитрофенил)гидразино-2-бутеновая кислота (XXI) [40-44].

Реакция ПВК (I) с гидразидами карбоновых кислот протекает с образованием 2-ацилгидразино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот (XXII) [45-47], в растворах которых, кроме гидразинной (А) и гидразонной (Б) форм, присутствует циклическая форма - 1-ароил-5-т/?е/я-бутил-5-гидрокси-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты (В) [48].

Кратковременное кипячение пивалоилпировиноградной кислоты (I) с изопропилиденгидразидом 4-нитробензойной кислоты в этаноле дает 4-нитрофенил-2-гидразино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновую кислоту (XXIII), аналогичную продукту реакции кислоты (1) с гидразидом и-нитробензойной кислоты [49].

СН3 О

0„ /О

I

Имеющиеся в литературе сведения о взаимодействии ПВК (I) с гидразидом уксусной кислоты противоречивы, структура образующегося продукта была интерпретирована по-разному. Так, в работах [46, 47] сообщается о том, что в результате реакции образуется 4-ацетилгидразон 2-ацетил-6-т/?ега-бутил-2,5-дигидропиридазин-3,4-диона (XXIV). В более поздних работах [48, 50] авторами продукту этой реакции придана иная структура - 1 -ацетил-5-(2-ацетилгидразино)-3-ш/?ел7-бутил-4,5-дигидро-\Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (XXV).

В работах [51,52] было описано взаимодействие пивалоилпировиноградной кислоты (I) с гидразонами замещенных бензофенона и изатина. В результате реакции были получены 5,5-диметил-2-илиденгидразино-4-оксо-2-гексеновые кислоты (XXVI).

,сн3

"сн3

-сн3-сосн3

XXIII

N—/ н ii о

Н3С

н3с

СНз

ОН

н

;оон

ыын2

XXV» хххх

XXVI

" соон

ГгГЛ

А ^

сн3

сн3

СНз

Я, = Я2 = С6н5, Я, = С6н5, Я2 = 4-СН3С6Н4, Я, = С6н5, Я2 = 4-ВгС6Н4, Я = Н, Вг

Енгидразинокислоты (XXVI), в отличие от енаминокислот (IX) при нагревании в уксусном ангидриде образуют 5-трет-бутня -З-гидразоно-ЗН-фуран-2-оны (ХХУП)[53-55].

.свн5

С6Н5-' ^

сен5 я

XXVII

Я=С6Н5, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4

При кратковременном нагревании эквимолярных количеств ПВК (I) и о-фенилендиамина или 1,2-диамино-4-нитробензола в уксусной кислоте происходит реакция гетероциклизации с образованием 3-пивалоилметилен-1Н-3,4-дигидрохиноксалонов (XXVIII) [56,57].

сн3 о Н

н3с

н3с ц

он

1ЧН,

0^.0 + - 2Н20

нч Л. с XXVIII о^Чс

н,с

сн3

СНз

Я=Н, N02

Действие 1,2-диаминоциклогексана на пивалоилпировиноградную кислоту (I) в среде этанола приводит к образованию продукта циклоконденсации по а-дикарбонильному фрагменту - 3-пивалоил-метилендекагидро-2-хиноксалона (XXIX) [58,59].

XXIX

При кратковременном нагревании пивалоилпировиноградной кислоты (I) с 2,3-диаминопиридином в этаноле образуется (2)-3-пивалоилметилен-1Я-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2-он (XXX) [60-66].

Н3С

В работах [51,67-68] описано взаимодействие

пивалоилпировиноградной кислоты (I) с арилиденариламинами. В результате реакции выделены З-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролоны (XXXI). Однако в случае реакции кислоты (I) с арилиденбензиламинами образуется иной продукт - бензиламид пивалоилпировиноградной кислоты (XXXII).

Описано взаимодействие пивалоилпировиноградной кислоты (I) в среде уксусного ангидрида с динитрилом малоновой кислоты или этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии карбоната натрия и триэтиламина, с образованием амида 3,4-дигидрокси-7,7-диметил-6-оксо-2-циано-2,4-октадиеновой кислоты (XXXIII) или этилового эфира 3,4-дигидрокси-7,7-диметил-2-карбамоил-6-оксо-2,4-октадиеновой кислоты (XXXIV) [69]. По мнению авторов, промежуточным продуктом дегидратации кислоты (I) является 5-треш-бутил-2,3-дигидрофуран-2,3-дион (XXXV), который вступает в реакцию Кневенагеля.

1.4. Биологическая активность продуктов химических превращений пивалоилпировиноградной кислоты

Производные ацилпировиноградных кислот, расщепляясь в организме, образуют пировиноградную и другие карбоновые кислоты, являющиеся метаболитами нормального обмена веществ. Большинство производных АПК: амиды, гидразиды, эфиры, относятся к малотоксичным или являются практически нетоксичными и обладают различными видами активности.

Введение различных фрагментов в структуру

пивалоилпировиноградной кислоты с последующим изучением биологической активности выявило наличие противомикробного действия. В работах [70-71] указывается, что 2-замещенные производные пивалоилпировиноградной кислоты - могут проявлять активность на уровне препаратов сравнения левомицетина и норфлоксацина. Амиды пивалоилпировиноградной кислоты и аминопроизводные [74-77] обычно проявляют слабое, реже умеренное противомикробное действие или не активны. По сравнению с ними бактериостатическая активность 3-галогензамещённых амидов значительно возрастает, доходя до уровня действия, сопоставимого по величине с лекарственными препаратами [44].

У некоторых енаминокислот и енаминоамидов — производных пивалоилпировиноградной кислоты обнаружено выраженное гипертензивное действие на уровне препарата сравнения мидодрина гидрохлорида [78-82].

