Синтез производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот на основе 3-имино-3Н-фуран-2-онов и их биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кожухарь, Вячеслав Юрьевич

• Кожухарь, Вячеслав Юрьевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кожухарь, Вячеслав Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ К-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИНО-4-

(ГЕТ)АРИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Методы синтеза К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

1.1.1. Получение на основе 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

1.1.2. Дециклизация 3-имино-3Я-фуран-2-онов под действием ОН- и КН-нуклеофилов

1.2. Спектральные характеристики К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

1.3. Химические свойства К-замещенных 2-амино-4-гет(арил)-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

1.3.1. Гидролиз К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров

1.3.2. Взаимодействие К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных с галогенами и оксалилхлоридом

1.3.3. Синтез 3-имино-3Я-фуран-2-онов

1.4. Биологическая активность К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

1.5. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования, аналитические методы, оборудование и реактивы

2.2. Исследование биологической активности

2.2.1. Метод определения острой токсичности

2.2.2. Метод определения анальгетической активности

2.2.3. Метод определения противовоспалительного действия

2.2.4. Метод определения гипогликемической активности

2.2.5. Метод определения влияния соединений на ориентировочно-исследовательское поведение животных при индуцированном сахарном диабете

2.2.6. Метод определения влияния веществ на фагоцитоз

2.2.7. Метод определения гемостатической активности

2.2.8. Метод определения противомикробной активности

2.2.9. Метод определения инсектицидного действия

2.3. Методы установления качества 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амида 2-(4-бромфениламино)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты и 4-(2,4-диметилфенил)-2-(4-метоксифениламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорида

2.3.1. Установление подлинности

2.3.2. Определение чистоты

2.4. Методы статистической обработки данных 57 ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Постановка задачи

3.2. Компьютерное прогнозирование биологической активности

3.3. Получение 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот

3.4. Синтез 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов

3.5. Взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов с одно-, двух- и трехатомными спиртами

3.6. Взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов

с алифатическими и ароматическими тиолами

3.7. Взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов

с гетероциклическими аминами и их производными 82 3.7.1. Реакции 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов

с 2-аминотиофенами Гевальда

3.7.2. Взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-онов

с 2-амино-1,3-тиазолом, 2-аминобензо[^]тиазолом, 2-амино-5-Я-1,3,4-тиадиазолом

3.7.3. Реакции 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-онов

с 3-аминотиено[2,3£]пиридинами и 4-Я-1,2,5-оксадиазол-3-аминами

3.8. Синтез 2-(4-ариламино)-1-[пиперазин(морфолин)-1-ил]-4-арилбут-2-ен-1,4-дионов

3.9. Получение 2-ариламино-1 -(пиперазин-1 -ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлоридов

3.10. Взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-онов

с ароилгидразидами

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.1. Методики синтеза полученных веществ

4.2. Методы определения подлинности и чистоты 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амида 2-(4-бромфениламино)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты и 4-(2,4-диметилфенил)-2-(4-метоксифениламино)-1 - [пиперазин-1 -ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорида

4.2.1. Разработка стандартного образца

4.2.2. Установление подлинности

4.2.3. Определение чистоты методом тонкослойной хроматографии 129 ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АРИЛ-2-АРИЛАМИНО-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ

5.1. Острая токсичность

5.2. Анальгетическая активность

5.3. Противовоспалительное действие

5.4. Гипогликемическая активность

5.5. Влияние соединений на ориентировочно-исследовательское

поведение животных при индуцированном сахарном диабете

5.6. Влияние соединений на фагоцитоз

5.7. Гемостатическая активность

5.8. Противомикробная активность

5.9. Инсектицидное действие 160 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 162 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 165 ПРИЛОЖЕНИЯ 190 Приложение 1. Патент № 2549572 РФ на изобретение 191 Приложение 2. Акт внедрения 197 Приложение 3. Акт внедрения 198 Приложение 4. Акт внедрения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот на основе 3-имино-3Н-фуран-2-онов и их биологическая активность»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время получено значительное количество ^замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных различного строения, а также определена некоторая перспективность поиска среди них новых отечественных фармацевтических субстанций с противовоспалительным, анальгетическим, противомикробным, местноанестезирующим и др. действием [19,23,44]. Однако, имеется практическая возможность расширения данных рядов соединений за счет реализации следующих подходов: а) использование в качестве исходных соединений 3-иминофуран-2-онов в реакциях с различными нуклеофильными реагентами, что позволяет получать химические соединения, трудно- или недоступные для синтеза другими методами; б) введение в структуру ^замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, их производных потенциальных фармакофорных фрагментов и функционализированных групп за счет расширения набора OH-, SH- и КЫИ-нуклеофилов, ранее не используемых в данном исследовании; в) модификация структуры полученных производных, в частности, получение водорастворимых соединений, для расширения спектра фармакологических испытаний и выхода на новые виды биологического действия.

Интерес к химии 3-иминофуран-2-онов обусловлен наличием в молекуле нескольких электрофильных и нуклеофильных центров в гетероядре и заместителях, что позволяет вовлекать их в реакции дециклизации с образованием соответствующих производных 2,4-диоксобутановых кислот, а также рециклизации и во взаимодействие по функциональным группам с сохранением гетероцикла [124,156,176,183]. Вместе с тем, отмечается незначительное количество работ в данном направлении. Важным основанием дальнейшего изучения этого класса соединений служат имеющиеся сведения об их низкой токсичности [74,111,188], в виду образования продуктов метаболизма, близких по строению к естественным метаболитам живого организма.