Пивалоилпировиноградная кислота не проявляет

противовоспалительного действия. Однако среди гетероциклических соединений, полученных на основе пивалоилпировиноградной кислоты и их производных, также выявлены соединения, обладающие противовоспалительным и анальгетическим действием. Так в работах [82,85] указывается, что 2-замещенные производные 5,5-диметил-4-оксогекс-2-

еновой кислоты проявляют выраженный противовоспалительный и анальгетический эффект на уровне препаратов сравнения - метамизола Na и диклофенака.

Таким образом, анализ литературных данных показал, что к настоящему времени химические превращения 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты, и ее производных исследованы в недостаточной степени. В плане биологических исследований эти соединения могут быть не менее перспективны, чем производные АПК. Поэтому дальнейшее исследование их свойств и возможностей применения в органическом синтезе с целью создания новых структур и поиска среди них новых лекарственных веществ является весьма актуальным.

Поиск литературных источников для анализа и составления литературного обзора проводился с использованием поисковых интернет-ресурсов SciFinder база данных CAS, U.S.Colambus, Ohio. А так же web-ресурса Reaxys база данных Elsevier Information Systems GmbH, Frankfurt, Germany.

ГЛАВА II. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА 2-ГЕТАРИЛАМИНО-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСОГЕКС-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

В этой главе представлены данные о синтезе 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот, их пиридиновых солей, 5-трет-бутш1-3-гетарилимино-2,3-дигидро-фуранонов-2, енаминоэфиров и енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты. Обсуждается строение, свойства синтезированных соединений.

2.1. Синтез новых 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот

Как было показано ранее в разделе 1.2.2, продуктам взаимодействия пивалоилпировиноградной кислоты (1) с гетариламинами придавали разное строение. С целью дальнейшего исследования химического поведения пивалоилпировиноградной кислоты в реакции с гетариламинами, особенностей строения, а также для поиска новых биологически активных веществ нами изучено её взаимодействие с 4-аминоантипирином и 2-аминотиофенами. Установлено, что кратковременное нагревание эквимолярных количеств реагентов в бензоле или уксусной кислоте приводит к образованию 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот (2а-д) [86] (схема 1). Константы и выходы синтезированных соединений приведены в таблице 1. Спектральные характеристики описаны в таблицах 2 и 3.

где Не1=

ч СН, н2мос х—, НгМОС С2Н5ООС ____ СгН5ООС

„^ ДО ДзО Др Др

I

С6Н5

2а 26 2в 2г 2д

Полученные соединения представляют собой кристаллические вещества желтого или оранжевого цвета, растворимые в бензоле, толуоле, ацетоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, малорастворимые в эфире, ацетонитриле, не растворимые в гексане и воде. Соединения со спиртовым раствором хлорида железа дают вишнево-красное окрашивание, обусловленное присутствием карбоксильной группы.

В ИК спектре соединения (2а), записанного в вазелиновом масле, отсутствует полоса поглощения Т\ГН-группы. Полоса поглощения карбонила карбоксильной группы присутствует в области 1728 см'1, а полоса поглощения лактамного карбонила антипирильного фрагмента в области 1650 см'1. Кроме того, в ИК спектре имеются полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь с атомом водорода №1 группы при 1632 , 1590 см"1.

В спектрах ЯМР !Н соединений (2а-д), снятых в ДМСО-ё6, наблюдается разнообразие таутомерных форм. Соединения (26, 2в) находятся в растворе в виде двух енаминокетонных форм А и Б, характеризуются присутствием в спектрах сигналов метиновых протонов при 5.68-6.04 и 6.01-6.39 м.д. соответственно. Для соединения (2г), кроме двух енаминокетонных форм А и Б, отмечено наличие третьей таутомерной формы - иминной В, что доказывается присутствием в спектре дополнительного сигнала двух протонов метиленовой группы при 3.77 м.д. В случае соединения 2а обнаружена одна форма Б, о чем свидетельствует наличие в спектре только одного сигнала метанового протона при 5.82 м.д., а для соединения 2д -форма А, сигнал метинового протона которого находится в более слабом поле при 6.25 м.д.. Наличие в масс-спектрах соединений (2а-г) пиков молекулярных и фрагментных ионов (таблица 3) также подтверждает предложенную структуру.

Выходы и температуры плавления 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот (2а-д)

№ соед. Выход, % Т. пл., °С

1 3 4 5

2а 0^=4 "снз n 1 свн5 73 (92)* Бензол 171-172 (117-119)*

26 92 Бензол + Укс.к-та (10:1) 177-178

2в соинг 65 Бензол + Укс.к-та (10:1) 203-205

2г соос2н5 86 ИПС 143-144

1 3 4 5

2д соос2н5 41 ИПС 210-212

* Литературные данные [11].

Таблица 2

Спектральные характеристики 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-

еновых кислот (2а-д)

№ соед. РЖ спектр,у,см*', ваз. масло спектр ПМР 5, м.д. (ДМСО-ё6)

1 2 3

2а 1728 (ССЮН),1650 (С=0),1632 (С=0)Д590 (С=Охел) 1.07 с (9Н, (СНз)зС), 2.16 с (ЗН, СН3), 2.95 с (ЗН, ЫСН3), 5.82 с (1Н, СН), 7.21 м (5Н, С6Н5) 10.96 с (1Н,ЫН)

26 0.98 с (9Н, (СНз)зС), 1.13 с (9Н, (СН3)3С), 1.78, 2.65, 3.08 гр. с (8Н, циклогексил), 5.68 с (1Н, СН), 6.01 с (1Н, СН), 7.04 уш. с (2Н, СОЫН2), 10.66 с (1Н, ОД