Таким образом, работа в области синтеза биологически активных производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот, а также изучение связи «структура-биологическое действие» полученных соединений является актуальной.

Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени имеется ограниченное количество публикаций по химии 3-иминофуран-2-онов, а также отсутствует систематическое фармакологическое изучение продуктов их известных химических превращений. В данной работе осуществлены исследования по синтезу производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот, где в качестве базовых соединений выступают 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-оны и нуклеофильные реагенты, содержащие потенциальные фармакофоры. Это позволяет на основе имеющихся литературных данных предвидеть и подтвердить направление протекающих реакций, структуру целевых продуктов, а также получать биологически активные вещества с различным спектром фармакологического действия.

Цель и задачи исследования. Целью данного исследования является синтез новых фармакологически активных производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот, полученных на основе химических превращений 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-онов с OH-, SH- и NH-нуклеофилами.

Для достижения поставленной цели планируется решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот с введением потенциальных фармакофорных фрагментов.

2. Усовершенствовать препаративный метод циклизации 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот в 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-оны.

3. Изучить взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-онов с OH- и SH-нуклеофильными реагентами (одно-, двух- и трехатомными спиртами, алифатическими и ароматическими тиолами).

4. Исследовать взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-онов с нуклеофильными реагентами (4,5-замещенными этил-2-аминотиофен-3-

карбоксилатами, 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[£]тиофен-3-карбонитрилом, 2-амино-5,6-дигидро-4Н-циклопента[£]тиофен-3-карбоксамидом, 2-амино-1,3-тиазолом, 2-аминобензо[^]тиазолом, 2-амино-5-Я-1,3,4-тиадиазолом, 3-аминотиено[2,3£]пиридинами, 4-Я-1,2,5-оксадиазол-3-аминами, морфолином, пиперазином и ароилгидразидами).

5. Получить водорастворимые соединения на основе 2-ариламино-1-[пиперазин-1 -ил]-4-арилбут-2-ен-1,4-дионов.

6. На основании полученных результатов исследования фармакологической активности синтезированных веществ выявить соединения, обладающие анальгетической, гемостатической, противовоспалительной, инсектицидной, противомикробной, гипогликемической активностью, изучить взаимосвязь «строение - биологическое действие», а также предложить соединения-лидеры для дальнейших углубленных исследований.

Научная новизна. Установлена возможность замены уксусного ангидрида на пропионовый для оптимизации циклизации 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот в 3-иминофуран-2-оны. Впервые изучено взаимодействие 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов с алифатическими и ароматическими тиолами, приводящее к тиоэфирам 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот. Впервые установлено, что этан-1,2-диол и пропан-1,2,3-триол раскрывают цикл 3-иминофуран-2-онов с образованием соответствующих эфиров 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот, находящихся в растворе в виде 7-, Е-енаминокетонных форм. Получены неописанные ранее производные 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащие в структуре биологически активные фрагменты 2-(1,3-тиазолила), 2-(бензо[^]тиазолила), 2-(5-Я-1,3,4-тиадиазолила), 3-(тиено[2,3£]пиридила), 3-(4-Я-1,2,5-оксадиазолила). Показано, что направление реакции не меняется при взаимодействии с морфолином и пиперазином, в результате чего выделены соответствующие 2-(4-ариламино)-1-[пиперазин(морфолин)-1-ил]-4-арилбут-2-ен-1,4-дионы, а также получены водорастворимые соли, содержащие фрагмент пиперазина. Установлено, что выраженную анальгетическую и противовоспалительную активность проявляют

2-(5-Я-1,3,4-тиадиазолил)амиды и пиперазиды 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащие в пара-положении ариламинного фрагмента электроноакцепторный заместитель. Выявлено, что введение двух

гл4

электронодоноров в арильный радикал при атоме С4 и одного электронодонорного заместителя в пара-положение ариламинного фрагмента 2-ариламино-1 -(пиперазин-1 -ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлоридов,

способствует существенному усилению гемостатического действия, в то же время, введение электроноакцептора в ариламинный фрагмент, при наличии фенила в положении С4, приводит к усилению их инсектицидных свойств.

Научная новизна исследования подтверждена 1 патентом РФ (см. Приложение 1), а также поданы 2 заявки на патент РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе исследования усовершенствован удобный метод циклизации К-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот под действием пропионового ангидрида для замены ангидрида уксусной кислоты (входит в «Список IV прекурсоров...» в ред. Постановления Правительства РФ от 02.07.2015 № 665). Разработаны или усовершенствованы препаративные методы синтеза неописанных ранее бутил-, изопропил-, 2-гидроксиэтил-, 2,3-дигидроксипропил-4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еноатов; S-R-4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-ентиоатов; этил-2-[2-(4-ариламино)-4-арилбут-4-оксо-2-енамидо]-Я-бензо[^]тиофен-3-карбоксилатов, 2-[4-ариламино]-4-(4-арил)-К-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-2-ил)-4-оксобут-2-енамидов, 2-[2-[(4-бромфенил)амиино]-4-(4-хлорфенил)-4-оксобут-2-енамидо]-4H,5H,6H-циклопен-та[b]тиофен-3-карбоксамида; 4-арил-2-ариламино-4-оксо-К-(тиазол-2-ил)бут-2-енамидов; 2-ариламино-К-(бензо[^]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидов; 4-арил-2-ариламино-4-оксо-К-(5-Я-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бут-2-енамидов; 2-[4-ариламино]-4-(4-арил)-К-(2-Я-4,6-диметилтие-