2в 0.98 с (9Н, (СНз)зС), 1.16 с (9Н, (СН3)3С), 1.73-1.87, 2.63-2.89 гр. с (6Н, циклопентил), 6.04 с (1Н, СН), 6.39 с (1Н, СН), 7.00 уш. с, (2Н, СОИН2), 10.86 с (1Н,Ш)

1 2 3

2г 0.98 с (9Н, (СНз)зС), 1.12 с (9Н, (СН3)3С), 1.17 с (9Н, (СНз)зС), 1.29т (ЗН, СН?СЗД, 1.76, 2.612.82 гр. с (8Н, циклогексил), 3.77 с (2Н, СН2) 4.25 кв. (2Н, СН?СН3), 5.88 с (1 Н, СН), 6.27 с (1Н, СН), 7.35 с (1Н, NH), 10.05 с (1Н, СООН), 12.24 с (1Н, NH)

2д 1.00 с (9Н, (СН3)3С),1.33 т (ЗН, СН?СНз), 2.35, 2.82-2.86 гр. с (6Н, циклопентил), 4.27 кв. (2Н, СН?СН3), 6.25 с (1Н, СН), 7.34 с (1Н, NH), 9.90 с (1Н, СООН)

Таблица 3

Масс - спектры 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот

(2а-г)

№ соед Масс-спектр, m/z{ Iom, %)

1 2

2а 358 (4) [М+1]+, 340 (30) [М-ОН]314 (41) [М-СО -СН3]256 (6) [М-(СНз)зС-С02]+

26 351 (11) [М+1]+, 334 (100) [M-NH2]+, 316 (18) [M-H20-NH2]306 (7) [M-CONH2]250 (77) [M-(CH3)3CCO-NH]+ со 180 (6) [^^Х)]*

1 2

2в 335 (42) [М-1]+, 291 (100) [М-СООН]+, 191 (92) [М-СООН- н2м<1 1 + (СН3)3ССО-МГ| ,138 (5) [

2г 379 (15.0) [М]+, 334 (3.0) [М-СООН]+, 322 (4.0) [М-С(СН3)3]+, 276 (10.0) [М-Н20, (СН3)3ССО]+, 250 (20.0) [М-СООС2Н5-(СН2-СН2)2]+, 232 (100.0) [М-Н2О-СООС2Н5-(СН2-СН2)2]+,180 (14.0) [ со СООС2Н5 170 (4.0) [М-Чо 57 (45.0) [С(СН3)3]+

2.2. Химические свойства енаминокислот 2.2.1. Взаимодействие с пиридиламинами

Ранее было установлено, что взаимодействие енаминопроизводных пивалоилпировиноградной кислоты с гетариламинами приводит к образованию их солей - 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеноатов 2-пиридиламмония и З-метил-2-пиридиламмония [39]. С целью расширения ряда солей енаминокислот и изучения особенностей их строения, а также для биологических испытаний нами получены 5,5-диметил-2-гетарил-4-оксогекс-2-еноаты 2-пиридиламмония (За), 3-пиридил аммония (36), З-метил-2-пиридиламмония (Зв), 4-метил-2-пиридиламмония (Зг, Зд), при кратковременном нагревании енаминокислот (2а, 26, 2г) с 2-, 3-аминопиридинами, 2-амино-З-метилпиридином, 2-амино-4-метилпиридином (схема 2) [87]. Константы и выходы соединений (За-д) приведены в таблице 4. Спектральные характеристики описаны в таблице 5.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кириков, Артем Юрьевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Couturier, F. Condensation de la piuacoliue avec les ethers-sels/ F. Couturier //, C. R. Acad, sei.- 1910.-150.- P. 928-930

2. Royals, E. The use of sodium methoxide in the Claisen reaction / E.Royals // J. Amer. Chem. Soc.- 1945.Vol. 67.- №9.- P. 1508

3. Meister, A. Enzymic hydrolysis of 2,4-diketo acids / A. Meister, J.P. Greenstein // J. Biol. Chem. 1948. - Vol. 175. - P. 573-588

4. Mumm, О. Uber 2,3-dioxo-pyrroline, dem Isatin verwand teein kernige Stoffe./ O. Mumm, H. Hornhadt // Chemische Berichte. - 1937. - Vol. 70.-P. 1940

5. Парфенов, O.B. Синтез альфа-кетокислот / O.B. Парфенов, С.А. Артемьев, В.Х. Хамаев// III Региональное совещ. республик Средней Азии и Казахстана по хим. реактивам: тез. докл.- Ташкент. 1990.-Т.1. Ч.2.- С.292.

ö.Emerson, D.W. Evidence for ketene intermediates in the reactions of 2-oxobutanedioic acid diesters with alcohols and water / D.W. Emerson, R.L. Titus, R.M. Gonzalez // J. Org. Chem. -1990. -Vol.55(l 1). -P. 3572-3576

7. Emerson, D.W. Evidence for ketene intermediates in the decarbonylation of 2,4-dioxo acids and esters and 2-oxobutanedioic acid esters/ D.W. Emerson, R.L. Titus, R.M. Gonzalez, M. Rowena // Journal of Organic Chemistry.-1991.-№56(26).- P. 7360.

8. Игидов, H.M. 4,6-Тетракарбонильные соединения. III. Синтез, особенности строения и противомикробная активность 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / Н.М. Игидов, E.H. Козьминых, O.A. Софьина и др. // Химия гетероцикл. соедин. -1999. - № 11. -С.1466-1475.

9. Breker, L. Synthesis of 2,4-diketoacids and their aqueous solution structures/ L. Brecker, M. Pogorevc, H. Griengl, et al // New J. Chem.-1999.-№23, P. 437-446

10. Koz'minykh, E.N. Dioxobutanoic acid and 2-Arylamino-4-oxo-butenoic acids./ E. N. Koz'minykh, А. О .Belyaev, V. O. Koz'minykh // Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal).- 2003 .-№ 37(2).- P. 71-75.