но[2,3Ь]пиридин-3-ил)-4-оксобут-2-енамидов; 2-ариламино-4-оксо-К-(4-Я-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-фенилбут-2-енамидов; К'-[4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еноил]бензогидразидов; 2-(4-ариламино)- 1-[пиперазин(морфолин)-1 -ил]-4-

арилбут-2-ен-1,4-дионов; 4-арил-2-(4-ариламино)-1 - [пиперазин-1 -ил]бут-2-ен-1,4-

диона гидрохлоридов, которые просты по выполнению, легко воспроизводимы и могут быть использованы при синтезе новых биологически активных веществ. Предложено устанавливать подлинность соединений-лидеров: 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амида 2-(4-бромфениламино)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты и 4-(2,4-диметилфенил)-2-(4-метоксифениламино)-1 - [пиперазин-1 -ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорида - методом ИК-спектроскопии; чистоту - методом тонкослойной хроматографии.

В процессе научной работы синтезировано 122 неописанных в литературе соединения, из них фармакологическому скринингу подвергнуто 74 вещества. Выявлены соединения, проявляющие высокую анальгетическую, противовоспалительную, гемостатическую, инсектицидную активность при низкой острой токсичности. Установлены определенные закономерности биологического действия от химической структуры веществ, которые могут быть использованы для дальнейшего целенаправленного синтеза биологически активных соединений в ряду производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот.

Внедрение результатов исследования. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедры общей и органической химии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Приложение 4), а также кафедры природных и биологически активных соединений и научно-исследовательской лаборатории биологически активных веществ федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет» (Приложение 2, 3).

Методология и методы исследования. В научном исследовании был использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения продуктов реакции. Строение полученных соединений доказано современными методами анализа структуры, состава и чистоты: ИК-, ЯМР 1Н-,

ЯМР С-спектроскопии, масс-спектрометрии, элементным анализом, тонкослойной хроматографией. Фармакологическое действие полученных веществ изучено согласно «Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (Москва, 2013), обработка полученных результатов проводилась с использованием лицензионных прикладных статистических программ Statistica 8.0, Microsoft Office Excel. Прогнозирование возможного спектра биологического действия синтезированных соединений in silico осуществлялось с использованием программы PASS, включающей молекулярные механизмы действия фармакологически активных веществ.

Степень достоверности. Обоснованность и достоверность полученных данных подтверждена с помощью использования современных приборов для определения структуры и контроля чистоты синтезированных соединений. Для проведения фармакологического скрининга использовались стандартные утвержденные методики.

Апробация результатов. Основные результаты диссертационной работы представлены на итоговых научных конференциях ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России (Пермь, 2010-2015); на региональной научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск,

2011); на Всероссийских конференциях: «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2013), «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль,

2013), «XVI Молодежная Всероссийская школа-конференция по органической химии» (Пятигорск, 2013), «VI Молодёжная конференция ИОХ РАН» (Москва,

2014), «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2014); на международных конгрессах и конференциях: International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011); «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2012), «Инновации молодых ученых» (Ставрополь,

2012), «Topical areas of fundamental and applied research II» (North Charleston, SC, USA, 2013), «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010, 2014,

2016), «Развитие науки в XXI веке» (Харьков, 2015); на XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез и строение новых производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащих биологически активные группировки.

2. Результаты исследования химического поведения 5-арил-3-арилимино-3Я-фуран-2-онов с одно-, двух- и трехатомными спиртами, алифатическими и ароматическими тиолами, 4,5-замещенными этил-2-аминотиофен-3-карбоксилатами, 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-3-карбонитрилом, 2-амино-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-3-карбоксамидом, 2-амино-1,3-тиазолом, 2-аминобензо[^]тиазолом, 2-амино-1,3,4-тиадиазолом, 3-аминотиено[2,3Ь]пиридином, 4-Я-1,2,5-оксадиазол-3-амином, морфолином, пиперазином и ароилгидразидами.

3. Установленные взаимосвязи строения и биологической активности синтезированных веществ, а также выбор перспективных соединений для дальнейших фармакологических испытаний.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательских работ федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации 01.9.50 007419) и в рамках выполнения проектов РФФИ № 08-03-00488, 11-03-00882-а, 14-03-96016 р_урал_а.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов. Все этапы исследовательской работы по поиску, анализу и обобщению научной литературы по синтезу и химическим свойствам производных К-замещенных 4-арил-2-амино-4-оксобут-2-еновых кислот, выполнению химических экспериментов, анализу и интерпретации экспериментальных и спектральных данных, обработке и обобщении полученных

результатов биологических испытаний, апробации работ на научных конференциях проведены лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 14.04.02 - «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», а именно пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

Публикации материалов исследования. По теме диссертации опубликованы 24 научных работы, из них: 5 статей в изданиях, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК при Минобрнауки России, получен 1 патент РФ, поданы 2 заявки на патент РФ на изобретение.