П.Буканова, E.B. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. Перм. гос. фарм. академия, Пермь, 2004.

12. Тюнева, А. В. Синтез и биологическая активность амидов N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / A.B. Тюнева, В.В. Залесов, P.P. Махмудов и др. // Химия поликарбонильных соединений: матер, научн.-практ. школы- конф. - Пермь. 2009. - С.82.

13. Koz'minykh, V.O. Pivaloylpyruvic acid as a new acylating reagent for amines/ V. O. Koz'minykh; N. M. Igidov; E. S. Berezina et al//Russian Chemical Bulletin.- vol. 49.- nb. 9.- 2000.- P. 1552 - 1556;

14. Ширинкина, C.C. Синтез амидов пивалоилпировиноградной кислоты и их взаимодействие с ароматическими аминами / С.С.Ширинкина, Н.М. Игидов, Е.С.Березина и др. // Студенческая наука Прикамья - проблемы регионального развития: материалы LVIII - LIX межвуз. конф. аспирантов и студентов. - Пермь, 2001. - С.9-10.

15. Ширинкина, С.С. Синтез и биологическая активность амидов пивалоилпировиноградной кислоты и их 2-иминопроизводных / С.С. Ширинкина, Н.М. Игидов, Е.С. Березина и др. // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: материалы междунар. науч. конф. -Пермь, 2001 - Т. 1. - С.150 - 152.

16. Kozminykh, V. О. Synthesis 2-amino-substituted 5,5-dimethyl-4-oxo-2-hexenoic acids./ V. О. Kozminykh, E. V. Bukanova, A. O. Belyaev // Bashkirskii Khimicheskii Zhurnal.- 2004.- № 11(2).- P. 7-8.

П.Буканова, E.B. Синтез 2-амино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот и их внутримолекулярная циклизация / Е.В. Буканова,

Н.М.Игидов, А.О.Беляев и др.// Актуальные проблемы органической химии: тез. докл. молодёжной науч. школы-конф. - Новосибирск.-2003. - С. 52.

18. Буканова, Е.В. Стереонаправленное взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их эфиров с ариламинами / Е.В .Буканова, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых и др.// V Молодёжная науч. шк.-конф. по орган, химии: тез. докл. - Екатеринбург.- 2002. - С. 104.

19. Софьина, O.A. Синтез 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов из производных 2,3-фурандионов. / O.A. Софьина, E.H. Козьминых, Т.М. Широнина и др. // Химия гетероцикл. соедин.- 1999.-№ 11.-С. 1466-1475.

20. Kozminykh, V.O. Synthesis of 5-Arylamino-5-tert-butyl-5-hydroxy-2(5HT)-furanones./ V. О. Kozminykh, E. V. Bukanova, A. O. Belyaev et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds.- New York.- NY.- United States. -vol. 39 - nb.- 2003

21. Kozminykh, V.O. Reactions of 5-aryl-furan-2,3-diones with acylmethylenetriphenyl-phosphoranes: Synthesis and biological activity of 3(2H)-furanone derivatives. Chemistry of 2-methylene-3(2H)-furanone derivatives. Part 12. / V.O. Kozminykh, E.N., Kozminykh, Z.G., Aliev.// Pharmazie.- 1993.- Bd. 48.- H. 2.- S. 99-106.

22. Рубцов, A.E. Синтез и химические превращения этиловых эфиров 2-(5-арил-2-оксофуран-3(2Н)-илиденамино)4,5^Д1-тиофен-3-карбоновых кислот /А.Е. Рубцов, С.А. Шипиловских. H.H. Корягина и др. //35 лет синтеза фурандионов: мат. регион, научн. конф.. - Пермь.- 2008. - С.63.

23. Kappe, С.О. Reactions of cyclic oxalyl compounds. 36. An improved synthesis of 5-alkyl-2,3-dihydrofuran-2,3-diones./ С. O. Kappe. G. Kollenz, C. Wentrup//Heterocycles.- 1994.-№ 38(4).-P. 779-840.

24. Шипиловских, C.A. Синтез и внутримолекулярная циклизация (Z)-4-арил-4-оксо-2-[3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-2-иламино]бут-2-еновых кислот. Химия иминофуранов. / С. А.

102

Шипиловских, А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. - 2009. - № 6.- С.832-835.

25. Бородин, А.Ю. Синтез и биологическая активность аммонийных солей ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, М.С. Носова, Н.М. Игидов и др. // Проблеми ситнзу бюлопчно активних речовин та створення на ïx ochobî лжарьских субстанцш. Материалы украинской научно-практической конференции. -Харьков.- 2009. - С.39

26. Рубцов, А.Е. Синтез биологически активных производных 4-аминоантипирина / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, Н.В. Ковыляева и др. // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: материалы труды международной научной конференции. Естественно-науч. ин-т при Пермском гос. ун-те. - Пермь.- 2001. - С. 171-175.

27. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения замещённых 3-имино-5-арил-2,3-дигидро-2-фуранонов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящен. 85-летию высшего образования на Урале. - Пермь.- 2001. - С.57

28. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. - 2001. -№8.-С. 1130-1131.

29. Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность соединений полученных дециклизацией и рециклизацией производных фуран-2-онов / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. - М., 2001. -Т.2. - С.257.

30. Бородин, А.Ю. Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот: автореф. дисс. канд.фарм.наук./ Перм. гос. фарм. ак.- Пермь.- 2011. - 24с

31.Igidov, N.M. Iminofurans chemistry: IV. Synthesis and structure of 2-N-aryl-substituted derivatives of 2-amino-4-aryl-4-oxobut-2-enoic and 2103

amino-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoic acids./ N. M. Igidov, A. E. Rubtsov, A. V. Tyuneva, et al.// Russian Journal of Organic Chemistry. - vol. 45. - nb. -2009.- P. 698-704

32. Рубцов, A.E. Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-З-Н-фуран-2-онов: дисс. канд. хим. наук,- Перм. гос. универ. -Пермь.- 2007.- С.36.

33. Игидов, Н.М. Методы получения биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[Ь]-1,4-оксазин-2-онов / Н.М. Игидов, O.A. Софьина, E.H. Козьминых и др. // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Материалы юбил. межвуз. науч.- практ. конф. проф.- препод, состава .-Перм. гос. фарм. ак.: тез. докл..- Пермь.- 2000.- С.42-44.

34. Козьминых, E.H. Новые данные о строении ацилпировиноградных кислот и некоторых их цепных и кольчатых производных / E.H. Козьминых, Н.М. Игидов, Н.В. Колотова и др. // Химия для медицины и ветеринарии. Сборник научных трудов. - Саратов.- 1998.- С. 90-93.

35. Komarova, O.A. Chemistry of iminofurans: V. Synthesis, structure, and cyclization of 4-R-4-oxo-2-[2-(2-oxo-1,2-diphenylethylidene)hydrazino]but-2-enoic acids/ O. A. Komarova, N. M. Igidov, A. E. Rubtsov et al.// Russian Journal of Organic Chemistry. - vol. 46. - nb. 2 - 2010. - P.23 6-240;

36. Игидов, Н.М. Синтез биологически активных цепных и кольчатых производных пивалоилпирувамидов и гидразидов / Н.М. Игидов, O.A. Софьина, Т.М. Широнина и др. // Органический синтез и комбинаторная химия. Международная науч. конф.: тез. докл - М.-1999.- № П-78. С.106.

37. Березина, Е.С. Методы получения гидразида 5-трет-бутил-З-пиразолкарбоновой кислоты /Е.С. Березина, Н.М. Игидов, Ю.С. Касаткина // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: мат.

первой международной конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". М.- 2001. - Т. 2. С.41.

38. Широнина, Т.М. Синтез и строение 2-(2,4-динитрофенил) гидразонов ацилпировиноградных кислот / Т.М. Широнина, E.H. Козьминых, Н.М, Игидов // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: мат. юбил. межвуз. науч.-практ. конф. проф.-препод. состава.- Перм. гос.фарм. акад. - Пермь.-2000.- С. 85.

39. Козьминых, E.H. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещённых 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т.37, вып.2. - С. 21-24.

40. Широнина, Т.М. Синтез и строение 2-(2,4-динитрофенил) гидразонов ацилпировиноградных кислот / Т.М. Широнина, E.H. Козьминых, Н.М. Игидов и др. // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспектив.: мат. юбил. межвуз. науч.-практ. конф. проф.-препод. состава.- Перм. гос. фарм. ак.- Пермь.- 2000.- С.85.

41. Широнина, Т.М. Синтез биологически активных гидразонов на основе взаимодействия ароилпировиноградных кислот с 2,4-динитрофенилгидразином / Т.М. Широнина, E.H. Козьминых, Н.М. Игидов и др. // Фармацевтическая наука и практика: тез. научно-практ. конф.- Кемер. гос. мед. ак.- Кемерово.-1999.- С. 164-165.

42. Широнина, Т.М. 2,4-Динитрофенилгидразин в реакциях с ацилпировиноградными кислотами / Т.М. Широнина, E.H. Козьминых, Н.М. Игидов и др.// Проблемы химии и экологии: тез. докл. областной конф. молодых учёных и студентов. Перм. гос. технич. ун-т.- Пермь.-2001.- С.22-23.

43. Широнина, Т.М. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных - 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,4-динитрофенилгидразином / Т.М. Широнина, E.H. Козьминых, Н.М.

105

Игидов и др. // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: труды международной науч. конф.- Перм. гос. ун-т. Пермь.- Том I.- 2001.- С.145-149.

44. Касаткина, Ю.С. Снижение токсических свойств, как критерий экологической безопасности продуктов реакции пивалоилпировиноградной кислоты с NH-нуклеофилами / Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов, Т.М. Широнина и др.// Проблемы химии и экологии: тез. докл. обл. конф. мол. ученых и студентов.- Пермь.- 2002.-С. 20.

45. Касаткина, Ю.С. Новый метод получения биологически активного производного пиридазино [3,2-Ь]хиназолина/ Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых и др. // Фармацевтическая наука и практика: тез. научно-практ. конф.- Кемер. гос. мед. ак.-Кемерово.- 1999.-С. 8081.

46. Касаткина, Ю.С. Синтез пиридазино[3,2Ь-] хиназолин-4,10-диона из пивалоилпировиноградной кислоты и гидразида антраниловой кислоты / Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых и др.// Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: мат. юбил. межвуз. науч.-практ. конф. проф.-препод. состава,- Перм. гос. фарм. ак.. Пермь.- 2000.- С.46.

47. Козьминых, E.H. Простой метод синтеза эфиров 2-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-фуран-2-илуксусной кислоты / E.H. Козьминых, В.И. Гончаров, Д.Б. Оборини др.// ХГС.- 2007.- № 5.- С. 782.

48. Козьминых, В.О. Реакции пивалоилпировиноградной кислоты с ацилгидразинами в синтезе пиразолинкарбоновых кислот / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, E.H. Козьминых и др.// ХГС - 2006. - № 5. -С.792-794.

49. Игидов, Н.М. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия 1,3,4,6-тетракарбонильных и некоторых 1,2,4-

трикарбонильных систем с нуклеофильными реагентами, автореф. дисс. д. фарм. наук //Игидов Н.М. - Пермь.- 2003.- 45 С.