Структура и объем работы. Материалы диссертационного исследования изложены на 199 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, литературного обзора (гл. 1), материалов и методов исследования (гл. 2), обсуждения собственных исследований (гл. 3), экспериментальной химической части (гл. 4), изучения результатов исследования биологической активности синтезированных соединений (гл. 5), заключения, списка литературы, приложений. Диссертация содержит 55 схем, 43 таблицы и 11 рисунков. Библиография включает 199 работ, из которых 54 - на иностранных языках.

Автор выражает благодарность научному сотруднику РИЦ «Фарматест» ПГФА Е.Б. Поляковой за запись ИК-спектров, доценту кафедры природных и биологически активных соединений ПГНИУ А.Е. Рубцову за запись

1 13

ЯМР Н-, ЯМР С-спектров, зав. научно-исследовательской лаборатории по изучению биологически активных соединений ПГНИУ Р.Р. Махмудову, доц. кафедры микробиологии С.С. Дубровиной, сотрудникам кафедры фармакологии: профессору Т.А. Юшковой, ст. преподавателю А.И. Красновой, доц. кафедры физиологии А.В. Старковой за проведение биологических испытаний синтезированных соединений и зав. виварием ПГФА Л.Н. Марковой.

ГЛАВА 1. Синтез, строение, химические свойства и биологическая активность ^замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных (литературный обзор)

4-(Гет)арил-2,4-диоксобутановые [(гет)арилпировиноградные] кислоты (далее ГПК) и их производные (гетарилпируваты) были открыты еще в конце XIX - начале XX веков [150,152,153]. Неутихающий интерес к химии производных ГПК связан, в первую очередь, с наличием нескольких реакционных центров в структуре соединений, что позволяет проводить направленную химическую модификацию молекул с введением фармакофоров и получать биологически активные продукты с заданными свойствами [2,19,41,44,88].

Научные исследования, в том числе, традиционно выполняемые в Пермской государственной фармацевтической академии и Пермском государственном национальном исследовательском университете, свидетельствуют, что для данного класса соединений присущи выраженное фармакологическое действие и низкая токсичность. Так, среди производных ГПК обнаружены малотоксичные и нетоксичные вещества с антибактериальной, местноанестезирующей, противотуберкулезной, противовоспалительной, гипогликемической,

анальгетической активностью, нейропротекторным и другим действием [3,20,48, 57-59,61,63,64,79,93,116,124,146,162,184,188,191,194]. Широко исследуются противовирусные свойства данного класса соединений. За рубежом установлено, что производные (гет)арилпировиноградных кислот являются селективными обратимыми ингибиторами ДНК-полимеразы вируса гепатита С, высокоселективными ингибиторами репликации вируса ВИЧ-1 [146,158,168,185]. Кроме того, установлено, что данные производные, благодаря своей способности выступать в качестве ингибиторов глюколатоксидазы, могут применяться для лечения почечного оксалат-кальцевого литиаза (мочекаменной болезни) и первичной гипероксалурии [196]. Также выявлено, что некоторые гетарилпируваты улучшают работу регулятора трансмембранной проводимости, мутирующего при муковисцидозе (кистозном фиброзе) [197].

Настоящий обзор посвящен рассмотрению методов синтеза, химических свойств и результатов исследования биологической активности К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных.

1.1. Методы синтеза М-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

Известны два основных метода получения К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных. Это взаимодействие 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот и их производных с К-замещенными аминосоединениями, а также дециклизация 3-имино-3Я-фуран-2-онов под действием ОН- и МН-нуклеофилов.

1.1.1. Получение на основе 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных

Впервые 4-оксо-2-фениламино-4-фенилбут-2-еновая кислота была получена еще в XIX веке при длительном нагревании бензоилпировиноградной кислоты с анилином [152]. Систематическое исследование взаимодействия аминов с 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановыми кислотами проводилось с 1965 года. За это время были получены ряды К-замещенных 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот (II-XXXIX) взаимодействием соответствующих 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот (I) с аллил-, ароил-, гетариламинами, гидразонами кетонов, 2,4-динитрофенилгидразином, трифенилфосфазинами на основе диазосоединений.

Так, в результате реакции 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот (!а-и) с алифатическими аминами при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде этанола при кратковременном кипячении с высоким выходом образуются соответствующие К-замещенные 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновые кислоты (II) и 2-(2-тиоэтиламино)-4-оксо-4-арилбут-2-еновые кислоты (III) (схема 1) [41,43,137].

O

R.

O

Akl-NH

2

R.

O. .О •• H

Ia-и

H2O

Схема 1

О •• /N^ •H Alk

II,III (69-92%)

I: R=C6H5 (а), 4-С1С6Н4 (б), 4-CH3C6H4 (в), 3,4-(CH30)2C6H4 (г), 4-BrC6H4 (д), 4-NO2C6H4 (е), 4-FC6H4 (ж), C6F5 (з), C10H7 (и). II: А1к=(СНз)зС, R=C6H5 (а), 4-CIC6H4 (б), 4-CH3C6H4 (в), 3,4-(CH30)2C6H4 (г), 4-BrC6H (д), 4-NO2C6H4 (е), 4-FC6H4 (ж), C6F5 (з), C10H7 (и). III: A1k=HS(CH2)2, R=C6H5 (а), 4-CIC6H4 (б), 4-CH3C6H4 (в), 4-BrC6H4 (г), 4-NO2C6H4 (д). Где:

C10H7

При взаимодействии кислот 1а-т с ароматическими аминами в среде этанола при нагревании в течение 0,5-2,5 ч образуются 2-ариламино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновые кислоты (IV-XXVII) (схема 2). Исходя из имеющихся данных, авторами определена наиболее вероятная структура переходного состояния (I1), когда реакция осуществляется по согласованному механизму, а карбоксильная группа проявляет свойства внутримолекулярного бифункционального катализатора [15,19,23,25,32,38,44,74,95,125,133,147,163,178,193].