50. Широнина, Т.М. Синтез, строение и биологическая активность продуктов взаимодействия пивалоилпировиноградной кислоты с гидразонами кетонов / Т.М. Широнина, В.О. Козьминых, Н.М. и др.// Актуальные проблемы органической химии. Молодёжная научная школа-конференция: тез. докл.- Екатеринбург.- 2001,- С. 327-328.

51. Зыкова, С.С. Реакции некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с аминами и арилиденаминами в синтезе биологически активных веществ: автореф. дисс. канд. фарм. наук / -Пермь.- 2002. - 22 с.

52. Komarova, O.A. Chemistry of iminofurans: VI. Synthesis and structure of 2-(2-ylidenehydrazino)-substituted 4-aryl-4-oxobut-2-enoic and 5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoic acids./ O. A. Komarova, N. M. Igidov, N. N. Koryagina, et al.// Russian Journal of Organic Chemistry.- vol. 47.- nb. 1.-2011.-P. 109-114

53. Комарова, O.A. Химия иминофуранов. V. Синтез, строение и циклизация 4-R-4-okco-2-[2-(2-okco- 1,2-дифенилэтилиден)гидразино] 2-бутеновых кислот/ O.A. Комарова, Н.М. Игидов, А.Е. Рубцов и др.// Журн. орган, химии.- 2010.- Т. 46.- Вып.2.- С.242-246

54. Тюнева, A.B. Химия иминофуранов VII Внутримолекулярная циклизация 2-Ы-арилзамещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых и 2-амино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот./ A.B. Тюнева, Н.М. Игидов, H.H. Корягина и др.// Журн. орган, химии.-2011. -Т 47.- Вып. 2.- С.258-264

55. Махмудов, P.P. Патент №32345072 РФ, N-(1,3-тиазол-2-ил)амиды 2-дифенилметилен-гидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты, проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активность, и способ их получения. / Махмудов P.P. Федоровцева А.Н.

Игидов Н.М.// Заявка № 2007128279/09; Приоритет 23.07.2007; Зарегистр. 27.01.2009;

56. Berezina, E.S. Acylpyruvic Acids Amides and Hydrazides: VIII. Synthesis of Pivaloylpyruvamides and Their Reactions with Benzylamine and Arylamines./ E. S. Berezina, V. O. Koz'minykh, N. M. Igidov et al.// Russian Journal of Organic Chemistry.- vol. 37.- nb. 4.- 2001.- P. 539 - 546

57. Козьминых, B.O. Синтез и таутомерия 1,3,4,6-тетракетонов / В.О. Козьминых, Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов и др.// Здравоохранение Башкортостана. -№ 2. - 2002.- С. 115-117.

58. Софьина, O.A. Реакции ацилпировиноградных кислот, 2,3-фурандионов и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,2-диаминоциклогексаном / O.A. Софьина, Н.М. Игидов, E.H. Козьминых и др.// Молодёжная научная школа по органической химии: тез. пленарных и стендовых докладов,- Екатеринбург.- 2000.- С.166.

59. Новикова, O.A. Исследование взаимодействия поликарбонильных систем, содержащих сближенные а- и ß- диоксофрагменты, с некоторыми бифункциональными аминами: автореф. дисс. канд. хим. наук. - Пермь.- 2004.

60. Софьина, O.A. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных - 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиридином / O.A. Софьина, Н.М. Игидов, E.H. Козьминых и др. // Журн. орган, химии.- 2001.- Т. 37.- № 7.- С. 1067-1075.

61. Софьина, O.A. Реакции некоторых три- и тетракарбонильных соединений, имеющих а- и ß-оксофрагменты, с 2,3-диаминопиридином и противомикробная активность продуктов реакций / O.A. Софьина, H.H. Трапезникова, E.H. Козьминых и др. // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: мат. регион, конф. молодых ученых.-Пермь.- 1999.- С. 105-106.

62. Игидов, Н.М. Регионаправленность взаимодействия

ацилпировиноградных кислот и их производных - 2,3-дигидро-2,3-

108

фурандионов с 2,3-диаминопиридином / Н.М. Игидов, E.H. Козьминых, O.A. Новикова и др. // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: мат. первой междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов.- М.,2001.- Т. 2.-С.124.

63. Софьина, O.A. Реакции некоторых три- и тетракарбонильных соединений, имеющих а- и ß-оксофрагменты, с 2,3-диаминопиридином и противомикробная активность продуктов реакций /О.А Софьина, H.H. Трапезникова, E.H. Козьминых и др.// Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: мат. регион, конф. молодых учёных: тез. докл. и программа.- Перм. гос. ун-т. Пермь.- 1999.- С. 105106.

64. Koz'minykh, V.O. 1,3,4,6-Tetracarbonyl Compounds: V. Reaction of 1,6-Disubstituted 3,4-Dihydroxy-2,4-hexadiene-l,6-diones with 2,3-Diaminopyridine / V. O. Koz'minykh, O. A. Sofina, N. M. Igidov et al.// Russian Journal of Organic Chemistry. - vol. 37.- nb. 7.- 2001.- P. 1017 -1025.

65. Игидов, Н.М. Регионаправленность взаимодействия ацилпировиноградных кислот и их производных - 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диаминопиридином / Н.М. Игидов, E.H. Козьминых, Н.Н.Трапезникова и др.// Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: мат. первой международной конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" М.- 2001.- Т. 2.- С. 124.