О

R

ОН ■

О. ,О •• Н

Ia-т

Ar-NH2 - Н2О

Н.

Ar—NH

О

и

*f\f\f\r

R.

О

о .О • • • H

H _

Ii

О

Cхема 2

R.

OH

О • /N. •H "Ar

IV-XXVII (63-96%)

I: R=(CH3)3C (к), 3-ClC6H4 (л), 2,4-(CH3)2C6H3 (м), 4-CH3OC6H4 (н), 2,4-(CH30)2C6H4 (о), 4-C2H5OC6H4 (п), 4-IC6H4 (р), 2-C4H3O (с), 2-C4H3S (т). IV: Ar=C6H5, R=C6H5 (а), 4-CH3C6H4 (б), 4-CH3OC6H4 (в), 4-C2H5OC6H4 (г), 4-C2H5OCOC6H4 (д), C6F5 (е). V: Ar=4-CH3C6H4, R=C6H5 (а), 4-CH3C6H4 (б), 4-CH3OC6H4 (в), 3,4-(CH30bC6H (г), 4-CIC6H4 (д). VI: Ar=2,4-(CH3)2C6H3, R=(CH3)3C (а), C6H5 (б), 2,4-(CH3)2C6H3 (в). VII: Ar=2,6-(CH3)2C6H3, R=C6H5 (а). VIII: Ar=2,4,6-(CH3)3C6H2, R=C6H5 (а). IX: Ar=4-CH3OC6H4, R=(CH3)3C (а), C6H5 (б), 4-CH3C6H4 (в), 4-CH3OC6H4 (г), 3,4-(CH30)2C6H4 (д), 4-C2H5OC6H4 (е), 4-CIC6H4 (ж). X: Ar=2-CH2OHC6H4, R=C6H5 (а), 4-CIC6H4 (б). XI: Ar=4-C2H5OOCC6H4, R=(CH3)3C (а), C6H5 (б), 4-CH3C6H4 (в), 4-CH3OC6H4 (г), 4-C2H5OC6H4 (д), 2,4-^^^ (е), 4-BrC6H4 (ж), 4-ClC6H4 (з), 4-FC6H4 (и). XII: Ar=2-BrC6H4, R=(CH3)3C (а); XIII: Ar=4-BrC6H4, R=(CH3)3C (б), C6H5 (в); XIV: Ar=2,4-Br2C6H3, R=(CH3)3C (г). XV: Ar=4-C1C6H4, R=C6H5 (а), 4-CH3C6H4 (б), 4-CH3OC6H4 (в), 4-C2H5OCOC6H4 (г), 2,4-(NO2)2C6H3 (д), 4-BrC6H4 (е); XVI: Ar=2,4-CbC6H3, R=(CH3)3C (ж). XVII: Ar=4-NO2C6H4, R=C6H5 (а). XVIII: Ar=2,4-(NO2)2C6H3, R=C6H5 (а), 4-CH3C6H4 (б), 4-BrC6H4 (в), 4-ClC6H4 (г), 4-FC6H4 (д); XIX: Ar=2,4-(NO2)2NHC6H3, R=(CH3)3C (е), C6H5 (ж), 4-CH3C6H4 (з), 2,4,6-(CH3)3C6H2 (и), 3,4-(CH30)2C6H4 (к), QoH7 (л), 4-BrC6H4 (м), 4-CIC6H4 (н), 4-FC6H4 (о). XX: Ar=2-CH3-5-NO2C6H3, R=(CH3)3C (а), C6H5 (б), 4-CH3C6H4 (в), 4-FC6H4 (г). XXI: Ar=3-CF3C6H4, R=(CH3)3C (а), C6H5 (б). XXII: Ar=C10H7, R=C6H5 (а). XXIII: Ar=C2H4NHC6H5, R=C6H5 (а), 4-CH3C6H4 (б), 4-CH3OC6H4 (в), 2,4-(CH3)2C6H3 (г), 4-BrC6H4 (д), 4-ClC6H4 (е), 4-NO2C6H4 (ж); XXIV: Ar=(C6H5)2C=N, R=C6H5 (з), 4-CH3C6H4 (и), 4-CH3OC6H4 (к), 4-BrC6H4 (л), 4-ClC6H4 (м). XXV: Ar=2-

(С(С6Н5)2ОИ)С6И4, К=СбН5 (а), 4-СН3С6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в). XXVI: Лг=4-(С2И5)2К(СИ2)2ОСОС6И4, Я=(СИ3)3С (а), С6Н5 (б), 4-СИ3ОС6Н4 (в), 4-ВГС6Н4 (г). XXVII: Лг=2-ОИ-3-С3И7-6-СИ3С6И2, К=(СИэ)эС (а), СвН (б), 4-СИ3С6Н4 (в), 2,4-(СИ3)2С6Н3 (г), 4-С1С6Н4 (д), 4-FС6Н4 (е).

Где: о- о

2-С4И3О ^о , 2-^,8 ^ .