66. Софьина, O.A. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их

производных - 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-

диаминопиридином / O.A. Софьина, Н.М. Игидов, E.H. Козьминых и

др.// Журн. орган, химии.- 2001.- Т. 37.- № 7.- С. 1067-1075

109

67. Koz'minykh, V.O. Synthesis and Pharmacological Activity of 3-Hydroxy-l,5-diaryl-4-pivaloyl-2,5-dihydro-2-pyrrolones./ V. O. Koz'minykh, N. M. Igidov, S. S. Zykova et al.// Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal).- 2002.- № 36(4).- P. 188-191

68. Березина, E.C. Амиды и гидразидыацилпировиноградных кислот. VIII. Синтез амидов пивалоилпировиноградной кислоты и их взаимодействие с бензиламином и ариламинами / Е.С. Березина, В.О. Козьминых, Н.М. Игидов и др.// Журн. орган, химии.- 2001.- Т. 37.- № 4.- С.574-581.

69. Касаткина, Ю.С. Новый метод синтеза амидов 3,4-дигидрокси-7,7-диметил-6-оксо-2,4-октадиеновых кислот/ Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых// V мол. науч. шк. - конф. по орган, химии: тез. докл. - Екатеринбург.- 2002. - С.199.

70. Бородин, А.Ю. Биологическая активность енаминопроизводных гетериламидов пивалоилпировиноградной кислоты / А.Ю. Бородин, P.P. Махмудов, Н.М. Игидов и др. // Химия поликарбонильных соединений: мат. научн.-практ. школы- конф. - Пермь.- 2009. - С.10-11.

71. Бородин, А.Ю. Противомикробная активность енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова // Химия поликарбонильных соединений: мат. научн.-практ. школы- конф-Пермь.- 2009. - С.12-13.

72. Касаткина, Ю.С. Синтез и биологическая активность эфиров и амидов 2-замещённых 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот и их производных / Ю.С. Касаткина, С.С. Ширинкина, Н.М. Игидов и др. //Мат. конф.:тез. докл.-Пермь.- 2001.-С.135-139.

73.Махова, С.Е. Синтез и бактериостатическая активность некоторых производных эфиров 2,4-гексадиеновых кислот/ С.Е. Махова, В.О. Козьминых, Н.М. Игидов и др.// Актуал. проблемы хирургии: студ. мед. наука: мат. XLVII итог. студ. конф. с междунар. участием.- М.- 1999. -С. 89-90.

74. Рубцов, А. Е. Синтез биологически активных производных 4-аминоантипирина / А.Е. Рубцов, P.P. Махмудов, Н.В. Ковыляева и др.// Перспективы развития естественных наук в высшей школе: мат. труд, межд. науч. конф. Естественно-науч. ин-т при Перм. гос. ун-те. -Пермь.- 2001.-С. 171-175.

75. Милютин, A.B. Синтез, биологически активных соединений в ряду замещенных пиридиламидовароилпировиноградных кислот / A.B. Милютин, JI.P. Амирова, Ф.Я. Назметдинов и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - Т. 30.- вып.5. - С. 47-49

76. Козьминых, В.О. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-Ы-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот. / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т.38.- вып.8. - С. 25-26.

77. Козьминых, E.H. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещённых 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / E.H. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т.36.- вып.11. - С. 28-30.

78. Бородин, А.Ю. Сравнительная характеристика гипертензивной активности 3- и 6-метил-2-пиридиламидов некоторых карбоновых кислот / А.Ю.Бородин, A.B. Захматов, Сыропятов Б.Я. и др.// Здоровье и образование в XXI веке: мат. четв. науч.-практ. конф. РУДН. - М.-2003. - С.98.

79. Захматов, A.B. 2'-пиридиламиды-2-аминозамещенных 5,5-диметил-4-оксо-2 гексеновых кислот, как гипертензивные агенты/ A.B. Захматов, А.Ю.Бородин, Е.В. Буканова // Здоровье и образование в XXI веке: мат. четв. науч.-практ. конф. РУДН. -М. 2003.- С.246-247.

80. Bukanova, Е. V. Amidation method for the preparation of N-(4'-methyl-2'-pyridyl)-2-hydroxy-5,5-dimethyl-4-oxo-2-hexenamide demonstrating hypertensive activity./ Bukanova, E. V.; Igidov, N. M.; Makhmudov, R. R.-Russ. - 2005.- RU 2264390 CI 20051120

81.3ахматов, A.B. Гипертензивная активность 2-пиридиламинопроизводных ацилпировиноградных кислот / A.B. Захматов, А.Ю.Бородин, Е.В. Буканова // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 68-ой Республиканской итоговой науч.-практ. конф. студентов и молодых.- Уфа.- 2003. - С.150-151.

82. Бородин, А.Ю. Биологическая активность 4-арил-2-ариламино (ароилгидразино)-4-оксобут и 2-ариламино (ароилгидразино)-5,5-диметил-4-оксогкес-2-еновых кислот / А.Ю. Бородин, Е.В. Буканова, С.С. Дубровина и др. // Техническая химия. От теории к практике: мат. межд. конф. - Пермь.- 2008. - Том I. - С. 197-199.

83. Козьминых, E.H. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещённых 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н.Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журнал.- 2003.- Т. 37-. № 2.- С. 21.

84. Рубцов, А.Е. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина / А.Е. Рубцов, P.P. Махмудов, Н.В. Ковыляева, и др. // Химико-фармацевтический журн. -2002. - Т. 36- вып. 11. - С. 31-36.

85. Широнина, Т.М. Синтез, строение и биологическая активность продуктов взаимодействия пивалоилпировиноградной кислоты с гидразонамикетонов / Т.М. Широнина, В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.С. Березина и др. // Актуальные проблемы органической химии. Молодёжная науч. школа-конф.: тез. докл. Екатеринбург.- 2001.- С. 327.

86. Кириков, А.Ю. Синтез, свойства и биологическая активность 2-гетериламинопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот / А.Ю. Кириков, Н.М. Игидов, Е.С. Березина и др. // Вестник ПГФА.-Пермь.- 2010.- №7.. С.240-242.