Кислоты I реагируют с ариламинами с высокой скоростью. Повышенную реакционную способность их а-карбонильной группы невозможно объяснить различием в электронных эффектах карбоксильной, карбалкоксильной или карбамоильной групп. Исследования кинетики этой реакции в среде этанола показывают, что одной из причин данного явления является межмолекулярный катализ свободными карбоксильными группами, о чем свидетельствует увеличение значений наблюдаемых констант скорости при возрастании концентрации субстратов. При этом карбоксильная группа может, в зависимости от стадии, выполнять различные функции, т.е. быть кислотным, основным, нуклеофильным или бинуклеофильным катализатором [32,38].

С целью дальнейшего поиска биологически активных веществ реакцией кислот !а-д,ж,л,о-т с гетероциклическими аминами при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде этанола при кратковременном нагревании с хорошим выходом получены 4-(гет)арил-2-гетариламино-4-оксобут-2-еновые кислоты (XXVIII-XXXVI) (схема 3) [58,92,107,111,124,179,181,182,192].

С С Схема 3

с. /С И2С с .

••И '-и

1а-д,ж,л,о-т ХХУШ-ХХХУ1 (41-97%)

XXVIII: т=С4И8Ш, Я=С6Н5 (а), 4-СИ3СбН4 (б), 3,4-(СИзО)2С6Нз (в), 4-ВгС6Н4 (г), 4-СЮбН, (д), 4-FС6Н4 (е). XXIX: Ш=2-С9И13О28, К=СвН5 (а), 4-СИ3С6Н4 (б), 2,4-^30^^4 (в), 3-С1С6Н4 (г), 4-С1С6Н4 (д), 2-С4И3О (е), 2-С4^8 (ж). XXX: т=2-С13И„О28, Я^вН (а), 4-СИ3С6Н4 (б), 4-СИ3ОС6Н4 (в), 4-ВГС6Н4 (г), 4-С1С6Н (д), 4-IС6Н4 (е). XXXI: т=2-С14И13О28, Я=4-СИ3С6Н4 (а), 4-СИ3ОС6Н4 (б). XXXII: т=2-С14И13О28, Я=4-СИ3С6Н4 (а). XXXIII: И=2-С20И17О28, Я=4-СИ3С6Н4 (а). XXXIV: И1=2-СюИ13О28, Я^Н (а), 4-СИ3С6Н4 (б), 4-СИ3ОС6Н4 (в). XXXV: И=2-СПИ13О28, К=СбН5 (а), 4-СИ3С6Н4 (б), 4-СИ30СбН4 (в), 2,4-(СИ30)2С6Н4 (г), 4-С2И50СбН4 (д), 4-ВгС6Н4 (е), 3-С1С6Н4 (ж), 4-аСбН4 (з), 4-FС6Н4 (и), 4-IС6Н4 (к), 2-С4И3О (л), 2-С4И38 (м). XXXVI: И1=4-С11И11К2О, К=СбН5 (а), 4-СИ3СбН4 (б), 4-СИ30С6Н4 (в), 4-ВгСбН4 (г), 4-С1С6Н4 (д).

Где:

ш Структурная формула ш Структурная формула ш Структурная формула

С4Н8]ЧО -N_О 2-С14Н13О28 .О С^О-^ у^рСНз 2-С10Н13О28 О С'Н5О^/

2-С9Н13О28 >|ГСНз 8^~СН3 2-С14Н13О28 ^^^СНз 2-С11Н13О28 О С'Н5О^/

2-С13Н11О28 С.О^ 2-С20Н17О28 4-СпНи]2О К"3 б

Взаимодействием кислот 1а-д,к,н с гидразоном бензофенона, моногидразоном бензила и 2,4-динитрофенилгидразином в аналогичных условиях синтезированы 2-дифенилметиленгидразино- и 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксобут-2-еновые кислоты (ХХХУПа-о), 2-(2,4-динитрофенил)гидразоно-4-оксобутановые кислоты (ХХХУШа-к) (схема 4) [8,25,87, 99,121,154,155,169,188].

Схема 4

О

О

Я.

ОН

к'

Л-

Я1 Я'

ОН

О. .О •• Н

1а-д,к,н

Я1 Я2 ХХХУПа-о (21-79%)

ОН

КО'

ХХХУШа-к (74-97%)

XXXVII: К1=Я2=СбН5, К=(СНэ)эС (а), СвН (б), 4-СН3С6Н4 (в), 4-СН3ОС6Н4 (г), 3,4-(СН3О)2СбН4 (д), 4-С2Н5ОС6Н4 (е), 4-ВгС6Н4 (ж), 4-С1С6Н4 (з); Я1=С6Н5, Я2=СОС6Н5, К=(СН3)3С (и), С6Н5 (к), 4-СН3С6Н4 (л), 4-СН3ОС6Н4 (м), 4-ВгС6Н4 (н), 4-С1С6Н4 (о). XXXVIII: К=(СН3)3С (а), С6Н5 (б), 4-СН3С6Н4 (в), 2,4,6-(СН3)3С6Н3 (г), 3,4-(СН3О)2С6Н4 (д), 4-ВгС6Н4 (е), 4-С1С6Н4 (ж), 4^С6Н4 (з), 4-НОС6Н4 (и), С10Н7 (к).