87. Кириков, А.Ю. Синтез и гипогликемическая активность амидов и солей 2-гетариламинопроизводных 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот.// А.Ю. Кириков, Н.М. Игидов, И.П. Булатов и др.//

Современные проблемы науки и образования. Электронный журнал. №2., 2013г.

88. Кириков, А.Ю. Синтез и свойства алкиловых эфиров 2-(гетериламино)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот// А.Ю. Кириков, Н.М. Игидов // Вестник ПГФА.- 2012.- № 9- С.89-90.

89. Кириков, А.Ю. Синтез и биологическая активность амидов и эфиров 2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро- 1Н-пиразол-4-ил) амино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты. // А.Ю. Кириков, Н.М. Игидов, А.Г. Гольдштейни др.// Научные ведомости БелГУ.- № 16 (135), ВЫП. 19.- Белгород.- 2012. - С.119-122.

90. Кириков, А.Ю. Синтез и биологическая активность ^замещённых амидов 2-(4-антипириламино)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты / Кириков А.Ю. Киселев М.А. Игидов Н.М. и др. // Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации: мат. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Пермь.- 2011. - С. 90-92.

91. Киселёв, М.А. Синтез, свойства и биологическая активность № гетериламидов 2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-2-ил)амино]-5,5-диметил-4-оксогексен-2-овых кислот / М.А. Киселёв, А.Ю. Кириков, Н.М. Игидов и др. // Вестник ПГФА..- №8 - 2011.-С.82-84.

92. Кириков, А.Ю. Синтез, нуклеофильные превращения 3-(4-антипирилимино)-5-трея?-бутил-ЗН-фуран-2-она/А.Ю. Кириков, М.А. Киселёв, Н.М. Игидов и др.// Синтез знаний в естественных науках рудник будущего: проекты, технологии, оборудование: мат. междунар. конф.- Пермь.-2011.- Том 2.- С. 427-430..

93. Кириков, А.Ю. Биологическая активность КГ-ариламидов 2-(4-антипириламино)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты // А.Ю. Кириков, Н.М. Игидов, А.Г. Гольдштейн и др. // Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития, мат. IV междунар.

из

научно-практ. конф.- «Естественные и технические науки» М.- 2012. — С. 42-44

94. Кириков, А.Ю. Синтез и нуклеофильные превращения 2-((5-{трет-бутил)-2-оксофуран-3 (2Н)-илиден)амино-4,5,6,7-

тетрагидробезотиофена-3-карбоксамида/ А.Ю. Кириков, Н.М. Игидов,. И.Н.Чернов и др.//Баш. хим. журнал. -Т.20.- №1.- 2013.- С. 18-21

95. Прозоровский, В.В. Фармакол. токсикол.- Т41.-№4.-1987.- С.497-502

96. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б. Я. Сыропятов // М.-«Медицина ».- 1998. - С.263

97. Система стандартов безопасности труда.- Вредные вещества.-Классификация и общие требования безопасности.- ГОСТ 12.1.007-76. Государственный комитет СССР по стандартам. М.- 1976.

98. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: метод, указ.-под общей редакцией члена корреспондента РАМН проф. Р.У. Хабриева. - М., 2005.-С. 515-532.

99. Падейская, E.H. Норфлоксацин: итоги более 20 летнего применения в клинической практике, место в ряду фторхинолонов при современной химиотерапии инфекций./ http://www.medarena.ru/preparats/krkaArena/ include/nolicin-st3.asp. (Электронный ресурс) - М.- 2003.

100. Одегова, Т.Ф. Особенности составления массива данных по бактериостатической активности некоторых карбонильных соединений с гетерофункционалными группами/ Т.Ф. Одегова, Е.В Буканова, В.О. Козьминых//Фармацевтическая наука и практика.- Кемер. - 1999.- С. 97-98.

101. Падейская, E.H. /Инфекции и антимикробная терапия.-2001.- т.З.-№5.- С.150-155

102. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств.- Часть 1- 2012.-944с

114

103. Шварц, Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.- М.: Ремедиум, 2000.-С.234-241.

104. Сигидин, А .Я. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / А.Я. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П Арзамасцев и др. // М.- «Медицина».-1988.- 240с

105. Насонов, Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии / Е.Л. Насонов, О.В. Лебедева // Новости фармац. и медиц.- 1996.- № 1.- С.3-8.

106. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ / Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол № 22 от 11 ноября 1982 г.- М., 1982.- 47с.

107. Махмудов, P.P. Синтез и биологическая активность, производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основе: автореф. дисс. канд. фарм. наук.- Пермь.- 1998.- 20 с.

108. Eddy, N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper. Gher.-1953.-P. 385-393

109. Аметов, A.C. Подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа. / A.C. Аметов, Т.Ю. Демидова, A.B. Мельник. // Рус. Мед. журн.-2005.-Т.13.-№28.-С.1933-1937.

110. Пулина, H.A. Гипогликемическая активность производных ароилпировиноградных кислот / H.A. Пулина, Т.А. Юшкова, А.И. Краснова и др.// Фармация. - 2009. - №7. - С. 36-38

111. Слюсаренко, Е.И. Производные пиридина, обладающие гипогликемической и анальгетической активностью. / Е.И. Слюсаренко, Н.Р. Городецкова, Г.В. Песоцкая и др.// Хим. фарм. журн.- 1989.- Т. 23. №9.- С.1076-1080.

112. Srinivasan, К. Animal model sin type 2 diabetes research: Anoverview / K. Srinivasan, P. Ramarao // IndianJMedRes 125. - March 2007. - P. 451 -472.

113. Каспаров, С. А. О возможностях фармакологической регуляции функции калиевых каналов.- Фармакол.и токсикол.-1989.-Т.52.-№3.-С.88-93.