Описана реакция кислот I с трифенилфосфазинами на основе адамантаноилдиазометана при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного толуола с образованием (22)-2-{(22)-2-[2-(К-адамантан-1-ил)-2-

оксоэтилиден]гидразинил}-4-оксо-4-(К1-2-ил)бут-2-еновых кислот (ХХХ1Ха-е) (схема 5) [170].

Схема 5

о

N ^РРЬ3 О

ОН

ОН

о. /О •• Н

1а,в,н,о,с

- РЬ3Р=О

ХХХ1Ха-е (60-88%)

XXXIX: Я1=И, К=СбИ5 (а), 4-СН3ОС6Н4 (б), 2,4-(СИзОЬСбНз (в), 2-С4Н3О (г); ^=01, Я=4-СИзСбН4 (д), 2,4-(СНзО)2СбНз (е).

В результате реакции алкиловых эфиров 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот (ХЬа-ц) с ароматическими аминами в среде бензола при кипячении получен ряд эфиров 2-ариламино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот (ХЫ-ЬШ) (схема 6) [2з,з6,з7,з9,44,89,90,122,1зз,1з4,1з6,141,156,159,187, 190,199].

О

я.

О

О-А1к

О.

-О

Аг-]да2

- Н2О

я

■• Н

ХЬа-ц

Схема 6

О-А1к

О.

••Н "Аг ХП-ЬШ (51-92%)

XL: А1к=СИз, Я=(СИз)зС (а), СбН5 (б), 4-СИзСбН4 (в), 2,4-(СИз)2СбНз (г), 4-СИзОСбН (д), 4-С2И5ОС6Н4 (е), 4-ВгСбН4 (ж), 4-С1СбН4 (з), 4-FС6Н4 (и), 4-Ш2СбН (к), 4-СИзОСбр4 (л); А1к=С2Н5, К=СбН (м), 4-СИзСбН4 (н), 2,4-(СИз)2СбНз (о), 4-СИзОСбН4 (п), 4-ВгСбН (р), 4-С1СбН4 (с), 4-Ш2СбН (т), Сбр5 (у), 4-СИзСбр4 (ф), 2-С4НзО (х), 2-С4Из8 (ц). XLI: Аг=СбИ5, А1к=СИз, Я=СбН5 (а), 4-СИзСбН4 (б), 4-СИзОСбН4 (в), 4-ВгСбН4 (г), 4-С1СбН (д), 4-БСбН (е), 4-Ш2С6Н4 (ж), 4-СИзОС6Р4 (з), 4-(С2И5СОО)С6И4 (и); А1к=С2Н5, Я=С6И5 (к), 4-СИзС6Н4 (л), 4-СНзОС6Н4 (м), 4-ВгС6Н4 (н), 4-С1С6Н4 (о), 4-СИзС6Р4 (п). XLП: Аг=4-СИзС6Н4, А1к=СИз, Я=С6Н5 (а), 4-СНзС6Н4 (б), 4-ВгС6Н4 (в), 4-С1С6И4 (г), 4-БС6И4 (д); А1к=С2И5, Аг=С6Н5 (е). XLШ: Аг=2,4-(СИз)2С6Нз, А1к=СИз, Я=С6И5 (а), 4-С1С6Н4 (б), 4-С2Н5ОС6Н4 (в). XLIV: Аг=2,4,6-(СИз)зСбН2, А1к=СИз, Я=СбИ5 (а). XLV: Аг=4-СИзОСбН4, А1к=СИз, К=СбН (а), 4-СИзСбН4 (б), 4-СНзОСбН4 (в), 4-С1СбН4 (г). XLVI: Аг=4-ВгСбН4, А1к=СИз, Я=СбН5 (а), 4-С2И5ОС6Н4 (б), 4-С1СбН4 (в). XLVII: Аг=4-С1С6Н4, А1к=СНз, Я=С6И5 (а), 4-СИзС6Н4 (б), 4-СИзОС6Н4 (в), 4-С1С6Н4 (г). XLVШ: Аг=4-БС6Н4, А1к=СИз, Я=СбИ5 (а), 4-СИзСбН4 (б), 4-ВгСбН (в). XLIX: Аг=з-СБзСбН4, А1к=СНз, К=СбН (а), 4-С1СбН4 (б). L: Аг=4-1С6Н4, А1к=СИз, Я=С6И5 (а). LI: Аг=4-Ш2СбН4, А1к=СИз, Я=С6И5 (а); А1к=С2И5, Я=С6И5 (б). Ш: Аг=2-С1ЧС6Н4, А1к=СИз, Я=С6И5 (а), 4-FС6Н4 (б); Аг=2-(С(С6И5)2ОИ)С6И4, А1к=СИз, Я=С6И5 (в), 4-СНзС6Н4 (г), 4-С1С6Н4 (д). Ш1: Аг=С2И4КНС6Н5, А1к=СИз, Я=С6И5 (а), 4-СИзС6Н4 (б), 2,4-(СНз)2С6Нз (в), 4-СИзОС6Н4 (г), 4-С1С6Н4 (д), 4-Ш2СбН4 (е); А1к=С2Н5, Я=С6И5 (ж), 4-СИзС6Н4 (з), 2,4-(СНз)2С6Нз (и), 4-СИзОС6Н4 (к), 4-ВгС6Н4 (л), 4-С1С6Н4 (м), 4-МО2СбН4 (н), Сбр5 (о).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кожухарь, Вячеслав Юрьевич, 2017 год

Литература

35 1. Пулина H.A., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламвдов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: 40 Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.164-165, 176-177.

3. В.В. Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН,

45 профессора Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54.

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

результатов кандидатской диссертации Кожухаря Вячеслава Юрьевича на тему: «Синтез производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот на основе 3-имино-

ЗН-фуран-2-онов и их биологическая активность» по специальности 14.04.02 -фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную и научную работу кафедры природных и биологически активных соединений химического факультета «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Комиссия в составе сотрудников кафедры природных и биологически активных соединений химического факультета ПГНИУ: зав. кафедрой природных и биологически активных соединений, д.т.н., профессора В.Н. Стрельникова, к.х.н, доцента А.Е. Рубцова, к.х.н., доцента Н.Ю. Лисовенко подтверждает использование материалов диссертационного исследования Кожухаря В.Ю., посвященного способу синтеза 8-11-4-арил-2-(4-арил)амино-4-оксобут-2-ентиоатов на основе 5-арил-3-арилимино-ЭН-фуран-2-онов и алифатических (ароматических) тиолов, как веществ, обладающих выраженной анальгетической активностью. Данный способ синтеза используется как препаративный студентами, магистрами и аспирантами кафедры природных и биологически активных соединений химического факультета ПГНИУ для синтеза новых биологически активных веществ.

Члены комиссии:

Зав. кафедрой природных и био.)---------

активных соединений,

д.т.н., профессор

В.Н. СТРЕЛЬНИКОВ

Доцент кафедры природных и биологически

активных соединений,

к.х.н.

А.Е. РУБЦОВ

Доцент кафедры природных и биологически

активных соединений,

к.х.н.

Н.Ю. ЛИСОВЕНКО

614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

УТВЕРЖДАЮ роректор по научной работе и вациям ПГНИУ, к. г. н., доцент ¿А— // A.JI. Ветров

2016 г.

результатов кандидатской диссертации Ко1^ар#®ячеслава Юрьевича на тему: «Синтез производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот на основе З-имино-ЗН-фуран-

2-онов и их биологическая активность» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в научно-исследовательской лаборатории по изучению биологически активных соединений «Пермский государственный национальный исследовательский

университет»

Комиссия в составе сотрудников научно-исследовательской лаборатории по изучению биологически активных соединений ПГНИУ: зав. научно-исследовательской лабораторией по изучению биологически активных соединений, доцента, к.ф.н., P.P. Махмудова, м.н.с. С.Ю. Баландиной подтверждает использование материалов диссертационного исследования Кожухаря В.Ю., посвященного установлению закономерностей «структура-биологическая активность» в ряду амидов 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных в результате осуществленного фармакологического скрининга 74 химических соединений на анальгетическую, противовоспалительную, гипогликемическую,

инсектицидную, гемостатическую, противомикробную активность. Определена зависимость структуры веществ от их биологического эффекта, что позволяет осуществлять целенаправленные фармакологические испытания синтезированных амидов 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот с получением выраженной активности. Установленные закономерности «структура-биологическая активность» в данном ряду соединений используются студентами СНО, магистрами и аспирантами кафедры природных и биологически активных соединений химического факультета ПГНИУ при проведении научно-исследовательских работ.

Зав. кафедрой природных и биологически активных соединений, д.т.н., профессор

Члены комиссии: Зав. научно-исследовательской лабораторией по изучению биологически активных соединений к.ф.н., доцент

М.н.с. научно-исследовательской лаборатории по изучению биологически активных соединений 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

В.Н. СТРЕЛЬНИКОВ

P.P. МАХМУДОВ С.Ю. БАЛАНДИНА

УТВЕРЖДАЮ Ректор

ГБОУ ВПО ПГФА

■ * - г I

канд!

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

« ^Н 2016 г.

результатов кандидатской диссертации Кожухаря Вячеслава Юрьевича на тему: «Синтез производных 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот на основе З-имино-ЗН-фуран-

2-онов и их биологическая активность» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную и научную работу кафедры общей и органической химии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и органической химии: зав. кафедрой общей и органической химии, д.хим.н., профессора В.Л. Гейна, профессора, д.фарм.н. А.Г. Михайловского, профессора, д.фарм.н. Н.М. Игидова подтверждает использование материалов диссертационного исследования Кожухаря В.Ю., посвященного усовершенствованию препаративного метода циклизации 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот под действием пропионового ангидрида в 5-арил-З-арилимино-ЗН-фуран-2-оны, содержащие потенциально биологически активные фрагменты в иминофункции. Внедряемый метод отличается мягкими условиями, хорошей воспроизводимостью, высоким выходом целевых продуктов, а также возможностью замены ангидрида уксусной кислоты (входит в «Список IV прекурсоров...» в ред. Постановления Правительства РФ от 02.07.2015 № 665), применяется в учебной и научно-исследовательской работе студентов, аспирантов кафедры общей и органической химии в области синтеза новых биологически активных производных 2,4-диоксобутановых кислот. Внедренные результаты способствуют повышению эффективности химической модификации биологически активных соединений.

Члены комиссии:

Зав. кафедрой общей и органической химии, д.хим.н., профессор

В.Л. ГЕЙН

Профессор кафедры общей и органической химии, д.фарм.н.

1ЧГШ, у

¡^¿б^Ж' А.Г. МИХАЙЛОВСКИЙ

Профессор кафедры общей и органической химии, д.фарм.н.

^¿Х1^/ нм- ИГИД°В

614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46